AT258479B - Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins IInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1, 6-Dimethyl) -8-amino-methyl-ergolins I
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1, 6-Dimethyl) -8-amino-methyl-ergolins I mit folgender Strukturformel :
EMI1.1
worin R'Wasserstoff oder Methyl und R, falls A für CO steht, folgende Reste bedeutet : a) Alkoxy oder Dialkylamino, wobei der Alkylrest 1 - 4 Kohlenstoffatome besitzt b) Alkylreste mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen-, Phe- nyl-, Phenoxy-, Alkoxy- oder Dialkylamino-Reste substituiert sein können ; c) Zyklopentyl- oder Zyklopentyl-alkylreste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen ;
d) Phenyl- oder Phenylalkylreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Al- kyl-oder Alkoxygruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder durch Nitro-, Hydroxyl- oder Halo- gengruppen substituiert sein können ; e) Heterozyklyl- oder Heterozyklylalkylreste, wobei der heterozyklische Ring aus 5 oder 6 Gliedern besteht, 1 - 2 Heteroatome (Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel) enthält, gegebe- nenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und/oder durch Halogen-, Amino-, Alkyl-, Al- kylamino-, Dialkylaminogruppen, deren Alkylreste 1 - 4 Kohlenstoffatome haben, substituiert sein kann ;
f) oder aber A-R den Rest einer Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Pyridin-3-sulfonsäure oder
Thiophen-2, 4-disulfonsäure bedeutet.
Die Produkte der Erfindung stellen einen weiteren Beitrag für die Forschung nach neuen therapeu-
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tisch wirksamen Produkten der 6-Methylergolinklasse dar ; nämlich weisen sie sowohl "in vivo" als auch "in vitro" eine hohe wehenanregende, antienteraminische, adrenolytische, hypotensive und beruhigende Aktivität und eine sehr niedrige Giftigkeit auf.
Wie es aus der Literatur bekannt ist (Manske-The alkaloids VII-1960), zeigt das Symbol I nach den Namen der Verbindungen der Erfindung an, dass das 10-ständige Wasserstoffatom die a-Konfigura- tion hat.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass Dihydro-D-lysergamin bzw. gegebenenfalls das 1 -Methyl-dihydro-D-lysergamin mit dem Chlorid oder mit dem Anhydrid einer Säure RCOOH, wo R die obige Bedeutung besitzt, oder mit einer der obgenannten Sulfonsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines tert.-Amins, wie Pyridin oder Diäthylanilin, umgesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe sind in der Literatur beschrieben : StollundHofmannHelv. 20 [1946], S. 635 ; TroxlerundHofmannHelv. 40 [1957], S. 1721. Die Reduktion des Dihydro-D-lysergsaureamids und bzw. des 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäureamids wird durch ein Reduktionsmittel ausgeführt, welches fähig ist, die Amid- in eine Aminogruppe umzuwandeln. Dazu ist Lithiumaluminiumhydrid sehr geeignet.
Die Reaktion beginnt schon bei Raumtemperatur, aber sie wird vorzugsweise in der Wärme zu Ende geführt. Man führt sie in Gegenwart eines Lösungsmittels durch, das beständig gegen reduzierende Mittel ist und der Äthergruppe angehört, wie Äthyläther,
Propyläther,
Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl.
Typische Beispiele der Acylderivate nach der Erfindung sind die Derivate der folgenden Säuren :
Essigsäure,
Trimethylessigsäure,
Propionsäure,
Buttersäure,
Valeriansäure,
Hexansäure,
Heptansäure,
Oktansäure,
Dekansäure, Zyklopentancarbonsäure,
Zyklopenthylpropionsäure, Bernsteinsäure,
Benzoesäure, 2-Nitrobenzoesäure, 3-Chlorbenzoesäure,
Salicylsäure,
Toluylsäure, 2-Methoxybenzoesäure,
2, 6-Dimethoxybenzoesäure,
3,4, 5-Trimethoxybenzoesäure,
Phenylpropionsäure,
Phenoxyessigsäure, ct-Phenoxypropionsäure,
Diäthylcarbaminsäure,
Chloressigsäure, N-Diäthylaminessigsäure,
Trimethylessigsäure, ct-Phenoxybuttersäure,
Butoxykohlensäure,
Isobutoxykohlensäure, Äthoxykohlensäure,
Propoxykohlensäure,
Isopropoxykohlensäure, p-Toluolsulfonsäure,
<Desc/Clms Page number 3>
Methansulfonsäure, Pyrrol-2-carbonsäure, N-Pyrrolidinessigsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Pyridin -3, 5 -dicarbonsäure, Pyridin-3-sulfonsäure, Lutidinsäure, Pyridin -3 -essigsäure, Picolinsäure, Pyridin-3-isobuttersäure, Piperidin-2-carbonsäure, 3-Äthyl-piperidin-4-essigsäure, Indol-3 -essigsäure, Imidazol-4-essigsäure, Pyrazinsäure, Piperazin-l-essigsäure, Piperazin-2-dimethylaminäthyl-l-carbonsäure, Pyrimidin-4-carbonsäure,
EMI3.1
-5 -brom -2-carbonsäure,Furan-3-methyl-2-carbonsäure,
Furan-2-carbonsäure, Thiophen -3 -carbonsäure,
Thiophen-2, 4-disulfonsäure,
Isooxazol-3-carbonsäure,
Isooxazol-5-amin-3-methyl-4-carbonsäure, N-Morpholinessigsäure,
Thiazol-2-carbonsäure,
Thiazol-4-methyl-2-carbonsäure, Thiazol-2-amin-4-carbonsäure,
Thiazol-2-essigsäure und die Analogen.
Die Produkte der Erfindung sind farblos oder gelb gefärbte Kristallpulver. Sie sind in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Säuren löslich. Die Verbindungen der Erfindung weisen eine hohe wehenanregende, antienteraminische, adrenolytische, hypotensive, beruhigende Aktivität und eine bei weitem niedrigere Toxizität (bis zu 10 mal niedriger) im Vergleich zu den bisher bekannten analogen Produkten auf.
Beim Menschen können sie auf oralem, intramuskulärem, subkutanem und intravenösem Wege dargereicht werden und auch in der inneren Medizin werden sie angewendet (Migräne, Kopfschmerz, nervöse Tachykardie, Magenatonie, Hyperthyreose, Basedow'sche Krankheit, Trigenminusneuralgie, peripherische Durchblutungsstörungen) in der Geburtshilfe und in der Gynäkologie (gynäko- logische Blutung, Puerperium, Auskratzung der Gebärmutter, Fehlgeburt, Schwangerschaftstoxikose)Sie haben sich auch als Beruhigungsmittel auf das Zentralnervensystem bewährt.
Beim Menschen variieren die täglichen Dosen von 0, 1 bis 5 mg an aktiver Verbindung je nach den Fällen.
Die üblich angewendeten therapeutischen Zubereitungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung mit einer gewissen Menge eines festen oder flüssigen Bindemittels.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erklären, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 : N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin
0,800 g Dihydro-D-lysergamin werden in 5 ml Pyridin auf-lOC abgekühlt und mit 0,3 ml Acetylchlorid behandelt. Nachdem die Mischung während 10 min bei dieser Temperatur und danach 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wird sie nun mit Chloroform verdünnt und es wird Methanol und 5%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung bis zur vollständigen Auflösung hinzugefügt.
Man trennt die Chloroformschicht und extrahiert die Mutterlauge noch zweimal mit Chloroform.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Destillation des Lösungsmittels und der Umkristallisierung aus Azeton-Petroläther erhält
<Desc/Clms Page number 4>
man 0, 700 g N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 150-152 C.
Be is p i el 2 : N-Propionyl-dihydro-D-lysergamin
Eine Lösung von 0, 300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin wird mit 0, 3 ml Propionsäurean-
EMI4.1
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0, 3 ml Isobutyrylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,250 g N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 225-2280C.
B eisp iel 5 : N-Zyklopentyl-propionyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0, 3 ml Zyklopentyl-propionylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus
EMI4.2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,270 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,130 ml Benzoylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton 0,180 g N-Benzoyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 196-198 C.
Beispiel 7 : N-Phenyl-propionyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel l erhält man durch Umsetzung von 0, 300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0, 3 ml Phenyl-propionylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,400 g N-Phenyl-propionyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 103-105 C.
Beispiel 8 : N-Phenoxy-acetyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,3 ml Phenoxy-acetylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus AzetonPetroläther 0, 350 g N-Phenoxy-acetyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 110-1120C.
Beisiel 9: N-α-Phenoxy-propionyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0, 3 ml a-Phenoxy-propionylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,420 g N-ct-Phenoxy-propionyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 100-1020C.
Beispiel10 :N-2,6-Dimethoxy-benzoyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,300 g 2,6-Dimethoxy-benzoylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 400 g N-2, 6-Dimethoxy-benzoyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 243-245 C.
Beispiel11 :N-3,4,5-I'rimethoxy-benzoyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,300 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton 0, 230 g N-3,4, 5-Trimethoxy-benzoyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 228-230 C.
Beispiel12 :N-Diathyl-carbamyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0, 300 g Diäthylcarbamylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 150 g N-Diäthyl-carbamyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 150-152 C.
Beispiel 13 : N-Carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 500 ml Äthy1chlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus AzetonPetroläther 0,450 g N-Carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin; Fp 188-1900C.
Beispiel14 :N-Trimethyl-acetyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin 1Il 3 ml Pyridin mit 0, 400 ml Trimethyl-acetylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,500 g N-Trimethyl-acetyl-dihydro-D-lysergamin; Fp 190-192 C.
Beispiel 15: DL-N-α-Phenoxy-butyryl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dlhydro-D-lyserga- min in 3 ml Pyridin mit 0. 400 ml DL-a-Phenoxy-butyrylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren
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aus Azeton-Petroläther 0,550 g DL-N-a-Phenoxy-butyryl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 88-90 C.
Beispiel16 :N-Carboisopropoxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lyserga-
EMI5.1
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g Dihydro-D-lyserga- min in 3 ml Pyridin mit 0,400 g Propylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus AzetonPetroläther 0, 500 g N-Carbopropoxy-dihydro-D-lysergamin ; Fp 178-180 C.
Beispiel 18 : N-Carbobutoxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 400 g Butylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 510 g N-Carbobutoxy-dihydro-D-lysergamin ; Fp 128-1300C.
Beispiel 19 : N-Carboisobutoxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lyserga- min in 3 ml Pyridin mit 400 g Isobutylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-
EMI5.2
Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 10 min bei dieser Temperatur und danach 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf Chloroform und 51oigne wässerige Natriumbicarbonatlösung bis zur vollständigen Auflösung zugesetzt werden. Man trennt die Chloroformschicht und extrahiert die wässerige Schicht wieder 2 mal mit Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Azeton-Petroläther erhält man 0, 300 g N-Acetyl-1-methyl-dihydro-D-Iyserga- min, welches bei 203 - 2050C schmilzt.
Beispiel 21 : N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g 1-Methyl-dihydro- - D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 5 ml Propionsäureanhydrid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,400 g N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin, welches bei 185 - 1870C schmilzt.
Beispiel22 :N-Isobutyryl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D- lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 5 ml Isobutyrylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aze-
EMI5.3
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g l-Methyl - dihydro- - D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,4 ml Äthylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0,450 g N-Carbäthoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; Fp 150-1520C.
Beispiel 24: DL-N-α-Phenoxy-propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0, 500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin und 0,5 ml DL-a-Phenoxy-propionylchlorid in 3 ml
EMI5.4
übliches Umkristallisieren erhält man 0, 5 g N-Benzoyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin;Fp220-222 C.
Beispiel 26 : DL-N-a-Phenoxy-butyryl-l-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0, 500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin und 0,4 ml DL-a-Phenoxy-butyrylchlorid in 3 ml Pyridin und durch übliches Umkristallisieren aus Azeton erhält man 0, 500 g DL-N -a-Phenoxybutyryl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; Fp 188-1900C.
Beispiel27 :N-Phenoxy-acetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0, 500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin und 0,4 ml Phenoxy-acetylchlorid in 3 ml Pyridin und durch übliches Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther erhält man 0,500 g N-Phenoxyacetyl-l-me- thyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 168-1700C.
Beispiel 28 : N-Carboisobutoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g 1-Methyl-dihydro-
<Desc/Clms Page number 6>
- D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 500 g Isobutylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 420 g N-Carboisobutoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 138-1400C.
Beispiel 29 : N-Carboisopropoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g 1-Methyl-dihydro- - D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 450 g Isopropylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren
EMI6.1
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g 1-Methyl-dihydro- - D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 500 g Butylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 480 g N-Carbo-butoxy-1-methyl-dihydro-D-Iysergamin ; Pp 125 - 127OC.
B eis pi el 31 : N-Carbopropoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0, 500 g 1-Methyl-dihydro- - D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0, 450 g Propylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Azeton-Petroläther 0, 450 g N-Carboporpoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 128 -130OC.
Beispie32 :N-Chloracetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-dihydro-D-Iysergamin in 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,42 g Natriumazetat und unter gleichzeitiger Abkühlung 0,320 ml Chloracetylchlorid zugesetzt. Dann wird die Mischung mit Chloroform und lagern Natriumhydroxyd versetzt. Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Azeton-Petroläther erhält man 0,900 g Produkt ; Fp 263-265 C.
Beispiel33 :N-Diäthylamin-acetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie es in Beispiel 34 beschrieben wird, erhält man 0,18 g N-Diäthylamin-ace-
EMI6.2
Aus 0,500 g Dihydro-D-lysergamin und 0, 5 ml Pyrazinoylchlorid in 3 ml Pyridin und durch übliches Umkristallisieren erhält man 0, 450 g N-Pyrazinoyl-dihydro-D-lysergamin ; Fp 230 - 232OC (unter Zersetzung).
Beispiel 35 : N-Nicotinyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g salzsaurem Nicotinylchlorid erhält man 0, 450 g Produkt mit dem Fp 188 - 1900C (aus Azeton).
Beispiel 36 : N-Nicotinyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g salzsaurem Nicotinylchlorid erhält man 0, 400 g Produkt mit dem Fp 178 - 1800C (aus Azeton-Petroläther).
Beispiel 37 : N-Isonicotinyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g salzsaurem Isonicotinyl-
EMI6.3
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g Picolinylchlorid erhält man 0, 350 g prcxlukt ; Fp 168 - 1700C (aus Azeton-Petroläther).
Beispiel 39 : N-Morpholin-acetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0, 500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g salzsaurem N-Morpholinacetyl erhält man 0, 380 g Produkt ; Fp 163 - 1650C (aus Azeton).
Beispiel 40 : N-Pyrrolidin-acetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0, 500 g Pyrrolidinacetylchlorid erhält man 0,450 g Produkt ; Fp 153 - 1550C (aus Azeton-Petroläther).
Beispiel 41 : N-Tosyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g Dihydro-D-lysergamin und 0,500 g Tosylchlorid in 3 ml Pyridin erhält man 0,450 g Produkt ; Fp 163-1650C (aus Azeton).
In derselben Weise können andere N-Acylderivate erhalten werden, wie N-p-Chlorbenzoyl-dihy- dro-D-lysergamin (Fp 138 - 140 C), N-p-Chlorbenzoyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin (Fp 228 bis 230OC), N-Diäthyl-acetyl-dihydro-D-lysergamin (Fp 180-1820C), N-ss-Chlor-propionyl-1-methyl-di- hydro-D-lysergamin (Fp 143 - 145 C), N-Carbomethoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin (Fp 80 bis 82 C) und die Analogen.
Pharmakologie
In der folgenden Tabelle sind die bezüglichen Werte der wehenanregenden Wirkung und der Toxizität von einigen Verbindungen der Erfindung im Verhältnis zu denjenigen des Ergometrins angeführt,
<Desc/Clms Page number 7>
die konventionell gleich eins festgesetzt wurden.
EMI7.1
<tb>
<tb> relative
<tb> wehenanregende <SEP> relative
<tb> Verbindungen <SEP> Aktivität <SEP> Toxizität
<tb> Ergometrin <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> N <SEP> - <SEP> Acetyl-dihydro- <SEP> D-lysergamin <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> N-Propionyl-dihydro-D-lysergamin <SEP> 2 <SEP> 0,2
<tb> N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergamin <SEP> 2,5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> N-Caibäthoxy-1-methyl-dihydro-Dlysergamin <SEP> 3 <SEP> 0,9
<tb>
Die wehenanregende Aktivität ist festgestellt nach der Methode mittels der Kaninchengebärmutter in situ, die von Rothlin (Schweiz. Med.
Wochenschrift 1938, S. 971) beschrieben wurde. Nach dem Bauchschnitt wird die Gebärmutter durch einen Faden mit einem Schreibhebel verbunden ; das Organ wird in mit physiologischer Lösung getränkte Watte eingewickelt und mit einer Infrarotlampe erwärmt.
Die Giftigkeit wird entsprechend den Versuchen festgestellt, die gewöhnlich bei Medikamenten der Lysergsäureabkömmlinge bei intravenöser Einspritzung der geprüften Verbindungen an Kaninchen und Katzen ausgeführt werden.
Ausserdem wurden Versuche "in vivo" zur Bestimmung derAntienteramin-Wirkung nach der Methode ausgeführt, die von W. Doepfner und A. Cerletti (Int. Arch. Allergy 12 [1958], S. 89-97) beschrieben wurde, die auf dem Steigen Inhibitionsvermögen des vom 5-Hydroxy-tryptamin hervorgerufenen Ödems der Rattenpfote beruht. Schliesslich wurden Versuche in vivo zur Bestimmung der adrenalytischen Aktivität ausgeführt, die auf dem Inhibitionsvermögen der Adrenalhypertension am Hund beruht.
Bezüglich der Antienteramin-Wirksamkeit ist das Carbäthoxy-1- methyl- dihydro-D-lysergamin 3 mal wirksamer als das Diäthyl-D-lysergamin in vitro, und es zeigt eine adrenalytische Wirksamkeit, die vergleichbar mit der des Ergotamins ist.
Bezüglich der Antienteramin-Wirksamkeit ist dasC arboisopropoxy-1-methyl-dihydro- D-lysergamin 3 mal wirksamer als das Diäthyl-D-lysergamid in vitro, und es setzt den arteriellen Blutdruck beim Kaninchen herab.
EMI7.2
stärker als das weinsaure Ergotamin und es setzt den arteriellen Blutdruck beim Kaninchen herab.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Klasse des D-6-Methyl- (und-l, 6-Di- methyl-) -8-aminomethyl-ergolins I der Strukturformel : EMI7.3 worin R'Wasserstoff oder Methyl und R, falls A für CO steht, folgende Reste bedeutet : a) Alkoxy oder Dialkylamino, wobei der Alkylrest 1 - 4 Kohlenstoffatome besitzt ; b) Alkylreste mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durchHalogen-, Phenyl-, Phenoxy-, Alkoxy- oder Dialkylamino-Reste substituiert sein können ; <Desc/Clms Page number 8> c) Zyklopentyl- oder Zyklopentyl-alkylreste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen ;d) Phenyl- oder Phenylalkylreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Al- kyl-oder Alkoxygruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder durch Nitro-, Hydroxyl- oder Halo- gengruppen substituiert sein können : e) Heterozyklyl- oder Heterozyklylalkylreste, wobei der heterozyklische Ring aus 5 oder 6 Gliedern besteht, 1 - 2 Heteroatome (Sauerstoff und/der Stickstoff und/oder Schwefel) enthält, gegebe- nenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und/oder durch Halogen-, Amino-, Alkyl-, Al- kylamino-, Dialkylamino-gruppen, deren Alkylreste 1 - 4 Kohlenstoffatome haben, substituiert sein kann ;oder aber A-R den Rest einer Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Pyridin - 3 - sulfonsäure oder Thiophen-2,4-disulfonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Dihydro-D-lysergamin bzw. gegebenenfalls das 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin mit dem Chlorid oder mit dem Anhydrid einer Säure RCOOH, wo R die obige Bedeutung besitzt, oder mit einer der obgenannten Sulfonsäuren gegebenenfalls in Gegenwart eines tert.- Amins, wie Pyridin oder Diäthylanilin, umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Dihydro-D-lysergamin mit einem Chlorid oder Anhydrid einer Säure RCOOH umgesetzt wird, wo R die in Anspruch 1 unter b), c) und d) gegebene Bedeutung hat. EMI8.1 gamin mit einem Chlorid oder Anhydrid einer Säure RCOOH umgesetzt wird, wo R die in Anspruch 1 unter b), c) und d) gegebene Bedeutung hat.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dihydro-D-lysergamin bzw.1-Methyl-dihydro-D-lysergamin mit einem Chlorid oder Anhydrid einer Säure RCOOH umgesetzt wird, wo R die in Anspruch 1 unter e) gegebene Bedeutung hat.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dihydro-D-lysergamin bzw. 1-Methyl-dihydro-D-lysergaminmiteinemChloridoderAnhydrid einer Säure R-A-OH umgesetzt wird, wo R-A die unter f) gegebene Bedeutung besitzt.
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| BE (1) | BE618187A (de) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3240727A1 (de) * | 1981-11-06 | 1983-05-19 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten |
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