CH615925A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicy-

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clo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden, die eine Wirkung gegen Herzarrhythmie und/oder Herzmuskelflimmern ausüben.

Die Herzarrhythmie, ein häufig mit Herzkoronargefässer-krankungen oder Myokardinfarkten auftretendes Phänomen, ist ein Krankheitszustand, der häufig auftritt, insbesondere bei älteren Patienten. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Herzarrhythmie durch einen abnormen Krankheitsherd (Fokus) in der Herzkammer verursacht wird, der Nervensignale schneller aussendet, als sie für den normalen Herzschlag notwendig sind. Eine unkontrollierte Arrythmie kann zu einem Flimmern führen, das häufig den Tod verursacht.

Es wurde nunmehr gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-[amino(niedri-g)alkyl]-bicyclo[2.2.1]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimide wertvolle therapeutische oder prophylaktische Mittel zur Unterdrückung des abnormen Herzschlags darstellen. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo-[2.2. l]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden der allgemeinen Formel in der R7 Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Niedrig-Alkylgruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Niedrig-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niedrig-Alkoxy, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 einschliesslich und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrig-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der folgenden Formeln

Ds v_y

-/I

./"V, w oder in denen R6 für Niedrig-Alkyl steht, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können theoretisch in verschiedenen isomeren Formen vorliegen, insbesondere als :

50

A) endo-3-Indolcarbonyloxy-endo-substituiertes Imid;

B) exo-3-Indolcarbonyloxy-exo-substituiertes Imid (X);

C) endo-3-Indolcarbonyloxy-exo-substituiertes Imid; und

D) exo-3-Indolcarbonyloxy-endo-substituiertes Imid.

Weiterhin weist jedes dieser Isomeren zwei optische Isomere auf, nämlich ein linksdrehendes und ein rechtsdrehendes Isomeres.

Der Unterschied zwischen den Isomeren ergibt sich durch die relative Stellung der Bindungen in den Stellungen 2, 3 und 5 des bicyclischen Ringsystems.

Wenn diese Bindungen (d. h. die Bindungen in den Stellungen 2,3 und 5) auf derselben Seite liegen, wie die C7-Brücke, so liegt das exo-exo-Isomere vor. Wenn diese Bindungen, d. h. ss die Bindungen in den Stellungen 2, 3 und 5, auf der der Ci-Brücke gegenüberliegenden Seite oder alternativ innerhalb des durch die Kohlenstoffatome 2, 3, 5 und 6 gebildeten Käfigs liegen, liegt das endo-endo-Isomere vor. Wenn die Bindung in der 5-Stellung auf der gleichen Seite liegt, wie die C7-Brücke 60 und die Bindungen 2 und 3 auf der der C7-Brücke gegenüberliegenden Seite, so liegt das endo-exo-Isomere vor. Ein Beispiel für das exo-exo-Isomere ist die Verbindung der folgenden Formel X

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Ein Beispiel für ein endo-endo-Isomeres ist die Verbindung der allgemeinen Formel I.

Mit Hilfe der hierin beschriebenen Synthese werden ausschliesslich die endo-endo-Isomeren der allgemeinen Formel I und die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren davon gebildet.

Die optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch fraktionierte Kristallisation der beispielsweise mit (+)- oder (-)-Weinsäure oder D-(+)-Kamp-fersulfonsäure gebildeten diastereoisomeren Salze getrennt und isoliert werden.

Alternativ und bevorzugt können die optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, dass man endo-Hydroxy-N-[amino(niedrig)aI-kyl]-bicycIo[2.2.1]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid, eine Verbindung der allgemeinen Formel III

IS

20

25

30

>H 0=L.Ü-(cnH2nf

R-

*5

III

35

in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 einschliesslich, R4 oder R5 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom 40 eine Gruppe der folgenden Formeln

-Q

-ö"'

45

oder in denen R6 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, bedeuten, durch fraktionierte Kristallisation der beispielsweise mit (+)- oder (-)-Weinsäure oder D-(+)-Kampfersulfonsäure gebildeten diastereoisomeren Salze die optischen Isomeren aufspaltet und die erhaltenen Isomeren unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert.

Der hierin verwendete Ausdruck «Niedrig-Alkyl» steht für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, beispielsweise können sie eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe etc. bedeuten. Die Formel -(CnH2n)-, in der n 2 bis 4 bedeutet, steht für sämtliche Variationen der Gruppe, d. h. für Gruppen der Formeln — CTte—CH2—CH2—,

-CH2-CH-, -CH2-CH-CH2-, etc.

I I

CHs CH3

Der hierin verwendete Ausdruck «Niedrig-Alkoxygruppe» steht für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als «pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze» sind all jene Salze der erfindungsgemässen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren umfasst, die üblicherweise dazu verwendet werden, Amingruppen aufweisende Arzneimittelwirkstoffe in im wesentlichen nicht toxische Salze zu überführen. Beispiele hierfür sind die Salze, die man durch Vermischen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Embonsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure, Linolsäure, Linolensäure u. dgl. erhält. Die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen sind eng verwandt mit den in den US-Patentschriften 3 850 922 und 3 850 921 beschriebenen und beanspruchten Substanzen von Sadao Ohki und Ichiro Matuo.

Diese Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

R

n-(ch_) -n 5

2 n ^-R5

in der

R1, R2 oder R3 Wasserstoffatome, Chloratome, Bromatome, Fluoratome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Nitrogruppen,

Hydroxygruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 einschliesslich und

5

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R4 und R5 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der folgenden Formeln

■ -O'-

f

■u oder w

15

in denen R6 für eine niedrigmolakulare Alkylgruppe steht, bedeuten.

Wie ersichtlich ist, handelt es sich bei diesen Verbindungen um die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel III.

Nach dem Einreichen der oben erwähnten Patenten hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel III und insbesondere (+)-5-endo-Benzoyloxy-(3-dimethylamino-

propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-endo-dicarbonsäureimid-hy-drochlorid, trotz ausgezeichneter antiarrhythmischer Eigenschaften mittlerer bis langer Dauer bei Ratten und Mäusen, beim Menschen nur eine kurzfristige Wirkung entfalten, was insbesondere eine Folge der Empfindlichkeit gegenüber einer im Humanserum gefundenen Esterase ist. Offensichtlich werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III schnell zu einer inerten Verbindung hydrolysiert, die als Verbindungen lila identifiziert wurde.

Nach dieser Erkenntnis wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um Verbindungen aufzufinden, die gegenüber dieser enzymatischen Hydrolyse resistent sind. Es hat sich gezeigt, dass die 3-Indolcarbonyloxyester gegen die in vivo-Hydrolyse besonders resistent sind.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren davon sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der Isomeren davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens ist auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y

»3 f ' m gerichtet, in der R7, R1, R4, R5 und n die oben in bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, to Hydroxygruppen, Bromatome, Trifluormethylgruppen, nied-rigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten, sowie die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der 45 allgemeinen Formel Y oder der Isomeren davon.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y, in der R7, R1, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 ein Wasser- so stoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen sowie die pharmazeutisch ss verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y gerichtet, in der R3 und R7 Wasserstoffatome 60 bedeuten, n, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R1 und R2, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Chloratome, Bromatome, Fluoratome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen und R2 die Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie die rechtsdrehenden oder 6s linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y, in der R2, R3 und R7 Wasserstoffatome darstellen, n, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom bedeutet, sowie die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Y, in der R2, R3 und R7 Wasserstoffatome darstellen, n die oben angegebene Bedeutung besitzt, R1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, und R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten, sowie die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Vorzugsweise werden ferner gemäss der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln Y hergestellt, in der R2, R3 und R7 Wasserstoffatome darstellen, n 3 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe darstellt und R4 und Rs die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten, sowie die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Eine der am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Y gerichtet, in der R1, R2, R3 und R7 Wasser-

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Stoffatome darstellen, n 3 bedeutet und R4 und R5, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen oder Isopropylgruppen bedeuten, sowie die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder der Isomeren davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel Y, in der R7, R1, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, n 3 darstellt, R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und R5 für eine Isopropylgruppe steht, sowie die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindung oder die Hydrochlo-ridsalze dieser Verbindung oder der Isomeren davon.

Am meisten bevorzugt wird die Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel Y, in der R7, R!, R2 und R3 Wasserstoffatome darstellen, n 3 bedeutet und R4 und R5 jeweils für Methylgruppen stehen, sowie die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren dieser Verbindung oder die Hydrochlo-ridsalze dieser Verbindung oder der Isomeren davon.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-[amino(niedri-g)alkyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden der allgemeinen Formel I

F^O

" (CnH2nH'

R

r"

(i).

in der R7 Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Niedrig-Alkylgruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor,

Brom, Fluor, Niedrig-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niedrig-Alkoxy, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 einschliesslich und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrig-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der folgenden Formeln

"VJ

/

"O"

oder in denen R6 für Niedrig-Alkyl steht, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(iii)

<CnH2n'-N-'

XR5

in der n, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Indol-3-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

35

in der R1, R2, R7 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Chlor, Brom oder Jod steht in einem orga-40 nischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C acyliert.

Pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel unter Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Herzarrhythmien sind dadurch 45 gekennzeichnet, dass sie mindestens eine zur Unterdrückung der Herzarrhythmie ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, einem rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der allgemei-50 nen Formel I oder einem Isomeren, davon neben pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Das Verfahren zur Behandlung der Harzarrhythmie von Säugern ist dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 0,25 mg 55 bis etwa 3,0 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I, des rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindung der allgemeinen Formel I oder des Isomeren davon pro kg des Körpergewichts drei- bis viermal täglich 60 verabreicht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden in bezug auf ihre Gegenwirkung auf die durch Ouabain verursachte Arrhythmie bei Hunden untersucht. Es wurden betäubte Hunde eingesetzt, in denen durch die Verabreichung 65 von Ouabain Ventrikelarrhythmien ausgelöst wurden. Die Arrhythmie umfasste eine Knoten-Tachykardie oder eine Ventrikeltachykardie. Die zur Verursachung der Arrhythmie angewandte Verfahrensweise als auch die zur Bestimmung der

7

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antiarrhythmischen Wirkung benutzten Kriterien sind im allgemeinen die von Lucchesi et al. angegebenen (J. Pharma-col. Exp. Therap. 132 [1961] 372).

Die antiarrhythmische Wirkung von (+)-BL-4712A wurde durch schnelle intravenöse (i. v.) Injektion bestimmt und mit der von Lidocain, Disopyramid und Aprindin verglichen. Die mittleren inhibierenden oder gegenwirkenden Dosierungen sind im folgenden angegeben:

Verbindung inhibierende Dosis i.v. mg/kg*

Verbindung von Beispiel 2,

(±)-Ia

Lidocain

Disopyramid

Aprindin

0,62±0,17 (N=5)

6.4 +1,4 (N=8)

4.5 ±1,3 (N= 6) 2,46+0,83 (N= 5)

Verbindung

1.(±)-Ia

(Beispiel 2)

2. Aprindin

3. Lidocain

4. Quinidin

1,8 (N= 4) 3,5 (N= 3) >20 (N=5) 10 (N=5)

5-10 (N= 4) 10 (N=3) >20 (N=5) >20 (N=5)

Sämtliche erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine antiarrythmische Wirkung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in Dosierungen von etwa 0,25 mg bis etwa 3,0 mg/kg Körpergewicht, die drei-5 bis viermal täglich verabreicht werden, als prophylaktische oder therapeutische Mittel zur Behandlung von Herzarrhythmien bei Säugern (einschliesslich dem Menschen) geeignet.

Ausgangsstoffe io Verfahren A

Herstellung von Bicyclo[2.2.1]heptan-endo-2,3-dicarbonsäure-5-endo-hydroxy-y-lacton (II).

IS

* Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte ± die Standardabweichung. N steht für die Anzahl der untersuchten Tiere.

Die Verbindungen wurden auch in bezug auf ihre Wirkung gegen Ventrikelarrhythmien untersucht, die durch eine Ligatur der Herzkranzarterie von nicht betäubten Hunden verursacht wurde:

Unter Anwendung der Herzkranzgefässligaturmethode von Harris (Circulation 1 [1950] 1318) werden multifokale, ekto-pische Ventrikelarrhythmien verursacht. Etwa 24 Stunden nach der Verursachung der Ventrikelarrhythmie werden die zu untersuchenden Verbindungen mit einer Geschwindigkeit von 0,2 mg/kg/min infundiert. Die zur Verminderung der Anzahl der ektopischen Ventrikelschläge um 50% notwendigen mittleren Dosierungen und die zur Bekämpfung bzw. Inhibierung der Ventrikelarrhythmie erforderlichen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle angegeben. Im Gegensatz zu den Verbindungen 1 und 2 kann bei der intravenösen Infusion von Lidocain oder Quinidin in Dosierungen von bis zu 20 mg/kg keine Inhibierung oder Umkehr beobachtet werden.

Dosis (i.V.), die zu einer inhibierende Dosis (i.v.)

Verminderung der ektopischen (mg/kg)

Herzschläge um 50% führt (mg/kg)

25

30

35

40

45

* Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Mittelwerte. N steht für die Anzahl der Untersuchungen.

50

Die lokalanästhetische Wirkung wurde mit Hilfe der Methode von Bulbring et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 85 [1941] 78) an nicht betäubten Meerschweinchen ermittelt. Die intradermale Injektion von Lidocain und der Verbindung 1 erfolgt in den Rücken. 30 Minuten später wurden die Tiere in bezug auf ihre Schmerzreaktion untersucht, die sie beim Reizen mit einer Injektionsnadel zeigen. Die zu einer Verminderung der Schmerzreaktion um 50% notwendigen Dosierungen sind zusammen mit den Fehlergrenzen in der folgenden Tabelle angegeben.

Lokalanästhetische Wirkung an Meerschweinchen

55

60

Verbindung

EDä0 in Millimol des Wirkstoffs

65

1 (±)-Ia-(Beispiel 2)

24 (20-29)

Lidocain

23 (16-32)

ii co2h

20

Unter heftigem Rühren gibt man 500 g konzentrierte Schwefelsäure langsam zu einer Suspension von 164 g endo-cis-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 500 bis 600 ml Wasser. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt während der Zugabe der Schwefelsäure auf etwa 80 bis 90°C an. Dann gibt man 21 siedenden Wassers zu der Reaktionslösung und filtriert sie augenblicklich. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisiert die Titelverbindung (II) in Form von farblosen Plättchen aus. Nach Beendigung der Kristallisation werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergeben nach dem Trocknen an der Luft 138 g der Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200°C.

Verfahren B Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-[amino(niedrig)alkyl]bicyclo-[2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden (III) Man erhitzt eine Mischung aus 0,1 Mol des Lactons (II) des Verfahrens A und 50 ml Thionylchlorid während 2 Stunden auf einem Wasserbad am Rückfluss. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der verbliebene ölige Rückstand (IIa) mit n-Hexan (oder Petroläther) gewaschen. Der ölige Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, wonach man zu der Lösung eine Lösung von 0,12 Mol des geeigneten Amins, beispielsweise N,N-Dimethylaminopropyl-amin, und 100 ml wasserfreies Benzol unter Rühren zusetzt. Die Mischung wird dann etwa 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Die dabei erhaltene braune, sirupartige Substanz (IIb) wird während 5 Stunden in 300 ml einer 50%igen Wasser/Äthanol-Mischung, die 0,12 Mol Kaliumhydroxid enthält, zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und die erhaltene Lösung wiederholt mit Chloroform oder einer Äthylacetat/Benzol-Mischung (1/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingeengt und ergibt ein Produkt der allgemeinen Formel III, das durch Kristallisation, chromatographisch und/oder durch Destillation im Vakuum gewonnen wird.

Verfahren C Alternativverfahren zur Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo-[2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden (III). Man erhitzt eine Mischung aus 0,1 Mol des Lactons (II), das man gemäss der Verfahrensweise A erhalten hat, und 30 ml

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8

PCh auf dem Wasserbad während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Das überschüssige PCh wird im Vakuum abgetrennt und mit n-Hexan gewaschen. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Chloroform oder Methylenchlorid gelöst, wonach man unter Rühren und unter Kühlen eine Lösung von 0,12 Mol eines geeigneten Amins (beispielsweise N,N-Dime-thylaminopropylamin, gelöst in 100 ml wasserfreiem Chloroform oder Methylenchlorid) zusetzt. Das Rühren wird während 2 Stunden fortgesetzt, wonach man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und sie anschliessend während etwa 15 Minuten zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann abgekühlt und getrennt. Die abgetrennte organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, wonach die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wird. Bei dem anschliessend gewonnenen Material handelt es sich um die Titelverbindung der allgemeinen Formel III.

Verfahren D Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(3-dimethyl-aminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (lila).

-CKp-

CKL-

Ersetzt man bei dem obigen Verfahren B oder C das «geeignete» Amin durch eine äquimolare Menge N,N-Dimethylami-nopropylamin, so erhält man nach der Kristallisation aus einer Äthanol-n-Hexan-Mischung die Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen.

F: 148°C (l3/4 H2O) oder 154°C (Vs H2O).

Ausbeute: 26—37 %.

Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 141,5°C. Ausbeute = 50%.

Analyse für C13H20O3N2 • Va H2O: C H N

Berechnet: Gefunden:

30

■_ 35

60,46% 8,13% 60,71% 8,04%

10,85% 10,95%

io

Verfahren F Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(2-diäthyl-aminoäthyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-phenolphthalinat (IIIc). 15 Ersetzt man bei dem Verfahren B das dort benutzte «geeignete» Amin durch eine äquivalente Menge N,N-Diäthylamino-äthylamin, so erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Öles mit einem Siedepunkt von 213 bis 220°C/ 5 mmHg. Ausbeute = 37 %: Das Produkt kann weiterhin als 20 Phenolphthalinatsalz mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138,8°C charakterisiert werden.

Analyse für C35H40O7N2 • 1V2 H2O :

25

Berechnet: Gefunden:

C H

67,04% 6,91% 67,38% 7,41%

N

4,48% 4,23%

Verfahren G Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(3-diäthyl-aminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-phenolphthalinat (Illd).

Ersetzt man bei dem obigen Verfahren B das dort verwendete «geeignete» Amin durch eine äquivalente Menge N,N-Diäthylaminopropylamin, so erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Öles mit einem Siedepunkt von 228 bis 230°C/6 mmHg. Ausbeute = 34%. Das Produkt kann weiter durch das bei 155 bis 158°C schmelzende Phenolphthalinatsalz charakterisiert werden.

Analyse für C36H4207N2- IV2 H2O:

Analyse für C14H22O3N2 • P/4 H2O:

C H N

Berechnet: 56,42% 8,79% 9,40% Gefunden: 56,70% 8,76% 9,11%

Analyse für C14H22O3N2 ■ 1h H2O:

C H N

Berechnet: 61,76% 8,45% 10,29% Gefunden: 61,93% 8,76% 10,40%

Verfahren E Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(2-dimethyl-aminoäthyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Illb).

Ersetzt man bei dem Verfahren B oder C das dort verwendete «geeignete» Amin durch eine äquimolare Menge N,N-Dimethylaminoäthylamin, so erhält man die Titelverbindung. Die freie Base gewinnt man nach der Umkristallisation aus einer ÄthanoI/n-Hexan-Mischung in Form von farblosen

C H N

45

Berechnet: 67,39% 7,02% 4,36%

Gefunden: 67,77% 6,79% 4,36%

Verfahren H

50 Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-

(3-piperidinopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Ille).

Ersetzt man das in dem Verfahren B oder C eingesetzte «geeignete» Amin durch eine äquivalente Menge 3-Piperidi-nopropylamin, so erhält man die Titelverbindung nach der 65 Umkristallisation aus einer Isopropanol/n-Hexan-Mischung in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 121,5°C.

Ausbeute: 50%.

9

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Analyse für C17H26O3N2 • V4 H2O: C H N

Analyse für C15H22O4N2 • HCl:

C H N

Berechnet: Gefunden:

65,70% 8,53% 66,05% 9,03%

9,01% 9,06%

Berechnet: Gefunden:

54,43% 54,26%

7,00% 7,56%

8,46% 8,50%

Verfahren I

Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(2-morpholino-äthyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (Ulf).

10

,ü-ch2-ch2-

Illf

Verfahren J

Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(3-morpholino-propyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Illg).

Ersetzt man in dem Verfahren B das dort angewandte «geeignete» Amin durch eine äquivalente Menge Morpholino-15 propylamin, so erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls mit einem Siedepunkt von 260 bis 270°C/4 mmHg. Ausbeute = 50%: Das Produkt kann zusätzlich als Methyljo-didsalz mit einem Schmelzpunkt von 233°C charakterisiert werden.

20

Analyse für C16H24O4N2 • CH3J:

Ersetzt man bei dem Verfahren B oder C das dort angewandte «geeignete» Amin durch eine äquivalente Menge Morpholinoäthylamin, so erhält man die Titelverbindung, die man in Form des Hydrochlorids gewinnt. Das Hydrochlorid-salz erhält man dadurch, dass man die Verbindung der Formel Ulf in einer minimalen Menge einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in Diäthyläther unter Rühren und Kratzen löst. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert, wonach man nach der Umkristallisation aus einer Wasser/Äthanol-Mischung das Hydrochlorid in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 282°C gewinnt. Ausbeute = 30 bis 34%.

Berechnet: Gefunden:

N

6,20% 6,28%

Verfahren K Allgemeines Verfahren zur Herstellung der (±)-5-endo-Benzoyloxy-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbon-säureimide (L) (Ausgangsmaterialien).

-R'

-CCH2>n-N\K5

R-

Man gibt 0,01 Mol des gemäss Verfahren B erhaltenen 5-endo-Hydroxy-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimides (III) unter Rühren zu 50 ml einer Lösung von 0,012 Mol eines geeigneten Benzoylhaloge-nids, beispielsweise Benzoylchlorid, in einer Pyridin/Piperidin-Lösung (100/1). Man lässt die erhaltene Mischung über Nacht im Kühlschrank stehen oder erwärmt sie in einem Wasserbad oder einem Ölbad. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen, mit Natriumcarbonat gesättigt und dann mit Chloroform oder einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (1/1) extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt und ergibt die gewünschte Titelverbindung 50 (L).

Verfahren L Herstellung von (±)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1] 55 heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Lb).

-CHg-CH^-CH,

(Lb)

.HCl

A) Ersetzt man bei dem Verfahren K das dort angewandte «geeignete» Benzoylhalogenid durch eine äquimolare Menge Benzoylchlorid und das Dicarbonsäureimid der allgemeinen

Formel III durch eine äquimolare Menge der Verbindung der Formel Illa, so erhält man die Titelverbindung, die man in Form des Hydrochloridsalzes gewinnt.

615 925

10

B) Man löst die freie Base in 700 ml fest siedenden Äthanols und gibt 90 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Äthanol zu. Man kühlt die Lösung mit Eis und erhält das Hydrochloridsalz der Formel Lb in Form von farblosen Plättchen, die nach der Umkristallisation aus einer Methanol/Aceton-Mischung bei 239°C unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute = 90%.

Analyse für C21H27O4N2CI • 1h H2O:

C H N

Berechnet: 61,07% 6,83% 6,95%

Gefunden: 60,63% 6,88% 7,33%

Verfahren M Aufspaltung des (±)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorids (Lb) in die optischen Isomeren

I. Herstellung des (-)-Enantiomeren A. (±)-5-endo-BenzoyIoxy-N-(3-dimethyl aminopropyl)bicyclo-[2.2.1]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Lb).

Man neutralisiert eine gerührte Mischung von 10 g des Hydrochloridsalzes der Verbindung Lb in 150 ml Wasser und 200 ml Äther durch Zugabe von Natriumcarbonat. Dann extrahiert man die wässrige Schicht mit Äther (2x200 ml). Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3x) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Äthers verbleiben farblose Kristalle der razemischen Base Lb (9,3 g). Schmelzpunkt = 106 bis 107,5°C.

B. (±)-Kampfer-10-sulfonsäure-salz des (-)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimids.

Man gibt eine heisse Lösung von 276,5 g (1,19 Mol) (+)-Kampfer-10-sulfonsäure in 1,11 Äthanol zu einer heissen Lösung von 441,1 g (1,19 Mol) der razemischen Base Lb in 3,5 1 Äthanol, das 175 ml Wasser enthält. Man erhitzt die Lösung fast zum Sieden und kühlt dann schnell auf 20°C ab. Das während des 3-stündigen Stehenlassens bei 20°C gebildete farblose, kristalline Material wird abgetrennt, mit 600 ml kaltem Äthanol gewaschen und ergibt 325,3 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 221—226° C. Das Salz wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 282,6 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233°C. Die äthanolische Mutterlauge wird zur Isolierung des (+)-Isomeren aufbewahrt.

C. (-)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethyl aminopropyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(-)-Lb].

Das in der Stufe B gewonnene Kampfersulfonsäuresalz (282,6 g) wird in einer gerührten Mischung aus 3,5 1 Äthylace-tat und 3 1 Wasser, das 150 g Natriumcarbonat enthält, verteilt. Die wässrige Schicht wird mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3x) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Äthylacetats verbleibt die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen (173,3 g). Schmelzpunkt = 131,5bis 132,5°C [a]2s = -78,53° (c = 4,26Äthanol).

D. (-)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethyl aminopropyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (V).

Zu einer fast siedenden Lösung von 173,3 g (0,468 Mol) des in der Stufe C erhaltenen (-)-Isomeren in 3,51 95 %igem Äthanol gibt man 475 ml einer 0,988 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in 95%igem Äthanol (0,468 Mol HQ). Man kühlt die Lösung in Eis, sammelt die farblosen Kristalle,

wäscht sie mit 600 ml 95%igem Äthanol und trocknet sie unter Bildung von 182,6 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt = 207 bis 209°C [«B5 = -85,65° (c = 1,5, Wasser). Der Schmelzpunkt und der Drehwert verändern sich bei einer weiteren Umkristallisation aus 95%igem Äthanol nicht merklich.

II. Herstellung des (+)-Enantiomeren A. (-)-Weinsäure-salz des (+)-5-endo-Benzoyl oxy-N-(3-dimethyl-aminopropyl)-bicycIo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimids Man lagert die in der Stufe IB erhaltene äthanolische Mutterlauge während 90 Stunden bei 0°C und erhält 237,2 g eines zusätzlichen kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186°C. Das Filtrat wird eingeengt und ergibt eine weitere Charge von 119,9 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 177°C. Die beiden Chargen werden vereinigt und, wie in Stufe IC beschrieben, in einer Mischung aus Äthylacetat und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt, wobei sich eine Mischung aus den (+)- und (-)-Isomeren (221,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 129°C ergibt, die stark mit dem (-t-)-Enantiomeren angereichert ist.

Dann gibt man 89,6 g (0,596 Mol) (-)-Weinsäure zu einer heissen, gerührten Lösung von 221,4 g (0,596 Mol) der an dem (+)-Enantiomeren angereicherten Mischung in 3,61 Äthanol, das 40 ml Wasser enthält. Die gerührte Mischung wird fast zum Sieden erhitzt und dann während 4 Stunden auf 25°C gekühlt. Das farblose kristalline Material wird gesammelt, mit 500 ml kaltem, 95 %igem Äthanol gewaschen und getrocknet und ergibt 291,6 g des Tartratsalzes des (+)-Enen-tiomeren. Schmelzpunkt = 157 bis 161°C (Zersetzung). Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 247,2 g des gereinigten Tartratsalzes. Schmelzpunkt = 162 bis 164°C (Zersetzung).

B. (+)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylamino propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(+)-LB].

Man zersetzt das in der Stufa A erhaltene Tartratsalz (247,2 g) mit wässrigem Natriumcarbonat und extrahiert das freigesetzte (+)-Enantiomere mit Äthylacetat, wie es unter I C beschrieben ist. Nach dem Entfernen des Äthylacetats erhält man 171,6 g des (+)-Isomeren in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133,5°C. [a]^s = +77,74° (c = 1,89, Äthanol).

C. (+)-5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethyl aminopropyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimidhydrochlorid (VI).

Man behandelt die 171,6 g des in der Stufe B erhaltenen (+)-Enantiomeren mit einer äquivalenten Menge äthanolischem Chlorwasserstoff, wie es in der Stufe ID für das (-)-Enantiomere beschrieben ist, und erhält 188,2 g des Hydro-chlorids des ( + )-Enantiomeren in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209°C. [a]g = + 85,88° (c = 1,36, Wasser).

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Verfahren N Herstellung von 5-endo-Hydroxy-N-(4-dimethyl aminobutyl)-bicyclo-[2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Ulk)

Zu einer gerührten Mischung von 15,2 g (0,144 Mol) 5-endo-Hydroxy-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäure-y-lacton (II) in 100 ml trockenem Methylenchlorid gibt man 25 ml Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid. Man rührt die Mischung während 3 Stunden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionslösung auf 23°C und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das verbleibende gelbe Öl wird mit 50 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man einen schwach-gelben Feststoff erhält. Der Feststoff wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, wonach man 20 g (0,73 Mol) 4-Dimethylaminobutylamin in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise zusetzt. Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 2 V2 Stunden bei 23°C. Dann behandelt man die Mischung mit einer gesättigten K2CÖ3-Lösung und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit zweimal 125 ml Methylenchlorid extrahiert, wonach die Methylenchlorid-Phasen vereinigt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Das anfallende hellgelbe Öl wird mit siedendem Äthylacetat behandelt, wonach die Äthylacetatlösung abdekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft wird, wobei ein hellgelber Feststoff anfällt. Dieser Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 13,3 g (Ausbeute = 33,3%) der Verbindung Ulk in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109°C.

Analyse für C15H24N2O3:

C H N

Berechnet: 64,26% 8,63% 9,99%

Gefunden: 64,21% 8,46% 10,02%

(korrigiert für 1,61% H2O).

Die folgenden Beispiele beschreiben das erfindungsgemässe Verfahren

Beispiel 1

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo[2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden (I). Man gibt 0,01 Mol (±)-5-endo-Hydroxy-N-[amino (niedrig) alkyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (III) unter Rühren zu einer trockenen Lösung (von 0,011 Mol)

eines in geeigneter Weise substituierten Indol-3-carbonsäure-halogenids, z.B. Indol-3-carbonsäurechlorid in Methylenchlorid, das etwa 1 ml Pyridin enthält. Man lässt die sich ergebende Mischung über Nacht in einem Eisschrank stehen oder erwärmt sie in einem Wasserbad oder einem Ölbad. Dann giesst man die Mischung in Eiswasser, sättigt mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Chloroform oder einer Benzol/Äthyl-acetat-Mischung (1/1). Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Die Lösung wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt und ergibt die gewünschte Titelverbindung (I).

Beispiel 2

5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-dimethyl aminopropyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid [(±)-Ia],

Zu einer Suspension von 6,44 g (0,04 Mol) Indol-3-carbon-

säure in 100 ml trockenem Diäthyläther gibt man 3,6 ml (0,05 Mol) Thionylchlorid und rührt die Mischung während 2 Stunden unter wasserfreien Bedingungen. Dann verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei 25 bis 30°C und erhält ein Öl. Das Öl behandelt man mit einem zusätzlichen Volumen trok-kenen Diäthyläthers, der dann in der obigen Weise entfernt wird und einen Feststoff ergibt, dessen Infrarotspektrum mit dem gewünschten Indol-3-carbonsäurechlorid übereinstimmt. Man löst 7,16 g (0,04 Mol) dieses Säurechlorids in 100 ml trockenem Methylenchlorid, das 13 Tropfen trockenen Pyridins enthält. Dann setzt man 5,32 g (0,02 Mol) des Alkohols (±)-IIIa zu und rühre die Mischung bei 25°C. Im Verlaufe von 5 Minuten fällt ein dicker Feststoff aus, worauf man weitere 20 ml trockenen Pyridins zusetzt, um eine Lösung zu erhalten. Nach dem Erhitzen der Mischung während etwa 10 Minuten zum Sieden am Rückfluss fällt das Produkt aus der Lösung aus. Durch Abkühlen und Abfiltrieren erhält man 7,6 g (Ausbeute = 86%) der röhren Titelverbindung, die durch Umkristallisation aus einer Äthanol/Methanol-Mischung (20/1) gereinigt wird. Schmelzpunkt = 256°C.

Analyse für C23H27N3O4 • HCl:

C H N Cl

Berechnet: 62,09% 6,12% 9,44% 7,97%

Gefunden: 62,27% 6,19% 9,39% 7,95%

Beispiel 3

Herstellung von 5-endo-(2-methyl-3-indol carbonyloxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2. l]heptan-2,3 -di-endo-carbon-säureimid-hydrochlorid [(±)-Ib].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort benutzte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 2-Methylindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Ia.

Beispiel 4

Herstellung von 5-endo-(2-Brom-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethyl-aminopropyl)-bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäure imidhydrochlorid [(±)-Ic].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort benutzte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 2-Bromindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Ic.

Beispiel 5

Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N- (3 -morpholino-propyl)-bicyclo [2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Ig].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 1 das dort verwendete Dicarbonsäureimid III durch eine äquimolare Menge der Verbindung Illg, so erhält man die Titelverbindung

[(±)"Ig]-

Beispiel 6

Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(2-dimethyIamino-äthyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-(Ih)].

Man setzt 4,52 g (28 Millimol) Indol-3-carbonsäure in üblicher Weise in das Säurechlorid um. Dann löst man das Säurechlorid in 100 ml trockenem Methylenchlorid und gibt unter Rühren 4,8 g (19 Millimol) des Alkohols III und 1 ml trockenes Pyridin zu. Nach dem Erhitzen der Mischung während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss fallen 6,7 g (Aus5

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beute = 81,6%) des Produktes in Form eines weissen Feststoffs aus. Die durch Umkristallisation aus einer Isopropylal-kohol/MethanoI-Mischung (2/1) umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 259 bis 261°C (Zersetzung).

Analyse für C22H25N3O4 • HCl:

C H N

Berechnet: 61,18% 6,07% 9,73%

Gefunden: 61,53% 6,10% 9,85%

Beispiel 7

Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3 -piperidinopropyl)-bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (Ii).

Ersetzt man bei der Methode des Beispiels 1 das dort verwendete Dicarbonsäureimid III durch eine äquimolare Menge der Verbindung Ille, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 8

Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3 -methylamino-propyl)bicyclo[2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (Ij). A) 5-endo-[l-(2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI)-3-indolcarbonyloxy]-N-[3-(2,2,2-trichloräthoxy carbonyl)-3-methylamino-propyl]-bicyclo [2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid Zu einer Lösung von 8,8 g (21,5 Millimol) der Verbindung Ia in 100 ml trockenem Pyridin gibt man im Verlaufe von 15 Minuten portionsweise und unter Rühren 9,53 g (45 Millimol) Chlorameisensäuretrichloräthylester. Man rührt während 20 Minuten bei 20°C und erhitzt dann während 75 Minuten in einem Ölbad auf 60 bis 65°C. Die klare, bernsteinfarbene Lösung wird dann abgekühlt, wonach man das Lösungsmittel bei 45°C unter vermindertem Druck abzieht. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, nacheinander mit Wasser, kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser,

einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Durch Trocknen (über Magnesiumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittel erhält man eine Mischung aus 5-endo-[l-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-3-indolcarbonyloxy]-N-(3-di--methylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-car-bonsäureimid (7a) und 5-endo-[l-(2,2,2-Trichloräthoxycarbo-nyl)-3-indol-carbonyloxy]-N-[3-(2,2,2-trichloräthoxycarbo-nyl)-3-methylamino-propyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (7b) in Form eines bernsteinfarbenen Harzes (16 g). Durch Verreiben mit Diäthyläther erhält man einen weissen Feststoff, den man dann aus einer Äthylacetat/ Diäthyläther-Mischung umkristallisiert (wobei man geringe Mengen unlöslicher Materialien abfiltriert) und 5,6 g (Ausbeute = 35 %) der im wesentlichen reinen Verbindung 7b erhält. Schmelzpunkt = 178 bis 182°C (Zersetzung).

Man suspendiert 1,95 g (2,61 Millimil) der Verbindung 7b in 100 ml 90%iger Essigsäure und gibt im Verlaufe von 1 Minute unter Rühren portionsweise 7 g Zinkstaub zu (was eine schwach exotherme Reaktion zur Folge hat). Nach dem Rühren während 21 Stunden bei 20°C filtriert man das überschüssige Zink und die Salze ab und wäscht den Kuchen mit 30 ml 90%iger Essigsäure. Das Filtrat wird bei etwa 40°C eingedampft, wonach das verbleibende Harz mit gesättigter Natri-umbicarbonatlösung (unter Schäumen) und dann mit einer 1 n Natriumhydroxidlösung behandelt wird, bis die Lösung deutlich basisch ist. Dann extrahiert man mit zwei Portionen Äthylacetat und wäscht die organischen Extrakte mit Wasser und Salzlösung. Durch Trocknen (über Magnesiumsulfat) und Abdestiliieren des Lösungsmittels erhält man 0,833 g eines Harzes, das man in einer 2:1-Mischung aus absolutem Äthanol und Diäthyläther löst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und dem Verreiben des erhaltenen Harzes mit einer heissen 3:1-Mischung aus Äthylacetat und absolutem Äthylalkohol erhält man 0,622 g (Ausbeute = 55,4%) des rohen Hydrochloridsalzes, das bei 243 bis 247°C unter Zersetzung schmilzt. Durch Sieden in einer 3:1-Mischung aus Acetonitril und absolutem Äthylalkohol und Verdünnen mit Diäthyläther erhält man die reine Verbindung Ij in zwei Chargen (Schmelzpunkt = 246 bis 249°C (Zersetzung).

Analyse für C22H25N3O4 ■ HCl:

C H N

Berechnet: 61,18% 6,07% 9,73%

Gefunden: 60,98% 6,03% 10,06%

Beispiel 9

Herstellung von 5-endo-(l-Methylindolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethyl-aminopropyl)bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Iv],

Ersetzt man bei der Methode des Beispiels 6 das dort verwendete Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge l-Methyl-indol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Iv.

Beispiel 10

Herstellung von 5-endo-(4-Methyl-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Iw].

Ersetzt man bei dem Verfanren des Beispiels 6 das dort benützte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 4-Methylindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Iw.

Beispiel 11

Herstellung von 5-endo-(4-methoxy-3-indolcarbonyI oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (±)-Ix).

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 6 das dort verwendete Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 4-Methoxy-indol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Ix.

Beispiel 12

Herstellung von 5-endo-4-Trifluormethyl-3-indol carbonyloxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo

[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbon-säureimid [(±)-Iy], Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 die dort verwendete Indol-3-carbonsäure durch eine äquimolare Menge 4-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung (±)-Iy.

Beispiel 13

Herstellung von 5-endo-(5-Hydroxy-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)-bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Iq],

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort verwendete Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 5-Hydroxyindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Iq.

Beispiel 14

Herstellung von 5-endo(5-methoxy-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Ir],

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort

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benutzte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 5-Methoxyindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Ir.

Beispiel 15

Herstellung von 5-endo-(5-methyl-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)bicyclo[2.2.1] heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Is].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort benützte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 5-Methyl-indoI-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-Is.

Beispiel 16

Herstellung von 5-endo-(2,4-Dimethyl-3-indolcarbonyl oxy)-N-(3-dimethylaminopropyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-It],

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort benützte Indol-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 2,4-Dimethylindol-3-carbonsäurechlorid, so erhält man die Titelverbindung (±)-It.

Beispiel 17

Herstellung von 5-endo-(6-Chlor-5-methoxy-2-methyl-3-indoIcarbonyloxy)-N-(3-dimethylamino propyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(±)-Iu].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 2 das dort benützte IndoI-3-carbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge 6-Chlor-5-methoxy-2-methylindol-3-carbonsäurechlo-rid, so erhält man die Titelverbindung [(±)-Iu].

Beispiel 18

(+)-5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-dimethyl aminopropyl) -bicyclo[2.2. l]heptan-2, 3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid [(+)-Ia]. A) (+)-5-endo-Hydroxy-N-(3-dimethylamino propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(+)-IIIa].

Man suspendiert 3,65 g (0,0086 Mol) (+)-5-endo-Benzoyl-oxy-N-(3 -dimethylaminopropyl)-bicyclo [2.2. l]heptan-2,3 -di-en-do-carbonsäureimid-hydrochlorid [(+)-Lb] in 18,8 ml 1,0 n Natriumhydroxidlösung und erhitzt unter Rühren während 45 Minuten auf einem Ölbad bei 120 bis 125°C zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Lösung ab, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Der Feststoff wird dann mit drei aliquoten Mengen (80 ml) von heissem Äthylacetat verrieben. Die aliquoten Mengen werden vereinigt und eingedampft und ergeben ein Öl, das sich beim Kühlen verfestigt. Der Feststoff wird dann in 100 ml Cyclohexan und 15 ml Äthylacetat suspendiert und zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Durch Filtrieren der heissen Lösung und Abkühlen auf 20°C erhält man 1,53 g (Ausbeute = 67 %) eines kristallinen Feststoffs, der bei 121 bis 122°C schmilzt und sich als die Substanz (+)-IIIa erweist.

B) (+)-5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-dimethyl aminppropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid [(+)-Ia].

Zu einer gerührten Mischung von 2,6 g (0,015 Mol) Indol-3-carbonsäure in 40 ml Diäthyläther gibt man 3,0 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen wasserfreies Dimethylformamid. Nach 3-stündigem Rühren bei 23°C filtriert man die Mischung, verdampft das überschüssige Reagens und das Lösungsmittel des Filtrats und erhält 2,6 g des rohen Säurechlorids in Form eines dunklen halbfesten Sirups. Das Säurechlorid wird in 40 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und mit 5 Tropfen Pyridin und anschliessend mit 2,0 g (0,0075 Mol) des Alkohols (+)-IIIa versetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zum Sieden am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der dunkle Rückstand wird durch eine mit basischem Aluminiumoxid (100 g) gefüllte Säule chromatographiert, wobei man das Produkt mit einer Mischung aus 45 % Chloroform, 45% Diäthyläther und 10% Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden von dem Lösungsmittel befreit, wonach das anfallende gelbbraune Öl in einer Mischung aus 75 % Diäthyläther und 25% Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, der Umkristallisation des rohen Feststoffs aus Äthanol und dem Trocknen bei 78°C über Phosphorpentoxid im Hochvakuum erhält man das reine Hydrochloridsalz (0,921 g, Ausbeute = 27,6%, Schmelzpunkt = 193-195°C).

Analyse für C23H27N3O4 • HCl:

C H N Cl

Berechnet: 61,95% 6,33% 9,42% 7,95%

Gefunden: 62,45% 6,41% 9,74% 8,13%

(korrigiert für 1,65 % H2O)

[al23° = +57,8 (c = 0,069 g; H2O)

L j«;rq

Beispiel 19

(-)-5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-dimethyl aminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid [(-)-Ia].

A) (-)-5-endo-Hydroxy-N-(3-dimethylamino propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid [(-)-IIIa].

Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiels 19A die dort verwendete Verbindung (+)-Lb durch eine äquimolare Menge der Verbindung (-)-Lb, so erhält die Titelverbindung, die einen Schmelzpunkt von 119 bis 120°C besitzt.

B) (-)-5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-dimethyl aminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 19B setzt man 2,6 g (0,015 Mol) Indol-3-carbonsäure in das rohe Säurechlorid um. Durch Behandeln des Säurechlorids mit 2,0 g (0,0075 Mol) des Alkohols (-)-IIIa in einer Methylchlorid/Pyridin-Mischung nach der in Beispiel 19B für die Verbindung (+)-Ia beschriebenen Weise erhält man das rohe Produkt. Durch Chromatographieren über eine mit 100 g basischem Aluminiumoxid gefüllte-Säule erhält man die gereinigte freie Base durch Eluie-ren mit einer Mischung aus 33% Chloroform, 12% Diäthyläther und 55 % Methanol. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden von Lösungsmittel befreit, wonach das verbleibende rohe Öl mit einer Mischung aus 75 % Diäthyläther und 25 % Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas behandelt wird. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid in Form eines rohen braunen Feststoffs. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol, gefolgt von einem Verreiben mit heissem Methylacetat und Trocknen bei 78°C über P2O5 im Hochvakuum erhält man 1,47 g (Ausbeute = 44%) des Produkts, das einen Schmelzpunkt von 172 bis 174°C besitzt.

s

10

15

20

25

30

35

40

l-

45

50

55

60

65

615 925

14

Analyse für C23H27N3O4 • HCl (korrigiert für 5,02% H2O):

C H N Cl

Berechnet: 61,95% 6,33% 9,42% 7,95%

Gefunden: 62,01% 6,07% 9,52% 8,22%

^ss9 = ~58'2 (c = °-052; H20)

Beispiel 20

5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(2-dimethylamino propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbon säureimid-hydrochlorid-äthanolsolvat (22).

Man suspendiert 8,0 g (44 Millimol) der Lactonsäure II, 12 ml Thionylchlorid und 20 Tropfen trockenes Dimethyl-formamid in 200 ml trockenem Methylenchlorid und rührt die Mischung während 1,5 Stunden am Rückfluss. Durch das übliche Aufarbeiten erhält man das rohe Säurechlorid, das man erneut in 150 ml trockenem Methylenchlorid löst. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 6,74 g (66 Millimol) 2-Dimethyl-amino-n-propylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid zu. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss, rührt während 16 Stunden bei 18°C und arbeitet dann auf, indem man die Lösung in Methylenchlorid mit einer 5 %igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung wäscht und anschliessend über Magnesiumsulfat trocknet und dann das Lösungsmittel entfernt.

Man erhält das 5-endo-Hydroxy-N-(2-dimethyïaminopro-pyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid (III) in Form eines rohen, bernsteinfarbenen Öls. Eine feste Verunreinigung wird durch Verreiben mit Äthylacetat und Cellu-solve B und durch Abfiltrieren der Verunreinigung entfernt. Das gereinigte Öl (Ulm) (11,4 g, 42,8 Millimol, 97,4% Ausbeute) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 zu Indol-3-carbonsäurechlorid (das man in üblicher Weise aus 10,0 g [62 Millimol] Indol-3-carbonsäure hergestellt hat) in 200 ml trockenem Methylenchlorid, das 2 ml Pyridin enthält, zugesetzt. Nach 16-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluss wird das Produkt von der Reaktionsmischung abgetrennt (6,71, Ausbeute = 35,2%). Die Umkristallisation aus einer Mischung aus absolutem Äthanol und Diäthyläther ergibt das gereinigte Produkt in Form eines Äthanol-solvats mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 270°C (Zersetzung). Dieses Solvat-lösungsmittel kann bei 110°C/0,05 mm Hg oder durch Verreiben mit anderen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, beim Siedepunkt nicht entfernt werden.

Analyse für C23H27N3O4 • HCl • CH3CH2OH:

C H N

Berechnet: 61,03% 6,97% 8,54%

Gefunden: 61,48% 6,63% 8,76%

Beispiel 21

5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(4-dimethylamino butyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (In).

Zu einer gerührten Mischung aus 5,0 g (0,031 Mol) Indol-3-carbonsäure in 100 ml trockenem Diäthyläther gibt man 7,5 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid.

Dann rührt man die Mischung während 1 Stunde bei 23 °C, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das verbliebene feste Säurechlorid (5,3 g, 0,03 Mol) wird in 130 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin gelöst, wonach man 5,8 g (0,021 Mol) des 5-endo-Alkohols (Ulk) zusetzt. Die Reaktionsmischung wird während 1 Stunde zum Sieden am

Rückfluss erhitzt, wonach man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzieht. Dann wird der Rückstand mit 200 ml einer 5%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Äthylacetat behandelt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 2x100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter Bildung eines dunkelbraunen Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer Äthanol/Diäthyl-äther-Mischung 1/2 aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Feststoff. Der Feststoff wird in einer Äthanol/Äthylacetat-Mischung aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und umkristallisiert, wobei man 3,7 g der Titelverbindung (Ausbeute = 38%) erhält. Schmelzpunkt = 217 bis 218°C.

Analyse für C24H29N3O4 • HCl:

C H N Cl

Berechnet: 62,67% 6,57% 9,14% 7,71%

Gefunden: 62,21% 6,86% 8,85% 7,88%

(korrigiert für 0,6 % H2O)

Beispiel 22

5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-isopropyl aminopropylaminopropyl) -bicyclo [2.2.1 Jheptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (Io).

a) 5-endo-Hydroxy-N-(3-isopropylaminopropyl)-

bicyclo[2.2.1]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (Ulm).

In üblicher Weise wandelt man 16,0 g (88 Millimol) der Lactonsäure II in das Lactonsäurechlorid um. Das Säurechlorid löst man in 120 ml Methylenchlorid und gibt es tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten zu einer gekühlten ( Eis-Wasser-Bad) Lösung von 12,08 g (0,104 Mol) N-Isopropyl-l,3-propandiamin in 300 ml trockenem Methylenchlorid zu. Dann erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, hält sie während weiterer 16,5 Stunden bei 18°C und filtriert dann, um eine geringe Menge des festen Aminsalzes abzutrennen. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat und erhält einen Sirup. Der Sirup wird in heissem Äthylacetat, das eine zur Bildung einer Lösung ausreichende Menge absoluten Äthylacetats enthält, gelöst. Durch Abkühlen auf 4°C erhält man 20,15 g (Ausbeute = 72,3%) des Produkts (Illn) in zwei Chargen (Schmelzpunkt = 164 bis 167). Die Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat und absolutem Äthylalkohol ergibt das analysenreine Material mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 172°C.

Analyse für C15H24N2O3 • HCl:

C H N

Berechnet: 56,87% 7,95% 8,76%

Gefunden: 56,63% 8,14% 8,76%

b) 5-endo-Hydroxy-N-(N'-benzyloxycarbonyl-3-isopropylamino-propyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-

2,3-di-endo-carbonsäureimid (XX).

Man löst 3,17 g (10 Millimol) des Isopropylaminoalkohol (Ulm) in 125 ml Wasser und gibt unter mechanischem Rühren 3,18 g (30 mMol) wasserfreies Natriumcarbonat zu. Nach dem Abkühlen der Mischung auf etwa 5°C (Eis/Wasser-Mischung) gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 bis 2 Minuten 2,05 g

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

615925

(12 Millimol) Carbobenzyloxychlorid zu. Im Verlaufe von 5 Minuten beginnt sich ein weisser Feststoff aus der Mischung abzuscheiden. Man rührt während 15 Minuten bei etwa 5°C und dann während 17 Stunden bei 20°C. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Skellysolve B gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 3,09 g (Ausbeute = 74,6%) des Produktes. Man erhält die reine Verbindung XX durch Umkristallisation aus einer Äthylacetat/Skelly-solve B-mischung. Schmelzpunkt = 96,5 bis 100°C.

Analyse für C23H30N2O5:

Berechnet: Gefunden:

C H

66,64% 7,30% 66,71% 7,42%

N

6,76% 6,74%

c) 5-endo-(3-Indolcarbonyloxy)-N-(3-isopropyl aminopropyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid-hydrochlorid (Io).

Man erhitzt 0,644 g (4 Mülimol) Indol-3-carbonsäure und 1,3 g (8 Millimol) Carbonyldiimidazol während 3 Stunden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran zum Sieden am Rückfluss. Dann engt man die Reaktionsmischung auf ein Volumen von etwa 10 ml ein, kühlt auf 5°C ab und erhält nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Diäthyläther 0,485 g (Ausbeute = 57,4%) Indol-3-imidazolid (25) in Form eines weissen Feststoffs. Dann erhitzt man 0,37 g (1,75 Millimol) der Imidazolidverbindung (25) und 0,472 g (1,14 Millimol) des Carbobenzyloxyderivats XX in 75 ml trockenem Tetrachlorät-han während 2,75 Stunden auf 120°C. Man zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt das verbleibende Öl zwischen Äthylacetat und Wasser. Nach der Trennung der Schichten extrahiert man die wässrige Schicht mit einer zweiten Portion Äthylacetat. Die vereinigten organischen Lösungsmittel werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines halbfesten Harzes von dem Lösungsmittel befreit. Durch Verreiben mit Diäthyläther erhält man einen ungelösten weissen Feststoff (Imidazolid), der abfiltriert wird. Man verdampft das

Lösungsmittel aus dem Filtrat, löst das Material erneut in 6 ml einer Diäthyläther/Chloroform-Mischung (1/1), filtriert mit Hilfe eines Sinterglastrichters durch eine 7,62 cm (3 inch)

dicke Schicht aus basischem Aluminiumoxid, wobei man mit s 400 ml einer Diäthyläther/Chloroform-Mischung (1/1), die 2% Methanol enthält, eluiert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 0,585 g des gereinigten 5-endo-(3-Indolcarbonyl-oxy)-N-(N1-benzyloxycarbonyl-3-isopropylaminopropyl)-bicy-clo[2.2.1]-heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimids in Form eines 10 Öls. Die Hydrogenolyse dieses Zwischenprodukts erfolgt in einer Parr-Vorrichtung bei 3,37 kg/cm2 (48 psi) in 100 ml absolutem Äthanol, wozu man 0,4 g 30%igen Palladiums auf Celit als Katalysator verwendet. Die Wasserstoffaufnahme beträgt im Verlaufe von 1,25 Stunden 0,527 kg/cm2 (7,5 Ibs). 15 Nach dem Abtrennen des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man 0,048 g eines weissen Schaums, den man in einer 1:1-Mischung aus absolutem Äthanol und Diäthyläther löst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Durch Entfernen îles Lösungsmittels und Behandeln des Rückstandes mit einer 20 siedenden Äthylacetat/Äthanol-Mischung (10/1) erhält man die Verbindung Io in Form eines weissen Feststoffes (0,219 g). Die anfängliche Elementaranalyse weist darauf hin, dass das Material bei irgendeiner Verfahrensstufe ein Metall aufgenommen hat. Das Produkt wird daher erneut in Äthylacetat aufge-25 schlämmt und durch Behandeln mit einer 3 %igen Natriumcar-bonatlösung in die freie Base überführt. Dann wird die organische Schicht dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die in üblicher Weise erfolgende Bildung des Hydrochloridsalzes in einer Mischung aus 30 absolutem Äthanol und Äthylacetat ergibt 0,188 g des Produktes Io in Form eines weissen Feststoffs. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergibt das analysenreine Material mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 275°C (Zersetzung).

35 Analyse für C24H29N3O4 • HCl:

C H N

40

Berechnet: Gefunden:

62,67% 6,57% 62,79% 6,46%

9,14% 9,13%

B

Claims (8)

1. 615 925

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-endo-(3-Indolcarbonyl-

   oxy)-N-[amino(niedrig)alkyl]-bicyclo [2.2. l]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimiden der allgemeinen Formel I

   (i)

   in der R7 Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Niedrig-Alkylgruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor,

   Brom, Fluor, Niedrig-Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niedrig-Alkoxy, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 einschliesslich und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrig-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der folgenden Formeln in der n, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besit-20 zen, mit einem Indol-3-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

   VJ

   -R ß

   oder

   30

   35

   in denen R6 für Niedrig-Alkyl steht, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   (iii) 45

   R

   (CnH2n>-N-

   \

   r"

   in der R1, R2, R7 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Chlor, Brom oder Jod steht in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C acyliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein racemisches Gemisch einer Verbindung der Formel I in die optische Isomeren aufgespaltet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, so dass die erhaltenen optischen Isomere mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureadditions-salz umgewandelt werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   3

   in der R1, R7, R4, R5 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom,

   Fluor, Trifluormethyl, Niedrig-Alkyl, Hydroxy oder Niedrig-Alkoxy ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Ver- s bindung der Formel I', in der R7 Wasserstoff und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom,

   Fluor, Niedrig-Alkyl und R2 Trifluormethyl bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I', in der R2 und R7 Wasserstoff und R1 io Wasserstoff, Fluor, Chlor bedeuten.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, in der R1, R2 und R7 Wasserstoff, R4 und R5 Methyl und n 3 ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Ver- is bindung der Formel V, in der R1, R2, R4 und R7 Wasserstoff,

   Rs i-Propyl und n 3 ist.

   20