AT376221B - Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergolinderivate der Formel 
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 worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom Rl Methyl oder Äthyl, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeuten und   R3   für eine Gruppe   NR4     Rs steht,   wobei   R4   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und   R-Alkanoyl   mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,   mono-bis tri-Halogenalkoxycarbonyl   mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in a-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, oder den Rest   S02R6   bedeuten, wobei   R6   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono-bis tri-Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl,

   durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe   NR7Ra   darstellt, in der R7 und   Rg   unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R7 und Ra zusammen eine der Gruppen   (CH.)   oder (CH2)2-A-(CH2)2 darstellen, wobei n eine Zahl von 3 bis 7 und A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituierter Stickstoff bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren. 



   X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn nicht anders angegeben, enthält eine Alkyl- oder Alkoxygruppe vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Rl bedeutet vorzugsweise Methyl, R 2 vorzugsweise Alkyl und R4 vorzugsweise Wasserstoff. 



   Bedeutet   R,   Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl, so enthält dieses vorzugsweise 3 oder 2 Kohlenstoffatome. Trägt der Rest   R,   oder R6 einen Halogensubstituenten, so bedeutet dieser Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor oder Fluor. Enthalten Rs oder R6 mehr als einen Halogensubstituenten, dann sind diese Reste vorzugsweise identisch. R5 bedeutet vorzugsweise den Rest   S02R6'   Steht R6 für Alkyl oder mono-, di- oder tri-Halogenalkyl, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Steht R6 für monosubstituiertes Phenyl, dann bedeutet dieser Substituent vor- 
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 so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. R 7 und R8 sind vorzugsweise identisch. n steht vorzugsweise für 4 oder 5. A bedeutet vorzugsweise Sauerstoff. 



   Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel   (I),   worin X Wasserstoff, Rl und   R   je Methyl und R3   NH-SORg   bedeuten, wobei Ra für Alkyl, Phenyl, durch Halogen monosubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1-Morpholino steht. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel 
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 ren. Beispielsweise können folgende reaktionsfähige, funktionelle Derivate von   R g   OH für die Einführung des Restes   R g   in die Verbindungen der Formel (II) verwendet werden : Zur Einführung des Formylrestes das gemischte Anhydrid von Ameisensäure mit Essigsäure, zur Einführung der übrigen Reste   Rq   ein der Säure entsprechendes Chlorid oder Bromid, sowie zur Einführung eines Alkanoylrestes die entsprechenden Anhydride [ (Alkanoyl)   2 0 ].   



   Das Verfahren wird zweckmässig in Lösung durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind   z. B.   



  Methylenchlorid oder Dioxan. Bei Verwendung eines Anhydrids als Acylierungsmittel kann auch überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel eingesetzt werden. 



   Im allgemeinen arbeitet man mit Vorteil bei einer Reaktionstemperatur, die   zwischen -100C und   etwa Raumtemperatur liegt. Die N-Formylierung mit Hilfe des gemischten Anhydrids von Essigsäure und Ameisensäure wird jedoch zweckmässig bei leicht erhöhter Temperatur,   z. B.   bei ca. 40 bis   60 C,   durchgeführt. 



   Das Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin, oder vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin oder   2, 6-Lutidin durchgeführt.   



   Die Verbindungen der Formel (I) können   z. B.   in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze umfassen das Hydrochlorid. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   in freier Form oder in Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden. Sie können auf Grund ihrer dopaminergen Eigenschaften bei der Behandlung von Morbus Parkinson und depressiven Zuständen Anwendung finden. 



  Weiters besitzen sie ebenfalls eine Prolactin-sekretionshemmende Wirkung. Prolactin-seketionshemmende Verbindungen können z.   B.   zur Prophylaxe und Therapie von physiologischer Lactation und Galactorrhoe Anwendung finden. 



   Die Verbindungen der Formel (I), worin   R3   für   NH-SON (CH,)    steht, besitzen besonders ausgeprägte Prolactin-sekretionshemmende Wirkung. 



   Die Verbindungen der Formel (I) fallen zwar unter das in den CH-PS Nr. 415658 und Nr. 416660 angegebene Formelschema (I), doch werden in diesen CH-PS keine   Sa-Ergolinderivate   hergestellt, geschweige denn deren physikalische Kenndaten angegeben. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben daher als neu zu gelten. Der im Titel des Beispiels 11 der CH-PS Nr. 415658 angegebene Ausdruck "iso" ist als unrichtig zu streichen, wie ein Vergleich mit dem vorhergehenden Beispiel oder insbesondere mit dem Beispiel 2 der CH-PS Nr. 416660 zeigt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unterscheiden sich auch von den vorbekannten Verbindungen durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.

   So zeichnen sie sich durch ausgeprägte dopaminerge und prolaktinsekretionshemmende Eigenschaften aus, während die vorbekannten Verbindungen als Serotoninantagonisten und Analeptika verwendbar sind. 



   Heilmittel können eine Verbindung der Formel   (I)   in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfsund Trägerstoffe, hergestellt werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



   Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden. 



   Beispiel 1   : l, 6-Dimethyl-8a- (N, N-dimethylsuIfamoylamino)-ergolin 1  
2, 55 g   1, 6-Dimethyl-8et-aminoergolin I   werden in 20 ml 2, 6-Lutidin gelöst und innerhalb 10 min in ein gerührtes Gemisch von 3, 58 g   N, N-Dimethylsulfaminsäurechlorid,   40 ml Methylenchlorid und 10 ml 2, 6 Lutidin eingetropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur trägt man noch   1, 5 ml N, N-Dimethylsulfaminsäurechlorid   ein und rührt noch 2 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man bei 00 mit 2 N Ammoniak bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit einem Gemisch'von 10% Methanol in Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat hellt man die organische Phase mit Aktivkohle auf und dampft am Rotationsverdampfer ein.

   Der so erhaltene, grün- 

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 liche Schaum wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 2% Methanol in Methylenchlorid als gelbliches Harz eluiert wird. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol, Fp. 226 bis   228 .     [anO = -230   (c = 0, 3 in Pyridin). 



   Zu dem als Ausgangsverbindung benötigten 1,   6-Dimethyl-8ct-aminoergolin   I gelangt man durch Hydrierung von   1-Methyl-#7,8-lysergsäuremethylester   nach Zugabe von Platinoxyd, Umsetzung des so erhaltenen 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure 1-methylesters (Fp.: 150 bis 1510) mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Hyadrazin-dihydrochlorid und Umwandlung des so entstandenen 1-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure 1-hydrazids (Fp.: 208 bis 211 ) nach Curtius. 



   Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden :   1,6-Dimehtyl-8&alpha;-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminoergolin I   (Hydrochlorid),   Fp. :   228 bi   2300 ;   
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Beispiel 2   :1,6-Dimethyl-8&alpha;-(N,N-diäthylsuflamino)-ergolin I  
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, wird 1, 6-Dimethyl-8a-aminoergolin I mit N,N-Diäthylsulfaminsäurechlorid umgesetzt. Das Methansulfonat schmilzt bei 199 bis   2010     ; [a] O = -250   (c = 0, 3 in Dimethylsulfoxyd). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ergolinderivate der Formel EMI3.2 worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom, R1 Methyl oder Äthyl, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeuten und R3 für eine Gruppe NR4 R5 steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, mono-bis tri-Halogenalkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in a-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, oder S02R6 bedeutet, wobei R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono-bis tri-Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe NRRg darstellt,

   in der R7 und Ra unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R7 und Ra zusammen eine der Gruppen (CH) oder (CH2)2-A-(CH3)2 darstellen, wobei n eine Zahl von 3 bis 7 und A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituierter Stickstoff bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin X, R1,R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure R5OH, in der R5 obige Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) eine solche Verbindung einsetzt, worin Rl für Methyl, R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 für Wasserstoff und X für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen, und als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure ROH ein solches, worin R5 den Rest SORg bedeutet, EMI4.2