FI64352C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ndo-(3-indolkarbonyloxi)-n-(amino(laegre)alkyl)bicyklo-(2 .21)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider - Google Patents

Description

·.«*»·{ ΓβΙ Μ1\ KUULUTUSJULKAISU r Λ 7 r rs ^ UTLÄGG N1NGSSKRI FT 6 4 0 0 2 ^βη C (45) ^er.tti cy SUy 10 11 1933 ^ ^ ' (51) Kv.lk.^lnt.CI. 3 C 07 D 209/76 (21) P»t«nttlhakemu* — Patenttnsöknlng 752572 (22) Hakamitpilvi — Anaöknlnjarfaj 15.09· 75 (23) AlkupUvi — Glltlgh*t*d»j 15.09.75 (41) Tullut ]u1kl»ek*l — Bllvlt offentilg 19.03.76

Patentti· ja rekisterihallitut ...... ... . . „ , • (44) Nähtävikslpanon ja kuul.julkalsun pvm. —

Patent- och registerstyrelten AnaOkan utlajd och utl.ikriften publlcerad 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 18.09.7^4 10,07.75 USA(US) 507029, 59^918 ((-1) Bristol-Myers Company, 3*+5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Ronald Leslie Buchanan, Fayetteville, New York, Alex Michael Jelenevsky, Greensboro, No. Carolina, USA(US) (7*0 Gy Keister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-endo-(3-indolikarbo-nyylioksi) -N-/amino (alempi) alkyyli7bisyklo/2.2. l_7heptaani-2,3-di--endokarboksyylihappoimidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 5-endo-(3-indolkarbonyloxi)--N-/amino (lägre )aikyl_7bicyklo/2.2. lJheptan-2,3-di -endokarboxylsyra-imider

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, sydämen rytmihäiriöiden ja -värinän käsittelyssä käytettävien 5-endo-(3-indolikarbo-nyylioksi) -N-£ämino (alempi) alkyyli7-bisyklo£2,2,1J'heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi.

Sydämen rytmihäiriö, joka tavallisesti liittyy sepelvaltimosairauteen tai sydänlihasinfar.ktiin, on tauti, joka ei ole harvinainen ihmisillä, varsinkaan vanhemmilla henkilöillä. Sydämenrytmi-häiriön mekanismin epäillään aiheutuvan sydämen kammiossa olevasta poikkeuksellisesta "pesäkkeestä", joka lähettää hermosignaaleja nopeammin, kuin mitä sydämen normaalilyöntiin vaaditaan. Hoitamaton rytmihäiriö voi johtaa värinään, josta usein on kuolema seurauksena .

6 4 3 5 2

Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen rytmihäiriöiden vastaisten 5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-/amino ( alempi)-alkyyli7 bisyklo/2.2.l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi, joilla on kaava I: \ , \ .'1 ' N. ° p4

O

il ^ N - (C H- ) -N

------------ C-0 0 - n 2n 5

\. R

X N I

H

4 5 jossa n on kokonaisluku 2-4 ja R ja P ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on H tai (alempi)-alkyyli, niiden optisesti tiivisten isomeerien ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava III

>" i N

L -° n4 (III)

OH ό N-(CnH2n)- N

' R5 4 5 jossa n, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, (1) asyloidaan kaavan 0

, \ H

h-n----c-x i ‘1 ;i (IV) / i

H

mukaisella 3-indolikarbonyylihalogenidilla tai sen kemiallisella ekvivalentilla, jossa kaavassa X on kloori, bromi tai jodi, tai (2) yhdiste, jonka kaava on 64352 (III e)

i I

OF -

N- (C H~ )-C=N

0 n 2n jossa n merkitsee samaa kuin edellä, asyloidaan kaavan IV mukaisella 3-indolikarbonyylihalogenidi11a kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi ..-Τ' / Λ . / \ (VT) <- -_J0 v O ' 1

11 ' rv N- (C H ) -C=N

, c-o σ n 2n il i1 ; ''-N·'

H

ja kaavan VI mukainen yhdiste pelkistetään, edullisesti hydraamal- la katalyyttisesti sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jos- 4.5 sa R ja R ovat vetyatomeja, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si ja/tai jaetaan optisiksi isomeereiksi.

Yhdiste I voi teoreettisesti esiintyä useassa isomeerisessä muodossa nimittäin: A) Endo-3-indolikarbonyylioksi: endo-substituoituna imidinä; B) Ekso-3-indolikarbonyylioksi:ekso-substituoituna imidinä (X) ; C) Endo-3-indolikarbonyylioksi:ekso-substituoituna imidinä; ja D) E k so— 3-i ndo.l ikarbonyy 1 i oksi : ondo—subst i tuo i tuna imidinä. Iiisäk.si kullakin näistä isomeereistä on kaksi optisia 1 some».? ri ä ; vasemmalle ja oikealle k i estävä .

64352

Isomeerien välinen ero määräytyy perussidosten suhteellisen aseman mukaan bisyklisen rengassysteemin asemissa 2, 3 ja 5.

Kun nämä sidokset (ts. perussidokset asemissa 2, 3 ja 5) ovat samalla puolella kuin C^-silta, on kysymyksessä ekso-ekso-isomeeri. Kun nämä sidokset (ts. perussidokset asemissa 2,3 ja 5) ovat päinvastaisella puolella kuin C^-silta tai vaihtoehtoisesti hiiliatomien 2, 4, 5 ja 6 muodostaman kehän sisäpuolella, on kysymyksessä endo-endo-isomeeri. Kun perussidos asemassa 5 on samalla puolella kuin C^-silta ja perussidokset 2 ja 3 ovat vastaoäisellä puolella C_-siltaa, on kysymyksessä endo-ekso-isomeeri. Esimerkkinä ekso-ekso-isomeereistä on yhdiste, jolla on kaava X

η· o 1 CH3 O 6 ' j‘(CH2,3'N, : k ........ — C- 0-¾ 4 3 “ k- ° ''^3

N

H

(X)

Endo-endo-isomeerin esimerkkinä on kaavan I mukainen yhdiste.

Keksinnön kohteena ovat vain endo-endo-isoraeerit, joita edustaa kaava I, sekä niiden oikealle ja vasemmalle kiertävät isomeerit. Endo-endo-isomeerejä valmistetaan luonnostaan yksinomaan tässä kuvatulla synteesillä.

Kaavan I yhdisteen optiset isomeerit voidaan erottaa ja eristää fraktioivasti kiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat., jotka on muodostettu esimerkiksi D-(+)kamferisuifonihapolla tai (+) tai (-}-viinihapolla.

Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen yhdisteen optisia isomeerejä voidaan valmistaa jakamalla optisiksi isomeereiksi 5-endo-hydroksi-N-/imino(alempi)-alkyyli7bisyklo/2,2,1/heptaani-

2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi, jolla on kaava III

5 64352 :"'r \ -c r4 ·, c /R (in) OH i 1 ^

O N" (CnH2n) -N

XR5 4 . 5 3 ossa n, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kiteyttämällä fraktioivasti diastreoisomeerisiä suoloja, jotka on muodostettu esimerkiksi (+) tai (-) viinihapon tai D-(+)kamferisulfonihapon kanssa, ja senjälkeen esteröimällä kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Tässä esitettynä " (alempi)alkyyli" tarkoittaa aikyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia. Se voi olla haara- tai suoraketjui-nen esim. n-propyyli, isopropyyli jne. Lausekkeen -'cnH2n^~' j°ssa n on 2-4, tarkoitetaan käsittävän radikaalin kaikki muunnelmat, esim. CH2-CH2~CH2-, CH2-CH, -CH2-CH-CH2-, jne.

f f CH3 CH3

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" käsittää kaikki sellaiset epäorgaaniset ja orgaaniset kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat, joita yleisesti käytetään amiiniryhmiä sisältävien lääkeaineiden, myrkyttömiä suoloina. Esimerkkejä suolan-muodostukseen käytettävistä hapoista ovat kloorivety-, rikki-, typpi-, fosforihappo, fosforihapoke, bromivety-, maleiini-, omena-, askor-biini-, sitruuna-, viini-, pamoiini-, lauriini-, steariini-, palmi-tiini-, oleiini-, myristiini-, lauryylisulfoni-, naftaieenisulfoni-, linoli- ja linoleenihappo.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdi s teet ova t .läheisesti sukua US-patenteissa 3 850 922 ja 3 850 921 esitetyille yhdisteille, joilla on kaava , l. ; "\ r. O P4 o j-- I .... (V)

1 °—--M “iCH2)n - N

)-C-0 Xp5 2 \7tXtJ P i P3 64352 12 3

Hossa R , R tai R on H, Cl, Br, F, (alempi)alkyyli, nitro, OH tai (alempi)-alkoksi, n on kokonaisluku 2-4 ja R4 ja R5 ovat H, (alempi)alkyyli tai otettuina yhdessä typen kanssa radikaali, jolla on kaava: / \ / \ 6 nt. / \

\_/ W VJ W

g jossa R on (alempi)alkyyli.

Nämä yhdisteet ovat kaavan III mukaisen yhdisteen estereitä.

Edellä nimettyjen patenttihakemusten jättämisen jälkeen havaittiin, että vaikka kaavan V mukaisella yhdisteellä, erityisesti (+)-5-endo-bentsoyylioksi-(3-dimetyyliaminopropyyli)-bisyklo/2,2,1 _7heptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidihydroklori-dilla on hyvä ja kauan kestävä vaikutus rottien ja hiirten rytmihäiriöitä vastaan, niiden vaikutus ihmisiin on lyhytaikainen, mikä johtuu yhdisteiden erityisestä herkkyydestä esteraasin suhteen, jota esiintyy ihmisen veriherassa. Ilmeisesti kaavan v mukainen yhdiste hydrolysoituu nopeasti inertiksi yhdisteeksi.

Tämän tultua tunnetuksi on tehty voimakkaita yrityksiä yhdisteiden löytämiseksi, jotka olisivat kestäviä tätä entsymaattista hydrolyysiä vastaan. Havaittiin, että 3-indolikarbcnyylioksi-esterit olivat erityisen kestäviä invivo-hydrolyysiä vastaan.

Lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti A) Käsitellään suspeixsiota, jossa on endo-cis-bisyklo/2,2,1_7 hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä tai ekso-cis-bisyklo /2,2,17hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä vedessä, edullisesti endo-cis-isomeeriä, ylimäärällä väkevöityä rikkihappoa lämpötilassa 70-95°C, jolloin saadaan endo-endo-yhdiste, jolla on kaava II: ^^ho2u o_c »f o (II) 7 64352 B) Kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään tionyyliklo-ridilla tai fosforitrikloridilla palautusjäähdytyslämpötilassa ainakin 15 minuutin ajan, ja ylimääräinen tionyylikloridi tai fos-foritrikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan yhdiste Ha.

C) Yhdistettä Ha käsitellään amiinilla, jolla on kaava: R5 NH2-(CnH2„>-N/ 4

P

4 5 jossa n, R R tarkoittavat samaa kuin edellä, orgaanisessa liuotti-messa, edullisesti bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, noin palautus jäähdytyslämpötilassa ainakin 30 minuutin ajan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan yhdiste Hb.

D) Yhdistettä Hb kuumennetaan KOH-alkanoli/vesiseoksessa edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa ainakin 1 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste, joka haluttaessa voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden palautusaktii-visuutta kokeiltiin "ouabain"illa (=/3/3 -/6-deoksi-·^ -L-mannopyrano-syyli)oksi7-l/S 5/, 11 oi, 19-pentahydroksikard-20 (22)-enolidin okta-hydraatti)koirilla aikaansaatuun rytmihäiriöön.

Nukutetuille koirille aiheutettiin ouabain'ilia kammionrytmi-häiriö. Häiriö käsitti sydämen kyhmy- tai kammiotiheälyöntisyyden. Prosessi, jota käytettiin rytmihäiriöiden aikaansaamiseksi sekä myös arvosteluperuste, jota käytettiin rytmihäiriön vastaisen aktiivisuuden määrittämiseen, oli yleisesti sama, jota ovat käyttäneet Lucchesi et ai., J. Pharmacol, Exp. Therap., 132:372, 1961.

(-)-BL-4712A:n rythmihäiriön vastainen aktiivisuus määritettiin nopealla laskimoruiskeella (i.v.) ja vertailuun käytettiin lido-kaiinia, disopyramidia ja aprindiinia. Keskimääräiset pitkitetyt pa-lautusannokset on esitetty seuraavassa: . * + Yhdiste: Palautusannos. mg/kg (i.v.) /(-)-Ia/ esimerkki 2 0,62 ± 0,17 (N=15) lidokaiini 6,4 - 1,4 (N=8) disopyramidi 4,5 - 1,3 (N=6) aprindiini 2,4 6 - 0,8 3 (N-·5)

*) I

arvot ovat k<-;;k I a rvo ja - :: l a ihI.ji d i v i t he; N eläinten lukumäärä .

8 64352

Yhdisteet testattiin myös sepelvaltimon suonensidonnalla nukuttamattomilla koirilla aiheutetun kammiorvtmihöiriöiden palautumisen suhteen:

Monipesäkkeisiä vääräaikaisia kammiosykähdyksiä aikaansaatiin koirilla sepelvaltimon suonensidontamenetelmällä, Harris, Circulation 1: *318, 1950. Noin 24 tuntia kammiorytmihäiriön aiheuttamisen jälkeen testiyhdisteitä annettiin infuusiona nopeudella 0,2mg/kg/min. Likimääräiset keskimääräiset annokset, jotka tarvitaan aikaansaamaan 50%:n alenema vääräaikaisten kammiolyön-tien lukumäärässä ja aikaansaamaan kammiorytmihäiriön palautuminen, on esitetty seuraavassa. Päinvastoin kuin yhdisteillä 1 ja 2 palautusta ei havaittu annettaessa laskimoruiskeena lidokaiinia tai kinidiiniä annoksina 20 mg:aan asti/kg.

Yhdiste I.V.annos, joka antaa I.V. palautusannos 50%:n vähennyksen vää- (rcg/kg) räaikaisiin lyönteihin (mg/kg) 1. (-)-Ia (esim.2) 1,8 (N - 4) 5-10 (N = 4) 2. aprindiini 3,5 (N = 3) 10 (N = 3) 3. lidokaiini >20(N = 5) >20 (N = 5) 4. kinidiini 10(N = 5) >20 (N = 5) *) ^ arvot ovat keskiarvoja (N = kokeiden lukumäärä).

Paikallinen puudutusaktiivisuus määritettiin käyttäen Bulbringin et ai. menetelmää, J. Pharmacol.Exp.Therap., 85: 78, 1941 , hereillä olevissa marsuissa. Lidokaiinin ja yhdisteen 1 ihonsi-säisiä ruiskeita annettiin selkään ja 30 minuuttia myöhemmin eläinten kipureaktiota testattiin neulalla pistelemällä. Annokset, jotka tarvitaan antamaan 50%:n vähenemä kipureakticssa, on esitetty seuraavassa luotettavuusrajoineen.

Paikallinen puudutusvaikutus marsuilla

Yhdiste Lääkkeen ED^q mmooleina 1 (-)-Ia-esimerkki 2 24 (20-29) lidokaiini 23 (16-32)

Kaikilla tämän keksinnön piiriin kuuluvilla yhdisteillä on sydämen rytmihäiriöitä vastustava vaikutus.

Keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä sydämen rytmihäiriöitä imettäväisillä ihminen mukaanlukien ehkäisevinä tai terapeuttisina aineina annoksina noin 0,25-3,0 mg/kg kehonpainoa, 3-4 kertaa päivässä.

Il 9 64352 Lähtöaineiden valmistus

ΜβΉΘte A

Bi syki o/2,2,1_}rheptaani-endo-2,3-dikarboksyy 1 ihappo- 5-enc.o-hydroksi-y'-Iaktonir. (II) valmistus

JL

C02H (TI) o-c=o 500 g väkevää rikkihappoa lisättiin hitaasti voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli 164 g endo-cis-bisyklo/2,2,1_7~ hopt-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhvdridiä 500-600 ml:ssa vettä. Reaktio oli eksoterminen ja lämpötila nousi noin 80-90°C:een.

2 1 kiehuvaa vettä lisättiin reaktioliuokseen ja se suodatettiin välittömästi. Suodoksen jäähtyessä otsikon yhdiste (II) kiteytyi värittöminä hiutaleina. Kiteet koottiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä ja ilmakuivattiin saanto: 138g, sp. 200°C.

Menetelmä B

Yleinen menetelmä 5-endo-hydroksi-N-/ämino-(alempi)alkyyli7~ bisyklo-/2,2,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (III) valm.istamiseksi.

Seosta, jossa oli 0,1 moolia laktonia (II) menetelmästä A ja 50 ml tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen vesihauteella 2 tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin tyhjössä, jolloin jäi öljyinen jäännös (Ha), joka pestiin n-hek-saanilla (tai petrolieetterillä). öljyinen jäännös liuotettiin 50 mlraan vedetöntä bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. Ν,Ν-dime-tyyliaminopropvyliamiinia ja 100 ml vedetöntä bentseeniä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 5 tuntia ja seos väkeväi-tiin tyhjössä. Saatua ruskeata siirappimaista ainetta (Hb) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia 300 ml:ssa 50%:sta vesi-etanolia, joka sisälsi 0,12 moolia kaliumhydroksidia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaatti-liuosta ja syntynyt liuos uutettiin nopeasti käyttäen kloroformia tai 1:1 ctyyl iasot.aatti/bentseen i ä . Yhdisteet orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin 10 64352 vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuos väkevöitiin tyhjössä ja kaavan III mukainen tuote otettiin talteen kiteyttämällä, kromatografoimalla ja/tai tyhjötislaamalla.

Menetelmä C

5-enöo-hydroksi-N-/ämino (alempi) alkyyli7bisyklo/2,2,1_7hep-taani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (III) vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä .

Seosta, jossa oli 0,1 moolia laktonia (II) menetelmästä A ja 30 ml PCl^, kuumennettiin palautusjäähdyttäen vesihauteella 2 tuntia. PCl^-ylimäärä poistettiin tyhjössä öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia tai metyleenikloridia ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa oli 0,12 moolia sopivaaa amiinia, esim. N,N-dimetyyliamino-propyyli-amiinia liuotettuna 100 mlraan vedetöntä kloroformia tai metyleeni-kloridia. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen noin 15 minuuttia. Liuos pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella, jäähdytettiin, ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatiin kaavan III mukainen otsikon yhdiste.

Menetelmä D

5-endo-hydroksi-N-(3-dimetyyliamino-propyyli)-bisyklo/2,2,1\J-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoamidin (lila) valmistus OH 0J—N-CH2-CH2-CH2-N< (Illa) —Ch3 Käyttämällä menetelmässä B tai C amiinina N,N-diicetyyliamino-propyyii-amiinia saatiin otsikon yhdiste värittöminä levyinä. Kiteytvs etanoli-n-heksaanista; sp. 148°C (1 3/4 H20) tai 154°C (1/3 H.o). Saanto: 26-37%.

Analyysi:

Laskettu c-, 4H22°3N2 *1 3^4 H20;lle; C,56,42; H, 8,79; N,94o Löydetty: C, 56,70; H,8,76;N,9,11 64352

Analyysi :

Laskettu C14H2203N2·1/3 H20:lle: C,61 , 76; H,8,45; N,10,29 Löydetty: C,61,93; H,8,76; N,10,40.

Menetelmä E

5-endo-hydroksi-N- (2-dimetyyliaminoetyyli) bisyklo/~2,2 , 1j7~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoamidin (mb) valmistus.

Käyttämällä menetelmässä B tai C amiinina N,N-dimetyyliamii-nia saatiin otsikon yhdiste. Vapaa emäs saatiin värittöminä levyinä uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli-n-heksaanista; sp. 141,5°C. Saanto: 50%.

Analyysi:

Laskettu 3H20O3N2· 1 /3 Reelle: C,60,46; H,8,13; N,10,85.

Löydetty: C,60,71; H,8,04; N,10,95.

Menetelmä F

5-endo-hydroksi-N- (2-dietyyliaminoetyyli) bisyklo/~2,2,1 Jhep-taani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenoliftalinaatin (IIIc) valmistus.

Käyttämällä menetelmässä B amiinina N,N-dietyyliaminoetyyli-amiinia saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä, kp. 213-220°C/5 mm Hg. Saanto: 37%. Tuote muutettiin fenolittalinaattisuolaksi, sp. 137-138,8°C.

Analyysi:

Laskettu C^H^O^.1 $ H20:lle: C,67,04 ; H,6,91; N,4,48 Löydetty: C,67,38; H,7,41; N,4,23.

Menetelmä G

5-endo-hydroksi-N-(3-dietyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2,1 J -heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenoliftalinaatin (Illd) valmistus.

Käyttämällä menetelmässä B amiinina N,N-dietyyliaminopropyyli-amiinia saatiin otsikonyhdiste keltaisena öljynä, kp. 228-230°C/6 mm Hg. Saanto: 34%. Tuote muutettiin fenolittalinaattisuolaksi, sp. 155-158°C.

Analyysi:

Laskettu C36H4207N2*1* H20:lle: C,67,39; H,7,02; N,4,36 Löydetty: C,67,77; H,6,79; N,4,36.

64352 ^0 ^ 0 "tl 0 XHtc ^

Yieir.en menetelmä f-) -5-endo-bentsoyylioksi-N-/amino (alempi) aikyy11/-b 1syk1o/2,2,I/heutaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (L) (lähtöaineiden) valmis taimi seksi .

01 o /"/ /\ n4 ° \ 0 ' 2 C-0 " V-(CH2}n-\

R

3 X n5 p

Menetelmässä B saatu 5-endc-hyöroksi-N-/iirnino (e lempi) alkyyli/-bisyklo-/2,2,l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi (III) (0,01 .moolia) lisättiin sekoittaen 30 ml: aan 100:1 pyridiini-pipe-ridiini-liuosta, jossa oli 0,012 moolia sopivaa bentsoyy1ihaloge-nidia, esim., bentsoyylikloridia. Seoksen annettiin seistä jääkaapissa yli yön tai sitä lämmitettiin vesi- tai öljyhauteella.

Seos kaadettiin jääveteen ja kyllästettiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla tai 1:1 bentseeni-etyyliasetaa-tilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natrium-klorid1liuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.

Liuos koottiin suodattamalla ja väkevöitiin tyhjössä antamaan haluttu otsikkotuote (L).

Menetelmä I

(~)- 5-endo-bentsoyy1joksi-N-(3-dimetyyliaminopropyy1j)bisyklo /~2,2,l7-heptaani-2,3-di-endo-karboksyvlihappoimidin (Lb) valmistus 0 i J ;\= o ,--cu3 M Γ ; ! 1 O.......N-CH.-CH -CH -N - C-0 <^2 2 . / TH3 . IIC1 64352 A) Käyttämällä menetelmässä FI bentsoyylihalogenidina bentso-yylikloridia ja dikarboksyvlihappoimidinä yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridisuolana.

B) Vapaa emäs liuotettiin lähes kiehuvaan etanoliin (700ml) ja liuokseen lisättiin 90ml kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia. Liuos jäähdytettiin jäillä, jolloin saatiin värittöminä levyinä kaavan Lb hydrokloridisuolaa; sp. 239°C, hajoten, uudelleen-kiteyttämisen jälkeen metanoli-asetonista. Saanto 90%.

Analyysi:

Laskettu C21H2704N2C1* 1/3 Heille: C, 61,07; H, 6,83; N, 6,95 Löydetty C, 60,63; H, 6,88; N, 7,33.

Menetelmä J

(-) -5-er.do-bentsoyylioksi-N- (3-dimetyylianinopropyyli) bisyklo /2,2,1_7'-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoirtndihydrokioridin (Lb) _ hajottaminen I. (-)-enantiomeerin valmistus A. (-)-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dinetyyliaminopropyyli) bisyklo/2,2,1_7-heptaani-2,3-di-endo- karboksyy lihappoimidi (Lb)

Lb:n hydrokloridisuolan (10g) sekoituksenalainer. seos vedessä (150 ml) ja eetterissä (200 ml) neutraloitiin lisäämällä natrium-karbonaattia. Vesikerros uutettiin uudelleen eetterillä (2x200 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, sen jälkeen natriumklori-dilla kyllästetyllä vedellä (3x) ja kuivattiin (natriumsulfaatLila). Poistamalla eetteri saatiin raseemisen emäksen Lb värittömiä kiteitä (9,3 g), sp. 106-107,5°C.

B. (-)-5-endo-bentsovylioksi-N-(3-dimetyyliamincpropyyll)-bisyklo-/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Q-10-kamferisulfonihapposuola (+)-10-kamferisulfonihapon (276,5g, 1,19 moolia) kuumaa liuosta etanolissa (1,1 l)lisättiin kuumaan liuokseen, jossa oli raseemista emästä Lb (441,1 g, 1,19 moolia) etanolin (3,5 1) ja veden (175 ml) seoksessa. Liuos kuumennettiin lähes kiehuvaksi ja jäähdytettiin sitten äkkiä 20°C:een. 3 tunnin seisottamisen aikana muodostui väritön kiteinen aine, 325,3 g otsikonyhdistettä, sp. 221-226°C. Se kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä antamaan värittömiä neulasia (282,6 g), sp. 230-233°C. Etanolipitoinen emäliuos säilytettiin (+)-isomeerin eristämistä varten.

14 64352 C . (-) -5-gndo-bentsoyylioksi-N- (3-dimetyyliaminopropyyli) bisyklo-/2 , 2 , l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi/(-) -Lb_7

Kair.ferisulfonihapposuolaa vaiheesta B (282,6 g) ravistettiin etyyliasetaatin (3,5 1) ja NaCo^-vesiliuoksen (5%, 31)kanssa. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (600 ml).

Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, joka oli kyllästetty natriumkloridilla (3x), ja kuivattiin (natriumsulfaatilla). Poistamalla etyyliasetaatti jäi otsikonyhdiste värittöminä neulasina (^73,3 g); sp. 131,3-132-5°C; /^/^-78,53° (c 4,26, etanoli).

D. (-)-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyk- lo-£2,2,1/heptaani-2,3-di-endo-karboksyy1ihappoimidi-hydrokloridi (V) ~ Lähes kiehuvaan vaiheen C (-)-isomeerin (173,3 g, 0,468 moolia) liuokseen 95%:sessa etanolissa (3,5 1) lisättiin 375 ml 95%:sta etanolia, joka oli 0,988 molaarinen kloorivedyn suhteen (0,468 moolia Cl). Liuos jäähdytettiin jäissä. Värittömät kiteet kerättiin, pestiin kylmällä 95% :sella etanolilla (600 ml) ja kuivattiin antamaan otsikkotuote (182,6 g); sp. 207-209°C ;/ö(7^5-85,56° (c 1,5 vesi). Sulamispiste ja kiertokyky eivät merkitsevästi muuttuneet uudelleen-kireytettäessä 95% :sesta etanolista.

II. (+)-enantiomeerin valmistus A. ( + )-endo-bentsovvlioksi~N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-bisyk-lo-/212, l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoinidin (-)-viini-happosuola

Etanolipitoista emäliuosta vaiheesta I B edellä varastoitiin 0°C:ssa 90 tuntia antamaan lisää kiteistä ainetta (237,2 g), sp. 183-186°C. Suodos väkevöitiin antamaan toinen saalis värittömiä kiteitä (119,9 g), sp. 168-177°C. Kummatkin saaliit yhdistettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja vesipitoisen natriumkarbonaatin kesken, kuten I C:ssa kuvattiin edellä, jolloin saatiin (+)- ja (-)-isomeerien seos (221,4 g), sp. 125-129°C, joka oli suuresti rikastunut (+)-enantiomeerin suhteen.

(-)-viinihappoa (89,6 g 0,596 moolia) lisättiin kuumaan sekoituksenalaiseen (+)-rikastuneen liuoksen (221,4 g 0,596 moolia) liuokseen etanolissa (3,6 1), joka sisälsi vettä (40 ml). Sekoi-tuksenalainen seos kuumennettiin lähes kiehuvaksi ja jäähdytettiin sitten 25°C:seen 4 tunnin aikana. Väritön kiteinen aine koottiin, pestiin kylmällä 95%:sella etanolilla (500 ml) ja kuivattiin antamaan (+)-enantiomeerin viinahapposuola (291,6 g), sp. 157-161°C

is 64352 (haj.). Uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi 247,2 g puhdasta viinihapposuolaa, sp. 162-164°C (haj.).

B. ( + )-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-bisyklo-^2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyy lihappoimidi /~(+) -Lb_7

Viinihapposuola vaiheesta A (247,2 g) hajoitettiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja vapautunut (+)-enantiomeeri uutettiin etyyliasetaattiin kuten I C:ssä kuvattiin. Etyyliasetaatin poistamisen jälkeen jäi (+)-isomeeri (171,6 g) värittöminä kiteinä; sp . 131-133,5°C fa]+ 77,74° (c. 1 , 89 , etanoli) .

C. (+)-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli) bisyklo-/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyy 1 ihappoimidi-hydro-kloridi (VI) (+)-enantiomeeriä (171,6 g) vaiheesta B käsiteltiin ekvivalentilla määrällä etanolipitoista kloorivetyä kuten kuvattiin (-)-enantiomeerille kohdassa I D, antamaan värittömiä (+)-enan-tiomeeri HCl:n kiteitä (188,2 g); sp. 207-209°C; ^ + 85,88° (c. 1,36, vesi).

Menetelmä K

5-endo-hydroksi-N-(4-dimetyyliaminobutyyli)bisyklo/2,2,1 J heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Illk) valmistus 5-endo-hydroksi-bisyklo/2,2,1.7heptaani-2,3-di-endo-karbok-syylihappo-laktonin (II) (15,2 g, 0,144 moolia) sekoituksenalai-seen seokseen 100 ml:ssa kuivaa Cf^C^ lisättiin tionyylikloridia (25 ml) ja DMF (3 pisaraa). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin sitten 23°C:een ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljellejäänyt keltainen öljy liuotettiin 50 mlraan bentseeniä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan vaaleankeltainen kiintoaine. Kiintoaine liuotettiin 100 mlraan CF^C^ ja 4-dime-tyyliaminobutyyliamiinia (20 g, 0,173 moolia) 50 mlrssa CF^C^ lisättiin tiputtaen. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, sekoitettiin reaktioseosta 23°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin sitten kyllästetyllä ^CO^-liuoksella ja faasit erotettiin. Vesi-faasi uutettiin 2 x 125 mlrlla CI^C^ ja kaikki CE^Cl^-faasit yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2SO^:llä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatua vaaleankeltaista öljyä käsitelsiin kiehuvalla etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiliuos dekantoit.iin ja liuotin 16 64552 haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan vaaleankeltainen kiintoaine. Tämä kiintoaine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista antamaan Hik vaaleankeltaisina kiteinä (13,3 c, 33,3%, sp. 108-109°C).

Analyysi:

Laskettu C1 : lie: C, 64,26; H, 8,63; N, 9,99 Löydetty: C, 64,21; H, 8,46; N, 10,02 (korjattu 1,61 %:n suhteen I^O) .

Esimerkki 1

Yleinen menetelmä 5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-/amino-(alempi)-alkyyli7bisyklo-/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyyli-happoimidien (I) valmistamiseksi ( + ) -5-endo-hydroksi-N/ämino (alempi) a.lkyyli/-bisyklo/2,2,1 J heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidiä (III) (0,01 moolia) lisättiin sekoittaen sopivasti substituoidun indoli-3-karbonyyli-halogenidin (0,011 mooli), esim. indoli-3-karbonyylikloridin liuokseen metyleenikloridissa, joka sisälsi noin 1 ml:n pyridiiniä. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa tai sitä lämmitettiin vesi- tai öljyhauteella. Seos kaadettiin jaäveteen ja kyllästettiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla tai 1:1 bentseeni/etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natrumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos koottiin suodattamalla ja väkevöitiin tyhjössä antamaan haluttu otsikkotuote (I).

Esimerkki 2 5-endo-(3-indolikarbonyyljoksi)-N-(3-dimetyyliamincpropyyli)-bisyklo-/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoiiuidi-hydro-kloridi

Indoli-3-karboksyylihapon (6,44 g, 0,04 moolia) suspensioon 100 ml:ssa kuivaa (CH^CF^) 2^ lisättiin 3,6 ml (0,05 moolia) tio-nyylikloridia ja seosta sekoitettiin vedettömissä olosuhteissa 2 tuntia. Liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa 25-30°C:ssa antamaan öljy. öljyä käsiteltiin lisämäärällä kuivaa (CH^CI^^O» joka sitten poistettiin kuten edellä antamaan kiinteä aine, jonka IR-spektri oli yhtäpitävä halutun indoli -3-karbonyylikloridin spektrin kanssa. Happokloridi (7,16 g, 0,04 moolia) liuotettiin 100 ml:aan kuivaa joka sisälsi 13 pisaraa kuivaa pyrid i in lii.

17 64352

Alkoholi (-) Ilia (5,32 g, 0,02 moolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa. Viidessä minuutissa saostui raskas kiinteä aine, seokseen lisättiin vielä 20 ml kuivaa pyridiiniä liuoksen saamiseksi. Sen jälkeen kun seosta oli kuumennettu palautus-jäähdyttäen noin 10 minuuttia tuote saostui liuoksesta. Jäähdytys ja suodatus antoivat 7,6 g (86%:n saanto) raakaa otsikkoyhdis-tettä, joka puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä 20:1 CK,CH2OH/' CH^OH:sta; sp. 256°C.

Analyysi:

Laskettu c23H27N304’HC1:lie; C, 62,09; H, 6,12; N, 9,44; Cl,7,97 Löydetty: C, 62,27; H, 6,19; N, 9,39; Cl,7,95

Esimerkki 3 5-endo- (3-indolikarbonyylioksi) -N- (2-dim.etyyliaminoetyyli) bisyklo/2,2,1 _/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin /~(~) (Ih)7 valmistus

Indoli-3-karboksyylihappo (4,52 g, 28mmoolia) muutettiin happokloridiksi tavalliseen tapaan. Happokioridi liuotettiin uudelleen kuivaan CH^Cl^ (100 ml) ja alkoholia III (4,8 g, 19 mmoolia) ja kuivaa pyridiiniä (1 ml) lisättiin sitten sekoittaen.

Sen jälkeen kun liuosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 70 minuuttia tuote saostui valkoisena kiinteänä aineena (6,7 g, 81,6%). Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen 2:1 isopropyyli-alkoholi/CH3OH:sta; sp. 259-261°C (hajoaa).

Analyysi:

Laskettu C__HOI.N-.0 *HC1: lie C, 61,18; H, 6,07; N, 9,73 z z zb J 4 Löydetty: C, 61,53; H, 6,10; N, 9,85.

Esimerkki 4 5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-(3-metyyliaminopropyyli)_ bisyklo/2,2 , l_/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydro-kloridin (Ij) valmistus A. 5-endo-/4 -(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-3-indolikarbo-nyyliokslZ-N-/^-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-3-metyyliamino-propyyli7'-bisyklo/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyyIihappoimidi

Liuokseen, jossa oli yhdistettä Ia (8,8 g, 21,5 mmoolia) 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin annoksittain ja sekoittaen 15 minuutin aikana trikloorietyyliklooriformiaattia (9,53 g, 45 mmoolia). Sekoittamista 20°C:ssa jatkettiin 20 minuuttia, mitä seurasi kuumentaminen 60-65°C:ssa öljyhauteella 75 minuutin ajan.

18 64352

Kirkas kellanruskea liuos jäähdytettiin sitten ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa 45°C:ssa, Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een (300 ml) ja pestiin peräkkäin 1^0:11a, kylmällä laimealla HClrllä, H20:lla, 5%;sella Na^O^-liuoksella ja suolaliuoksella. Kuivaamalla (MgSO^illä) ja poistamalla liuotin saatiin seos, jossa oli 5-endo-/"1 - (2,2,2-trikloor ietoksikarbonyy 1 i) - 3- indolikar-bonyylioksU-N- (3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2 , l_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidiä (7a) ja 5-endo-Z"l - (2,2,2-tr ikloori-etoksikarbonyy 1 i) -3-indolikarbonyylioksiJ7'-N-Z'3- (2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli) -3-metyvliaminopropyyli) -bisyklo/2,2,1_7heptaani- 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidiä (7b) kellaruskeana kumina (16 g). Hiertämällä (CH3CH2)^0:11a saatiin valkoinen kiinteä aine, joka sitten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/(CH3CH2)20-seoksesta (jonkinverran liukenematonta poistettiin suodattamalla), antamaan pääasiallisesti puhdas 7b (5,5 g, 35%:n saalis, sp. 178-182°C (hajoaa).

7b (1,95 g, 2,61 mmoolia) suspendoitiin 90%:seen etikka-happoon (100 ml) ja suspensioon lisättiin annoksittain ja sekoittaen 7 g sinkkipölyä 1 minuutin aikana (lievästi eksoterminen). 21 tun nin sekoittamisen jälkeen 20°C:ssa sinkkiylimäärä ja suolat poistettiin suodattamalla, suodatuskakku pestiin 30 ml:11a 90%:sta etikkahappoa. Suodoksesta haihdutettiin liuotin 40°C:ssa ja jäännös kumia käsiteltiin kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella (vaahtoaa) ja sitten IN NaOH-liuoksilla kunnes liuos oli selvästi emäksinen. Uuttamista kahdella annoksella etyyliasetaattia seurasi orgaanisten aineiden pesu H20:lla ja suolaliuoksella. Kuivaamalla (MgSO^) ja poistamalla liuotin saatiin kumi (0,833 g), joka liuotettiin 2:1 abs. EtOH/Et20:hon ja käsiteltiin HCl-kaasulla. Poistamalla liuotin ja hiertämällä saatu kumi kuumalla 3:1 etyyliasetaatti/ absoluuttisella etyylialkoholilla saatiin raaka hydrokloridisuola (0,622 g, 55,4 %:n saanto, sp. 243-247°C (hajoaa). Keittämällä 3:1 CH^CN/absoluuttisessa etyylialkoholissa ja laimentamalla (CH2CH2)20:11a saatiin puhdas Ij kahtena eränä (sp. 246-249°C hajoaa)).

Analyysi:

Laskettu c22H25N304*HC1:lie: C, 61,18; H, 6,07; N, 9,73 Löydetty C, 60,98; H, 6,03; N, 10,06 19 64352

Esimerkki 5 5-endo-/3-indolikarbonyylioksi) -N- (S-aminopiopyyli) bisyklo /2,2, l7heptaan.i-2,3-di-endo-karboksyylihappoiir.idir. (Ik) valmistus A. 5-endo-hydroksi-bisyklo/2,2,1 _/heptaani -endo-2/N-(2-sy-aanietyyli)_7-karboksiamidi-en.do-3-karboksyylihappo-y'-laktoni (XX)

Il χχ o

Seosta, jossa oli laktoni-happoa II (18,2 g; 0,1 moolia), 150 ml SOCI2 ja 250 ml CH^C^ ja joka sisälsi 4 pisaraa DMF ( di-metyyliformamidia), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (60°C) 3 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen lisättiin bentseeniä, ja se poistettiin alennetussa paineessa. Sen jälkeen kun happoklo-ridi oli liuotettu 350 ml:aan lisättiin tiputtaen voimak kaasti sekoittaen liuosta, jossa oli 3-aminopropionitriiliä (15,3 g; 0,21 moolia) 150 ml:ssa CI^C^. Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ja liukenemattomien aineiden suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös lietettiin pieneen määrään CFUCN, johon lisättiin varoen eetteriä. Tällä tavalla saatiin kiteinen tuote 85,5%:n saannolla sp. 129-133°C.

CH^CN:sta uudelleenkiteytetty näyte antoi analyyttisesti puhtaan aineen, sp. 145-147°C.

Analyysi:

Laskettu C1 ^ 4N2C>3: lie: C, 61,52; H, 6,02; N, 11,96.

Löydetty: C, 61,54; H, 6,28; N, 11,96.

B. 5-endo- (3-indolikarbonyylioksi)-N-(2-syaanietyyli)bisyklo /2,2,1_7heptaani-endo-2,3-dikarboksyylihappc.imidi ( XXI) .

Π f ^-n-ch2-ch2-cn 20 64 352

Seokseen, jossa oli indoli-3-karboksyylihappoa (9,4 g, 0,058 moolia) kuivassa (CH^CH^)^0:ssa (200 ml), lisättiin tionyy-likloridia (15 ml) ja DMF (3 pisaraa) . 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 23°C:ssa reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan tumma kiinteä aine. Kiinteä aine koottiin kuivaan CK^Cl^ (150 ml) ja pyridiiniin (2 ml) sekä lisättiin 5-endo-hydroksi-bi syklo/2,2,1 _7heptaani-endo-2~/x- (2-svaar. i-etyy li)_7-karboksiamini-endo-3-karboksyylihappo- V- laktonia XX (9,0 g, 0,038 moolia). Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähyttäen 15 tuntia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös kiteytettiin uudelleen CH^CN:stä antamaan haluttu tuote XXI (6,8 g, 43%:n saanto, sp. 230-231°C).

Analyysi:

Laskettu c21H1gN304:lle C, 66,83; H, 5,07; N, 11,13 Löydetty: C, 67,00; H, 5,01; N, 10,78.

C, 5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-(3-aminopropyyli)bisyklo £2,2,1_/heptaani-endo-2,3-dikarboksyyl ihappoimidi-hydroklor idi (Ik) .

Nitriiliä XXI (1,0 g, 0,0027 moolia) ja 1 g 30%:sta palla-diumkatalyyttiä piimässä 175 ml:ssa seosta, jossa oli 95% CH^CH^OH ja 5% kloorivetyhappoa, ravisteltiin Parr-hydrauslaitteessa 345 kPa:n vedynpaineessa. 60 tunnin ravistelun jälkeen vedynpaine pullossa oli laskenut 131 kPa:iin. Tällöin reaktioseos laskettiin paineesta ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, sitä käsiteltiin 5%:11a Na2C03 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin neljällä 150 ml:n annoksella CH^C^ ja Cf^Clj-annokset yhdistettiin, kuivattiin Na^SO^:ilä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen Q.E^CL·^/ Skelly Solve B:stä (Skelly Oil Co'n kauppamerkki ja se käsittää pääasiallisesti n-heksaania, kp. 60-68°C) antamaan 0,84 g vapaata emästä. Tämä koottiin CH^CI^OH.-hon ja kaadettiin (Cd^Cl·^) 20 : ^on > joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Saatiin geelimäinen seos.

Geeli haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä keitettiin CH^Ci^OHissa hiilen kanssa, suodatettiin ja erotettiin liuotin aiennetussa paineessa. Tässä vaiheessa aine oli etanoli-solvaatti. Solvaatin poistamiseksi ainetta keitettiin sarjassa seuraavia liuottimia: etyyliasetaatti, CH2C12 ja Skelly C (Skelly Oil Co:n kauppamerkki ja se käsittää pääasiallisesti n-heptaania kp. 90-100°C). Alkuaineanalyysi, massaspektri ja 100 MHz ydinmagneettinen resonanssi-kirjo (nmr) aineen tässä tilassa olivat yhtäpitäviä halutun lkm 21 64352 analogisen primäärisen amiinin kanssa. Yhdiste oli nmr-spektrin (100 MH2) mekään 0,12 molaarinen CH^Cl^-solvaatti. Keittämisen jälkeen etyyliasetaatin kanssa yhdiste esiintyy 0,18 molaarisena etyyliasetaatti-solvaattina. Kuumentaminen ja tvh^ö eivät voineet poistaa näitä solvaatteja, (0,84 g 84%:n saanto, su. 185-190^0.

Analyysi:

Laskettu c21H23N304*HCi:lie: C, 60,36; H, 5,79; N,10,06;C1,8,49.

Löydetty: C, 59,61; H, 5,86; N,10,02;C1,9,03.

(korjattu 1,24 %:n suhteen H20 ja 1,67 %:n suhteen CH2Ci,J .

Esimerkki 6 (->·) -5-endo- (3-indolikarbonyylioksi)-N- (3-dim.etyyliaminopro-pyyli)bisyklo/2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyy1ihappoimidi-hydrokloridi £{+)-laj A. (+)-5-endo-hydroksi-M-(3-dimetyyliaminopropyyli)-bisyklo , 2,17-heptaani-2,3-di-endo-karboksyyllhappoimidi £1 + )-Ilia/ (+)-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-bisyk-lo/"2,2,1J7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoamidi-hydrokloridia (3,65 g, 0,0086 moolia) /1( + )-Lb7 suspendoitiin 18,8 ml: aan 1,0 N NaOH ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 45 minuuttia öljyhauteella 120-125°C:ssa. Liuos jäähdytettiin sitten, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan valkoinen kiinteä aine. Kiintoaine hierrettiin kolmella 80 ml:n määrällä kuumaa etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan öljyä, joka jähmettyi jäähdytettäessä. Kiinteä aine suspendoitiin uudelleen 100 ml:aan svkloheksaania ja 15 ml: aan etyyliasetaattia sekä kuumennettiin palautusjäähdyttäen.

Liuoksen suodattaminen ja jäähdyttäminen 20°C:seen antoi kiteisen kiinteän aineen (,1,53 g; 67%:n saanto; sp. 121-122°C), jonka määritettiin olevan (+)-IIIa.

3. ( + )-5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-(3-dimetyyliamino- propyyli) -bisyklo/2,2,1 _7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylthappo.imidi-hydrokloridi /~( + )-Iaj

Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli indoli-3-karboksyy1i-happoa (2,6 g, 0,015 moolia) (CH2CH2)20:ssa (40 ml), lisättiin 3,0 ml tionyylikloridia ja 1 pisara vedetöntä dimetyyliformamidia (DMF). Sekoittamisen jälkeen 23°C:ssa 3 tuntia seos suodatettiin ja suodoksesta erotettiin ylimääräinen reagoiva aine ja liuotin antamaan raaka-happoklor idi (2,6 g) tummana puoliki inteänä si.irap- 22 64352 pina. Happokloridi linotettiin 40 ml:aan kuivaa liuokseen lisättiin 5 pisaraa pyridiiniä, ja sitten (+)-1113 alkoholia (2,0 g, 0,0075 moolia). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia vedettömissä olosuhteissa ja liuottimet sitten haihdutettiin alennetussa paineessa. Tumma jäännös kromatografoltiin pylvään läpi, jossa oli emäksistä aluminiumoksidia (100 g), tuote eluoitiin 45%:sella CHCl3/45%: sella (CH^C^) 0% : sella CH^OH. Jakeista, jotka sisälsivät tuotetta, haihdutettiin liuotin ja saatu kellanruskea öljy liuotettiin uudelleen seokseen, jossa oli 75% (CH3CH2)20, 25% CH^CI^OH ja jota oli käsitelty HC1 :kaasulla. Liuottimen poisto, raa'an kiintoaineen uudelleenkiteyttäminen CH^CH^OHtsta ja kuivaaminen 78°C:ssa P203:llä suurtyhjössä antoi puhtaan hydrokloridisuolan. (0,921 g; 27,6%:n saalis; sp. 193-195°C).

Analyysi:

Laskettu *HC1:lie C, 61,95; H,6,33; N,9,42; Cl,7,95 Löydetty: C, 62,45; H,6,41; N,9,74; Cl,8,13.

(korjattu 1,65%:n suhteen H20) ^589" + 57,8 (C = 0,069 g; H2°

Esimerkki 7

(-)-5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-(3-diroetyyliaminopro-pyyli)bisyklo/2,2,1 yheptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridi £(-)-IaJ

A. (-) -5-endo-hydroksi-N- (3-d.imetyyliaminopropyyli) -bisyklo £2,2,1/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi £{-)-lila7

Esimerkin 6A menetelmässä käytetyn yhdisteen (O-Lb korvaaminen ekvimolaarilla määrällä (-)-Lb antoi yhdisteen (-)-IIa; sp.

119-120°C.

B . (-) -5-endo- (3-indolikarbonyylioks j)-N- (3-dimetyyliaroino- propyyli)bisyklo/2,2,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyy1ihappoimidi-hydrokloridi

Indoli-3-karboksyylihappo (2,6 g, 0,015 moolia) muutettiin raa'aksi happokloridiksi, kuten esimerkissä 6B kuvattiin. Yhdisteen (+)-Ia käsitteleminen (-)-IIIa alkoholilla (2,0 g; 0,0075 moolia) CH2Cl2/pyridiinissä kuten esimerkissä 6B on kuvattu, antoi raaka-tuotteen. Kromatografointi pylväässä, jossa oli emäksistä aluminiumoksidia (100 g) antoi puhtaan vapaan emäksen eluoinr.in jälkeen seoksella, jossa oli 33% CHCl,/12% (CH-CH,) „0, 55% C!'.,OH. Jakeista, jotka sisälsivät tuotteen, erotettiin liuotin ja jäänyt raakaöljy koottiin seokseen, jossa oli 75% (CH3CI12)20 ja 25% CH3OH ja käsi- 23 64 352 teltiin HCl-kaasulla. Poistamalla saatiin hydrokloridi raakana ruskeana kiintoaineena. Kaksi uudelleenkiteytystä CH^Cl^OH, joita seurasi hiertäminen kuumalla etyyliasetaatilla ja kuivaaminen 78°C:ssa P2C>3:llä suurtyhjössä antoi tuotteen (1,47 g; 44%:n saanto; sp. 172-174°C).

Analyysi:

Laskettu C23H27N304HC1:lie: C, 61,95; H, 6,33; N, 9,42; Cl,7,95 Löydetty: C, 62,01; H, 6,07; N, 9,52; Cl,8,22.

(korjattu 5,02%:n suhteen H00) r -,22,° l ZoC/58g= -58,2 (C - 0,052; H20) .

Esimerkki 8 5-endo-(indoli-3-karbonyylioksi)-N-(2-dimetyyliamtnopropyy1i)-bisyklo/2,2,17heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimici-hydro-kloridi, CH3CH2OH-solvaatti (22)

Laktonihappoa II (8,0 g, 44 mmoolia), S0C12 (12 ml) ja kuivaa DMF (20 pisaraa) suspendoitiin kuivaan CH2C1? (200 ml) ja seosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jälkikäsittelemällä tavalliseen tapaan saatiin raakaa happokloridi, joka liuotettiin kuivaan CH2C12 (150 ml:aan). Liuos, jossa oli 2-dimetyyliamino-n-propyyliamiinia (6,74 g, 66 mmoolia) 50 ml:ssa kuivaa CH2C12, lisättiin sitten tiputtaen sekoittaen 10 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sekoitettiin 18°C:ssa 16 tuntia ja CH2CI2-liuos pestiin sitten 5%:selia Na2C03-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, mitä seurasi kuivaaminen (MgSO^rllä) ja liuottimen poisto.

5-endo-hydroksi-N- (2-dimetyyliaminopropyyli) -bisyklo/~2,2,1_7 -heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi (III) saatiin raakana kellanruskeana öljynä. Kiinteä epäpuhtaus poistettiin hiertämällä etyyliasetaatti-Skellysolve B:lla ja suodattamalla epäpuhtaus pois. Puhdistettu öljy Hirn (11,4 g, 42,8 mmoolia, 97,4 %:n saanto) lisättiin indoli-3-karbonyylikloridiin (10,0 g:sta, 62 mmoolista indoli-3-COOH tavalliseen tapaan) kuivassa CH2C12 (200 ml;ssa), joka sisälsi kuivaa pyridiiniä (2 ml), kuten esimerkissä 3 on esitetty. Tuote Im erottui reaktioseoksesta 16 tunnin kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen (6,71 g, 35,2 %:n saalis).

Uudollecnkitoyitäminen absoluuttisesti etyylialkoholi sta/(CH~CH„) ,0: 3 λ 2.

sta antoi puhtaan tuotteen CH3CH2OIf-solvaat.tina; sp. 266-270°C (hajoaa). Tätä solvaattia ei voitu poistaa 1 1 0°C: ssa/0,05 mm. tai 24 64352 hiertämällä muiden liuottimien, kuten etyyliasetaatin kanssa kiehumispisteessä.

Analyysi:

Laskettu C23H27N3°4*HC1*CH3CH2°H:lle: C, 61,03; H, 6,97; N,8,54 Löydetty: C, 61,48; H, 6,63; N,8,76.

Esimerkki 9 5-endo-(indoli-3-karbonyylioksi)-N-(4-dimetyyliaminobutyyli)-bisyklo/2,2,1_/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklo-ridi (In)

Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli indoli-3-karboksyyli-happoa (5,0 g, 0,031 moolia) kuivassa (CH3CH2)20:ssa (100 ml), lisättiin tionyylikloridia (1,5 ml) ja DMF (2 pisaraa). Seosta sekoitettiin 23°C:ssa 1 tunti, mitä seurasi suodatus ja suodoksen haihduttaminen alennetussa paineessa. Jäljellejäänyt kiinteä happokloridi (5,3 g, 0,03 moolia) liuotettiin CH2Cl2:een (130 ml) ja pyridiiniin (1 ml), ja lisättiin 5-endo-alkcholia HIK (5,8 g, 0,021 moolia). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin 5%:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella (200 ml) ja etyyliasetaatilla (200 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 100 ml :11a etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin MgSO^Hlä, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan tummanruskea jäännös.

Jäännös koottiin 100 ml:aan 1:1 CH3CH2OH:(CH3CH2)^0 ja käsiteltiin HCl-kaasulla. Liuoksesta erotettiin liuotin alennetussa paineessa antamaan ruskea kiintoaine. Tätä kiintoainetta käsiteltiin CH3CH2OH/etyyliasetaatissa hiilellä, ja se kiteytettiin uudelleen (3,7 g, 38%:n saanto, sp. 217-218°C).

Analyysi:

Laskettu C24H2gN304*HC1:lie: C,62,67; H,6,57; K,9,14; Cl,7,71 Löydetty: C,62,21; H,6,86; N,8,85; Cl,7,88.

(korjattu 0,6%:n suhde H20)

Esimerkki 10 5-endo-(indoli-3-karbonyylioksi)-N-(3-isopropyyliaminopropyyli)-bisyklo/2,2, l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklo-ridi (Io) a) 5-endo-hydroksi-N-(3-isopropyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2,\J-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridi (Hirn) 25 64 35 2

Laktonihappo II (16,0 g, 88 mmoolia) muutettiin laktonihap-pokloridiksi tavalliseen tapaan. Happokloridi liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (120 ml) ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 10 minuutin aikana jähhdytettyvn (jää-H20-haude) liuokseen, jossa oli N-iso-propyyli-1,3-propaanidiamiinia (12,08 g, 0,104 moolia) kuivassa Cf^C^tssa (300 ml). Seosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäen 2 tuntia, pidettiin 18°C:ssa vielä 16,5 tuntia ja suodatettiin sitten pienen määrän kiinteätä amiinisuolaa poistamiseksi. Suodok-sesta haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa antamaan siirappi. Siirappi liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin, joka sisälsi riittävästi absoluuttista etyyliasetaattia liuoksen saamiseksi. Jäähdyttämällä 4°C:seen saatiin tuote Hirn (20,15 g, 72, 3%:n saalis) kahtena eränä (sp. 164-167°C). Uudelleenkiteyttämällä etyyliase-taatti/absoluuttisesta etyylialkoholista saatiin analyyttinen aine; sp. 1 68-1 7 2°C.

Analyysi:

Laskettu C15H24N2C>3 ’HC1: lie C, 56,87; H, 7,95; N, 8,76 Löydetty: C, 56,63; H, 8,14; N, 8,76.

b) 5-endo-hydroksi-N-(N *-bentsyylioksikarbonyyli-3-isopro-pyyliaminopropyyli) bisyklo/2,2,1_/heptaani-2,3-di-endo-karboksyyli-happoimidi XX

Isopropyyliaminoalkoholi Hirn (3,17 g, 10 mmoolia) liuotettiin 125 ml:aan H^O ja vedetöntä Na2C03(3,18 g, 30 mmoolia) lisättiin mekaanisesti sekoittaen. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen noin 5°C:seen (jää-H2=) lisättiin tiputtaen karbobentsyvlioksikloridia (2,05 g, 12 mmoolia) 1-2 minuutin aikana. Valkoinen kiinteä aine alkoi erottua seoksesta 5 minuutissa. Sekoittamista noin 5°C:ssa jatkettiin 15 minuuttia sitten 20°C:ssa 17 tuntia. Valkoinen sakka suodatettiin, pestiin H20:lla Skelly-Solve B:lla ja ilma-kuivattiin (3,09 g, 74,6%:n saalis). Uudelleenkiteyttämällä etyyii-asetaatti-Skelly-Solve B:sta saatiin puhdasta XX; sp. 96,5-100°C.

Analyysi:

Laskettu c23H3C)N205: lie: C, 66,64 ; H, 7,30; N, 6,76 Löydetty: C, 66,71; H, 7,42; N, 6,74.

c) 5-endo-(indoli-3-karbonyylioksi)-N-(3-isopropyyliamino-propyyli) bisyklo/~2,2,1_7heptaani-2,3-di-endo-karboksyy lihappoimid i , hydrokloridi (lo)

Indoli-3-karboksyylihappoa (0,644 g, 4 mmoolia) ja karbonyyli-di-imidiatsol i a (1,3 g, 8 mmoolia) kuumennett i in palautus jäähdy tr,'i _ ' l...

26 6 4 3 5 2 kuivassa tetrahydrofuraanissa fTHF) (60 ml) 3 tuntia. Haihduttamalla reaktioseos noin 10 ml:n tilavuuteen ja jäähdyttämällä 5°C: een saatiin indoli-3-imidatsolidi (25, 0,485 g, 57,4 %:n saalis) valkoisena kiinteänä aineena suodattamisen ja pesun jälkeen kanssa. Imidatsolidi-yhdistettä 25 (0,37 g, 1,75 mmoolia) ja karbobentsyylioksijohdannaista XX (0,472 g, 1,14 mmoolia) kuumennettiin sitten kuivassa tetrakloorietaanissa (75 ml) 120°C:ssa 2,75 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös-öljy jaettiin etyyliasetaatin ja H^Orn kesken. Kerrosten erottamisen jälkeen vesipitoinen kerros uutettiin toisella annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgSO^rllä) ja niistä poistettiin Hiotin antamaan puolikiinteä kumi. Hiertämällä eetterin kanssa jäi valkoinen liukenematon aine, joka poistettiin suodattamalla (imidatsolidi). Suodoksesta poistettiin liuotin, se liuotettiin uudelleen 6 ml:aan 1:1 (CH_,CH2) 20-CHCl3 :een ja suodatet tiin 75 mm kerroksen läpi emäksistä aluminiumoksidia sintratussa lasisuppilossa, eluoitiin 400 ml:lla 1:1 (CH^C^)2O-CHCI3 + 2% CH OH-liuosta. Erottamalla suodoksesta liuotin saatiin puhdas ^ 1 5-endo-(indoli-3-karbonyylioksi)-N-(N -bentsyy1ioksikarbonvyli-3- isopropyyliaminopropyyli)bisyklo/^ ,2,l7heptaani-2,3-di-endo-karbok-syylihappoimidi öljynä (0,585 g.). Tämän välituotteen hydraaminen suoritettiin Parr-ravistimessa 331 kPa:n paineessa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, käyttäen 0,4g, 30%:sta palladium/seliittiä katalyyttinä, K2:n vastaanotto oli 3,4 kg 1,25 tunnin aikana. Katalyytin ja liuottimen poistaminen antoi valkoisen vaahdon, (0,448 g) joka liuotettiin uudelleen 1:1 absoluuttinen etanoli-die-tyylieetteriin ja käsiteltiin HCl-kaasulla. Liuottimen poisto ja jäännöksen käsittely kiehuvalla 10:1 etyyliasetaatti-etanolilla antoi Io:n valkoisena kiinteänä aineena (0,219 g). Alkuperäinen alkuaineanalyysi osoitti, että aine oli jossain määrin koordinoitunut metallin kanssa. Se lietettiin sentähden etyyliasetaattiin ja muutettiin takaisin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä 3%:sella Na2C02-liuoksella. Orgaaninen kerros pestiin sitten kolmella erällä f^O, kuivattiin Na2S04:llä ja liuotin erotettiin. HC1--suolan muodostaminen absoluuttisessa etanoli/etyyliasetaatissa tavalliseen tapaan antoi Io:n valkoisena kiinteänä aineena (0,188 g). Uudelleenkiteytys absoluuttisesta etanonolista antoi analyyttisen aineen; sp. 274-275°C (hajoaa).

Analyysi:

Laskettu C24H29N3°4*HC1:lle C, 62,67; H, 6,57; N, 9,14 Löydetty: C, 62,79; H, 6,46; N, 9,13.

Claims (2)

1. 27 64352 Patenttivaatimus Menetelmä sydämen rytmihäiriöiden vastaisten 5-endo-(3-indolikarbonyylioksi)-N-/amino(alempi)alkyylij/bi syklo/2,2,l/-heptaa-ni-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi, joilla on kaava I / ' ; - . R4 • " - V o / 0 κ 1 f - C- 0 0 N-<CnH2n>-Nv {I) x 1 X5 N H 4 5 jossa n on kokonaisluku 2-4 ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat H tai (alempi)alkyyli, niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jolla on kaava III V I ’’ ! \ 4 / \ P y 1 · ° / ' OH 0 N-‘CnH2n' - < UII) X'R5 4 . 5 jossa n, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan kaavan O M I i.......r··— c-X i i! !; . - , (IV) N H mukaisella 3-indolikarbonyylihalogenidi11a tai sen kemiallisella ekvivalentilla, jossa kaavassa X on kloori, bromi tai jodi, tai (2) yhdiste, jonka kaava on 64352 28 N \ r (" / , -1 / (111 e) OK Λ - N- (C H- )-c= N 0 n 2n jossa n merkitsee samaa kuin edellä, asyloidaan kaavan IV mukaisella 3-indolikarbonyylihalogenidilla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi , ' ’ \ / V.· O O j , _ (VI) Il V N- (C H_ ) -C=N n 2n - · C-0 0 /' t H ja kaavan VI mukainen yhdiste pelkistetään, edullisesti hydraamalla katalyyttisesti sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 4 5 R ja R ovat vetyatomeja, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si ja/tai jaetaan optisiksi isomeereiksi. 29 64 35 2 Förfarande för franställning av antiarrytmiska 5-endo- (3-indoikarbonyIoxi ) -N-/amino (lägre) alkyl7bi cyklo/2,2, l_7hept ar- 2,3-di-endokarboxylsyraimider rned formeln I
2. 0. I O k4 ;i ! i X -------------- C- 0 0 N"^cnH2n) " N\ (I) \ 5 ' N ^ H 4 5 väri n är ett helt tai 2-4, och R och P är lika eller olba och betecknar H eller (lägre) alkyl, och deras optiskt aktiva isorcerer och dessa iöreningars farmaceutiskt godtagbara salter , k ä n n e * t e c k n a t därav, att man (1) acylerar en förening med forrrein III h"'""": v; 0 .n4 1 7— N- (C H ) - N (ITI) OH Ö n 2n ^4 3 väri n, R och R har ovan nämnda betydelse, med en 3-indolkarbo-nylhalocrenid med tornein 0 —, |f I ;; C~X (IV) '''k. N I, eller en kemisk ekvivalent därav, i vilken forrneln X är klor, bron eller jod, eller (2) acylerar en förening med forrneln