NO144072B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-n-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(82,2,1)-heptan-2,3-diendo-karboksylsyreimider - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-n-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(82,2,1)-heptan-2,3-diendo-karboksylsyreimider Download PDFInfo
- Publication number
- NO144072B NO144072B NO753128A NO753128A NO144072B NO 144072 B NO144072 B NO 144072B NO 753128 A NO753128 A NO 753128A NO 753128 A NO753128 A NO 753128A NO 144072 B NO144072 B NO 144072B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- endo
- compound
- bicyclo
- formula
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- -1 3-INDOLCARBONYLOXY Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCDFXFLLOVQTLA-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(Cl)=O)C2=C1 MCDFXFLLOVQTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAVFWOTPONOMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(C)NC2=C1 KCAVFWOTPONOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 5-[[(2R)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C[C@@H]1CO1 KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSXHCYRZIZIDS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound OC1=CC=C2NC=C(C(Cl)=O)C2=C1 ZMSXHCYRZIZIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBCVIWHLFFVHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(Cl)=O)C2=C1 KMBCVIWHLFFVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyridine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CC=NC=C1 ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
7 1 2
hvor R er H eller metyl, R er H eller lavere alkyl, R er H, OH eller lavere alkoksy, n er et helt tall fra 2 til og med 4, og R 4 og R 5, som er like eller forskjellige, er H eller lavere alkyl.
Disse forbindelser har anti-arytmisk og/eller anti-fibrillatorisk aktivitet.
Hjertearytmi som er en tilstand som vanligvis ledsager koronare hjertesykdommer eller hjerteinfarkt, er ikke uvanlig hos mennesker, særlig ikke blant eldre. Mekanismen ved hjerte-arytmi antas å forårsakes av en abnormal "focus" i hjerte-kammeret som sender ut (avfyrer) nervesignaler hurtigere enn det som kreves for hjertets normale banking. Ukontrollert arytmi kan føre til flimmer som hyppig resulterer i døden.
Det har vist seg at rekken av de ovennevnte forbindelser er verdifulle terapeutiske eller profylaktiske midler når det gjelder å undertrykke den abnormale ektopiske hjertebanking.
Forbindelsen I kan teoretisk foreligge i atskillige isomere former, nemlig:
A) endo-3-indolkarbonyloksy: endo-substituert imid,
B) ekso-3-indolkarbonyloksy: ekso-substituert imid (X),
C) endo-3-indolkarbonyloksy: ekso-substituert imid, samt D) ekso-3-indolkarbonyloksy: endo-substituert imid.
Dessuten har hver av disse to isomerer to optiske isomerer, nemlig den venstredreiende og den høyredreiende.
Forskjellen mellom isomerene bestemmes av den relative stilling for bindingene i stillingene 2, 3 og 5 i det bicykliske ringsystem.
Når disse bindinger (dvs. bindingene i stillingene 2, 3 og 5) er på samme side som C^-broen, har man ekso-ekso-isomeren. Når disse bindinger (dvs. bindingene ved stillingene 2, 3 og 5) er motsatt C^-broen eller alternativt innenfor rammen som dannes av karbonatomene 2, 3, 5 og 6 har man endo-endo-isomeren. Når bindingene ved stilling 5 er på samme side som C^-broen, og bindingene 2 og 3 er på den motsatte side C^-broen, har man endo-ekso-isomeren.
Ekso-ekso-isomeren belyses av forbindelsen med formelen X
Endo-endo-isomeren belyses av forbindelsen med formelen I.
De eneste isomerer som faller innenfor rammen for oppfinnelsen er endo-endo-isomerene som angitt med formelen I og de høyre- og venstredreiende isomerer av disse. Endo-endo-isomerene fremstilles blott uunngåelig ved den her beskrevne syntese.
De optiske isomerer av forbindelsen med formelen I kan atskilles og isoleres ved fraksjonert krystallisasjon av de diastereoisomere salter som f.eks. dannes ved (+)- eller (-)-vinsyre eller D-(+)-kamfersulfonsyre.
Alternativt, og antakelig fortrinnsvis, kan de optiske-isomerer av forbindelsen I fremstilles ved optisk spalting av 5-endo-hydroksy-N-(amino-lavere-alkylj-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid, en forbindelse med formelen III hvor n er et helt tall fra 2 til og med 4, R <4> og R 5er H eller lavere alkyl, ved fraksjonert krystallisasjon av de diastereoisomere salter, som f.eks. dannes med (+)- eller (-)-vinsyre eller D-(+)-kamfersulfonsyre etterfulgt av forestring til dannelse av forbindelsen I.
Eksempler på disse vil være salter dannet ved blanding av forbindelsene som har formelen I, med saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, fosforsyrling, hydrobromsyre, malein-syre, eplesyre, ascorbinsyre, sitronsyre eller vinsyre, pamoin-syre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oljesyre, myristin-syre, laurylsulfonsyre, naftalensulfonsyre, linolsyre eller lino-lensyre og liknende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nært beslektet med forbindelser som er angitt i US-patentskrifter 3.850.922 og 3.850.921.
Disse sistnevnte forbindelser har formelen
12 3 hvor R , R eller R er H, Cl, Br, F, lavere alkyl, nitro, OH eller lavere alkoksy, n er et helt tall fra 2 til og med 4, og R 4 og R 5 er H, lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen
hvor R er lavere alkyl.
Disse forbindelser er selvfølgelig estre av forbindelsen
III.
Det viste seg at selv om forbindelsene med formel III, særlig (+)-5-endo-benzoyloksy-(3-dimetylaminpropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-endo-dikarboksylsyreimid-hydrokloridet opp-viser fremragende anti-arytmiske egenskaper med moderat til lang varighet i rotter og mus, har de bare kortvarig aktivitet i mennesker som følge av en særlig følsomhet overfor en este-rase som finnes i menneskeserum. Tilsynelatende hydrolyseres forbindelsen med formelen III hurtig til en inert forbindelse som er identifisert som forbindelsen Illa.
Da dette ble klart ble det gjort betydelige anstrengelser for å finne forbindelser som ville være resistente overfor den enzymatiske hydrolyse. Det viste seg derved at 3-indolkarbonyl-oksyestrene var særlig resistente overfor denne hydrolyse in vivo.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at
1) minst ett mol av en forbindelse med formelen III
hvor n, R 4 og R 5 er som definert ovenfor, acyleres med minst ett mol 3-indolkarbonylhalogenid eller dets kjemiske ekvivalent med formelen 12 7 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og X er klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, i et organisk løsnings-middel, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen, pyridin, metylenklorid, kloroform eller blandinger av disse, ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 60°C, men fortrinnsvis over romtemperatur, til fremstilling av forbindelsen med formelen I, og 2) eventuelt a) behandling av forbindelsen med formelen I med en farmasøytisk akseptabel syre til fremstilling av det tilsvarende syreaddisjonssalt og, dersom forbindelsen med formelen II ikke allerede er blitt optisk spaltet, eventuelt optisk spalting av syreaddisjonssaltet i dets optiske isomerer, eller
b) optisk spalting av forbindelsen med formelen I i
dens optiske isomerer, når forbindelsen med formelen III ikke
allerede er blitt optisk spaltet, og eventuelt etterfølgende behandling av den resulterende optisk spaltede isomer med en farmasøytisk akseptabel syre til fremstilling av det tilsvarende syreaddisjonssalt.
Forbindelsen med formelen III kan fremstilles ved at man
i rekkefølge
A) behandler en suspensjon av endo-cis-bicyklo-(2,2,1)-hept-5-en-2,3-dikarboksylsyreanhydrid eller ekso-cis-bicyklo-(2,2,1)-hept-5-en-2,3-dikarboksylsyreanhydrid i vann, fortrinnsvis endo-cis-isomeren, med overskudd av konsentrert svovelsyre ved en temperatur i intervallet fra 70 til 95°C til fremstilling av endo-endo-forbindelsen med formelen II
B) behandling av ett mol av forbindelsen II med minst ett mol tionylklorid eller fosfortriklorid ved tilbakekjølings-temperatur i minst 15 minutter og fjerning av det overskytende tionylklorid eller fosfortriklorid under vakuum til dannelse av en oljeaktig rest Ila, C) behandling av resten Ila med minst ett mol av et amin med formelen
hvor n, R 4 og R 5 har de foran angitte betydninger, i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen eller liknende, ved omtrent tilbakekjølingstemperatur i minst 30 minutter og fjerning av løsningsmidlet under vakuum til dannelse av en oljeaktig rest Ilb, D) behandling av resten Ilb med minst ett mol kaliumhydroksyd i en blanding av en lavere alkanol og vann, under inn-virkning av varme, fortrinnsvis ved tilbakekjølingstemperatur,
i minst en time til dannelse av forbindelsen med formelen
hvor n, R 4 og R 5 har de foran anførte betydninger, som om ønsket kan spaltes i dens optiske isomerer.
Hjerte-arytmi i pattedyr (innbefattet mennesker) behandles med forbindelsene frembrakt ved analogifremgangsmåten ved at det i dyret administreres fra ca. 0,2 5 til ca. 3,0 mg/kg legemsvekt inntil 3 eller 4 ganger daglig av forbindelsen med formelen I, den høyre- eller venstredreiende isomer av denne, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen I eller den nevnte isomer.
De her angitte forbindelser ble testet i hunder når det gjelder deres reversjonsaktivitet i ouabain-indusert arytmi.
Bedøvete hunder ble anvendt for å frembringe ouabain-indusert hjertekammer arytmi. Arytmien besto av en knute- eller hjertekammer takyhardi. Den for etablering av arytmien anvendte fremgangsmåte, samt de kriterier som ble anvendt for bestemmelse av anti-arytmisk aktivitet var generelt i overensstemmelse med de som ble anvendt av Lucchesi et al., J. Pharmacol.. Exp. Therap., 132, 372, (1961).
Den anti-arytmiske aktivitet for forbindelsen benevnt (+)-BL-4712A ble bestemt ved hurtig intravenøs injeksjon og sammenlikning med lidokain, disopyramid og aprinidin. De gjen-nomsnittlige forlengete reversjonsdoser er angitt nedenfor:
x)
Verdiene er middel + standard feil; N = antall dyr.
Forbindelsene ble også testet vedrørende deres reversjon av hjertekammer-arytmi som følge av kransarterie-underbindelse hos hunder som var ved bevissthet:
Multifokale, ventrikulære ektopiske rytmer ble frembrakt
i hunder i overensstemmelse med kransarterie-underbindelses-metoden ifølge Harris, Circulation 1, 1318 (1950) . Ca. 24 timer etter induksjonen av den ventrikulære arytmi ble forbindelsen som skulle undersøkes infusert ved en hastighet på 0,2 mg/kg/min. De omtrentlige gjennomsnittsdoser som var nødvendige for å frembringe et 50% fall i antallet ventrikulære, ektopiske slag og for å frembringe reversjon av den ventrikulære arytmi er angitt nedenfor. I motsetning til det som var tilfelle for forbindelsene 1 og 2 ble det ikke iakttatt noen reversjon ved intravenøs infusjon av lidokain og kinidin i doser på inntil 20 mg/kg.
Verdiene er gjennomsnitt, N = antall forsøk.
Den lokale anestetiske aktivitet ble bestemt ved anvendelse av den generelle metode ifølge Bulbring et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. , 8j>, 78 (1941), i marsvin som var ved bevissthet. Intradermale injeksjoner av lidokain og forbindelsen I ble foretatt på ryggen, og 30 minutter senere ble dyrene testet med hensyn til deres reaksjon på smerte fra stimuli tilført med en kanyle. De til frembringelse av en 50% senkning i smertereak-sjonen nødvendige doser er angitt nedenfor sammen med sannsyn-lighetsgrensene.
Alle forbindelsene som faller innenfor rammen av oppfinnelsen har anti-arytmisk aktivitet.
De her anførte forbindelser er verdifulle for behandling av hjerte-arytmi hos pattedyr, herunder mennesker, som profylaktiske eller terapeutiske midler i doser på fra ca. 0,25 til ca. 3,0 mg/kg legemsvekt inntil 3 eller 4 ganger daglig.
Utgangsstoffer
Fremgangsmåte A
Fremstilling av bicyklo-(2,2,1)-heptan-endo-2,3-dikarbok-syisyre- 5- endo- hydroksy- y- lakton ( II)
500 g konsentrert svovelsyre ble under kraftig omrøring langsomt tilsatt til en oppslemming av 164 g endo-cis-dicyklo-(2,2,1)-hept-5-en-2,3-dikarboksylsyreanhydrid i 500-600 ml vann. Reaksjonen var eksoterm og temperaturen steg til ca. 80-90°C under tilsetningen av svovelsyren. 2 liter kokende vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og denne ble straks filtrert. Ved avkjøling av filtratet krystalliserte'fargeløse små plater av tittelproduktet (II) ut. Da krystalliseringen var avsluttet ble krystallene oppsamlet ved filtrering og vasket med kaldt vann til frembringelse av 138 g lufttørkete krystaller, smeltepunkt 200°c.
Fremgangsmåte B
Generell fremgangsmåte til fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(2,2,1) -heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimider ( III)
En blanding av 0,1 mol lakton (II) fra fremgangsmåte A og 50 ml tionylklorid ble tilbakekjølt på vannbad i 2 timer. Overskytende tionylklorid ble fjernet under vakuum, og en oljeaktig rest (Ila) ble tilbake, og denne ble vasket med n-heksan (eller petroleter). Den oljeaktige rest ble løst i 50 ml vannfri benzen. Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av 0,12 mol av det passende.amin, f.eks. N,N-dimetylaminopropylamin og 100 ml vannfri benzen under omrøring. Blandingen ble tilbakekjølt i 5 timer og konsentrert under vakuum. Det resulterende brune sirupaktige stoff (Ilb) ble tilbakekjølt i 5 timer i 300 ml 50 prosentig vann-etanol som inneholdt 0,12 mol kaliumhydroksyd. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, mettet kaliumkarbonatoppløs-ning ble tilsatt, og den resulterende løsning ble ekstrahert gjentatte ganger under anvendelse av kloroform eller 1:1 etylacetat-benzen. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningen konsentrert under vakuum, og et produkt med formelen III ble ut-vunnet ved omkrystallisasjon, kromatografering og/eller vakuum-destillasjon.
Fremgangsmåte C
Alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 5-endo-hyd-roksy-N-(amino-lavere-alkyl)- bicyklo-(2,2,1)-heptan-2, 3- di- endo- karboksylsyreimider ( III)
En blanding av 0,1 mol lakton (II) fra fremgangsmåte A og 30 ml PCl^ ble tilbakekjølt i vannbad i 2 timer. Overskytende PCl^ ble fjernet under vakuum og vasket med n-heksan. Den oljeaktige rest ble løst i 50 ml kloroform eller metylenklorid, og en løsning av 0,12 mol av et passende amin, f.eks. N,N-dimetyl-aminopropylamin, løst i 100 ml vannfri kloroform eller metylenklorid ble tilsatt under omrøring og kjøling. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer hvoretter blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter tilbakekjølt i ca. 15 minutter.
Løsningen ble vasket med mettet kaliumkarbonatoppløsning, avkjølt og separert. Den separerte organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Materialet som deretter ble oppsamlet var tittelproduktet med formelen III.
Fremgangsmåte D.
Fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ( Illa)
Ved i fremgangsmåte B eller C å erstatte det "passende" amin med en ekvimolar mengde N,N-dimetylaminopropylamin ble tittelproduktet oppnådd som fargeløse plater ved omkrystallisasjon fra etanol-n-heksan, smeltepunkt 148°C (1 3/4 H20) eller 154°C (1/3 H20). Utbytte: 26-37%.
Analyse for C^H^O^-l 3/4 H20:
Beregnet: C: 56,42, H: 8,79, N: 9,40.
Funnet: C: 56,70, H: 8,76, N: 9,11.
Analyse for C14H22°3<N>2"<1//>3 H20:
Beregnet: C: 61,76, H: 8,45, N: 10,29.
Funnet: C: 61,93, H: 8,76, N: 10,40.
Fremgangsmåte E
Fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(2-dimetylaminoetyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ( Illb)
Ved i fremgangsmåte B eller C å erstatte det deri anvendte "passende" amin med en ekvimolar mengde N,N-dimetylaminoetyl-amin ble tittelproduktet fremstilt. Den frie base ble oppsamlet som fargeløse plater ved omkrystallisasjon fra etanol-n-heksan, smeltepunkt 141,5°C. Utbytte: 50%.
Analyse for ci3H20°3N2'1//3 H20:
Beregnet: C: 60,46, H: .8,13, N: 10,85.
Funnet: C: 60,71, H: 8,04, N-: 10,95.
Fremgangsmåte F
Fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(2-dietylaminoetyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-fenolftalinat ( Ille)
Ved i fremgangsmåte B å er statte det "passende" amin med en ekvivalent mengde N,N-dietylaminoetylamin ble tittelproduktet oppnådd som en gul olje, kokepunkt 213-220°C/5 mm Hg. Utbytte: 37%. Produktet ble dessuten karakterisert som fenolftalinatsaltet, smeltepunkt 137-138,8°C.
Analyse for C,CH.„01N1* 1^ Ho0:
J 35 40 7 2 2
Beregnet: C: 67,04, H: 6,91, N: 4,48.
Funnet: C: 67,38, H: 7,41, N: 4,23.
Fremgangsmåte G
Fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(3-dietylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-fenolftalinat ( Uld)
Ved å erstatte det i fremgangsmåte B anvendte "passende" amin med en ekvivalent mengde N,N-dietylaminopropylamin ble tittelproduktet oppnådd som en gul olje, kokepunkt 228-230°C/ 6 mm Hg. Utbytte: 34%. Produktet ble dessuten karakterisert som fenolftalinatsaltet, smeltepunkt 155-158°C.
Analyse for C3gH4207N2•1^ H20:
Beregnet: C: 67,39, H: 7,02, N: 4,36.
Funnet: C: 67,77, H: 6,79, N: 4,36.
Fremgangsmåte H
Generell fremgangsmåte til fremstilling av (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2, 3- di- endo- karboksylsyreimider ( L) ( utgangsmaterialer)
5-endo-hydroksy-N-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(2,2,1) - heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimidet (III) (0,01 mol), oppnådd ved fremgangsmåten B, ble tilsatt til 50 ml av en 100:1 pyridin-piperidinløsning av 0,012 mol av et passende benzoylhalogenid, f.eks. benzoylklorid, under omrøring. Den resulterende blanding fikk stå natten over i et kjøleskap eller ble oppvarmet i et vann- eller oljebad. Blandingen ble heldt i is-vann og mettet med natriumkarbonat og deretter ekstrahert med kloroform eller 1:1 benzen-etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri tt natriumsulfat. Løsningen ble oppsamlet ved filtrering og konsentrert under vakuum, noe som ga det ønskete tittelprodukt
(L) .
Fremgangsmåte I
Optisk spalting av (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetyl-aminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid- hydroklorid ( Lb)
I. Fremstilling av (-)- enansiomeren
A. (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ( Lb)
En omrørt blanding av 10 g av hydrokloridsaltet av Lb i 150 ml vann og 200 ml eter ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat. Det vandige sjikt ble gjenekstrahert med eter (2 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann, etterfulgt av vann mettet med natriumklorid (3x) og tørket med natriumsulfat. Fjerningen av eter etterlot 9,3 g fargeløse krystaller av den racemiske base Lb, smeltepunkt 106-107,5°C.
B. (+)-10-kamfersulfonsyresalt av (-)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid
En varm løsning av 276,5 g (1,19 mol) (+)-10-kamfersulfon-syre i 1,1 liter etanol ble tilsatt til en varm løsning av 441,1 g (1,19 mol) av den racemiske base Lb i 3,5 liter etanol som inneholdt 175 ml vann. Løsningen ble oppvarmet til nær kokepunktet og deretter avkjølt hurtig til 20°C. Det fargeløse, krystallinske materiale, som ble dannet ved 3 timers henstand ved 20°C ble oppsamlet og vasket med 600 ml kald etanol, noe som ga 325,3 g av tittelproduktet, smeltepunkt 221-226°C. Saltet ble omkrystallisert fra acetonitril, noe som ga 282,6 g farge-løse nåler, smeltepunkt 230-233°C. Den etanoliske morlut ble oppbevart for isolering av (+)-isomeren.
C. (-)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ((-)- Lb)
282,6 g av kamfersulfonsyresaltet fra trinn B ble delt mellom en omrørt blanding av 3,5 liter etylacetat og 3 liter vann som inneholdt 150 g natriumkarbonat. Det vandige sjikt ble gjenekstrahert med 600 ml etylacetat. De kombinerte etyl-acetatekstrakter ble vasket med vann mettet med natriumklorid (3x) og tørket med natriumsulfat. Fjerning av etylacetatet etterlot tittelproduktet som fargeløse krystaller (173,3 g), smeltepunkt 131, 5-132 , 5°C. [aj ^5= -78,53° (c. 4,26, etanol).
D. (-)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( V)
Til en nesten kokende løsning av 173,3 g (0,468 mol) av
(-)-isomeren fra trinn C i 3,5 liter 95 prosentig etanol ble
det tilsatt 475 ml 95 prosentig etanol, 0,988 molar i hydrogenklorid (0,468 mol HCl). Løsningen ble avkjølt i is. De farge-løse krystaller ble oppsamlet, vasket med 600 ml 9 5 prosentig etanol og tørket, noe som ga 182,6 g av tittelproduktet, smeltepunkt 207-209°C, fa] ^5= -95,56° (c. 1,5, vann). Smelte-punktet og den spesifikke dreining ble ikke vesentlig forandret ved ytterligere omkrystallisasjon fra 95 prosentig etanol.
II. Fremstilling av (+)- enansiomeren
A. (-)-vinsyresalt av (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetyl-aminopropyl)- bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid
Den etanoliske morlut fra trinn I B ovenfor ble oppbevart ved 0°C i 90 timer for å oppnå ytterligere krystallinsk materiale (237,2 g), smeltepunkt 183-186°C. Filtratet ble konsentrert noe som ga en ytterligere mengde farge'løse krystaller (119,9 g) , smeltepunkt 168-177°C. Begge mengder ble kombinert og delt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat som beskrevet under I C ovenfor, noe som ga en blanding av (+)- og (-)-isomeren (221,4 g) , smeltepunkt 125 -129°C, sterkt anriket med (+)-enansiomeren.
89,6 g (0,596 mol) (-)-vinsyre ble tilsatt til en varm, omrørt løsning av 221,4 g (0,596 mol) av den (+)-anrikete blanding i 3,6 liter etanol som inneholdt 40 ml vann. Den omrørte blanding ble oppvarmet til nær kokepunktet og deretter avkjølt til 25°C i løpet av 4 timer. Det fargeløse krystallinske materiale
ble oppsamlet, vasket med 500 ml kald 95 prosentig etanol og tørket, noe som ga vinsurt salt av (+)-enansiomeren (291,6 g), smeltepunkt 151-161°C under spalting. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 247,2 g av det rensete, vinsure salt, smeltepunkt 162-164°C under spalting.
B. (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(2-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ((+)- Lb)
24 7,2 g av det vinsure salt fra trinn A ble spaltet med vandig natriumkarbonat, og den frigjorte (+)-enansiomer ble ekstrahert med etylacetat som beskrevet under I C. Fjerning av etylacetatet etterlot (+)-isomeren (171,6 g) som fargeløse krystaller, smeltepunkt 131-133,5°C, [aj" = +77,74° (c. 1,89, etanol). C. (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( VI) 171,6 g av (+)-enansiomeren fra trinn B ble behandlet med en ekvivalent mengde etanolisk hydrogenklorid som beskrevet for (-)-enansiomeren under I D, noe som ga 188,2 g fargeløse krystaller av (+)-enansiomeren-HCl, smeltepunkt 207-209°C, (X}]}<5> = +85,88° (c. 1,36, vann).
Fremgangsmåte J
Fremstilling av 5-endo-hydroksy-N-(4-dimetylaminobutyl)-bicyklo- ( 2, 2, 1) - heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ( Ulk)
Til en omrørt blanding av 15,2 g (0,144 mol) 5-endo-hyd-roksy-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyre-y-lakton (II) i 100 ml tørr CH2C12 ble det tilsatt 25 ml tionylklorid og 3 dråper DMF. Blandingen ble omrørt og tilbakekjølt i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til 23°C og løsnings-midlet avdestillert under senket trykk. Den tilbakeblevne gule olje ble oppsamlet i 50 ml benzen- og destillert til tørr tilstand under senket trykk hvorved det ble oppnådd et blekt, gult fast stoff. Det faste stoff ble løst igjen i 100 ml CH2, og 20 g (0,173 mol) 4-dimetylaminobutylamin i 50 ml CH2Cl2 ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 23°C i 2\ time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med mettet K-pCO-^-oppløsning, og fasene ble atskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 125 ml CH2Cl2, og alle Cl^C^-fåsene ble kombinert, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og destillert under senket trykk. Den resulterende bleke, gule olje ble behandlet med kokende etylacetat, og etylacetatløsningen ble dekantert og avdestillert under senket trykk hvorved det ble oppnådd et blekt, gult fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga 13,3 g (33,3.%) av Ulk som lysegule krystaller, smeltepunkt 108-109°C.
Analyse for ci5<H>24<N>2°3<:>
Beregnet: C: 64,26, H: 8,63, N: 9,99.
Funnet: C: 64,21, H: 8,46, N:10,02 (korrigert for
1,61% H20).
Fremgangsmåte K
Fremstilling av (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetylamino-propyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid ( Lb)
A) Ved å erstatte det i fremgangsmåte H anvendte "passende" benzoylhalogenid med en ekvimolar mengde benzoylklorid og di-karboksylsyreimidet III med en ekvimolar mengde Illa ble tittelproduktet oppnådd, som ble oppsamlet som hydrokloridsaltet. B) Den frie base ble løst i nesten kokende etanol (700 ml), og 90 ml etanol mettet med hydrogenkloridgass ble tilsatt.. Løsningen ble avkjølt med is hvorved det ble oppnådd fargeløse plater av hydrokloridsaltet med formelen Lb, smeltepunkt 239°C under spalting ved omkrystallisasjon fra metanol-aceton. Utbytte: 90%.
Analyse for C21H2704N2C1•1/3 H20:
Beregnet: C: 61,07, H: 6,83, N: 6,95.
Funnet: C: 60,63, H: 6,88, N: 7,33.
Eksempel 1
5-endo-(2-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid (( + )- Ia)
Til en oppslemming av 6,44 g (0,04 mol) indol-3-karboksylsyre i 100 ml tørr (CH3CH2)20 ble det tilsatt 3,6 ml (0,05 mol) tionylklorid, og blandingen ble omrørt under vannfrie betingelser i 2 timer. Løsningsmidlet og overskytende tionylklorid ble fjernet ved avdamping under senket trykk ved 25-30°C, noe som ga en olje. Oljen ble behandlet med et ytterligere volum tørr (CH^-CH2)20, som deretter ble fjernet som ovenfor, hvorved det ble oppnådd et fast stoff hvis IR-spektrum stemte overens med det ønskete indol-3-karbonylklorid. Dette syreklorid, 7,16 g (0,04 mol), ble løst i 100 ml tørr CH2Cl2 som inneholdt 13 dråper tørr pyridin. 5,32 g (0,02 mol) av alkoholen (+)-IIIa ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved 2 5°C.Innen 5 minutter falt et tungt fast stoff ut, og ytterligere 20 ml tørr pyridin ble tilsatt for å fullføre oppløsningen. Etter tilbakekjøling av blandingen i ca. 10 minutter falt produktet ut fra løsningen. Av-kjøling og filtrering ga 7,6 g (86% utbytte) av den rå tittel-forbindelse, som ble renset ved omkrystallisasjon fra 20:1 CH3CH20H/CH30H, smeltepunkt 256°C.
Analyse for C23H27<N>3°4<*H>Cl:
Beregnet: C: 63,09, H: 6,12, N: 9,44, Cl: 7,97.
Funnet: C: 62,27, H: 6,19, N: 9,39, Cl: 7,95.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-endo-(2-metyl-3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-diendo- karboksylsyreimid- hydroklorid ((+)- Ib)
Ved å erstatte det i eksempel 2 anvendte indol-3-karbonyl-klorid med en ekvimolar mengde 2-metylindol-3-karbonylklorid ble tittelproduktet (+)-Ib fremstilt. Smeltepunkt 235-237°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(2-dimetyl-aminoetyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid ( ( ±) - Ih)
4,52 g (28 mmol) indol-3-karboksylsyre ble omdannet til syrekloridet på vanlig måte. Syrekloridet ble løst i 100 ml tørr CH2Cl2 og 4,8 g (19 mmol) av alkoholen III, og 1 ml tørr pyridin ble deretter tilsatt under omrøring. Etter tilbake-
kjøling av blandingen i 70 minutter falt produktet ut som et hvitt, fast stoff (6,7 g, 81,6%). En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra 2:1 isopropylalkohol/metanol, smeltepunkt 259-261°C under spalting.
Analyse for <C>22H25N3<0>4.<H>Cl:
Beregnet: C: 61,18, H: 6,07, N: 9,73.
Funnet: C: 61,53, H: 6,10, N: 9,85.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-metylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid- hydroklorid ( Ij)
A) 5-endo- Ql-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-3-indolkarbonyl-oksy] -N-[3-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-3-metylaminopropyl]-bicyklo- ( 2, 2, 1) - heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid
Til en løsning av 8,8 g (21,5 mmol) av forbindelsen Ia i 100 ml tørr pyridin ble det porsjonsvis under omrøring i løpet av 15 minutter tilsatt 9,53 g (45 mmol) trikloretylklorformiat. Omrøringen ved 20°C ble fortsatt i 20 minutter etterfulgt av oppvarming ved 60-65°C i oljebad i 75 minutter. Den klare gule løsning ble deretter avkjølt, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk ved 4 5°C. Resten ble løst igjen i 300 ml CH2C12 og etter tur vasket med H^O, kald fortynnet HCl, H20,
5 prosentig Na-^CO^-oppløsning samt saltoppløsning. Tørking over MgSO^ og fjerning av løsningsmidlet ga en blanding av 5-endo-\\-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-3-indolkarbonyloksyj-N-(3-di-metylaminopropyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid (7a) og 5-endo- [ l-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-3-indolkarbonyloksy] -N- £3-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-3-metylaminopropyl] -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid (7b) som en gul gummi (16 g) . Behandling med (CH^CH,,) 20 ga et hvitt fast stoff som deretter ble omkrystallisert fra etylacetat/ (CH3CH2)20 (noen uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering) , noe som ga 5,6 g stort sett rent 7b, 35% utbytte, smeltepunkt 178-182°C under spalting. 1,95 g (2,61 mmol) av forbindelsen 7b ble oppslemmet i 100 ml 90 prosentig eddiksyre, og 7 g sinkstøv ble tilsatt porsjonsvis under omrøring i løpet av 1 minutt (lett eksoterm). Etter omrøring ved 20°C i 21 timer ble overskuddet av sink og salter fjernet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med 30 ml 90 prosentig eddiksyre. Filtratet ble avdestillert ved 40°C, og den tilbakeblevne gummi ble behandlet med mettet, skum-mende NaHCO-j-oppløsning og deretter med IN NaOH-oppløsning inntil den var tydelig basisk. Ekstrahering med to porsjoner etylacetat ble etterfulgt av vasking av de organiske stoffer med vann og saltoppløsning. Tørking med MgSO^ og destillasjon ga 0,833 g av en gummi som ble gjenoppløst i 2:1 absolutt EtOH/Et20 og behandlet med HCl-gass. Fjerning av løsningsmidlet og behandling av den resulterende gummi med varm 3:1 etylacetat/absolutt etylalkohol ga 0,622 g av det rå hydroklorid (55,4% utbytte), smeltepunkt 243-247°C under spalting. Koking i 3:1 CH^CN/absolutt etylalkohol og tynning med (CH^CE^)20 ga ren forbindelse Ij i to utbytter, smeltepunkt 246-249°C under spalting.
Analyse for C22H25N3°4"HC1:
Beregnet: C: 61,18, H: 6,07, N: 9,73.
Funnet: C: 60,98, H: 6,03, N:10,96.
Eksempel 5
Fremstilling av 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-aminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid ( Ik)
A) 5-endo-hydroksy-bicyklo-(2,2,1)-heptan-endo-2-[N-(2-cyanoetylQ - karboksamid- endo- 3- karboksylsyre- y- lakton ( XX)
En blanding av 18,2 g (0,1 mol) lakton-syre II, 150 ml S0C12 og 250 ml CH2Cl2 som inneholdt 4 dråper dimetylformamid ble tilbakekjølt ved 60°C i 3 timer. Etter inndamping til tørr tilstand ble benzen tilsatt og fjernet under senket trykk. Etter løsning av syrekloridet i 350 ml CH2C12 ble det dråpevis og under kraftig omrøring tilsatt en blanding av 15,3 g (0,21 mol) 3-aminopropionitril i 150 ml CH2C12. Den resulterende reaksjons-blanding ble tilbakekjølt i 2 timer. Etter avkjøling og filtrering av de uløselige stoffer ble filtratet inndampet til tørr tilstand. Den derved oppnådde rest ble oppslemmet med en liten mengde CH3CN, og eter ble tilsatt forsiktig. På denne måte ble det krystallinske produkt oppnådd i et utbytte på 85,5% med et smeltepunkt på 129-135°C.
En prøve ga ved omkrystallisasjon fra CH^CN analytisk rent materiale, smeltepunkt 14 5-147°C.
Analyse for ci2H14N2°3:
Beregnet: C: 61,52, H: 6,02, N: 11,96.
Funnet: C: 61,54, H: 6,28, N: 11,96.
B) 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(2-cyanoetyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- endo- 2, 3- dikarboksylsyreimid ( XXI)
Til en blanding av 9,4 g (0,058 mol) indol-3-karboksylsyre i 200 ml (CH3CH2)20 ble det tilsatt 15 ml tionylklorid og 3 dråper DMF. Etter 3 timers omrøring ved 23°C ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet under senket trykk hvorved det ble oppnådd et mørkt, fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet i 150 ml CH2Cl2 og 2 ml pyridin, og 9,0 g (0,038 mol) 5-endo-hydroksy-bicyklo-(2,2,1)-heptan-endo-2-[n-(2-cyanoetyl)3-karboksamid-endo-3-karboksylsyre-y-lakton XX ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakekjølt i 15 timer og filtrert. Filtratet ble inndampet under senket trykk, og den resulterende rest ble krystallisert fra CH3CN, hvorved 6,8 g' av det ønskete produkt XXI ble oppnådd, 48% utbytte, smeltepunkt 230-231°C.
Analyse for C2iHi9<N>3°4<:>
Beregnet: C: 66,83, H: 5,07, N: 11,13
Funnet: C: 67,00, H: 5,01, N: 10,78.
C) 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-aminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- endo- 2, 3- dikarboksylsyreimid- hydroklorid ( Ik)
1,0 g (0,0027 mol) av nitrillet XXI og 1 g 30% Palladium-katalysator på diatoméjord i 175 ml 95% CH3CH2OH/5% saltsyre ble rystet i et Parr-hydrogeneringsapparat under en hydrogen-atmosfære på ca. 22,7 kg. Etter 60 timers rysting var hydrogen-trykket i kolben falt til ca. 8,7 kg. På dette tidspunkt ble trykket fjernet fra reaksjonsblandingen, og den ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk, behandlet med 5% Na2C03 og inndampet til tørr tilstand. Resten ble vasket méd fire 150 ml porsjoner CH2C12, og CH2Cl2-porsjonene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørr tilstand. Resten ble omkrystallisert fra CH2C12/"Skellysolve B" (som i det vesentlige består av n-heksan, kokepunkt 60-68°C) hvorved det ble oppnådd 0,84 g fri base. Denne ble opptatt i CH3CH2OH og heldt i (CH3CH2)20 mettet med HCl-gass. Det ble oppnådd en gelaktig blanding. Gelen ble inndampet til tørr tilstand, og resten ble kokt i CH3CH2OH med trekull, filtrert og destillert under senket trykk. På dette trinn var materialet et etanolsolvat. For å fjerne solvatet ble materialet kokt i følgende rekke av løsningsmidler: Etylacetat, CH2C12 og "Skelly C" (som i det vesentlige består av n-heptan, kokepunkt 90-100°C). Elementæranalyse, massespektrum og 100 MHz NMR av materialet på dette trinn stemte overens med den ønskete primære aminologe Ik. Forbindelsen ble analysert ved 100 MHz NMR og viste seg å være et 0,12 molart CH2Cl2-solvat. Når forbindelsen ble kokt med etylacetat er den et 0,18 molart etylacetet-solvat. Varme og vakuum kunne ikke fjerne disse solvater (0,84 g, 84% utbytte, smeltepunkt 185-190°C).
Analyse for c2iH23<N>3°4<*>HCl:
Beregnet: C: 60,36, H: 5,79, N: 10,06, Cl: 8,49.
Funnet: C: 59,61, H:' 5,86, N: 10,02, Cl: 9,03.
(Korrigert for 1,24% H20 og 1,67% CH2Cl2).
Eksempel 6
Fremstilling av 5-endo-(1-metylindolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-diendo- karboksylsyreimid (( ±)- Iv) .
Produktet (+)-Iv ble fremstilt ved å erstatte det ved fremgangsmåten i eksempel 6 anvendte 3-indolkarbonylklorid med en ekvimolar mengde l-metylindol-3-karbonylklorid. Smeltepunkt 227-228°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 5-endo-(5-hydroksy-3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-diendo- karboksylsyreimid ((+)- lg) .
Ved å erstatte det ved fremgangsmåten i eksempel 2 anvendte 3-indolkarbonylklorid med en ekvimolar mengde 5-hydroksy-3-indolkarbonylklorid ble forbindelsen (+)-lg fremstilt. Smeltepunkt 265-268°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 5-endo-(5-metoksy-3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid ( ( + )- Ir)
Ved å erstatte det ved fremgangsmåten i eksempel 2 anvendte 3-indolkarbonylklorid med en ekvimolar mengde 5-metoksy-3-indolkarbonylklorid ble forbindelsen (+)-Ir fremstilt. Smeltepunkt 188-190°C.
Eksempel 9
( + ) -5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( ( + )- Ia)
A. (+)-5-endo-hydroksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid (( + )- Illa)
3,65 g (0,0086 mol) (+)-5-endo-benzoyloksy-N-(3-dimetyl-aminopropyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ((+)-Lb) ble oppslemmet i 18,8 ml 1,0N NaOH og_oppvarmet til- tilbakekjøling under omrøring i 45 minutter
i et oljebad ved 120-125°C. Løsningen ble deretter avkjølt • filtrert og inndampet under senket trykk, noe som resulterte i et hvitt, fast stoff. Det faste stoff ble deretter behandlet med tre 80 ml porsjoner varm etylacetat. Behandlingsvæskene ble kombinert og avdampet, noe som resulterte i en olje som størk-net ved avkjøling. Det faste stoff ble deretter oppslemmet i 100 ml cykloheksan og 15 ml etylacetat og oppvarmet til tilbake-kjøling. Filtrering av den varme løsning og avkjøling til 20°C ga et krystallinsk fast stoff (1,53 g, 67% utbytte, smeltepunkt 121-122°c), som ble bestemt til å være (+)-IIIa.
B. (+)-5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylamino-propyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ((+) - Ia)
Til en omrørt blanding av 2,6 g (0,015 mol) indol-3-karboksylsyre i 40 ml (CH3CH2)20 ble tilsatt 3,0 ml tionylklorid og en dråpe vannfritt dimetylformamid (DMF). Etter omrøring ved 23°C i 3 timer ble blandingen filtrert, og filtratet ble fjernet fra overskytende reaksjonsdeltakere og løsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd et rått syreklorid (2,6 g) som en halv-mørk, fast sirup. Syrekloridet ble opptatt i 40 ml tørr CH2Cl2, hvoretter det ble tilsatt 5 dråper pyridin, etterfulgt av 2,0 g (0,0075 mol) av (+)-Illa-alkoholen. Blandingen ble omrørt med tilbakekjøling i 2 timer under vannfrie betingelser, og løs-ningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den mørke rest ble kromatografert gjennom en søyle av 100 g basisk aluminiumoksyd, og produktet ble eluert med 45% CHCl3/45% (CH3CH2)2O/10% CH3OH. Fraksjonene som inneholdt produktet ble destillert for løsningsmiddel, og den resulterende gulbrune olje ble løst i 75% (CH3CH2)20-25% CH3CH2OH og behandlet med HCl-gass. Fjerning av løsningsmiddel, omkrystallisasjon av det rå, faste stoff fra CH3CH2OH og tørking ved 78°C over P20^ under høyvakuum ga 0,921 g av det rene hydrokloridsalt (27,6% utbytte, smeltepunkt 193-195°C).
Analyse for C23H27N304*HC1
Beregnet: C: 61,95, H: 6,33, N: 9,42, Cl: 7,95.
Funnet: (korrigert for 1,65% H20):
C: 62,45, H: 6,41, N: 9,74, Cl: 8,13.
[ct] 589 = +57,8 (C=0,069 g, H20) .
Eksempel 10
(-)-5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( (-) - Ia)
A. (-) -5-endo-hydroksy-N-(3-dimetylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1)- heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid ((-)- Illa)
Ved å erstatte den ved fremgangsmåten i eksempel 9A anvendte forbindelse (+)-Lb med en ekvimolar mengde (-)-Lb ble forbindelsen (-)-IIla fremstilt, smeltepunkt 119-120°C.
B. (-)-5-endo-(3-indolkarbonyloksy-N-(3-dimetylamino-propyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid
2,6 g (0,015 mol) indol-3-karboksylsyre ble omdannet til det rå syreklorid som beskrevet i eksempel 9B. Behandling med 2,0 g (0,0075 mol) (-)-IIla-alkoholen i CH2Cl2/pyridin som beskrevet i eksempel 9B for forbindelsen (+)-Ia ga det rå produkt. Kromatografering på en søyle av 100 g basisk aluminiumoksyd ga den rensete, frie base etter eluering med 33% CHCl3/ 12% (CH3CH2)20/55% CH3OH. Fraksjonene som inneholdt produktet ble avdestillert for løsningsmiddel, og den tilbakeblevne rå olje ble opptatt i 75% (CH3CH2)20-25% CH3OH og behandlet med HCl-gass. Fjerning av løsningsmiddel ga hydroklorid som et rått, brunt fast stoff. To omkrystallisasjoner fra CH3CH2OH • etterfulgt av behandling med varm etylacetat og tørking ved 78°C over P2°5 under høyvakuum ga 1,47 g av produktet (44% utbytte, smeltepunkt 172-174°C).
Analyse for C23H27N303-HC1.
Beregnet: C: 61,95, H: 6,33, N: 9,42, Cl: 7,95. Funnet: (korrigert for 5,02% H20) : C: 62,01, H: 6,07, N: 9,52, Cl: 8,22.
23°
M589 = "58'2 (C=0,052, H20)
Eksempel 11
5-endo-(indol-3-karbonyloksy)-N-(2-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid, CH3CH2OH-solvat (22)
8,0 g (44 mmol) av laktonsyren II, 12 ml SOCl2 og 20.r dråper tørt dimetylformamid ble oppslemmet i 200.. ml tørr CH2Cl2# og blandingen ble omrørt med tilbakekjøling i 1% time. Den vanlige opparbeidelse ga det rå syreklorid som ble løst
i 150 ml tørr CH2Cl2. En løsning av 6,74 g (66 mmol). 2-dimetyl-amino-n-propylamin i 50 ml tørr CH2C12 ble deretter tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 10 minutter. Blandingen ble tilbakekjølt i 3 timer, omrørt ved 18°C i 16 timer og deretter opparbeidet ved utvasking av CH2C12~løsningen med 5 prosentig Na2C03~oppløsning og mettet saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgSO^ og fjerning av løsningsmidlet.
5-endo-hydroksy-N-(2-dimetylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimidet (III) ble oppnådd som
en rå, gul olje. En fast forurensning ble fjernet ved behandling med etylacetat/"Skellysolve B" og frafiltrering av foru-rensningen. 11,4 g (42,8 mmol) av den rensete olje. Ulm (97,4% utbytte) ble tilsatt til 10,0 g (62 mmol) av indol-3-karbonyl-klorid (fra 10,0 g, 62 mmol indol-3-COOH på vanlig måte) i 200 ml tørr CH2Cl2 som inneholdt 2 ml tørr pyridin som beskrevet i eksempel 3. Produktet Im ble skilt fra reaksjonsblandingen etter 16 timers oppvarming med tilbakekjøling, (6,71 g, 35,2% utbytte). Omkrystallisas jon fra absolutt etylalkohol/ (CH^CH,,) 20 ga det rensete produkt som er CH^CH^OH-solvat, smeltepunkt 266-270 C under spalting. Dette solvat kunne ikke fjernes ved destillasjon ved 110°C/0,05 mm Hg eller ved behandling med andre løsningsmidler, som f.eks. etylacetat ved kokepunktet.
Analyse for C23<H>27<N>3°4<*H>cl'CH3CH2OH:
Beregnet: C: 61,03, H: 6,97, N: 8,54.
Funnet: C: 61,48, H: 6,63, N: 8,76.
Eksempel 12
5-endo-(indol-3-karbonyloksy)-N-(4-dimetylaminobutyl)-■ bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( In)
Til en omrørt blanding av 5,0 g (0,031 mol) indol-3-karboksylsyre i 100 ml tørr (CH3CH2)20 ble det tilsatt 7,5 ml tionylklorid og 2 dråper dimetylformamid. Blandingen ble om-rørt ved 23°C i 1 time etterfulgt av filtrering og avdestil-lering av filtratet under senket trykk. Det tilbakeblevne, faste syreklorid (5,3 g, 0,03 mol) ble løst i 130 ml CH2C12
og 1 ml pyridin, og 5,8 g (0,021 mol) av 5-endo-alkoholen Ulk ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakekjølt i 1 time, og løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble behandlet med 200 ml 5 prosentig vandig kaliumkarbonat-oppløsning og 200 ml etylacetat. Fasene ble atskilt og den vandige fase ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatporsjoner ble deretter tørket over MgSO^, frafiltrert og avdampet under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en mørkebrun rest. Resten ble opptatt i 100 ml 1:1 CH3CH2OH: (CH3CH2)20 og behandlet med HCl-gass.
Denne løsning ble destillert under senket trykk hvorved det ble oppnådd et brunt, fast stoff. Dette faste stoff ble opptatt i CH3CH2OH/etylacetat, behandlet med trekull og omkrystallisert (3,7 g, 38% utbytte, smeltepunkt 217-218°C).
Analyse for C24<H>29N3°4"HCl:
Beregnet: C: 62,67, H: 6,57, N: 9,14, Cl: 7,71.
Funnet: (korrigert for 0,6% H^O) :
C: 62,21, H: 6,86, N: 8,85, Cl: 7,88.
Eksempel 13
5-endo-(indol-3-karbonyloksy)-N-(3-isopropylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( Io)
A. 5-endo-hydroksy-N-(3-isopropylaminopropyl)-bicyklo-( 2, 2, 1) - heptan- 2, 3- di- endo- karboksylsyreimid- hydroklorid ( Ulm)
16,0 g (88 mmol) av laktonsyren II ble omdannet til lak-tonsyrekloridet på vanlig måte. Syrekloridet ble løst i 120 ml tørr CH2C12 og dråpevis tilsatt under omrøring i løpet av 10 minutter til en avkjølt (is-vannbad) løsning av 12,08 g (0,104 mol) N-isopropyl-1,3-propandiamin i 300 ml tørr CH2C12- Blandingen ble tilbakekjølt i 2 timer, holdt ved 18°C i ytterligere 16^ time og deretter filtrert for å fjerne en liten mengde fast aminsalt. Filtratet ble strippet for løsningsmiddel under senket trykk, noe som ga en sirup. Sirupen ble løst i varm etylacetat som inneholdt tilstrekkelig absolutt etylacetat til at alt gikk i løsning. Avkjøling til 4°C ga 20,15 g (72,3% utbytte)
av produktet Uln i to porsjoner, smeltepunkt 164-167°C.
Omkrystallisasjon fra etylacetat/absolutt etylalkohol
ga analytisk materiale, smeltepunkt 168-172°C.
Analyse for ci5<H>24<N>2°3 <H>Cl:
Beregnet: C: 56,87, H: 7,95, N: 8,76.
Funnet: C: 56,63, H: 8,14, N: 8,76.
B. 5-endo-hydroksy-N-(N<1->benzyloksykarbonyl-3-isopropyl-aminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid XX
3,17 g (10 mmol) av isopropylamiiroalkoholen Ulm ble løst i 125 ml vann, og 3,18 g (30 mmol) vannfritt Na-jCO^ ble tilsatt under mekanisk omrøring. Etter avkjøling av blandingen i ca. 5°C i et isbad, ble det dråpevis tilsatt 2,05 g (12 mmol) karbo-benzyloksyklorid i løpet av 1-2 minutter. Et hvitt, fast stoff begynte å utskilles fra blandingen i løpet av 5 minutter. Om-
røring ved ca.-5°C ble fortsatt i 15 minutter, og deretter ved 20°C i 17 timer. Den hvite utfelling ble frafiltrert, vasket med H20, "Skellysolve B" og lufttørket (3,09 g, 74,6% utbytte). Ren forbindelse XX ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra etylacetat- "Skellysolve B", smeltepunkt 96,5-100°C.
Analyse for C23H30<N>2°5<:>
Beregnet: C: 66,64, H: 7,30, N: 6,76
Funnet: C: 66,71, H: 7,42, N: 6,74.
C. 5-endo-(indol-3-karbonyloksy)-N-(3-isopropylamino-propyl) -bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid-hydroklorid ( Io)
0,644 g (4 mmol) indol-3-karboksylsyre og 1,3 g (8 mmol) karbonyldiimidazol ble tilbakekjølt i 60 ml tørr tetrahydro-furan (THF) i 3 timer. Konsentrering av reaksjonsblandingen til et volum på ca. 10 ml og kjøling i 5°C ga 0,485 g (57,4% utbytte) indol-3-imidazolid 25 som et hvitt, fast stoff etter filtrering og vasking med (CH3CH2)20. 0,37 g (1,75 mmol) av imidazolidforbindelsen 25 og 0,472 g (1,4 mmol) av karbobenzoyl-oksyderivatet XX ble deretter oppvarmet i 75 ml tørr tetra-kloretan ved 120°C i 2 3/4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under senket trykk, og den tilbakeblevne olje ble delt mellom etylacetat og vann. Etter atskillelse av sjiktene ble det vandige sjikt ekstrahert med en annen del etylacetat. De kombinerte organiske stoffer ble vasket med H20 og saltoppløsning og deretter tørket over MgSO^, og løsningsmidlet ble avdestillert, noe som ga en halvfast gummi. Behandling med (CH.jCH2) 20 etterlot et hvitt, fast stoff uoppløst, som ble fjernet ved filtrering (imidazolid). Filtratet ble strippet for løsnings-middel, løst i 6 ml 1:1 (CH3CH2)20/CHCl3 og filtrert gjennom et 7,6 2 cm sjikt av basisk aluminium i en sintret glasstrakt, eluert med 400 ml 1:1 (CH3CH2)20-CHCl3 + 2% CH3OH-løsning. Destillasjon av filtratet ga 0,585 g renset 5-endo-(indol-3-karbonyloksy)-N-(N-benzyloksykarbony1)-3-isopropylaminopropyl)-bicyklo-(2,2,1)-heptan-2,3-di-endo-karboksylsyreimid i form av en olje. Hydrogenolyse av dette mellomprodukt ble utført i et Parr-rysteapparat ved ca. 3,4 kg i 100 ml absolutt etanol under anvendelse av 0,4 g 30% Palladium på "Celite" som kataly-sator. H2~opptaket var ca. 3,4 kg i løpet av 1 1/4 time. Fjerning av katalysatoren og løsningsmidlet ga 0,448 g av et hvitt
skum som ble løst i 1:1 absolutt etanol/dietyleter og behandlet med HCl-gass. Fjerning av løsningsmidlet og behandling av resten med kokende 10:1 etylacetat/etanol ga 0,219 g av forbindelsen Io som et hvitt, fast stoff. Begynnelseselementæranalyse viste
at materialet var blitt bundet med et metall på et eller annet trinn. Det ble derfor oppslemmet i etylacetat og omdannet tilbake til den frie base ved behandling av 3 prosentig Na2C03_ oppløsning. Det organiske sjikt ble deretter vasket med tre porsjoner H20, tørket over Na2S04 og destillert. Dannelse av hydrokloridsaltet i absolutt etanol-etylacetat på vanlig måte ga 0,188 g av forbindelsen Io som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon fra absolutt etanol ga analytisk materiale, smeltepunkt 274-275°C under spalting.
Analyse for C24<H>29<N>3°4"HCl:
Beregnet: C: 62,67, H: 6,57, N: 9,14.
Funnet: C: 62,79, H: 6,46, N: 9,13.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen7 1 2 hvor R er H eller metyl, R er H eller lavere alkyl, R er H,. OH eller lavere alkoksy, n er et helt tall fra 2 til og med 4, og R 4 og R 5, som er like eller forskjellige, er H eller lavere alkyl, den høyre- eller venstredreiende isomer av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen I eller isomeren av denne, karakterisert ved at 1) minst ett mol av en forbindelse med formelen III 4 5 hvor n, R og R er som definert ovenfor, acyleres med minst ett mol 3-indolkarbonylhalogenid eller dets kjemiske ekvivalent med formelen 12 7 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og X er klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen, pyridin, metylenklorid, kloroform eller blandinger av disse, ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 60°C, men fortrinnsvis over romtemperatur, til fremstilling av forbindelsen med formelen I, og 2) eventuelt a) behandling av forbindelsen med formelen I med en farmasøytisk akseptabel syre til fremstilling av det tilsvarende syreaddisjonssalt og, dersom forbindelsen med formelen II ikke allerede er blitt optisk spaltet, eventuelt optisk spalting av syreaddisjonssaltet i dets optiske isomerer, eller b) optisk spalting av forbindelsen med formelen I i dens optiske isomerer, når forbindelsen med formelen III ikke allerede er blitt optisk spaltet, og eventuelt etterfølgende behandling av den resulterende optisk spaltede isomer med en farmasøytisk akseptabel syre til fremstilling av det tilsvarende syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50702974A | 1974-09-18 | 1974-09-18 | |
| US05/594,918 US3980668A (en) | 1974-09-18 | 1975-07-10 | Anti-arrhythimic 5-endo-(3-indolecarbonyloxy)-N-[amino-(lower)alkyl]bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753128L NO753128L (no) | 1976-03-19 |
| NO144072B true NO144072B (no) | 1981-03-09 |
| NO144072C NO144072C (no) | 1981-06-17 |
Family
ID=27055675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753128A NO144072C (no) | 1974-09-18 | 1975-09-15 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-n-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(82,2,1)-heptan-2,3-diendo-karboksylsyreimider |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3980668A (no) |
| JP (1) | JPS6039669B2 (no) |
| AR (1) | AR212235A1 (no) |
| AT (1) | AT345275B (no) |
| CA (1) | CA1068281A (no) |
| CH (1) | CH615925A5 (no) |
| CS (1) | CS187489B2 (no) |
| DD (1) | DD123092A5 (no) |
| DE (1) | DE2541434A1 (no) |
| DK (1) | DK418075A (no) |
| ES (2) | ES441038A1 (no) |
| FI (1) | FI64352C (no) |
| FR (1) | FR2313047A1 (no) |
| GB (1) | GB1484214A (no) |
| HU (1) | HU173807B (no) |
| IE (1) | IE42051B1 (no) |
| IL (1) | IL48096A (no) |
| LU (1) | LU73418A1 (no) |
| NL (1) | NL7510934A (no) |
| NO (1) | NO144072C (no) |
| PH (1) | PH11498A (no) |
| PL (2) | PL101454B1 (no) |
| SE (1) | SE421421B (no) |
| YU (2) | YU40123B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4139533A (en) * | 1976-08-19 | 1979-02-13 | Bristol-Myers Company | Bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-diendo carboxylic acid imide esters of quinoline carboxylic acid |
| GB8814277D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850921A (en) * | 1972-09-20 | 1974-11-26 | I Matuo | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide |
-
1975
- 1975-07-10 US US05/594,918 patent/US3980668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-04 YU YU2253/75A patent/YU40123B/xx unknown
- 1975-09-09 CA CA235,093A patent/CA1068281A/en not_active Expired
- 1975-09-12 IL IL48096A patent/IL48096A/xx unknown
- 1975-09-15 NO NO753128A patent/NO144072C/no unknown
- 1975-09-15 FI FI752572A patent/FI64352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-16 SE SE7510362A patent/SE421421B/xx unknown
- 1975-09-16 IE IE2022/75A patent/IE42051B1/en unknown
- 1975-09-17 FR FR7528529A patent/FR2313047A1/fr active Granted
- 1975-09-17 GB GB38221/75A patent/GB1484214A/en not_active Expired
- 1975-09-17 PH PH17583A patent/PH11498A/en unknown
- 1975-09-17 CS CS756301A patent/CS187489B2/cs unknown
- 1975-09-17 DK DK418075A patent/DK418075A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-09-17 NL NL7510934A patent/NL7510934A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-17 LU LU73418A patent/LU73418A1/xx unknown
- 1975-09-17 PL PL1975201921A patent/PL101454B1/pl unknown
- 1975-09-17 DE DE19752541434 patent/DE2541434A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-17 ES ES441038A patent/ES441038A1/es not_active Expired
- 1975-09-17 PL PL1975183375A patent/PL100522B1/pl unknown
- 1975-09-18 JP JP50112199A patent/JPS6039669B2/ja not_active Expired
- 1975-09-18 HU HU75BI522A patent/HU173807B/hu unknown
- 1975-09-18 AR AR260435A patent/AR212235A1/es active
- 1975-09-18 CH CH1210375A patent/CH615925A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-18 AT AT718575A patent/AT345275B/de active
- 1975-09-18 DD DD188433A patent/DD123092A5/xx unknown
-
1977
- 1977-02-15 ES ES455938A patent/ES455938A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-21 YU YU02840/82A patent/YU284082A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5607936A (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
| DE60302336T2 (de) | Neue pyridin- und quinolin-derivate | |
| NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
| NO763724L (no) | ||
| KR20020081455A (ko) | 아미드 화합물 및 그의 용도 | |
| EP0435749B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0221376B1 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
| NO150139B (no) | Kompileringsapparat. | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| US3850922A (en) | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides | |
| NO144072B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 5-endo-(3-indolkarbonyloksy)-n-(amino-lavere-alkyl)-bicyklo-(82,2,1)-heptan-2,3-diendo-karboksylsyreimider | |
| CN107652293A (zh) | 咪唑并哒嗪类irak4抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US4123440A (en) | Bicyclo [2.2.1]-heptane-2,3,di-endo-carboxylic acid imide esters | |
| EP0314275A2 (en) | 2-Pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds | |
| CH635573A5 (en) | Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives | |
| US4018767A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US20030225142A1 (en) | Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies | |
| DK146718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener | |
| DE2801576A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| NO144852B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av polymer-dispersjoner som basis for lateksmaling med hoey vaatfesteevne, og lateksmaling som inneholder en slik dispersjon | |
| DE2308064C3 (de) | Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO157374B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv 1-(2-(4,5,10,11-tetrahydro-1h-dibenzo(a,d)-cyklohepten-5-yl)etyl)-pyrrolidin. | |
| JPS6030670B2 (ja) | 不整脈治療に有用な新規化合物 | |
| FR2688504A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers |