DE3120910A1

DE3120910A1 - Ester von alkoxy-acylderivaten des carnitins, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE3120910A1
Application number: DE19813120910
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza; Maria Ornella 00144 Roma Tinti
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1980-05-30
Filing date: 1981-05-26
Publication date: 1982-04-01
Also published as: SE452005B; IE811096L; IE51400B1; US4551477A; JPH0259136B2; JPS5721354A; ES502594A0; CH648545A5; IL62889A0; IL62889A; DE3120910C2; AT373230B; NL191366C; FR2483408B1; AU540822B2; BE888953A; AU7088481A; SE8103367L; KR830006183A; IT8048853A0

Description

Ester von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., 47 Viale Shakespeare, OO 144 Rom (Italien)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Estern von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel mit einem Gehalt an solchen Estern als Wirkstoff und ihre Verwendung in der Therapie

Genauer bezeichnet, betrifft die vorliegende Erfindung Ester von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins mit der allgemeinen Formel (I)

(CH₃)2N-CH₂-CH-CH₂-COOR¹ (I), X~ OR

worin X ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, vorzugsweise Chlor, R eine Alkoxy-acylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei solche Gruppe bevorzugt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyacetyl, 2- und 3-Methoxypropionyl, Äthoxyacetyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl und Propoxyacetyl ausgewählt wird und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei solche Gruppe bevorzugt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl ausgewählt wird.

Es sei bemerkt, daß die vorstehende allgemeine Formel (I) die Ester der vorliegenden Erfindung beide in ihren optisch aktiven Formen und in ihrer racemischen Form umfaßt.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und daher für therapeutsche Zwecke angewendet werden.

Besonders bemerkenswert ist, daß die Ester der Formel (I) mit einer verlängerten und wirksamen inotropischen Wirkung versehen sind und ohne jegliche Effekte zur Herabsetzung der myokardialen Erregbarkeit. Es ist hier keine theoretische Interpretation beabsichtigt, jedoch wird angenommen, daß die vorstehenden Eigenschaften auf die Fähigkeit der Esterbindung zum Schutz des Acylcarnitins gegen sehr schnellen metabolischen Abbau und erheblichen Abfall von Blutspiegelwerten beruhen.

Auch haben die Ester der Formel (I) gezeigt, mit einem Antifibrillations-Effekt versehen zu sein. ' -.

Der direkte antiarrhythmische Effekt des Chinidin-Typs wird durch die Adrenalin-antagonisierende Wirkung vervollständigt. ·

Die Ester der Formel (I) haben gezeigt, daß sie das °C- und ρ -Lipoproteinverhältnis normal wiederherstellen.

Die Verbindungen dieser Erfindung können daher therapeutisch verwendet werden

(a) in Falten myokardialer Hypokontraktilität, wie bei kardiogenem Schock hervorgerufen, durch primäre Abwesenheit von kontraktiler Kraft;

(b) für die Behandlung von funktionellen Arrhythmien und sekundären Arrhythmien aufgrund myokardialer-sklerotischer Prozesse; und

(c) für die Behandlung von Hyperlipidämien und Hyperlipoproteinämien. .

Das Verfahren zum Herstellen der Ester von Alkoxyacy!derivaten des Carnitins dieser Erfindung der Formel (I) ist gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

(a) Verestern des Carnitins durch Suspendieren des Carnitins in einem Alkohol mit der Formel R¹OH, worin R¹ die schon genannte Bedeutung hat, Durchloilon von <jaül öi^-iiiicj«»ju Chlorwiwiu«!"»! <>! 1 durch die erhaltene Suspension bis zur vollständigen Auflösung des Carnitins, unter Rückflußhalten der erhaltenen Lösung und Isolieren des Carnitinesters durch Einengen und Neutralisieren der

genannten Lösung und

(b) Acylieren des CarnitLnesters der Stufe (a) durch Umsetzung mit einem Überschuß eines Acylhalogenids mit der Formel RX, worin R die schon genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, darstellt, Halten des sich ergebenden Reaktionsgemisches auf etwa 35-60° C für etwa 42-80 Stunden und Isolieren des Esters des Alkoxy-acylcarnitins der Formel (I) nach an sich üblichen Methoden.

In der Stufe (b) kann der Carnitinester der Stufe (a) in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel aufgelöst werden und das Reaktionsgemisch wird in einem Strom eines inerten, wasserfreien Gases gehalten. Alternativ kann der Carnitinester der Stufe (a) mit einem Überschuß an Acylierungsmittel in Abwesenheit von Lösungsmittel umgesetzt werden, und das Reaktionsgemisch wird unter feuchtigkeitsfreien Bedingungen gehalten.

In dem Fall, daß der Carnitinester in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, wird das Lösungsmittel vorzugsweise unter Aceton, Methylenchlorid, Chloroform und Acetonitril ausgewählt.

Wie schon erwähnt, wird der Carnitinester mit einem Überschuß an Acylierungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise beträgt das Molarverhältnis zwischen Carnitinester und dem Acylierungsmittel zwischen 1:2 und 1:4.

Die folgenden, nicht beschränkend wirkenden Beispiele sollen zur Verdeutlichung die Herstellung von einigen Estern der Alkoxy-acylderivate des Carnitins in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zeigen.

Beispiel 1 Herstellung von Methoxyacetylcarnitinisobuty!ester

(1) Herstellung von Carnitinisobutylester:

Carnitin-Hydrochlorid (10 g; 0,05 Mol) wurde in 100 ml Isobutanol suspendiert. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Sättigung hindurchgeleitet. Das erhaltene Gemisch wurde unter

Rückflußbedingungen 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann eingeengt und danach mit Isobutanol aufgenommen und mit Amberlist 21 neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde dann filtriert und zur Trockene gebracht. Es wurden 12 g Carnitinisobutylester erhalten.

(2) Herstellung von Methoxy-acetylchlorid: SOCl₂ (1,1 ml; 0,0125 Mol) wurde zu Methoxyessigsäure

(1,08 g; 0,012 Mol) hinzugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden gehalten und dann dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform-wasserfreiem Äthyläther gewaschen und darauffolgend unter vermindertem Druck (P= 80 mm Hg) bei 30° C eingeengt. Es wurden 1,2 g Methoxy-acetylchlorid erhalten.

(3) Umsetzung von Carnitinisobutylester und Methoxyacetylchlorid:

Carnitinisobutylester (1,1 g; 0,0043 Mol), hergestellt wie in
Stufe (1) beschrieben, wurde in wasserfreiem Aceton aufgelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurde das Methoxy-acetylchlorid
(970 mg? 0,009 Mol), hergestellt wie in Stufe (2) beschrieben, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene gebracht und der Rückstand in einer Atmosphäre aus inertem Gas (Stickstoff und Argon) bei 40° C für 48 Stunden gehalten. Danach
wurde der Rückstand aus Isopropanol-Äthylather kristallisiert. Das im Titel genannte Produkt wurde in einer Ausbeute von 55 % erhalten.

TLC-Eluiermittel .: CHCl₃, CH₃OH, CH₃COONa 0,01 m
. 40, 40, 10.
NMR D₂O <T5,8 (IH, m, -CH-); 4,2 (2H, s, -COOCH₂-);

OCOCH-OCH-
+
3,9 (4H, m, ~*JCH₂-, -CH₂OCH₃), 3,4 (3H, s, -OCH₃);

+
3,2 (9H, s, -*N -(CH₃J₃); 2,9 (2H, d, -CH₂COO);

1,9 (IH, m, ^^cht ^^CH1

CH<T ·* ); 0,96 (6Ii, d, -CII^ —- ).

^CH3 ^

Beispiel 2 Herstellung von Äthoxyacetylcarnitinisobutylester

(1) Herstellung von Carnitinisobutylester:

Carnitin-Hydrochlorid (10 g; O_rO5 Mol) wurde in 100 ml Isobutanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und gasförmiger Chlorwasserstoff dadurch bis zur vollständigen Sättigung geleitet. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Das Gemisch wurde eingeengt, um den Alkohol zu entfernen. Das Konzentrat wurde in destilliertem Wasser aufgelöst und mit IR 45 Kunstharz neutralisiert. Das erhaltene Produkt wurde gefriergetrocknet. Es wurden dadurch 12g Carnitinisobutylester erhalten.

(2) Herstellung von Äthoxyacetylchlorid:

Zu Äthoxyessigsäure (l_r3 ml; 0,012 Mol) wurde Thionylchlorid (1,1 ml; 0,0125 Mol) hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform-wasserfreiem Äthyläther gewaschen und darauffolgend unter Vakuum (80 mm Hg) bei 30° C eingeengt. Es wurde 1,15 g Äthoxyacetylchlorid erhalten.

(3) Umsetzung zwischen Carnitinisobutylester und A'thoxyacetylchlorid:

Carnitinisobutylester (1,1g; 0,043 Mol) wurde in wasserfreiem Aceton aufgelöst, und zu der erhaltenen Lösung wurde Äthoxyacetylchlorid (1,15 g; 0,009 Mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene gebracht und der Rückstand in einer Atmosphäre aus inertem Gas (Argon) bei Raumtemperatur 2 Tage gehalten. Danach wurde der Rückstand aus Isopropanol-Äthylather kristallisiert. Das im Titel genannte Produkt wurde in einer Ausbeute von 65 % erhalten.

_ ο —

TLC-Eluiermittel:

NMR

D₂O

CHCl₃ 40
CH₃OH 40

CH₃COONa 0,01 m 10 cT 5,8 (IH, m, CH);

4,2 (2H, s, -COCH₂O-); 4,0 (4H, m, -COOCH₂-, 0-CH₂CH₃); _{+ +}

3,7 (2H, d, ^N CH₂-); 3,3 (9H, s, CH₃-^N-);

2,7 (2H, d, -CH₂COO-); 1,9 (IH, m,

• CH, 1,6 (3H, t, -CH₂CH₃); 1,1 (6H, d, -CH^ - ).

CH ₃

Beispiel 3 Herstellung von 3-Äthoxypropionylcarnitinisopropylester

(1) Herstellung von Carnitinisopropylester:

Carnitin-Hydrochlorid (10 g; 0,05 Mol) wurde in 100 ml Isopropanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde im Eisbad gekühlt und gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Sättigung hindurchgeleitet. Danach wurde das Gemisch durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde dann eingeengt, danach mit Isopropanol aufgenommen und mit Amberlist 21 neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und zur Trockene gebracht. Es wurden 11 g Carnitinisopropylester erhalten.

(2) Herstellung von 3-Äthoxypropionylchlorid:

Zu 3-Äthoxypropionsäure (1,18 g; 0,01 Mol) wurde Oxalylchlorid (3,78 g; O,03 MOl) hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden durchgerührt. Danach wurde das erhaltene Gemisch dreimal mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und im Vakuum (P= 9O mm Hg) bei 40° C eingeengt. Es wurden 1,2 g 3-iithoxypropiony!chlorid erhalten.

(3) Umsetzung von Carnitinisopropylester mit 3-Äthoxypropionylchlorid:

Carnitinisopropylester (1,1 g; 0,0045MoI),erhalten in der vorstehenden Stufe (1), wurde in wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wurde 3-Äthoxypropionylchlorid (1,2 g; 0,009 Mol), erhalten in der vorstehenden Stufe (2), hinzugefügt. Ein inertes Gas (Stickstoff) wurde durch das Reaktionsgemisch so lange geleitet, bis die vollständige Verdampfung des Lösungsmittels erfolgt war. Danach wurde das Gemisch bei 40° C 24 Stunden gehalten. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Aceton-Äther kristallisiert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 60 % erhalten.

TLC-Eluiermittel: Chloroform, Methanol, Natriumacetat 0,01 m 40/4o/10

NMR D₉O *ϊ 5,7 (IH, xn, -CH-); 5,0 (IH, m, -COOCH-);

i"

OCOCH₂

4,0-3,5 (6H, m, -CH₂OCH₂-, ^N-CH₂); 3,3 (9H, s,

N-(CH₃)₃);

2,9 (2H, d, -CH-CH₀COO); 2,5 (2H, t, -OCOCH₀CH₀-); 1,4-1,2 (9 H, m, -CH₀CH-, -CH^ ).

Beispiel 4 Herstellung von 2-Methoxypropionylcarnitinisopropy!ester

(1) Herstellung der 2-Methoxypropionsäure:

2-Brompropionsäure (30,4 g; 0,2 Mol) wurde zu einer Lösung von 10 g metallischem Natrium in 150 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren 3 Tage bei 60 C gehalten. Danach wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die erhaltene wässerige Lösung mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurde so reine 2-Methoxypropionsäure erhalten, wie durch NMR-Analyse bestätigt wurde.

(2) Herstellung von 2-Methoxypropionylchlorid: 2-Methoxypropionsäure (3,128 g; 0,03 Mol) und Thionylchlorid (2,3 g; 0,04 Mol) wurden unter Rühren 4 Stunden bei 50° C unter wasserfreien Bedingungen gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene Rohmaterial in der folgenden Umsetzung eingesetzt.

(3) Herstellung von 2-Methoxypropionylcarnitinisopropylester:

Carnitinisopropylester (2,4 g; 0,01 MoI)₇ hergestellt wie vorstehend beschrieben, und 2-Methoxypropionylchlorid wurden bei 5o C während 3 Tagen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthyläther behandelt und das ausgefällte Rohmaterial mit Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle entfärbt. Zu der Acetonitrillösung wurde Äthyläther hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag ergab nach Prüfung mit HPLC (Säule C.gt Eluiermittel NH₄H₂PO₄-CH₃CN 85-15, Fließrate 1 ml/Min, Ri Detektor), daß er aus dem Produktgemisch besteht. Das Gemisch wurde gereinigt mittels präparativer HPLC: Chromatospas Prep 10O₇ Säulendruck 6 Barr. Eluierdruck 5 Barr; Fließrate 15 ml/Min;. Lichoprep RP 8 Kunstharz, Durchmesser 3,60pn . Das so erhaltene Produkt wurde als 2-Methoxypropionylcarnitinisopropylester bestätigt. Die Ausbeute betrug 50 %.

CH₃ NMR D-O "^5,6 (IH, s, -CH-); 5,0 (IH, m, CH_n ; ..-■■■

OCO ₊ ^CH3

4,2 (IH, m, -CH-); 3,8 (2H, m, ^iJ-CH₂-);

CH₃

3,5 (3H, s, -OCH₃); 3,3 (9H, S₁

2,9 (2H, d, -CH₉COO-); 1,4 (311, d, -ClI-CH₃); 1,2 (6H, ä, -CH^ — ).

CH ₃

Pharmakologische Aktivitäten

Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach den folgenden Methoden untersucht:

(a) Akute Toxizität (^LD ₅₀)

Die akute Toxizität wurde unter Verwendung der von Weil CS. beschriebenen Methode in "Tables for convenient calculation of raedian-effective dose (LD 50 or ED 50) and instructions in their use", Biometrics, 249-253, 1952 bestimmt. Die Toleranz der zu prüfenden Substanzen wurde an Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse v/eisen nach, daß die Verbindungen eine ausgezeichnete Toleranz aufweisen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt wiedergegeben.

(b) Inotroper Effekt

Nach der Langendorff-Methode isolierte Kaninchenherzen wurden mit sauerstoffbeladener Ringerlösung bei 38,2° C durchströmt. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrokardiogramm und der koronare Durchfluß vmrden mittels eines Battaglia-Rangoni-Polygraphen aufgezeichnet. Durch Entfernen des Sauerstoffes aus der Durchströmungsflüssigkeit wurde metabolische Schädigung im Herzmuskel bewirkt, die bis zu 80 % Reduktion in der Herzmuskelkontraktionskraft betrug.

Unter diesen Bedingungen der verlängerten Anoxie ist die aerobische Glykolyse des Myokards herabgesetzt, begleitet von der Ablagerung von Säurekataboliten, sowohl durch die Anreicherung von Brenztraubensäure und ihre nicht stattfindende Umwandlung zu Milchsäure, aufgrund der Herabsetzung von Pyridinenzymen, wie LDH (Lactodehydrogenase). Dies hat Rückwirkungen auf die anaerobe Glykolyse und bewirkt eine stete Erhöhung in der Anzahl der Enzyme, begleitet durch eine fortschreitende und kritisch ansteigende Erschöpfung des Myokards. So treten ganze Serien von Herzmuskelermüdungswerten auf, die beobachtet werden

können durch, die Gegenwart der geprüften Parameter, nämlich der kontraktilen Kraft, den Coronardurchfluß, die Herzrate und den kardialen Rhythmus. Sobald die kontraktile Kraft auf 80 % reduziert war, wurde die Durchströmungsflüssigkeit erneut mit Sauerstoff beladen, entweder ohne Zugabe anderer Verbindungen (Kontrollen) oder unter Zugabe der zu prüfenden Verbindungen.

Die kontraktile Kraft des Herzens wurde geprüft und diese zeigte einen positiven inotropen Effekt nach 10 Minuten, beginnend mit der Unterbrechung der anoxämischen Periode (myokardiale Wiederherstellung). Die Ergebnisse, berechnet mittels Student's "t" Test, zeigen, daß die geprüften Verbindungen einen positiven inotropischen Effekt aufweisen, der statistisch siguifikant gegen die Kontrollwerte ist. In der Tabelle II sind Prozentwerte der Erhöhung gegenüber den Kontrollwerten angegeben.

(c) Antiarrhythmischer Effekt

Zur Ermittlung der antiarrhythmischen Aktivität der Carnitinderivate dieser Erfindung wurden in vivo Teste zusätzlich und unter Vergleich mit den laufend verwendeten in vitro Testen durchgeführt. Die verwendete Methode ist von Nwangwu et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219) "beschrieben worden.

Gemäß dieser Methode wird eine Aconitinlösung in die Caudalvene von Mäusen injiziert und der Beginn von Arrhythmien und Tachykardien nach 2 bis 60 Minuten, beginnend mit der Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen, aufgezeichnet. Die antiarrhythmische Aktivität, berechnet aus der Erhöhung der Latenzzeit des Beginns der Arrhythmien der behandelten Tiere im Vergleich mit den Kontrollen ist in der Tabelle II wiedergegeben. . . .

(d) Adrenalin-antagonisierender Effekt

An Gruppen von zehn männlichen Albino-Schweizer-Mäusen mit 12-22 g Körpergewicht wurde^ intraperitoneal entweder die Ester der vorliegenden Erfindung oder Salzlösung (Kontrollen) verabreicht. Nach 30 Minuten wurde mit Adrenalin behandelt und zwar in einer Dosis die 1OO % der Kontrolltiere tötete und zwar durch ventrikulare Fibrillation und kardialc Läsionen, hcrvorge-

rufen durch Erhöhung von Frequenz, Druck und Sauerstoffaufnähme aus dem Hyokard. Die Mortalität wurde für 36 Stunden geprüft und der Effekt der Verbindungen als Prozentsatz an überlebenden Tieren wird in der Tabelle wiedergegeben.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung v/erden entweder oral oder parenteral verabreicht und zwar in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach üblichen Methoden hergestellt werden, die den Experten auf pharmazeutischem Gebiet geläufig sind: Diese Formen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosierungsformen, solche wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen und injizierbare Formen wie sterile Lösungen für Ampullen und Fläschchen. Zur Herstellung solcher pharmazeutischer Formen werden die üblichen Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Bindemittel verwendet. Gegebenenfalls können Konservierungsmittel, Süßungs- und Geschmacksmittel anwesend sein. Nicht einschränkende Beispiele solcher Substanzen sind Natriumcarboxymethylcellulose, Polysorbat, Mannitol, Sorbitol, Stärke, Avicel, Talkum und andere Substanzen, die den Experten pharmazeutischer Arbeitsmethoden bekannt sind.

Die Dosis, .die zu verabreichen ist, wird durch den behandelnden Arzt bestimmt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes, dem Allgemeinzustand des Patienten, unter Berücksichtigung beruflicher Erfahrung. Effektive Ergebnisse können selbst bei niedrigen Dosen, wie von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht täglich, einer täglichen Dosis von etwa IO bis zu etwa 50 mg/kg Körpergewicht, die bevorzugt wird, erreicht werden. Falls erforderlich, können größere Dosen verabreicht v/erden aufgrund der niedrigen Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung.

Nicht beschränkende Beispiele von Dosierungen sind folgende: Injektionslösungen 5-500 mg, Kapseln 15-50 mg, Tabletten 15-500 mg, orale Lösungen 15-50 mg.

Tabelle I

Pharmakologische Aktivität von einigen Estern vonAlkoxy-acylderivaten des Carnitine. LD 50 durch intraperitoneale.Verabreichung an Mäuse, antifibrillatorische Aktivität an Mäusen, Adrenalin-antagonisierende Aktivität an Mäusen, inotrope Aktivität am isolierten Kaninchenherzen.

(CH₃)₃Ä-CH₂-CH~CH₂-COOR' OR

LD50 mg Kg

i.p

Antifibrillatorische Aktivität (Dosis kg"' i.V.) % Reduktion

R= Methoxyacetyl;

R= Äthoxyacetyl;

R= 2-Äthoxypropionyl? R' R= 2-Methoxypropionyl;R'

R¹ =	Methyl
R' β	Äthyl
R¹ =	Propyl
R' =	Isopropyl
R¹ —	Butyl
R¹ =	Isobutyl
R¹ =	Methyl
R¹ =	Äthyl .
R^{1 =}	Propyl
R¹ =	Isopropyl
R¹ =	Butyl
R¹ =	Isobutyl
R' =	Isopropyl
R¹ =	Isopropyl

1200 550 650 800 550 690

1100 600 620 700 600 750

1200 850

75 (300)

70 (50)

(50)

80 (50)

75 (40)

85 (75)

90 (150)

65 (35)

75 (50)

70 (50)

75 (40).

70 (10)

70 (50)

68 (50)

Tabelle II

(CH,) .A-CH₀-CII-CH₀-COOR¹

^l3'3

OR

Antiadreanlin-Aktivitat
(Dosis mg kg"' i.p.)

% Mortalitätsreduktion

Inotroper Effekt (Dosis 10-5 gl-1)

% der Kontrollen

R= Methoxyacetyl; R' = Methyl

R¹ = Äthyl R¹ = Propyl R¹ = Isopropyl R¹ = Butyl R¹ = Isobutyl

R= Äthoxyacetyl; R' = Methyl

R¹ = Äthyl R¹ = Propyl R¹ = Isopropyl R¹ = Butyl R¹ = Isobutyl

R= 2-Äthoxypropionyl; R¹ = Isopropyl R= 2-Methoxypropionyl;R' = Isopropyl

70 (450)

70 (70)

75 (50)

70 (100)

60 (300)

75 (300)

50 (50)

75 (100)

60 (100)

75 (100)

50 (70)

50 (300)

58 (100)

+72 + 58 +78 +55 +55 +79 +55 +68 +49 +72 +58 +70 +50 +70

cn I

Claims

Patentansprüche; Pr, Walter Nielsch

1.) Ester von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins mit der allgemeinen Formel (I)

(CH,)*, N-CH₉-CH-CH₉-COOR¹ (I),
^X OR

worin X~ ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, R eine Alkoxy-acylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet»

2. Ester gemäß Anspruch 1, worin die genannte Alkoxy-acylgruppe R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyacetyl, 2- und 3-Methoxypropionyl, Äthoxyacetyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl und Propoxyacetyl und die genannte Alkylgruppe R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl.

3. Ester von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins gemäß den Ansprüchen 1 und 2 in ihren optisch aktiven Formen.

4. Ester von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins gemäß den Ansprüchen 1 und 2 in ihrer racemischen Form.

5. Verfahren zur Herstellung von Estern von Alkoxy-acylderivaten des Carnitins mit der allgemeinen Formel (I)

+ (CH₃)₃ N-CH₂-CH-CH₂

~ OR

₂-COOR¹ (I),

X~ OR

worin X~ ein Halogenanion, ausgewählt zswischen Chlor und Brom, ist, R eine Alkoxy-acylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt und R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be deutet, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

(a) Verestern des Carnitine durch Suspendieren des Carnitine in einem Alkohol mit der Formel R¹OH, worin R¹ die schon genannte Bedeutung hat, Durchleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff durch die erhaltene Suspension bis zur vollständigen Auflösung des Carnitins, unter Rückflußhalten der erhaltenen Lösung und Isolieren des Carnitinesters durch Einengen und Neutralisieren der genannten Lösung und

(b) Acylieren des Carnitinesters der Stufe (a) durch Umsetzung mit einem Überschuß eines Acylhalogenids mit der Formel RX, worin R dio schon genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, darstellt, Halten des sich ergebenden Reaktionsgemisches auf etwa 35-60° C für etwa 42-80 Stunden und Isolieren des Esters des Alkoxy-acylcarnitins der Formel (I) nach an sich üblichen Methoden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxy-acylgruppe R aus der Gruppe, bestehend aus Methoxyacetyl, 2- und 3-Methoxypropionyl, Äthoxyacetyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl und Propoxyacetyl, ausgewählt ist und die Alkylgruppe R¹ aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, ausgewählt ist.

7.· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der · Stufe (b) der Carnitinester der Stufe (a) in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel aufgelöst wird und das Reaktionsgemisch unter einem Strom eines inerten, wasserfreien Gases gehalten wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe (b) der Carnitinester der Stufe (a) mit dem Überschuß des Acylierungsmittels in der Abwesenheit von Lösungsmittel umgesetzt wird und das Reaktionsgemisch unter feuchtigkeitsfreien Bedingungen gehalten wird.

- - 3 —

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Aceton, Methylenchlorid, Chloroform und Acetonitril.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis zwischen Carnitinester und Acylierungsmittel zwischen 1:2 und 1:4 liegt.

11. Arzneimittel für die Behandlung von cardialen Erkrankungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters des Älkoxy-acylcarnitins der Formel (I) und pharmakologisch zulässigeBindemittel und/oder Verdünnungsmittel.

12. Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipoproteinämien, enthaltend eine therapeutisch v/irksame Menge eines Esters des Alkoxy-acylcarnitins der Formel (I) und pharmakologisch zulässige Bindemittel und/oder Verdünnungsmittel.

13. Arzneimittel" für die Behandlung von Hyperlipidämien, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters des Alkoxyacylcarnitins der Formel (I) und pharmakologisch zulässige Bindemittel und/oder Verdünnungsmittel.