Przedmiotem wynalazku jest .sposób wytwarza¬ nia noiwych imidów kwasów 5-endo-(3-indolokar- bonyloiksy)-N- tano-diwu-endo-karbO'ksyilowych-2,3 ich izomerów prawo- i lewoskretnych, farmakologicznie tolero¬ wanych soli i ich izomerów, posiadajacych wlas¬ ciwosci przeciwarytmiczne i/lub przeciwdzialaja¬ cych wlókienikowym sikurczam komór.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja wzór ogólny 1, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Rl oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub nizszy alkil, R2 i R3 :sa takie same lub rózne d oznaczaja kazdy niezaleznie atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, nizsza grupe alkilowa, grupe nitrowa, gru¬ pe CF3, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe al- koiksylowa, n jest liczba calkowita 2, 3 lub 4, CnH^n -oznacza -prosta lub rozgaleziona grupe we¬ glowodorowa, a R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja kazdy niezaleznie atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa albo razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe o wzorze 2, 4, 5 albo 3, w którym R6 oznacza nizsza grupe alkilowa.Arytmia serca, zjawisko czesto zwiazane z cho¬ roba wiencowa lub zawalowa, wystepuje zwlasz¬ cza u osób starszych. Przypuszcza sie, ze arytmia moze byc spowodowana przez anormalnego cha¬ rakteru „ognisko" w komorach serca, wysylajace impulsy nerwowe szybciej niz jest to potrzebne 2 dla normalnie bijacego serca. Niekontrolowana arytmia, 'moze doprowadzic do wlókienkowych skurczów komór, co z kolei spowodowac moze smierc.Stwierdzono, ze szereg zwiazków okreslonych wzorem 1, jest uzyteczny w charakterze czynni¬ ków terapeutycznych lub profilaktycznych dla zli¬ kwidowania nienormalnego ektopicznego bicia serca.Teoretycznie zwiazefk 1 moze posiadac wiele form izomerycznych, to jest: A) endo-3-indoloikarbonyloksy: endo-podstawiony imid B) egizo-3-indolokarbonyloksy: egzo-podstawdony imid C) endo-3-indolokarbonyloksy: egzo-podstawiony imid oraz D) egzo-3-indolokarbonyloksy: endo-podstawiony imid.Ponadto, kazdy z tych izomerów posiada dwa izomery optycznie czynne: lewoskretny i prawo- skretny.Izomery te róznia sie miedzy soba wzgledna pozycja wiazania skladowego w miejscach 2, 3 i 5 systemu dwupierscieniowego. Gdy wiazania skla¬ dowe w polozeniach 2, 3 i 5 znajduja sie po tej samej stronie co mostek C7, manny izomer egzo- -egzo. Gdy wiazania skladowe w miejscach 2, 3 i 5 sa badz po stronie przeciwnej niz mostek C7, badz wewnatrz klatki formowanej przez G, C3, 100 522100 522 C5 i C6, mamy izomer endo-endo. Kiedy wiazanie skladowe w pozycji 5 jefsit z tej samej strony co mostek C7, a wiazania skladowe 2 i 3 sa po prze¬ ciwnej stronie mostku C7, mamy izomer endo-egzo.Zwiazek o wzorze 6 ilustruje izomer egzo-egzo. .Zwiazek o wzorze 1 ilustruje izomer endo-endo.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia jedynie izomerów endo-endo przedstawionych wzorem 1 oraz lich izomerów prawo- i lewoskret- 10 nych. W -opisanej tutaj syntezie wytwarza sie wylacznie izomery endO'-endo.Optycznie czynne izomery zwiazku o wzorze 1, moga byc wyodrebnlione i oddzielone przez kry¬ stalizacje frakcjonowana sioli diastereoizoimerycz- 15 nych, 'utworzonych np. przy uzyciu (+) lub (—) kwasu winowego lub D—\{+) kwasu kamforo-sul- fonówego. Inaczej — i prawdopodobnie skutecz- miej — mozna wytworzyc optycznie czynne izo¬ mery (zwiazku o wzorze 1 poprzez rozdzielanie 20 imidiu kwasu 5-endo-hyidroksy-N-i[aimiino-(nizszy)- alkil]-bicyklo(2,2,l)-heptano-dwu-endo karboksy- lowego-2, posiadajacego wzór 8, w którym n jest liczba calkowita 2, 3 lub 4, R4 lub R5 kazdy ozna¬ cza atom wodoru lub (nizszy) alkil lub wziete 25 razem z azotem, tworza grupy o wzorze 2, 4, 5 lub 3, w którym R6 oznacza nizszy alkil, poprzez krystalizacje frakcjonowana soli dtiastereoizomety¬ cznych, utworzonych np. przy uzyciu (+) lub (—) kwaisu winowego, lub D—(+) kwasu kamforo-sul- 30 fonowego, po której nastepuje estryfikacja, co da¬ je zwiazek o wzorze 1. Uzyty w opisie termin (niz¬ szy alkil oznacza rodnik alkilowy zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla). Rodnik alkilowy moze byc lancuchem rozgalezionym, takim jak np. n-propyl, 35 izopropyl, ÓJtd. Wzór —(CnH2n)—, w którym n ma wartosc 2, 3 albo 4, zawiera wszelkie warianty rodnika, np. ^CH2CH2CH2—, —CH2—CH(CH3)—, —CH2—CH(CH3)—CH2— itd.Termin nizsza grupa alkoksylowa oznacza rod- 40 nik alkoksylowy zawierajacy ad 1 do 6 atomów wegla. Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem" oznacza wszystkie organicz¬ ne i nieorganiczne sole kwasowe zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wed zazwyczaj; uzywane do produkcji rzeczywiscie nie¬ toksycznych soli srodków leczniczych, zawieraja¬ cych grupy aminowe. Przykladem sa sole uzyski¬ wane poprzez reakcje zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami: solnym, siarkowym, azotowym, fosforowym, 50 fosforawym, bromowodorowym, maleinowym, jabl¬ kowym, askorbinowym, cytrynowym, winowym, laurynowyim, stearynowym, oleinowym, palmityno¬ wymi, pamoikowym, mirystylowym, laury!osulfono - wym, naftalenosulfonowym, linolowytm lub linole- 55 nowym itd.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pozostaja w scislym zwiazku z tymi, które opisane sa w opistie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 850 9i22 oraz 3 850 921. 60 Zwiazki te maja wzór ogólny 18, w którym R1, R2 lub R8 oznaczaja H, Cl, Br, F, (nizszy) alkil, N02, OH lub (nizszy) alkoksyl, n jest liczba calkowita od 2 do 4 wlacznie, a R4 i R5 oznaczaja H, (niz¬ szy) alkil lub razem iz azotem tworza rodnik o & wzorze 2, 4, 5 lub 3, w którym R6 oznacza (nizszy) alkil. Zwiazki te sa estrami zwiazku o wzorze 8.Po dokonaniu wyzej wymienionych zgloszen, stwierdzono, ze chociaz zwiazki o wzorze 8, a w szczególnosci chlorowodorek imidu, kwasu (+)-5- -endo-benzioiloksy'3(dwumetyloaminopropylo)-bicy- klo) (2,2,l)-hepitano-endo-dwukarboksyloweg0-2,3 wykazuja doskonale wlasciwoscii przeciwarytmicz- me o srednim lub dlugim okresie dzialania u my¬ szy i szczurów, to jednak okres ich oddzialywania na ludzi jest krótki. Spowodowane to jest szcze¬ gólna wrazliwoscia ludzkiego osocza na esterazy.Jak widac, zwiazek o wzorze 8, ulega szybko hy¬ drolizie, zmieniajac sie w substancje nieczynna, (okreslona jako zwiazek 8a). Wobec otrzymania ta¬ kich wyników podjeto zwiekszone wysilki w celu wytworzenia zwiazków odpornych na hydrolize enzymatyczna. Odkryto, ze estry 3-indolokarbony- loksylowe sa wyjatkowo odporne na dzialanie hy¬ drolizy in vivo.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie pra¬ wo- ii lewoskretny izomer zwiazku o wzorze 1, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól zwiazku 1 lub wymienionych izomerów.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki wzoru 1, w którym R2 znajduje sie w pozycji 5 grupy indolowej i ma wyzej podane znaczenie, a R7, R1, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a CnH2n oznacza grupe o wzorze —(CH2)2— przy czym R2 i R3 sa takie same lub rózne i kazde z nich ozna¬ cza H, F, Cl, CH, Br, CF3, (nizszy) alkoksyl, lub (nizszy) alkil; jego prawo- lub lewoskretne izome¬ ry lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasem jego izomerów.Korzystnym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o powyzszym wzorze, igdzie R7, R1, R4, R5 oraz n sa okreslone jak poprzednio, R3 to wodór, a R2 to. H, F, Cl, OH, Br, CF3, (nizszy) alkoksyl lub (nizszy) alkil,. jego prawo- lub lewoskretny izomer, albo farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem jego izomerów.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, to zwiazek o wzorze 1 — gdzie Rs i R7 to wodór, n, 44 i R5 maja wyzej podane znaczenia, R1- i R2 sa takie same lub rózne i kazde z nich to H, Cl, Br, F lub (nizszy) alkil; a ponadto R2 moze takze byc grupa CF3, jego prawo- lub lewoskretny izomer lub farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem tego zwiazku lub jego izomerów.Innym korzystnym zwiazkiem to zwiazek o po¬ wyzszym wzorze, gdzie R2, R3 i R7 to wodór, n, R4 d R5 sa okreslone jak poprzednio, a R1 to Hj F, Cl, grupa metoksy, etoksy, lub n-propoksy; jego prawo- lub lewoskretny izomer, lub farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwalseim tego zwiazku lub jego izomerów.Korzystnym zwiazkiem jest zwiazek o powyz¬ szym wzorze, gdzie R2, R3 i R7 to wodór, n jest jak powyzej, R1 to H, F, Cl, grupa metoksy, eto¬ ksy lub n-propoksy, a R4 i R5 sa takie same lub rózne i kazde z nich to H lub (nizszy) alkil, j-ago prawo- lub lewoskretny izomer lub farmaceutycz-5 100 522 6 nie dopuszczalna sól. addycyjna z kwasem tego zwiazku lub jego izomerów.Inny korzystny jest zwiazek o powyzszym wzo¬ rze, w którym R2, R3 i R7 to wodór, n to 3, R1 to H, Cl, grupa metoksy lub etoksy, a R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja H lub (nizszy) alikil, prawo- lub lewoskretny izomer tego zwiaz¬ ku, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj¬ na z kwiasem tego zwiazku lub jego izomerów.Najbardziej korzystnym zwiazkiem jest zwiazek o powyzszym wzorze, gdzie R1, R2, R3 i R7 to wodór, n to 3, R4 i R5 sa takie same lub rózne i kazde z nich to H, metyl, etyl lub izopropyl, jego prawo- lub lewoskretny izomer lub farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem tego zwiazku lub jego izomerów.Najbardziej korzystna grupa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku jest zwiazek o powyzszym wzorze, gdzie R7, R1, R2 i R3 to wodór, n = 3, R4 oznacza atom wodoru, a R5 to izopropyl, jego prawo- i lewoskretny izomer, lub sól chlorowodorowa wzmiankowanego zwiazku lub izomerów.Najbardziej korzystna grupa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku jest zwia¬ zek o powyzszym wzorze, gdzie R7, R1, R2 i R3 to wodór, n to 3, R4 i R5 to metyl, lub jego prawo- lub lewoskretny izomer, lub sól chlorowodorowa wymienionego zwiazku lub izomerów.Korzystny jest zasadniczo, czysty izomer prawo- skretny zwiazku 1.Jeszcze jeden korzystny jest zasadniczo czysty izomer lewoskretny zwiazku 1.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, po¬ lega na tym, ze przynajmniej, jeden mol zwiazku o wzorze 8, w którym n, R4 ii R5 maja znaczenie okreslone wyzej, poddaje sie acylowaniu przynaj¬ mniej jednym molem halogenku 3-indolokarbony- lowego lub jego chemicznym odpowiednikiem, po¬ siadajacym wzór 9, w którym R1, R2, R3 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlor, brom, jod, korzystnie chlor, w rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie takim jak benzen, toluen, ksylen, pirydyna, chlorek metylenu, chloroform lub ich - miesizandna w temperaturze od ok. 0°C do ok. 60°C, lecz najlepiej w temperaturze pokojowej, w celu wytworzenia /zwiazku o wzorze 1 i ewentualnie wzmiankowany zwiazek o .wzorze 1, poddaje sie dzialaniu farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu w celu wytworzenia odpowiedniej soli oraz, gdy zwiazek o wzorze 8 nie zostal jeszcze rozlozony, ewentualnie rozlozeniu wzmiankowanej soli kwa¬ sowej na jej optycznie czynne izomery lub rozlo¬ zenie wzmiankowanego zwiazku o wzorze 1 na jego optycznie czynne izomery, gdy wzmiankowa¬ ny zwiazek o wzonze 8 nie .zostal jeszcze rozlozo¬ ny, ewentualnie traktowanie otrzymanego rozlozo¬ nego izomeru farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem w celu wytworzenia odpowiedniej soli kwasowej.Zwiazek o wzorze 8 moze byc wytworzony na¬ stepujaco: A) traktowanie zawiesiny bezwodnika kwasu endiO-cii;s-bicyklo-(2,2,l)^hepteno-5-dwukarboksylo- wego-2,3 lub egzo^cis^hicyklo-(2,2,l)-hepteno-5-dwu- karboksylowego-2,3 w wodzie, korzystnie endo-cis izomeru, nadmiarem stezonego kwasu siarkowego w temperaturze od 70 do 95 stopni C, w celu wy¬ tworzenia zwiazku endo-endo o wzorze 10, B) traktowanie 1 mola zwiazku o wzorze 10 przynajmniej 1 molem chlorku tionylu lub trój¬ chlorku fosforu w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez przyniajmniej 15 minut i usu¬ niecie nadmiaru chlorku lub trójchlorku fosforu w prózni, w celu wytworzenia oleistej pozostalosci (lOa), która C) traktuje sie przyoajimniej jednym molem ami¬ ny o wzorze 11, w którym n, R4 i R5 sa jak okre¬ slano powyzej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen, ksylen, lub podobne, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez przynajmniej 30 minut, po czym usuwa sie roz¬ puszczalnik w prózni w celu wytworzenia oleistej pozostalosci (1-O.b), która D) traktuje sie przynajmniej jednym molem wodorotlenku potasowego w mieszaninie: (nizszy) alkanol i woda, w warunkach podgrzewania, lecz najlepiej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez co najmniej godzine, w celu wy- tworzenia zwiazku o wzorze 8, w którym n, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i który w razie potrzeby mozna rozlozyc na optycznie aktywne izomery.. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wymalaz- ku, sluza do wytwarzania srodków farmaceutycz¬ nych do leczenia arytimii serca, w sklad których wchodzi co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, wystarczajacy do usuniecia arytmiiii serca: jego prawo- lub lewoskretny izomer, lub farmaceutycz- nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem wzmian¬ kowanego .zwiazku o wzorze 1, lub jego wzmianko¬ wany izomer, zmieszany z farmaceutycznie do¬ puszczalnym nosnikiem.Metoda leczenia arytmii serca u ssaków polega 40 na zaaplikowaniu temu ssakowi od 0,25 mg do ok. 3,0 img/kg wagi ciala, 3 do 4 razy dziennie zwiazku o wzorze 1, jego prawo- lub lewoskret- nego izomeru farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wzmiankowanego zwiazku 45 lub jego wzmiankowanego izomeru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zostaly doswiadczalnie isprawdzone na psach, w celu ujawnienia ich aktywnosci rewersyjnej' w przypadku arytmii wywolanej strofantyna. 50 U psów poddanych narkozie wywolano arytmie komór przy pomocy strofantyny. Arytmia polega na wezlowym lub komorowym czestoskurczu. Pro¬ cedura uzyta do ustanowienia arytmii, podobnie jak kryterium uzywane do ustalenia rodzaju dzia- 55 lania przeciwarytmicznego byly te same, jak uzyte przez Lucchesi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 132, 372, 1961.Antyarytmiczne dzialanie (+)-BL-4 712 A zostalo wywolane przez szybkie wstrzykniecie dozylne 60 (LV.) i porównane do lidokainy, disopiraimidu i aprindiny. Przecietnie trwajace dozy rewersyjne ukazane sa ponizej: Zwiazek LV.Dozy rewersyjne, mg/kg *) ((±)-Ia) Przyklad II 0,62 ± 0,17 (N = 5) 65 Lidokaina 6,4 + 1,4 (N = 8)7 100 522 S Disopiramid Aprindina 4,5 ± 1,3 (N = 6) 2,46 ±0,83 (N= 5) *) Ilosci sa podane z dokladnoscia ± blad stan¬ dardowy; N =zwierzat. 5 Zwiazki byly takze poddane doswiadczeniom dotyczacym ich rewersji przy arytmii komorowej !0 wywolanej podwiazaniem arterii 'wiencowej u psów nde poddanych narkozie.WieloogniJskowe, efkitopiczne rytmy komorowe u psów zostaly uzyskane poprzez podwiazanie arterii wiencowej — metoda Harris, Circulation 1 : 1318, 15 11950. Po uplywie ok. 24 godz. od wywolania ary- tmii komorowej, doswiadczalne leki zostaly podane w wartosci 0,2 mg/kg/min. Przyblizone, srednie dozy konieczne do spowodowania 50^procentowego sjaadku uderzen komorowych ektopicznych, jak 20 równiez do spowodowania rewersji komorowej, sa podane ponizej. W przeciwienstwie do zwiazków 1 i 2, nie zaobserwowano rewersji przy uzyciu dozylnej infuzji lidokainy oraz chinidyny w do¬ zach do 20mg/kg. 25 I.V.Doza dajaca 50°/o zmniejszenie liczby uderzen ektapicznych LV.Doza rewersyjna Zwiazek 1. <±)-Ia-(Przyklad II) lidokaina ED50 w milimclach leku 24 (20—29) 23 (16—32) Zwiazek (mg/kg) (mg/kg) 1. (±)-Ia Przyklad II) 1,8 (N = 4) 5—10 (N = 4) 2. Aprindyna 3,5-(N = 3) 10 (N = 3) 35 3. Lidokaina 20 (N = 5) 20 (N = 5) 4. Chinidina 10 (N = 5) 20 (N = 5) Wartosci sa srednie, N — ilosc doswiadczen.Lokalne znieczulenie bylo okreslone przez iza- 40 stdsowanie generalnej metody Bulbring et al., J.Pharmacol. Exp. Therap. 85; 78, 1941, ma nie uspionych swinkach morskich. Podskórnie wstrzy¬ knieto lidokaine i zwiazek o wzorze 1 w tylna czesc ciala, 30 minut pózniej sprawdzono doswiad- 45 czalnie reakcje zwierzat na ból poprzez stymulo¬ wanie igla hipodermiczna. Dozy konieczne do uzy¬ skania 50°/o spadku reakcja na ból sa podane po¬ nizej w granicach pewnosci.Dzialamie miejscowego znieczulenia u swinek 50 morskich. 55 Wszystkie zwiazki, których sposób wytwarzania obejmuje niniejszy wynalazek posiadaja wlasci¬ wosci przeciwarytmicizne. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowa- 60 nie przy leczeniu arytmii serca u ssaków, z czlo¬ wiekiem wlacznie, jako profilaktyczne lub terapeu¬ tyczne czynniki w dozach zawartych od ok. 0,25 mg do ok. 3,0 mg/kg wagi ciala, podawane .od 3 do 4 razydziennie. w Materialy wyjsciowe A. Wytwarzanie 7-laktonu kwasu 5-endo-hydro- ksy-bicyklo^^j^-heptano-eindo^dwukarboksylowe- go-2,3 (wzór 10). Piecset gramów (500) stezonego kwasu siarkowego dodano powoli, przy ciaglym, energicznym .mieszaniu, do zawiesiny 164 g bez¬ wodnika endo-cis bicyklo-(2,2,l)-hepteno-5-dwukar- boksylowego-2,3 w 500—600 ml wody. Reakcja byla egzotermiczna, a temperatura wzrosla do ok. 80—90°C, podczas dodawania kwasu siarkawego.Dwa litry wrzacej wody dodano do roztworu reak¬ cyjnego, który natychmiast przefiltrowa.no. W mia¬ re jak przesacz stygl, zaczely sie krystalizowac bezbarwne plytki produktu (wzór 10). Po zakon¬ czeniu krystalizacji zebrano krysztalki droga fil¬ trowania i przemyto zimna woda, otrzymujac 138 g suchych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C.B. Ogólna metoda wytwarzania imidów kwasów -enid!0^hydro(ksy-N-i[amino(nizszy)alkiI]^bicykloi(2,2,- l)heptano-endodwukaTboksylowyichj2,3 (wzór 8).Mielszanine skladajaca sie z 0,1 mola laktonu (wzór 10) z Etapu A i 50 ml chlorku tionylu pod¬ grzano do wrzenia na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tio¬ nylu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc (lOa) przemyto n-heksanetm (lub eterem naftowym). Oleista pozostalosc rozpusz¬ czono w 50 ml bezwodnego benzenu. Do tego roz¬ tworu dodano mieszajac roztwór 0,12 mola odpo¬ wiedniej aminy, nip. N,NHdwTimetyloaminopropylo- aminy i 100 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez ok. 5 godzin i zatezono w prózni, Otrzy¬ mana brazowa zawiesista substancje (lOb) podda¬ no ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin w 300 ml . 50°/o roztworu etanolu w wodzie, zawierajacym 0,12 mola wodo¬ rotlenku potasowego. Roztwory zatezono pod próz¬ nia, po czym dodano nasycony roztwór weglanu potasowego, a 'Otrzymany przez to roztwór ekstra¬ howano wielokrotnie chloroformem lub mieszanina 1 : 1 octanu etylu i benzenu. Wszystkie ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlor¬ ku sodu i osuszono bezwodnym siarczanem sodu.Po filtracji, roztwór zatezono pod próznia, a pro¬ dukt o wzorze 8 otrzymano w drodze krystaliza¬ cji, chromatografii i/lub destylacji prózniowej.C. Alternatywna metoda wytwarzania imidów o wzorze 8. Mieszanine 0,1 mola laktonu o .wzorze z preparatu A i 30 ml PC13 poddano ogrzewa¬ niu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w przeciagu 2 godzin. Nadimiar PC13 usunieto pod próznia i przemyto n-heksanem.Oleista pozostalosc rozpuszczono w 50 ml chloro¬ formu lub chlorku metylenu. Nastepnie dodano do niej mieszajac i studzac, roztwór 0,12 molia od¬ powiedniej aminy, np. N,N^dwumetyloaminopro- pyloaminy w 100 ml bezwodnego chloroformu lub chlorku metylenu, przy mieszaniu i chlodzeniu.Po trwajacym 2 godziny mieszaniu, mieszanine podgrzano do temperatury pokojowej i poddano ogrzaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut. Roztwór przemyto nasyconym roztworem weglanu potasowego, ochlodzono i od-i 9 i dzielono. Faze organiczna przemyto nasyconym ! roztworem chlorku sodu. Roztwór organiczny osu- | szono bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i i zatezono pod próznia. Otrzymana substancja byla | produktem o 'wzorze 8.| D. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy- | -NH(3-dwuimetyloaminoipropylo)-ibicyklo^(2,2,l)-he«p- | tano-endo-dwukarboksyiowego-2,3 o wzorze 12.Zastosowanie w etapie B lub C N,N-dwumetylo- i aminopropyloaminy jako „odpowiedniej" aminy daje produkt o wzorze 12 w postaci bezbarwnych plytek, po krystalizacji z mieszaniny etanol-n-hek- | tan; temperatura topnienia 148°C. (1 3/4 H20) lub | 154°C (1/3 H20). Wydajnosc: 26^37%. Anal. obli¬ czono dla C14H2203N2 • 1 3/4 H20; C — 56,42, H-8,79 j N—9,40, znaleziono: C—56,70, H—8,76, N—9,11. j Obliczono dla C14H22,03,N2 • 1/3 H20; C—61,76, | H^8,45, N—10,29, znaleziono: C—61,93, H^8,76, j N—10,40. j E. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy- i -N-<2^dwumetyloamino-etylo)-bicykilo-{2,2,l)-hepta- ¦! no-endo-dwukaTboksylowego-2,3. Zastosowanie w etapie B lub C w równomolowej ilosci N,N-dwu- 1 metyloaminoetyloaminy jako „odpowiedniej" ami- | ny daje produkt wymieniony w tytule. Wolna za- j sade otrzymano w postaci bezbarwnych plytek po krystalizacji iz mieszaniny etanol-n-heksan. Tem- } peratura topnienia 141,5°C. Wydajnosc: 50%.I Anal. obliczono dla C13H2o03N2 • 1/3 H20; C— ! * —60,46, H—8,13, N—10,85, znaleziono: C—60,71, j H^8,04, N—10,95.] F. Wytwarzanie fenoloftaleinianu imidu kwasu | 5-efndo-hydroksy-N-<2,dwuetyloaminoetylo)-bicyklo- i (2}2,l)-haptano-endo-dwu^arbokisylowego-2,3.| Zastosowanie w etapie B w równomolowej ilosci i N,N-dwuetyloaminoetyloaminy dalo produkt wym. | w tytule, w postaci zóltego oleju. Temperatura i wrzenia 213—220°C [5 imm Hg]. Wydajnosc: £7%.I Produkt zostal nastepnie okreslony jako ,fenofta- linian, o temperaturze topnienia 137—138,8°C. i Anal. obliczono dla C35H40O7N2 • 1 1/2 H2Q; C^67,04, H—6,91, N—4,48, znaleziono: C—67,38, H—7,41, N—4,23.G. Wytwarzanie fenoftalinianu imidu kwasu 5- -endo-hydroksy-NH(3-dwuetyloaminopropylO')-bicy- kio-(2,2,l)-heptano-endo-dwu-toarboksylowego-2,3.Zastosowanie w etapie B w równomolowej ilosci NjN^dwuetyloaiminopropyloaminy jako „odpowied¬ niej" aminy dalo produkt wym. w tytule w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 228—230°C, (6 mm Hg). Wydajnosc: 34%. Produkt zostal na¬ stepnie okreslony jako fenoftalinian o temperatu¬ rze topnienia 155—158°C.Anal. obliczono dla C36H42O7N2 • 1 1/2 H20; C—67,39, H—7,02, N-^,36, znaleziono: C—67,77, H—6,79, N-^,36.H. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy- -N^(3-piperydyno(proipylo)-bicyklo-(2,2,l)-haptaino- -endo^dwu^kanboksylowego-2,3 o wzorze 13.Zastosowanie w etapie B lub C w równomolowej ilosci 3-piperydynopropyloaminy jako „odpowied¬ niej" aminy dalo produkt o wzorze 13 w postaci bezbarwnych plytek po rekrystalizacji z miesza¬ niny izopropanol-n-hekisan o temperaturze topnie¬ nia 121,5°C. Wydajnosc: 50%. 522 Anal. obliczono dla C17H2e03N2 • 1/4 H2O: C^65,70, H—8,53, N—9,01, znaleziono: C—66,05, H—9,03, N—9,06.I. Wytwarzanie chlorowodorku imidu kwasu 5- endo-hydroksy-N-i(2Hmorfolinoetylo)-bicyklo-<2,2,l)- -hQptano-dwu-endoHkarboksylowego-2,3 o wzorze 14. Zastosowanie w etapie B lub C w równoimolo- wej ilosci morfolinoetyloaminy jako „odpowiedniej" aminy, dalo produkt o wzorze 14, który zostal wyodrebniony jako ¦¦chlorowodorek. Sól chlorowo¬ dorowa zostala wytworzona przez rozpuszczenie zwiazku w minimalnej ilosci eteru etylowego i dodaniu suchego gazowego HC1. Suchy gazowy HCi wprowadzono do roztworu o wzorze 14, mieszajac i skrobiac. Otrzymany osad wyodrebniono przez filtracje. Chlorowodorek odseparowano w postaci bezbarwnych plytek po rekrystalizacji z wodnego etanolu; temperatura topnienia 280—282°C Wy¬ dajnosc 30—34%. Anal. obliczono dla C15H2204N2 • . HCI; C—54,43, H—7,00, N—8,46, znaleziona: C—54,26, H—7,56, N—8,50.J. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endojhydrdksy- -N^(3-morfolinopropylo)-bicyklo^(2,2,l)-heptano- -dwu-endo-karboksylowego-2,3. Zastosowanie w etapie B w równoimolowej ilosci morfodinopropylo- aminy jako „odpowiedniej" aminy dalo produkt wym. w tytule w postaci zóltego oleju o tempera¬ turze wrzenia 260—i27<0°C (4 /mm Hg). Wydajnosc: 50%. Produkt izostal nastepnie okreslony jako sól 80 metylojodowa o temperaturze topnienia 233°C.AnaL obliczono dla Ci6H2404N2 • CH3I; N—6,20, znaleziono: N—6,28.K. Ogólna metoda wytwarzania (±) imidów kwa¬ su 5-endo-benzoiloksy-N-(amino(nizszy)-ailkil)-ibi- cykloH(2,2,l)-heptaino-eindo-dwu-karboksylowego-2,3 (Mat. wyjsciowe) o wzorze 18.Imid kwasu 5-en,do-hydroksy-N-(aminoi(nizszy)- Halkil)-biicyklo-<2}2,l)-heptano-endo-diwu-kairiboksy- lowego-i2,3 (wzór 8) (0,01 imola) otrzymany w eta- 40 pie B, dodaje sie do 50 ml 0,012 mola odpowied¬ niego halogenku benzoilu, np. chlorku benzoilu, w 100 : 1 mieszaniny pirydyny^piperydyny, miesza¬ jac. Otrzymana mieszanine pozostawia sie przez noic w lodówce, badz tez podgrzewa sie na lazni 45 wodnej lub olejowej. Nastepnie wlewa sie 'miesza¬ nine do wody z lodem, nasyca sie weglanem sodu, po czym ekstrahuje isie chloroformem lub miesza¬ nina 1 : 1 benzen-octan etylu. Wszystkie ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem 50 ohloirku sadu i suszy sie bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór oddziela sie przez filtracje i zateza sie w prózni, otrzymujac produkt o wzorze 18.L. Wytwarzanie (±) imidu kwasu 5-endo-benzo- ilóksy-iN-(3-dwuimetyloaminoproipylo)Hbicylklo-i(2,2,- 55 l)^haptano-andoHdwukarboksylowego-2,3 o wzorze . a) Zastosowanie w metodzie K w równomolowej ilosci chlorku benzoilu jako „odpowiedniego" ha¬ logenku benzoilu i jako liimidu kwasu karboksylo- 60 wego o wzorze 8, równoimolowej ilosci produktu wig metody D dalo produkt o wzorze 15, który wy^ odrejbniono jako sól chlorowodorowa. b) Wolna zasade rozpuszczono w bliskim wrze¬ nia etanolu (700 ml) i dodano 90 ml etanolu na- W syconego gazowym chlorowodorem. Roztwór 11 12 dzono lodem, uzyskujac bezbarwne plytki soli chlo¬ rowodorowej zwiazku io wzorze 15 o temperaturze topnienia 239°C (z rozkladem) po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu. Wydajnosc: 90°/o.Anal. obliczono dla C21H27O4N2CI, 1/3 H20; C—61,07, H—6,93, N—6,95, znaleziono: C—60,63, H—6,88, N—7,33.M. Rozdzielanie (±)-chlorowodorku imidu kwasu -enido^benzoiiloksy-NH(3-dwumetyloa:mino*propylo)- - -2,3 (wzór 15).I. Przygotowanie (—)^enanejomeru a. (±)-imid kwasu 5-endo^benzoiilo'ksy-N-(3-dwu- m^tylo1amlinopropylo)^bicyfkloj(2,2,l)-heptano-endo- -dwukarboksylowego-2,3.Mieszanine soli chlorowodorowej zwiazku o wzo¬ rze 15 (10 g), z woda (150 ml) i eterem (200 ml), zobojetniono, mieszajac, .przez dodanie weglanu sodu. Warstwe wodna wyekstrahowano eterem (2X200 ml). Wszystkie ekstrakty eterowe przemyto woda nasycona chlorkiem sodu (3X) i osuszono (siarczanem sodu). Po usunieciu eteru otrzymano bezbarwne krysztalki zasady racemicznej zwiazku o wzorze 15 (9,3 g) o temperaturze topnienia 106— 107,5°C. b. (±)-10^kamforosul[fo:nowa sól 'imidu kwasu (—)- 5-and o-beozoiioksy-N-(3 ^dwumetyloaminopr o- pyio)Hbicyklo-i(2,2,l)-beptano-enido^dwukarboiksylo- wego-2,3.Goracy roztwór kwasu (+)-kamforo-10-sulfo- nowego (276,5 g, 1,19 mola) w etanolu (1,1 1) dodano do goracego roztworu zasady racemicznej zwiazku o iwzorze 15 (441,1 g, 1,19 imola) w eta¬ nolu (3,5 1), zawierajacym wode (175 ml). Roz¬ twór podgrzano prawie do wrzenia i ochlodzono gwaltownie do 20°C. Bezbarwny krystaliczny osad uformowany podczas 3 /godzin w 20°C odseparo¬ wano i przemyto etanolem (600 ml), otrzymujac 325,3 g produktu wymienionego w 'tytule o tempe¬ raturze tqpnienia 221—i226°C Sól izrekryistalizowa- no z acet ornitrylu, otrzymujac bezbarwne igly (i28l2,6 g) o temperaturze topnienia 230—233°C. Ma¬ cierzysty etanolowy roztwór zachowano do wyod¬ rebnienia (+Hzoimeru. c. i(—)-iimid kwasu 5-eoido4)enzoiloksy-N-{3-dwu- metylloamiino(propylo)-bicyiklo^(2,2,l)-heptano-endo- -dlwukarboiksylowego-2,3 (wzór 15).Soi kamrtorosulfonowa z punktu b (282,6 g) wstrzasano iz octanem etyki (3,5 1) i woda (3 1) za¬ wierajaca 150 g weglanu sodu. Wodna warstwe ekstrahowano 600 ml octanu etylu. Wszystkie eks¬ trakty octanu etylu przemyto woda nasycona chlorkiem sodu (3 X) i osuszono (siarczanem sodu).Po usunieciu octanu etylu otrzymano produkt ty¬ tulowy w postaci bezibarwnych krysztalów (173,3 g) o temperaturze topnienia 131,5—132,5°C; (a)25/D — 78,53° (e 4,26, etanol). d. (—)-chlorowodorek imidu kwasu 5^endo-ben- 'zoiilioiksy-N-i(3-diwumetyioam1Lnopropylo)-bicykloH(2,- 2,1)-heptano-endo-dwukarboksy1owego-2,3.Do bliskiego 'wrzenia roztworu i(—)-izomeru (173,3 g, 0,468 imola) iz punktu c, w 95% etanolu (3,5 1) dodano 475 iml 95% etanolu, zawierajacego 0,98 mola HO (0,468 molowy roztwór). Roztwór ochlodzono lodem. Bezbarwne krysztaly zebrano, przemyto 95% ochlodzonym etanolem (600 ml) i osuszono tytulowy produkt (182,6 g) o temp. top¬ nienia 207—209°C, («)25/D — 85,56° (c 1,5 woda). Ani temperatura topnienia ani iskrecanie nie ulegly zmianie po dalszej rekrystalizacji z 95% etanolu.II. Przygotowanie (+)-enancjomeru. a. Sól kwasu (—)winowego imidu kwasu ( +)5- ^endo-benzoilolksy~N*(3-dwumetyloaiminopropyl o)- -bicyklo-(i2,2,1)-heptano-end 0'-dwukarboiksylowego- -2,3.Macierzysty roztwór etanolowy przetrzymano w temperaturze 0°C przez 90 go¬ dzin i otrzymano dodatkowy material krystaliczny (237,2 g) o temperaturze topnienia 183—186°C. 13 Przesacz zatezomo, otrzymujac dalszy rzut bez¬ barwnych krysztalów (119,9 g) o temperaturze top¬ nienia 168—177°C. Obydwa ioisady zlaczono i wy¬ trzasano z octanem etylu i wodnyim roztwoirem weglanu sodu, jak opisano w punkcie I c, otrzy- mujac imieszanine (+)- i (—)-izomerów (221,4 g) o temperaturze topnienia 125—»129°C, silnie wzboga^ eona (+)-enanejdinerem.Kwas (—)-winowy (89,6 g, 0,596 imola) dodano do goracego roztworu mieszaniny wzbogaconej w izo- as mer (+ ) w etanolu (3,6 '!), zawierajacym wode (40 iml). Calosc mieszano i podgrzewano prawie do wrzenia, po czym ochlodzono do 25°C przez 4 go¬ dziny. Bezbarwne krysztaly zebrano, przemyto chlodnym 95% etanolem (500 iml) i osuszono, otrzy- mujac sól winowa (+)-enancjomeru (291,6 g) o temperaturze topnienia 157—161°C (z rozkladem).Po rekrystalizacji z acetonitryiu otnzyimano 247,2 g oczyszczonej soli winowej o temperaturze topnie¬ nia 162^164°C (z rozkladem). b. I mad kwasu (+)-5-endo^benzoiloiksy^N^(3wdiwu- ,metyloaminopropylo)Hbicyklo-(2,2,l)-heptano-endo- Hdwuikartoaksylowego-2,3 (wzór 15).Sól winowa z punktu a rozlozono wodnym roz¬ tworem weglanu sodu i uwolniony (+)-enaincjo- 40 imer ekstrahowano octanem etylu jak opisano w punkcie Ic. Po usunieciu octanu etylu otrzymano (+)-izoimer (171,6 g), w postaci beizbarwnych krysz¬ talów: temperatura topnienia 131—133,5°C; (a)25/D + + 77,74° (c 1,89, etanol). 4U c. Chlorowodorek imidu kwasu (+)-57endo-ben- zoiloksy-N-(3-dwumetyloaminopropylo)-bicyklo-(2,- 2,l)-heiptano^endoHdwulkartooiksylowego-2,3. (+)-enancjo!mer (171,6 ,g) z .punktu b poddano reakcji z równowaznikiem chlorowodoru w eta- 50 nodu, jak opisano w zwiazku z (—)-enancjoimerem w punkcie I d, aby otrzymac bezbarwne krysztaly (+)-e!nanojoimeru • HO, (188,2 g); temperatura top¬ nienia 207—209°C; («)25/D + 85,88° (c 1,36, woda).N. Wytwarzanie imidu kwasu 5-enido-hydrofksy- f»R -N-(4-dwumety'loamino-butylo)-biicykloH(2,2,l)-hep- tano-endo-dwukarboksylowego-2 y3.Do mieszanej (mieszaniny y-laktonu kwasu 5^en- do-hydroiksyHbdfCylkl1o-(i2y2,l)-heptano-endo^dwukar- boksylowego-2,3 (wzór 10) (15,2 g, 0,144 mola) w •60 100 ml. suchego CHzCl2 dodano chlorek tionylu (25 im!) oraz DMF (3 krople). Mieszanine podda¬ wano .mieszaniu i ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, potem ochlodzono do 23°C. Rozpuszczalnik uisunie- M to pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty100 13 olej rozpuszczano w 50 ml benzenu, poteim odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieinie/m, otrzymujac jasno^zólte cialo stale, iktóre z kolei rozpuszczono :w 100 iml CH^C12 i iwkroplo.no 20 g {0,173 niola) 4^dwumetyloaminobutyloaminy roz¬ puszczonej w 50 iml CH^012. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddano imieszaniu w temperaturze 23°C ¦przez 2,5 godziny, po czym zadano ja nasyconym roztworem K2G03. Po rozdzieleniu faz, faze wodna ekstrahowano CH2C12 (2 X 125 ml), i obie fazy CH2CI2 polaczono, przemyto nasyconym roztworem NalCl, osuszono iz Na2SC4, przesaczono i odparowa¬ no pod zmniejszanym cisnieniem. Uzyskany w ten sposób jasno-zólty olej, traktowano wrzacym octa¬ nem etylowym, a otrzymany roztwór odlano i od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jasno-zólte cialo stale, które po rekrystalizacji z octanu etylowego, dalo produkt o wzorze 8 w po¬ staci jasno-zóltych krysztalów, (13,3 g 33,3%, tem¬ peratura topnienia 108—109°C).Anal. dla C^I^N/^; oblicz. C—64,26, H—8,63, N—9,99, znaleziono: C^64,ai, H—8,46, N—10,02 (po¬ prawka na 1,61% H20).Przyklad I. Ogólna metoda wytwarzania iimidów ikwasów 5-)endo^(i3-i!ndoloika:nbokjsylotwy)-N- -(,amino)nizszy(alkil)-bii/cyiklo^(|2,2,l)-heptano-dwu- ^endoHkarboksyQjowych-2,3 o wzorze 1.Imid Ikwaisu ,(±)-5^endo-hydrolksy-N^(amino)niiz- szy(alkil)nbiJcyklOH(,2,2,l)-heptano^enidoHdwujkarbo- iksylowegoH2,3 o wzorze 8 i(0,01 mola) dodano, mie¬ szajac do bezwodnego roztworu odpowiednio pod¬ stawionego halogenku indolo^ka'rbonylowego-3 (0,011 mola), nip. chlorku indoloHkaribonylowego-3 w CH2Q12, zawieraijacego ok. 1 iml pirydyny. Otrzy¬ many roztwór zostawiono przez cala mac w lo¬ dówce lub podgrzewano w lazni wodnej lub ole¬ jowej. Roiztwór wlano do wody z lodem i nasycono Na2C03, ipotem ekstrahowano chloroformem lub mieszanina 1 : 1 benzenu i octanu etylu. Wszystkie ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztwo- relm NaO i osuszano bezwodnymi Na2S04. Roztwór przesaczano' i zatezono w iprózni, otrzymujac tytu¬ lowy produkt o wzorze 1.Przyklad II. Chlorowodorek (±)-imidu kwa¬ su 5-endOH(3^indolokarboinyloksy)-N-i(3Hdwu!metylo- aminapropy11o)Hbicy(klo-(2,l2,l)-heptanOiHdwu^endó- Hkarbolksylowego-2,3.Do zawiesiny (kwasu indolo-karbolksylowego-3 (6,44 g, 0,04 mola) w 100 ml bezwodnego ;(CH3CH2)20 dodano 3,6 ml (0,05 mola) chloriku itionylu, mjie- szano w warunkach bezwodnych przez 2 godziny.Rozpusizczalnrik ii nadmiar chlorku tionylu usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 25—30°C, pozastawiajac olej, trak¬ towano go dodatkowa iloscia bezwodnego (CH^CH^O, który usunieto nastepnie jak powy¬ zej, otrzymujac cialo stale, którego widmo w pod¬ czerwieni potwierdzalo, ze zwiazek jest wymaga¬ nym chlorkiem dndolo-karbonylowym-3. Ten chlo¬ rek kwasowy (7,16 g, 0,04 mola) rozpuszczono w 100 ml suchego CH2GL2!, izawierajacego 13 kropli suchej pirydyny, dodano alkohol (±) o wzorze 8 (5,42 g, 0,02 mola) i miesizanine mieszano w tem¬ peraturze 25°C. W ^przeciagu 5 minut wytracil sie ciezki osad, który \po dodaniu dodatkowych 20 ml 522 14 suchej pirydyny rozpuscil sie. Po ogrzewaniu mie¬ szaniny pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia przez ok. 10 minut, produkt wytracil sie z roz¬ tworu. Przez chlodzenie i filtracje otrzymano 7,6 g (wydajnosc 86%) surowego produktu tytulowego, który oczyszczono przez rekrystalizacje z miesza¬ niny 20 : 1 etanol/metanol; temperatura topnienia 256°C.Anal. dla C23H27N3O4 • HC1 oblicz. C^62,09, H—6,1,2, N—9,44, Cl—7,97, znaleziono: C—62,27, H—6,19, N—9,39, Cl—7,95.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku (±) imidu kwasu 5^endo-;(2Hmetylo-3-indaliolkar- bonyloksy)-iN-i(3ndwuimetyloaminoproipyio)-bicyklo- -(2,2,l)-heptanoHdwu-endo-karboksylowego-2,3.Zastosowanie w metodzie przykladu II, równo- imolowej ilosci chlorku 2-imetyloindolo^karbanylo- wego-3 w miejsce chlorku indoloHkarbonylowego-3, M daje tytulowy produkt. iP r z y k l a d IV. Wytwarzanie chlorowodorku (±) limidu kwasu 5-endo-i(2-bramo-3-iindoloHkarbo- nyloksy)-N^(3-dwumetyloaminoprapylo)4Dicyklo^(2,- 2,1)-heptano-dwu-endo-karboksylowego.-2,3.Zastosowanie w metodzie przykladu II, równo- molowej ilosci chlorku 24ramoindolo-kaTbonylo- wego-3 w miejsce Chlorku indolo-karbonylowego-3 daje tytulowy produkt.Przyklad V. Wytwarzanie (±) imidu kwasu i5-endo-(3-iindo'lo(karbanylaksy)-N-i(3-mOirfolinopro- 'pyllio)-bicyklo^(2,2,l)-he|ptanowdwu-endo-karboiksylo- wego-2,3.Zastosowanie w metodzie przykladu I, równo- aniolowej ilosci (produktu z punktu J, jako imidu kwasu dwukarboksyloWego o wzorze 8 daje tytu¬ lowy produkt (±).Przyklad VI. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5-endo^(3-indoilokarbonyiloksy)-N-<2^dwumetylo- aminoetylo)-bicyklo-(2,2,l)heptano-dwu-endo-karbo- *o ksylowego-2,3. 4,52 g (28 immola) kwasu .indolokairbaksylowego-3 przeksztalcono w chlorek kwasowy zwyklymi spo¬ sobami. Chlorek kwasowy rozpuszczano w suchym iCH2C12i (100 iml), a potem dodano mieszajac alko- 45 hol o wzorze 8 (4,8 g, 19 immoli) oraz sucha piry¬ dyne (1 ml). Po ogrzewaniu mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnaca zwrotna przez 70 minut produkt oddzielal sie w postaci bialego ciala sta¬ lego (6,7 g, 81,6%). Próbke analityczna otrzymano 50 przez rekrystalizacje z imieszaminy 2 : 1 alkohol izopropylowy/metanol; temperatura topnienia 259^261°C (z rozkladem).Anal. dla C^H^N^ • HC1, oblicz. C—61,18, H—6,07, N—9,73, znaleziono: C—61,53, H—6,10, 55 N—9,85.Przyklad Viii. Wytwarzanie imidu kwasu -endOH(3Hindoiokarboinyloksy)-NH(3-\pi(perydynapro- ipylo)^biicylklo^(2,2,l)-heptano-dwu-endo-karboksylo- wego^2,3. «o Zastosowanie w imetodzie przykladu I, równo- molowej ilosci produktu o wzorze 13, jako imidu kwasu dwukarboksylowego, dalo tytulowy pro¬ dukt.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku 65 imidu (kwasu 5^endo-(3-indolokarbonyiaksy)-N-(3-100 522 16 Hmetyloaminopro;pylio)^'b;icyiklo^(2,2,l)^heptanoHdwu- -endo-;karbolksylowe!go-2,3.A. Imid kwasu 5-endoH[(l^(2,2,2HtrójichlorQetoiksy- karb 0!ny(lo)-3-iinidoloikarbo,nyldksy]-N-i[3-(2,2,2,-trój- chloroetdksykaribo!nylo)-3nmeityloamin'oipropylo]-ibi- cyklo-(2,2,l)-bqptan'OHdwu-endo-'kariboiksylow6go-2,3.Do roztworu produktu wytworzonego w przykla¬ dzie II (8,8 ig, 21,5 cmimola) w 100 ml suchej piry¬ dyny dodano malymi porcjami ohloroimrówczajnu trójichloroetyllowego (9,53 g, 45 mmola), mieszajac przez ok. 15 minut. Po dodatkowych 20 minutach mieszania w temperaturze B0°C, mieszand/ne pod¬ grzano do 60—65°C ina lazni wodnej lub olejowej przez 75 minut. Przejrzysty, bursztynowej barwy roztwór ochlodzono do 45°C i pozbawiono roz¬ puszczalnika pod zoiniejszony/m cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszczano :w CH2C12 (300 ml) i przemy¬ to kolejno H20, zimnym rozcienczonym HO, H20, % iroiztworem Na2iC03 i solanka. Po osuszeniu (MgS04) i usunieciu rozpuszczalnika otrzymano mieszanine imidu kwasu 5-emdo^[l-(2,2,2-trójchlo- roet'Ciks^karbonylo)H3-indoldkairbanyl10iksy]-NH(3- -dwumetylioaminoprapylo)^biicyklo^(2,2,l)-heptano- - d\vlu-endo-ikarbaksylowego-2,3 oraz imidu kwasu -eirjdo-([l-(2,2,2-trójchloroeto:ksyikarbonylo)-3-indo- lokarbonyloksy]-N-[3-(2,2,2-trójchloroetoksykarbo- aylo)-3-;metyloaminopropylo]-bicyklo-(2,2,l)-hepta- no-dwu-enidoHkarboiksylowego-2,3, w postaci bur¬ sztynowej zywicy (16 g). Rozcieranie z (CH3CH2)20 :alo' biale cialo stale, iktóre po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu (CH8CH2)20 /niewielkie ilo¬ sci substancji nierozpuszczalnych usunieto przez filtracje), dalo rzeczywiscie czysty produkt (5,6 g, % wydajnosci), temperatura topnienia 178—182°C (z rozkladem). 1,95 g (2,61 immola) tego produktu, zawieszono w 90% kwasie octowym (100 ml), potem dodano ima- lymi porcjami, miiesizajac 1 minute, 7 g pylu cyn¬ kowego (reakcja lekko egzotermiczna).Fo trwajacym 21 godzin mieszaniu w tempera¬ turze 20°C, usunieto inadmiar cynku i soli przez filtracje, przemyto placelk filtracyjny 30 ml 90°/o kwasu octowego. Przesacz odparowano w tempe¬ raturze 40°C i pozostala zywice traktowano nasy- comym roztworem NaHG03 (musowanie), potem traktowano ja roztworem IN NaOH az do reakcji zdecydowanie zasadowej. Po ekstrakcji 2 porcjami octanu etylowego, przemyto fazy organiczne woda i solanka. Po osuszeniu MgS04 i odparowaniu, 'Otrzymano zywice (0,833 g), która rozpuszczano w mieszaninie 2 : 1 czystego EtOH/Et20 i trakto¬ wano gazowym HO. Po 'usunieciu rozpuszczalnika i roztarciu otrzymanej zywicy z goracym roztwo¬ rem 3 (1 octanu etylu) czystego EtOH, otrzymano surowa sól chlorowodorowa (0,622 g, 55,4% wydaj¬ nosci), temperatura topnienia 243—247°C (z roz¬ kladem). Po zagotowaniu w 3:1 CH3CN/bezw.EtOH i rozcienczeniu Et20, otrzymano czysty pro¬ dukt w dwóch rzutach (temperatura topnienia 246—249°C, z rozkladem).Anal. dla C22H25N3O4 • HO oblicz. C—61,18, H—6,07, N—9,73, znaleziono: C—60,98, H—6,03, N—10,06.Przykl ad IX. Wytwarzanie iimidu kwasu -endo^(3-indiololkarbonyloksy)-N^(3-aminoproipylo)- -bicyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-endo-karboksylowe- go-2,3.A. 7-laJkto.n kwasu 5-endo-hydraksy-bicyiklo-(2,2,- l)-heptano-endo-2-N(2^cyjanoetylo)-ka,rboiksamido- -endo-karboksylowego-3 o wzorze 16.Mieszanine laktonu kwasu o wzorze 10 (18,2 g, 0,1 mola), 150 ml SOCI2 i 250 ,ml CH202 zawiera¬ jacego 4 krople DMF (dwumetyloformamid), ogrze¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna io (60°C) przez 3 godziny. Po odparowaniu do sucha, dodano benzen, po czym usunieto go, pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po rozpuszczeniu chlorku kwa¬ sowego' w 350 ml CH202, wlkroplono przy energi¬ cznym mieszaniu, roztwór 3-aminopropionitrylu (15,3 g, 0,21 mola) w 150 ml CH202. Otrzymana mieszanine reakcyjna przez 2 godziny ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlo¬ dzono i pirzefiltrowano, aby usunac ciala nieroz¬ puszczalne. Przesacz odparowano do sucha, a otrzy- mana reszte zmieszano z odrobina CH3CN. Po ostroznym dodaniu eteru, otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze 'topnienia 129—135°C, wy¬ dajnosc: 85,5%. Po rekrystalizacji z CH3CN otrzy¬ mano,próbke analitycznie czystego materialu, tem- peratura topnienia 145—147°C.Anal. dla C12H14N203 oblicz. C—61,52, H—6,02, N—11,96, znaleziono: C—61,54, H—6,28, N—11,96.B. Imid kwasu 5-endo-(3-indolokarbonyloksy)- -N-(2-cyjano-etyl)-bicyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-en- do-:karboksyiowego-2,3.Do imiieszandiny kwasu indoloikarbotksylowego-3 (9,4 ig, 0,58 mola) w suchym (CH3CH2)2,0 (200 ml) dodano chlorek tianylu ,(15 ml) oraz DMF (3 (kro¬ ple). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 23°C, mieszanine reakcyjna przefiltrowano, prze¬ sacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, co dalo ciemne cialo stale. To ostatnie rozpuszczono w bezwodnym CH2C12 (150 iml) i pirydynie (2 ml) i dodano do tego roztworu 9,0 ,g (0,03*8 mola) ^-lak- 40 tonu ikwasu 5-endo-hydroiksy^bicyklo^(2,2,l)-hepta- ,no-endo-2^N^(2-cyj anoetylo)nkarbic/ksamid^endo- -karboiksylowego^3 o wzorze 16. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 gadzin i przesaczano. Przesacz 45 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy^ imujac pozostalosc, iktóra dala wymagany produkt po rekrystalizacji iz CH3CN (6,8 g, wydajnosc: 48%, ¦temperatura topnienia 230—231°C).Anal. dla C21H19N304: oblicz. C^66,83, H—5,07, 50 N—11,13, znaleziono: C—67,00, H—5,01, N—10,78.C. Chlorowodorek imidu kwasu 5-endo-(3-indo- lakarbonyioksy)^Nn(3-aminopropylo)-lbicyklo^(2,2,l)- -heiptano^dwu-endo-ikarbokisylowe(go-2,3.W aparacie do uwodorniania Parra, pod cisnie- 55 niem 22,68 kg wodoru, mieszano nitryl z p.B (lyO g, 0,0027 mola) i 1 (g 30°/o katalizatora palladowego na ziemi okrzemkowej, w 175 iml 95% EtOH/5°/o HOL Po mieszaniu przez 60 godzin, gdy cisnienie wodoru w kolbie spadlo ido 8,62 ikg, imieszanine 60 reakcyjna odprezono i przefiltrowano. Przesacz sparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zadano 5% Na2C03, potem odparowano do sucha. Pozostalosc przemyto CH^GLj (4X150 ml).Porcje CH2O2 polaczono, osuszano Na^S04, prze- 65 filtrowano i odparowano do socha. Pozostalosc17 100 522 18 rakrystalizowano z CH2iCi2/„iskelly Solve B" (marka Skelly Oli Co., zlozony glównie z n-heksanu o temperaturze wrzenia 60-^68°C), otrzymujac 0,84 g wolnej zasady, iktóra rozpuszczono w EtOH i wy¬ lano do Et^ nasyconego gazowym HC1. Dalo to galaretowata mieszanine, która odparowano do sucha, a otrzymana pozostalosc .'zagotowano w EtOH :z weglem drzewnym, przesaczano i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Na tym etapie material byl solwatem etano/lowym. Aby rozlozyc soilwat, imaterial poddano wrzeniu w nastepujacej serii rozpuszczalników: octan etylu, CH2C12 i Skel¬ ly C (marka Skelly Oil Co., zlozony glównie z n-heptanu, temperatura wrzenia 90^100°C).Analiza 'elementarna, widmo masowe oraz N.M.R. o 100 MHJz materialu w tym etapie odpowiadaly wymaganej, pierwszorzedowej aminie. Droga ana¬ lizy N.M.R. o 100 MH;z stwierdzono, ze zwiazelk byl 0,12 moiarnym solwateim CH2C12. Gotowany z octanem etylu, zwiazelk ten istnieje jako 0,18 molarny solwat octanu etylu. Ani ogrzewanie, ani umieszczenie w prózni nie spowodowalo rozlozenia solwatów (0,84 g, 84% wydaj noisoi, temperatura tojpnienia 185—190°C).Anal. dla C^H^N^ • HC1; C—60,36, H—5,79, N—10,06, Cl—8,49, znaleziono: C—59,61, H—5,86, N—10,02, Cl—9,03. Poprawka do 1,24% H20 i 1,67% CH2C12.P r z y k l a d X. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5 -iend-0 h( 1nmetyloindolokarbonyloiksy)-N- (3-dwu- mety!loam.iniopropylo)Hbicyiklo-i(2,2,l)-heptano-dwu- -endo-karboksylowego-2,3.Zastosowanie w .metodzie przykladu VI, równo- moilowej ilosci chlorku l-imetyloimdolokairbonylio- wego-3 w miejsce chlorku indolokarbonylowego-3 daje produkt wymieniony w tytule.Przyklad XI. Wytwarzanie <±) imidu kwa¬ su 5^endo-i(4-metyl-3-indolioJkarbanyloksy)-LN'-,(3- Hdwuimetyloaminopropylo)-ibicyklo-{!2,2,l)-hepta}no- ^dwunendo-ikarfooksylowego-2,3.Zastosowanie w metodzie z przykladu VI rów- nomolowej ilosci chlorku 4-(mety'k-indolokarbony- lowego-3 w miejsce chloiiiku indolo-karbonylowe- go-3 daje zwiazek wymieniony w tytule.Prizyklad XII. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5-endio^(4nmeto!ksy-3-i!ndoll^kanbionylok:sy)-N-<3- -diwuimetyloaiminopropylo)^bicyklo-i(2,2,l)-he!ptaino- -*dwu-endo-ikarboksylowego-2,3.Zastosowanie w 'metodzie przykladu VI równo- molowej ilosci chlorku 4-imetoksy-indolokarboiny- lowego-3 w miejsce chlorku indolo-karibonylowe- go-3 daije zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XIII. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5-endo-i(4jtrójfluorometylo-3Hindolioikarbonylo- ksy)-N^(3-idwumetyloamiinopropylo)-bicyklo-i(2,2,l)- -hqptanoHdwu-endoHkarbo:ksylowego-2y3.Zastosowanie w 'metodzie z przykladu II rów- nomolowej ilosci chlorku 4-itrójfluorometyloindolo- karbonylowego-3 w miejsce kwasu 3-indolokarbo- ksylowego daje produkt wymieniony w tytule.Przyklad XIV. Wytwarzanie i(±) iirmidu kwa¬ su 5-endO'H(5-hydroiksy-3Hindoloikarbo!nyloksy)-N-(3- -dwumetyloaminopropylo)^biicykliOH(2,2,l)-heptanio- ndwu^endoHkarboksylowego-fi, 3.Zastosowanie w metodzie przykladu II równo- imolowej ilosci chlorku 5-hydroksyindoiokarfoony- lowego^3 w miejisioe chlorku indolokarbonylowego-3 daje produkt wymieniony w tytule.Przyklad XV. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su i5-erudo-i(5Hmeitoksy-3-indiolakariboinyloksy)-N-(3- ^dwuimetyloam.inopropylo)-(bicyklo-i(2,2,l)^heptaino- Hdwu-endoHkarboinylowego-2,3.Zastosowanie w metodzie przykladu II równo- molowej ilosci chlorku 5-imetoksyindolokarbonylo- wego-3 w miejsce chlorku indolokarbonylowego-3, daje zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XVI. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5^endo-!(3-metylo-3-indioloikarbonylaksy)-N-(3- ndwumetyloaminoproipyiio)^bicy(klo-<2,2,l)-heptano- -dwu-andonkarboksy1owego-2,3.Zastosowanie w metodzie z przykladu II równo- molowej ilosci chlorku Snmetyloindolokairboinylo- wego-3 w miejsce chlorku indolokarbo'nylowego-3 daje zwiazelk wymieniony w tytule.Przyklad XVII. Wytwarzanie (±) imidu kwa¬ su 5-endoH(2,4Hdwumetylo-3-indolokarbO!nyloiksy)-N- -(3^dwUimetyloalminoproipylo)-bicyfklOH(2,2,l)-'hepta- ino-dwu-endo^karboksylowago-2,3.Zastosowanie w metodzie z przykladu II równo- molowej ilosci chlorku 2,4Hdwuimetyloindolokarbo- inylowego-3 w (miejsce chloriku iindolakarbonylo- wego-3 daje produkt wymieniony w tytule.Przyklad XVIII. Wytwarzanie (±) imidu kwasu 5-endo-(6-chloro-5-metoksy-2-metylo-3-indo- lokarbonyloksy)-N-(3-dwumetyloaminopropylo)-bi- cyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-endo-karboksylowego-2,3.Zastosowanie w imetodizie przykladu II równo- molowejj ilosci chlorku 6Hchloro-5HmetOiksy-2-me- tyloindolokarbonylowego-3 w miejsce chlorku in- dolokarbonylowago-3, daje zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XIX. Chlorowodorek (+) imidu 40 kwasu 5-endo-(3-indolokarbonyloksy)-N-(3-dwu- metyloamiinopropylo)-ib[Lcyklo^(2,2,l)-heptano^dwu- -endo-karboksylowegoJ2,3.A. i(.+ ) Imid kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-dwu- metyloaminopropylo)-bicyklo-(2,2,l)-heptano-endo- 45 -dwukarboksylowego-2,3.Chlorowodorek i(+) imidu kwasu 5^endo-benzo- ilo(ksy-N-i(3-idwuimetyloiamJinoprqpylo)Hbicy(klo-(2,2,l)- -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,i3 (3,65 g, 0,0086 mola) zawieszono w 18,8 ml 1,0 N NaOH i 50 mieszajac podgrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 45 minut na lazni olejowej o tem¬ peraturze 120—li25°C. Roztwór ochlodzono, przesa¬ czono i odparowano pod zmniejszonym cisinieinieim do otrzymania bialego ciala stalego, które inastep- 55 nie roztarto z trzema 80 ml porcjami goracego octanu etylu, które polaczono i odparowano, otrzy¬ mujac -olej tezejacy przy ochlodzeniu. Cialo stale zawieszono ponownie w mieszaninie 100 ml cyklo¬ heksanu i 15 ml octanu etylu ii ogrzewano do m wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po przesaczeniu goracego roztworu i ochlodzeniu go do 20°C, otrzy¬ mano krystaliczne cialo stale (1,'53 g, wydajnosc 67%, temperatura topnienia 121—122°C), które izidentyfikowane daje zwiazek wymieniony w ty- « tule.100 522 19 20 B. Chlorowodorek {+) imidu kwasu 5-endo-(3- -indolokaxbionylok,sy)-N-(3-dwumetyloaiminopropylo) -bicyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-endo-karboksylowe- go-2,3.Do mieszaniny ikwa.su indolokarboksylowego-3 5 (2,6 g, 0,015 mola) i (CH3CH2)20 (40 ml) dodano 3,0 ml chlorku tionylu i jedna krople bezwodnego dwumetyloformamidu (DMF). Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze 23°C, mieszanine prze¬ saczono, przesacz uwolniono od nadmiaru odczyn- 10 nika i .rozpuszczalnika w celu otrzymania surowe¬ go chlorku kwasowego (2,6 g) w postaci ciemnego, pólstalego syropu. Chlorek kwasowy dodano znów do 40 ml bezwodnego CH2C12, nastepnie dano kropli pirydyny oraz alkohol o wzorze 12 (2,0 g, 15 0,0075 mola). Mieszanine mieszano i poddawano ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 3 godziny w warunkach bezwodnych, nastepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Ciemnego koloru pozostalosc pod- 20 dano chromatografii przez kolumne zasadowego tlenku glinowego (100 g); produkt eluowano 45% CHCl3/45°/o (CH3CH2)20/10°/o CH3OH. Frakcje za¬ wierajace produkt uwolniono od rozpuszczalnika, a otrzymany zóltobrunatny olej rozpuszczono po- 25 nownie w 75% (CH3CH2)20/25% CH3CH2OH i trak¬ towano gazowym HC1.Po usunieciu rozpuszczalnika, rekrystalizacji su¬ rowego ciala stalego z CH3CH2OH i osuszeniu P20.-, w temperaturze 78°C w warunkach próznio- 30 wych, otrzymano czysta sól chlorowodorowa (0,921 g, wydajnosc: 27,6%, temperatura topnienia 193— —195°C).Anal. dla C23H27N304 • HCl, C—61,95, H—6,33, N—9,42, Cl—7,95, znaleziono: (poprawka na 1,85% 35 H20): C—62,45, H—6,41, N—9,74, Cl—8,13. (a)2V5sj)° = + 57,8 (C = 0,069 g; H20).Przyklad XX. Chlorowodorek (—) imidu kwasu 5-endo-(3-indolokarbonylO'ksy)-N-(3-dwume- tyloaminopropylo)-bkyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-endo 40 -karboksylowego-2,3.A. Imid (—) kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-dwu- metyloamiinopropylo)-bicyklo-(2,2,l)-heptano-endo- -dwukarboksylowego-2,3.Zastapienie w metodzie z przykladu XIX A uzy- 45 tego tam zwiazku (±) przez równomolowa ilosc zwiazku (—)-, dalo zwiazek wymieniony w tytule, temperatura topnienia 119—120°C.B. Chlorowodorek (—) imidu kwasu 5-endo-(3- -indolokarbonyloksy)-N-(3-dwumetylaminopropylo)- 50 -bicyklo-(2,2,l)-heptano-dwu-endo-karboksylowe- go-2,3. :^1 Kwas indodoikarboksylowy-3 (2,6 g, 0,015 mola) przeksztalcono w surowy chlorek kwasowy, meto¬ da z punktu XIX B. Surowy produkt otrzymano 55 poprzez traktowanie (—) alkoholu o wzorze 12 (2,0 g, 0,0075 mola) w CH2Cl2/pirydyna, jak opisa¬ no w punkcie XIX B, odnosnie zwiazku (+). Chro¬ matografia w kolumnie z zasadowego tlenku gli¬ nowego (100 g) dala oczyszczona, wolna zasade po 60 wymyciu 33% CHC13/12% (CH3CH2)20/55% CH3OH.Frakcje zawierajace produkt uwolniono od roz¬ puszczalnika, a pozostaly, surowy olej dodano do 75% (CH3CH2)20—25% CH3OH i traktowano gazo¬ wym HCl. Po usunieciu rozpuszczalnika, otrzymano 65 chlorowodorek w postaci brunatnego ciala stalego, które rekrystalizowano nastepnie z CH3CH2OH (dwukrotnie), roztarto z goracym octanem etylu i suszono P205 w temperaturze 78°C, pod próznia, otrzymujac wymagany produkt (1,47 g; wydajnosc 44°/o, temperatura topnienia 172—174°C).Anal. dla C23H27N304 • HCl, oblicz. C—61,95, H—6,33, N—9,42, Cl—7,95, znaleziono: (poprawka na 5,02% H20) C—62,01, H—6,07, N—9,52, Cl—8,22. («)23/589° = — 58,2 (C = 0,052, H20).Przyklad XXI. Etanolowy solwat chlorowo¬ dorku imidu kwasu 5-endo-(3-indolokiarbonyloksy)- -N-(2-dwumetylaminopropylo)-bicyklo-(2,2,l)-hep- tano-dwu-endo-ikarboiksylowego-2,3.Lakton kwasu o wzorze 10 (8,0 g, 44 mmola), SOCl2 (12 ml) i bezwodny DMF (20 kropli), zawie¬ szono w bezwodnym CH2C12 (200 ml) po czym poddano calosc mieszaniu i ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godz.Tradycyjne postepowanie dalo surowy chlorek kwasowy, który rozpuszczono w bezwodnym CH2C12 (150 ,ml). Nastepnie dodano kroplami, mie¬ szajac przez 10 min., roztwór 2-dwumetyloamino- -n-propyloaminy (6,74 g,.66 mmoll) w 50 ml bez¬ wodnego CH2C12. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym mieszano w temperaturze 18°C przez 16 godz., nastepnie przemyto roztworem CH2C12 z % roztworem Na2C03 i nasycona solanka, osu¬ szono (MgSO/,) i usunieto rozpuszczalnik. Otrzy¬ mano imid kwasu 5-endo^hydroksy-N-(2-dwumety- loamiinopropylo)-bicyklo-(2,2,l)-heptano-endo-dwu- karboksylowego-2,3 o wzorze 8, w postaci surowe¬ go oleju barwy bursztynowej. Stale zanieczyszcze¬ nia usunieto przez rozcieranie z octanem etylu, Skellysolve B i filtrowanie. Oczyszczony olej o wzorze 8 (11,4 g, 42,8 mola, wydajnosc 97,4%) do¬ dano do chlorku indolokarbonylowego-3 (z 10,0 g, 62 mmole indolo-3-COOH, metoda tradycyjna), w bezwodnym CH2C12 (200 ml), zawierajacym sucha pirydyne (2 ml), jak przedstawiono w przykladzie VI. Po 16 godz. ogrzewania w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna produkt oddzielil sie od mie¬ szaniny reakcyjnej (6,71 g, wydajnosc 35,2%). Po rekrystalizacji z bezw. EtOH/Et20 otrzymano oczyszczony produkt w postaci EtOH solwatu; tem¬ peratura topnienia 266—270°C (z rozkladem). Roz¬ klad solwatu* okazal sie niemozliwy ani w 110°C/ /0,05 ,m;m, ani przez rozcieranie z innymi rozpusz¬ czalnikami, np. wrzacym octanem etylu.Anal. dla C23H27N304 • HCl • CH3CH2OH: oblicz.C—61,03, H—6,97, N—8,54, znaleziono: C—61,48, H—6,63, N—8,76.Przyklad XXII. Chlorowodorek imidu kwa¬ su 5-endo-(3-;indolokarbonyloksy)-N-(4-dwumetyl- aminobutylo)-bicyklo-(2,2,l)-heptano boksylowego-2,3.Do mieszaniny kwasu indolokarboksylowego-3 (5,0 g, 0,031 mola) i bezwodnego (CH3CH2)2O/100 ml) dodano 7,5 ml chlorku itionylu oraz 2 krople DMF. Mieszanine mieszano w temperaturze 23°C przez godzine, przesaczono, a przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany staly chlorek kwasowy (5,3 g, 0,03 mola) rozpuszczono w 130 ml CH2C12 i 1 ml pirydyny i dodano do100 522 22 alkoholu iz p.N. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica 'zwrotna przez godzine, nastepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktowano 6% roztworem K2CC3 w wodzie (200 ml) i octa- • nam etylu {200 ml). Po rozdzieleniu faz, faze wod¬ na ekstrahowano octanem etylu (2 X 100 ml).Wszystkie porcje oictanu etylu osuszono MgS04, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymujac ciamnoforuinatny produkt, który rozpuszczono w 100 ml .miesizaniimy 1 : 1 EtOH/Et^ i traktowano gazowym HC1. Roztwór ten odparowano pod zmniejszonym cisnienieim otrzymujac brunatne cialo stale, które rozpusz¬ czono w EtOH/octan etylu, traktowano weglem drzewnym i irekrystalizowano (3,7 g, wydajnosc 38%, temperaltura topnienia" 217—218°C).Anal. dla C24H29N3O4 • HC1 oblicz. C—62,67, H—6,57, N-4,14, Cl—7,71. Znaleziono: C^62,21, H—6,86, N-^8,85, Ci—7,88 ^poprawka do 0,6% HaO).Przyklad XXIII. Chlorowodorek imidu kwa¬ su 5-endo-(3-indolokarbonyloksy)-N-(3-izopropylo- aminopropylo)-bicyklo-i(2,2,1)-hepta/no ^dwu-endo- Hkarboksyloweigo-2,3.A. Chlorowodorek imidu kwasu 5-endo-hydTO- ksy-N-(3-i,zopropyloamiinopropylo)-biicyklo-<2,2,l)- - Lakton kwasu o wzorze 10 (16,0 g, 88 miwola) przeksztalcono w lakton chlorku kwaskowego tra¬ dycyjna metoda. Chlorek kwasowy rozpuszczono w bezwodmylm CH2C12 (120 iml) i dodano kroplami, mieszajac przez 10 min. do ochlodzonego roztworu N-:izopropylopropanodwuamiiny-l,3 <12,08 kg, 0,104 mola) w suchym CH2C12 (300 iml) {laznia wodno-lo- dowa). Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, przetrzy¬ mano przez 16,5 godziny w temperaturze 18°C, potem przesaczono w celu usuniecia niewielkiej ilosci stalej soli aiminowej. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac syrop, który rozpuszczono w goracym .octanie etylu za¬ wierajacylm dostateczna ilosc bezwodnego octanu etylu, aby otrzymac roztwór. Po ochlodzeniu do 4°C, otrzymano dwa rzuty pnoduktu (20,15 g, wy¬ dajnosc 72,3%, temperatura topnienia 164—167°C).Po rekrystalizacji z octanu etylu/bezwodny EtOH, otrzymano material analityczny, temperatura top¬ nienia 168—172°C.Anal. dla C^H^N^ • HO, oblicz. C—56,87, H—7,95, N—8,76, znaleziono: C—56,63, H—8,14, N—8,76.B. Imid ikwasu 5-endo-hydroksy-N- ksy^karboinylo-3-Lzop,riopyloaminopropylo)-bicyklo- -(2,2,l)-heptano-endo-dwu-karboksylowego-2,3.Alkohol N-iizopropyloamimowy wytworzony wg p. A i(3,17 g, 1.0 imimoii) rozpuszczono w 125 ml H^ i dodano bezwodny Na^Oa <3,18 g, 30 mmoli), mieszajac. 1P0 ochlodzeniu mieszaniny do ok. 5°C loksydowy (2,05 g, 12 mmoM). Po 5 minutach biale cialo stale zaczelo oddzielac sie od mieszaniny. Po mieszaniu iprzez 15 minut w temperaturze ok. 5°C i przez 17 igodzin w temperaturze 20°C, bialy osad przesaczono, przemyto woda i „Skelly Solve B", osuszono na powietrzu (3,09 g, wydajnosc 74,6%).Czysty produkt otrzymano droga rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu-Skelly Solvie B — 1.1. 96,5^100°C.Anal. dla C^H^Os, oblicz. C—66,64, H—7,30, N—6,76, znaleziono: C—66,71, H—7,42, N—6,74.C. Chlorowodorek imidu kwasu 5-endo^(3-indiolo- karbonyloksy)-N-(3-(izoprapyloaminopropylo)-bicy- i'klo-(2,2,1)-hqptano-diwu^endo^karboksylowego-2y3.Kwas indolokarboksylowy-3 (0,644 g, 4 mimole) i Ikarbionylo-dwuiiimidazol (1,3 g, 8 mmoli) ogrzewa¬ no w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny w lozteriowodorofuranie (THF) (60 ml).Po zatezeniu imieszaniny reakcyjiheij do ok. 1i0 ml, ochlodzeniu do 5°C, otrzymano indolo^-imidazolM (25, 0,485 g, wydajnosc 57,4%), w postaci bialego ciala stalego, po przesaczeniu i przemyciu Et^.Imidiazolid 25 (0,37 g, 1,75 immola) oraz pochodna l0 karbobenzyloksowa, z punktu B (0,472 g, 1,14 mmola) podgrzano w bezwodnym czterochloroeta- nie (75 ml) przez 2,45 godziny w temperaturze 120°C. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly olej rozdzielono pomiedzy octan etylu i wode. Po rozdzielaniu, warstwe wod¬ na ekstrahowano druga porcja octanu etylu. Wszy¬ stkie fiazy organicznie przemyto woda i solanka, osuszono MgS04 i oddzielano od roizpuiszczalnika 'Otrzymujac syrop, którego rozcieranie z Et20 dalo inierozpuszjczone biale 'cialo stale, które usunieto przez filtracje (imidazolid). Przesacz uwolniono od rozpuszczalnika w 6 ml 1:1 Et20—CHC13 i prze¬ saczono przez 7,5 icm warstwe zasadowego tlenku glinowego w lejku ze spieczonego szkla, eluowa- 33 no 400 ml roztworu 1 : 1 Et20—CHC13 + 2% CH3OH.Po od/parowaniu przesaczu, otrzymano imid kwasu 5^endo-(3-indolokaribonyloksy)-N^(N/-benzy- ldksylkaiiboinylo-3-izopropyloa!minoipropylo)-bicyklO'- -(2,2,1)^hieptano^dwu^endo^karfooksylowegiO-2,3 iw 40 postaci oleju- (0,585 g). Uwodornienie tego produk¬ tu zostalo dokonane w 'aparacie Parra, pod cisnie¬ niem 3,37 ikg/icim2 w 100 ml bezwodnego etanolu, stosujac jako katalizator 0,4 g 30% pallad na „Ce- lite". W ciagu 1 godziny i 15 minut zuzyto 3,3 kg 45 H2. Po usunieciu katalizatora i rozpuszczalnika otrzymano biala piane ,(0,488 g), która rozpuszczo¬ no w 1:1 bezwodny EtOH—EI^O i traktowano ga¬ zowym HC1. Po usunieciu rozpuszczalnika i trak¬ towaniu pozostalosci wrzacym 10 : 1 octanem ety- 50 lu-EtOH otrzymano produkt w postaci bialego cia¬ la stalego (0,219 g). Elementarna analize stwier¬ dzono, ze material zwiazal sie w pewnym stopniu z metalem. Material zostal wiec zmieszany z 'octa¬ nem etylu i przeksztalcony z wolna zasada przez 55 traktowanie 3% roztworem Na2C03. Organiczna warstwe przemyto 3 porcjami wody, osuszono Na2S04 i lodiparowano. Uformowanie, tradycyjna metoda soli HC1 w czystym EtOH-octanie etylu dalo produkt o wzorze 1 w postaci bialego ciala 60 stalego (0,188 g), którego rekrystalizacja z czystego EtOH dala material analityczny; temperatura top¬ nienia 274—275°C (z rozkladem).Anal. dla C^H^N^ • HC1 oblicz. C—62,67, H—6,57, N—9,14, znaleziono: C—62,79, H—6,46, 65 N—9,13.100 522 23 PL