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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin-Verbindungen der Formel I,
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worin R1 R2 und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure HO - S02 - NR2R3, in der R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergolin-Verbindungen der Formel I,
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worin R1, R2 und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure HO - S02- NRzR3, in der R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Das Verfahren ist ein N-Sulfonylierungsverfahren. Es kann analog zu bekannten Verfahren zur Verknüpfung von Sulfonsäureamidbindungen durchgeführt werden. Als reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure HOSO2-NR2R3 wählt man z. B. ein Halogenid dieser Säure, beispielsweise das Säurechlorid davon.
Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise von Pyridin oder Homologen davon.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base, oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Man kann sie durch Alkylierung der entsprechenden, am Indolstickstoff unsubstituierten 8a-Aminoergoline I der Formel III,
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worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten. Diese N-Alkylierung kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. mittels Alkyljodid in dem System flüssigem Ammoniak/Natriumamid durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel III erhält man beispielsweise ausgehend von A7.8-Lysergsäuremethylester, durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, allfällige Halogenierung in 2 Stellung des so erhaltenen 9,10-Dihydro-isolysergsäure I- methylesters, Überführung dieses Esters in das entsprechende Hydrazid und anschliessende Curtius-Umlagerung dieses Hydrazids. Unter Verwendung eines in 1-Stellung alkylierten A7-3-Lysergsäuremethylesters gelangt man analog zu diesem Verfahren direkt zu Verbindungen der Formel II.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form
von physiologisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren (erfindungsgemässe Verbindungen) zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Aus der schweizerischen Patentschrift Nr. 416.660 sind ähnliche 8-Amino-ergoline bekannt, welche in Stellung 8 eine Carbamidsäurealkylestergruppe aufweisen und serotoninantagonistische und analeptische Wirkungen zeigen. Von diesen vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch den verschiedenartigen Substituenten in Stellung 8 sowie durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.
So zeichnen sie sich durch eine ausgeprägte prolactinsekretionshemmende Wirkung aus. Sie sind daher geeignet zur Prophylaxe oder Behandlung von prolactinabhängigen Funktionsstörungen wie z. B. physiologischer Lactation und Galactorrhoe, von Prostatahypertrophie, von Prostata- und Mammacarcionomen; des weiteren können sie bei Nephropathien und chronischen Nierenentzündungen, zur Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, bei Oedemen, zur Behandlung von essentiellen und renalen Hypertonieformen sowie bei akuten Zuständen wie vor Migräneattacken und beim praemenstruellen Syndrom Anwendung finden.
Die Prolactin-Sekretionshemmung konnte an Ratten deutlich gemacht werden. Bei lactierenden Ratten, die zeitweilig von ihren Jungen getrennt waren, kommt es bei erneuter Kontaktaufnahme zu einer massiven Prolactin-Ausschüttung, die z. B. als Depletion des hypophysären Prolactin-Gehaltes erfasst werden kann. Dieses Phänomen (beschrieben von Grosvenor und Mena in J. Endocr. 52, 11 [1972]) ergibt eine reproduzierbare Versuchsanordnung, um die Prolactin-Sekretionshemmung pharmakologisch zu erfassen. Es zeigte sich, dass 1 bis 5 mg/kg s.c. einer Verbindung der Formel I nicht nur signifikant die durch sensorische Reize ausgelöste Prolactin-Freisetzung hemmen, sondern gleichzeitig zu einem leichten Anstieg des Prolactin-Gehaltes führen, wodurch deutlich gemacht wird, dass die Verbindungen die physiologisch stimulierte Prolactin-Sekretion zu hemmen vermögen.
Auch an männlichen Ratten konnte eine Wirkung auf den Prolactin-Spiegel festgestellt werden; die Verbindungen der Formel I hemmen die tonische Prolactin-Sekretion mit ED5o- Werten zwischen 0,005 und 1,0 mg/kg s.c. (durch Prolactin Bestimmungen der Rattenseren mittels Radioimmuno-assay).
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,005 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren beispielsweise 2 bis 4 Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 50 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z. B. orale Anwendung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung ist im experimentellen Teil erläutert.
Beispiel I 1,6-Dimethyl-8 a-(N,N-dimethylsulfamoylamino)ergolin I
2,55 g (10 mMol) 1,6-Dimethyl-8a-aminoergolin I werden in 20 ml 2,6-Lutidin gelöst und innert 10 Minuten in ein gerührtes Gemisch von 3,58 g (25 mMol) N,N-Dimethylsulfa minsäurechlorid, 40 ml Methylenchlorid und 10 ml 2,6 Lutidin eingetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur trägt man noch 1,5 ml N,N-Dimethylsulfaminsäurechlorid ein und rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man bei 00 mit 2N Ammoniak bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit einem Gemisch von 10% Methanol in Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat hellt man die organische Phase mit Aktivkohle auf und dampft am Rotationsverdampfer ein.
Der so erhaltene, grünliche Schaum wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 2% Methanol in Methylenchlorid als gelbliches Harz eluiert wird. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristalli siert aus Äthanol, Smp. 226-2280. [a]20 = -23' (c = 0,3 in Pyridin).
Zu dem als Ausgangsverbindung benötigten 1,6-Dimethyl8a-amino-ergolin I gelangt man durch Hydrierung von 1 Methyl- A7,84ysergsäuremethylester nach Zugabe von Platinoxyd, Umsetzung des so erhaltenen 1-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure I-methylesters (Smp. 150-151 ) mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Hydrazin-dihydrochlorid und Umwandlung des so entstandenen 1-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure I-hydrazids (Smp. 208-211") nach Curtius.
Beispiel 2 1 ,6-Dimethyl-8a-(N,N-diäthylsulfamoylamino)-ergolin I
Analog Beispiel 1 wird 1,6-Dimethyl-8a-aminoergolin I mit N,N-Diäthylsulfaminsäurechlorid umgesetzt. Das Methansul fonat schmilzt bei 199-201"; [ot]D0 = -25' (c = 0,3 in Dime- thylsulfoxid).
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new ergoline compounds of formula I,
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in which R1 R2 and R3 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms and X is hydrogen, chlorine or bromine, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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wherein Rl and X have the meaning given above, with a reactive, functional derivative of an acid HO - S02 - NR2R3, in which R2 and R3 have the meaning given above, and the compounds of the formula I thus obtained in the form of the bases or of acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new ergoline compounds of the formula I,
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in which R1, R2 and R3 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms and X is hydrogen, chlorine or bromine, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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in which R1 and X have the above meaning, with a reactive, functional derivative of an acid HO - S02 - NRzR3, in which R2 and R3 have the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in the form of the bases or of acid addition salts.
The process is an N-sulfonylation process. It can be carried out analogously to known processes for linking sulfonic acid amide bonds. As a reactive, functional derivative of an acid HOSO2-NR2R3 one chooses e.g. B. a halide of this acid, for example the acid chloride thereof.
It is convenient to work in the presence of a tertiary base, preferably pyridine or homologues thereof.
The compounds of the formula I can be in free form as a base or in the form of their addition salts with acids.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compounds of formula II are new. They can be obtained by alkylating the corresponding 8a-aminoergolines I of the formula III which are unsubstituted on the indole nitrogen,
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where X has the above meaning. This N-alkylation can by known methods, for. B. by means of alkyl iodide in the liquid ammonia / sodium amide system.
Compounds of the formula III are obtained, for example, starting from methyl A7.8 lysergate, by hydrogenation in the presence of platinum, any halogenation in the 2 position of the 9,10-dihydro-isolysergic acid I-methyl ester thus obtained, conversion of this ester into the corresponding hydrazide and subsequent Curtius rearrangement of this hydrazide. Using an A7-3-lysergic acid methyl ester alkylated in the 1-position, compounds of the formula II are obtained analogously to this process.
The compounds of formula I in free form or in form
Physiologically compatible addition salts with acids (compounds according to the invention) are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
Similar 8-amino-ergolines are known from Swiss Patent No. 416,660, which have a carbamic acid alkyl ester group in position 8 and show serotonin-antagonistic and analeptic effects. The compounds prepared according to the invention differ from these previously known compounds by the different substituents in position 8 and by their different pharmacodynamic action.
They are characterized by a pronounced prolactin secretion-inhibiting effect. They are therefore suitable for the prophylaxis or treatment of prolactin-dependent functional disorders such. B. Physiological lactation and galactorrhea, prostate hypertrophy, prostate and breast carcionomas; Furthermore, they can be used for nephropathies and chronic kidney infections, for regulating the water and electrolyte balance, for edema, for the treatment of essential and renal forms of hypertension as well as for acute conditions such as before migraine attacks and premenstrual syndrome.
The inhibition of prolactin secretion could be demonstrated in rats. In lactating rats, which were temporarily separated from their young, there is a massive prolactin release when contacting them again. B. can be detected as a depletion of the pituitary prolactin content. This phenomenon (described by Grosvenor and Mena in J. Endocr. 52, 11 [1972]) results in a reproducible experimental set-up for pharmacologically recording the prolactin secretion inhibition. It was found that 1 to 5 mg / kg s.c. a compound of formula I not only significantly inhibit the prolactin release triggered by sensory stimuli, but at the same time lead to a slight increase in the prolactin content, which makes it clear that the compounds are able to inhibit the physiologically stimulated prolactin secretion.
An effect on the prolactin level was also found in male rats; the compounds of the formula I inhibit the tonic prolactin secretion with ED5o values between 0.005 and 1.0 mg / kg s.c. (by prolactin determinations of rat sera using radioimmunoassay).
For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of approximately 0.005 to 1.0 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several, for example 2 to 4, partial doses. For larger mammals, the daily dose is in the range of about 0.5 to 50 mg of the substance. Suitable dosage forms for e.g. B. oral application generally contain about 0.1 to 100 mg of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The invention is explained in the experimental part.
Example I 1,6-dimethyl-8 a- (N, N-dimethylsulfamoylamino) ergoline I
2.55 g (10 mmol) of 1,6-dimethyl-8a-aminoergoline I are dissolved in 20 ml of 2,6-lutidine and within 10 minutes in a stirred mixture of 3.58 g (25 mmol) of N, N-dimethylsulfa minic acid chloride, 40 ml methylene chloride and 10 ml 2.6 lutidine added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature, 1.5 ml of N, N-dimethylsulfamic acid chloride are added and stirring is continued for 2 hours at room temperature. For working up, 2N ammonia is added at 00 until the reaction is basic and extracted with a mixture of 10% methanol in methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the organic phase is lightened with activated carbon and evaporated on a rotary evaporator.
The greenish foam thus obtained is chromatographed on 150 g of silica gel, the title compound being eluted with 2% methanol in methylene chloride as a yellowish resin. The hydrochloride of the title compound crystallizes from ethanol, mp. 226-2280. [a] 20 = -23 '(c = 0.3 in pyridine).
The 1,6-dimethyl8a-amino-ergoline I required as the starting compound is obtained by hydrogenation of 1 methyl A7,84ysergic acid methyl ester after addition of platinum oxide, reaction of the 1-methyl-9,10-dihydroisolysergic acid methyl ester obtained in this way (mp. 150-151) with a mixture of hydrazine hydrate and hydrazine dihydrochloride and conversion of the resulting 1-methyl-9,10-dihydroisolysergic acid I-hydrazide (mp. 208-211 ") according to Curtius.
Example 2 1, 6-Dimethyl-8a- (N, N -diethylsulfamoylamino) -ergoline I
Analogously to Example 1, 1,6-dimethyl-8a-aminoergoline I is reacted with N, N-diethylsulfamic acid chloride. The methanesulfonate melts at 199-201 "; [ot] D0 = -25 '(c = 0.3 in dimethyl sulfoxide).