DE2530577C2 - - Google Patents

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    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
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Description

Die Erfindung betrifft neue Ergolinverbindungen der Formel I,
worin
X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
R₁ Methyl oder Aethyl bedeutet und
R₂ Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy­ carbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri- Halogenalkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in α-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, oder den Rest SO₂R₃ bedeuten, in der
R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri- Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monostubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe NR₄R₅ darstellt, in der
R₄ und R₅ je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen eine der Gruppen (CH₂) n oder (CH₂)₂-A-(CH₂)₂ darstellen, wobei
n eine Zahl von 3 bis 7 und
A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stubstituierter Stickstoff bedeuten,
in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren.
X  bedeutet insbesondere Wasserstoff.
R₁ steht insbesondere für Methyl.
Trägt der Rest R₂ oder R₃ einen Halogensubstituenten, so bedeutet dieser Fluor, Chlor oder Brom. Ist der Rest R₂ oder R₃ di- oder trihalogeniert, so sind die Halogensubstituenten dieser Reste vorzugsweise identisch.
Bevorzugte Reste R₂ sind Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, (2,2,2-tri-Halogenalkoxy)carbonyl oder die Gruppe SO₂R₃.
Allfällige Halogensubstituenten im Rest R₂ bedeuten insbesondere Fluor oder Chlor.
Steht R₃ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für mono- bis tri-Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht R₃ für durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono­ stubstituiertes Phenyl, so hat der Alkoxysubstituent insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
R₃ bedeutet vorzugsweise Methyl, Phenyl, Pyridyl oder eine Gruppe NR₄R₅.
Stehen R₄ und R₅ beide für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthalten sie vorzugsweise je 1 oder je 2 Kohlenstoffatome.
A bedeutet vorzugsweise Sauerstoff oder durch Methyl oder Phenyl stubstituierter Stickstoff.
NR₄R₅ bedeutet vorzugsweise Amino, Dimethylamino, Diäthylamino oder die 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
worin X und R₁ obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure R₂HO, in der R₂ obige Bedeutung hat, acyliert.
Das Verfahren ist ein N-Acylierungsverfahren. Beispielsweise können folgende reaktionsfähige, funktionelle Derivate von R₂OH für die Einführung des Restes R₂ in die Verbindungen der Formel II verwendet werden: Zur Einführung des Formylrestes das gemischte Anhydrid von Ameisensäure mit Essigsäure, zur Einführung der übrigen Reste R₂ ein der Säure entsprechendes Halogenid, z. B. das Säurechlorid oder Säurebromid, sowie zur Einführung eines Alkanoylrestes die entsprechenden Anhydride [(Alkanoyl)₂O].
Das Verfahren wird zweckmäßig in Lösung durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid oder Dioxan. Bei Verwendung eines Anhydrids als Acylierungsmittel kann auch überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Im allgemeinen arbeitet man mit Vorteil bei einer Reaktionstemperatur, die zwischen -10° und etwa Raumtemperatur liegt. Die N-Formylierung mit Hilfe des gemischten Anhydrids von Essigsäure und Ameisensäure wird jedoch zweckmäßig bei leicht erhöhter Temperatur, z. B. bei ca. 40 bis 60° durchgeführt.
Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart einer tertiären Base wie Triäthylamin, oder vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin oder Homologen davon durchgeführt.
Die nach dem Verfahren erhältlichen Verbindungen können in freier Form als Base, oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren (er­ findungsgemäße Verbindungen) zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften bei der Behandlung von Morbus Parkinson Anwendung finden.
Von den aus DE 23 35 750 und J. Clin. Endocrinol. Metab. 39, 579 (1974) vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre überlegene dopaminerge Wirkung. In diesen Veröffentlichungen wird Lergotril (2-Chloro-6-methyl-8β-cyanomethyl-ergolin-methansulfonat) mit gleichartiger Wirkung wie die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Anhand von Vergleichsversuchen, deren Resultate in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt sind, wird gezeigt, daß die in den dort angegebenen Beispielen der vorliegenden Anmeldung aufgeführten Verbindungen dem oben genannten Lergotril in bezug auf ihre dopaminerge Wirkung stark überlegen sind. Als Vergleichsversuch wurde der sog. Ungerstedt-Versuch (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., Suppl., 1971, 367) gewählt, worin die Verbindungen systemisch an Ratten verabreicht werden, die durch vorgängige lokale Injektion von 6-Hydroxy-dopamin in die Substantia nigra eine unilaterale funktionelle Degeneration der nigrostrialen Leitungsbahnen aufweisen. Dopaminerge Agonisten rufen beim Modell von Ungerstedt kontralaterale Drehbewegungen hervor, die als Stimulation der durch die Degeneration überempfindlich gewordene Dopaminrezoptoren im Striatum erklärt werden.
Verbindung
Induktion von contralateralen Drehungen an 6-OHDA-lädierten Ratten. 1 mg/kg i. p. Totale Anzahl Drehungen
Beispiel 1
2346
Beispiel 2 3583
Beispiel 3 2824
Beispiel 4 1902
Beispiel 5 1504
Beispiel 10 1356
Lergotril 1018
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls eine Prolactinsekretions-hemmende Wirkung. Prolactinsekretions-hemmende Verbindungen können z. B. zur Prophylaxe und Therapie von physiologischer Lactation und Galactorrhoe Anwendung finden.
Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Lergotril zu beweisen, wurde die prolaktinsekretionshemmende Wirkung von 2-Brom-6-methyl-8α-(N,N-dimethylamino-sulfonyl-amino)-ergolin I (Verbindung I; nachgereicht) mit derjenigen von Lergotril ver­ glichen.
Die Hemmwirkung auf die Prolaktinsekretion, die sich durch eine Fertili­ tätshemmung äußert, kann durch folgenden Versuch gezeigt werden. Die Verbindung I und Lergotril werden inseminierten Rattenweibchen am 5. Tage post coitum subcutan appliziert und die Tiere am 12. Tage autoptisch auf Trächtigkeit untersucht (Bestimmung nach Shlesnyak, Acta Endocrinol., Suppl. (1980) 51, 677).
In der nachstehenden Tabelle II wird ED₅₀, d. h. die Dosis, die die Fertilität bei 50% der Tiere hemmt, aufgeführt:
Verbindung
Implantationshemmung ED₅₀ (mg/kg s. c.)
Verbindung I
0,46
Lergotril ca. 2,0
Wie aus der Tabelle hervorgeht, besitzt die Verbindung I gegenüber Lergotril eine ausgeprägte prolactinsektretionshemmende Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R₂ für -COOCH₃, -COOC₂H₅, -SO₂N(CH₃)₂ oder -SO₂-N(C₂H₅)₂ steht, besitzen besonders ausgeprägte Prolactinsekretions-hemmende Wirkung.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verbindungen der Formel I werden hierin als 8α-Ergolin I-Verbindungen bezeichnet. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel 1 6-Methyl-8α-N,N-dimthylsulfamylaminoergolin I
2,41 g (10 mMol) 6-Methyl-8α-aminoergolin I werden in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 25 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,58 g (25 mMol) Dimethylsulfamylchlorid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die orangerote Rohbase wird an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird.
Smp. 223-226° aus Aethanol; gelbliche Nadeln. [α]=-51,6° (c=0,5 in Pyridin).
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel II mit dem Säurechlorid folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel 10 6-Methyl-8α-formylaminoergolin I
2,41 g (10 mMol) 6-Methyl-8α-aminoergolin I werden in 5 ml Ameisensäure gelöst und bei 50-60° unter Rühren mit 5 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde Rühren ist die Gasentwicklung abgeklungen; anschließend kühlt man auf 0° ab und neutralisiert vorsichtig das Reaktionsgemisch mit 4 N Pottaschelösung und extrahiert mit methanolhaltigem Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase kristallisiert die Titelverbindung aus Aethanol, welche nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol rein erhalten wird.
Smp. uncharakteristisch (ab 250° Zers.) [α]=+23° (c=0,3, Pyridin).
Beispiel 11 6-Methyl-8α-pivaloylaminoergolin I
Man verfährt analog zu Beispiel 1, verwendet jedoch Pivalinsäureanhydrid statt Pivalinsäurechlorid als Acylierungsmittel und erhält die Titelverbindung vom Smp. 199 bis 200°.

Claims (3)

1. Ergolinverbindungen der Formel I, worinX Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
R₁ Methyl oder Aethyl bedeutet und
R₂ Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy­ carbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri- Halogenalkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in α-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, oder den Rest SO₂R₃ bedeuten, in der
R₃ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri- Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl, durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monostubstituiertes Phenyl oder eine Gruppe NR₄R₅ darstellt, in der
R₄ und R₅ je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R₄ und R₅ zusammen eine der Gruppen (CH₂) n oder (CH₂)₂-A-(CH₂)₂ darstellen, wobei
n eine Zahl von 3 bis 7 und
A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stubstituierter Stickstoff bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, n und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II, worin X und R₁ obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure R₂OH, in der R₂ obige Bedeutung hat, acyliert und die so erhaltenen Ver­ bindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säure­ additionssalzen gewinnt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
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