KR850000570B1 - 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법 - Google Patents

카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법
본 발명은 새로운 종류의 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르의 제조방법, 이같은 에스테르를 함유하는 약제 조성물과 이의 치료적 이용에 관한 것이다.
좀더 상세히 설명하면 본 발명은 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르들에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서 X-는 염소와 브롬중에서 선택된 할로겐음이온으로, 바람직하게는 염소이고 ; R은 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시-아실기인데 이 기는 바람직하게는 메톡시아세틸, 2-와 3-메톡시프로피오닐, 에톡시아세틸, 2-와 3-에톡시프로피오닐 및 프로폭시 아세틸로 구성된 군으로부터 선택되며 ; R'는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기인데, 이 기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 구성된 군으로 선택된다.
전술한 일반식(I)화합물은 본 발명의 에스테르를 이들의 광학적 활성형과 이들의 라세미 형까지 모두 포괄함은 물론이다.
본 발명 화합물은 유용한 약리 특성을 가지고 있어서 치료분야에서 사용될수 있음을 알게되었다.
좀더 상세히 설명하면 :
일반식(I)의 에스테르는 지속적이고 또 효과적인 근변력성 작용을 갖고 있으며 또 심근 흥분을 억제하는 효과가 전혀 없음을 나타내었다. 여기서 이론적인 설명은 시도할수 없으나 전술한 효과는 빠른 대사성분해와 이 혈액 레벨의 급격한 하락에 대한 보호 아실-카르니틴의 에스테르 결합의 영향에 기인하는 것으로 판단된다. 더우기, 일반식(I)의 에스테르는 항세동효과를 본래 가지고 있는 것으로 판명되었다.
퀴니딘 유형의 직접적인 항부정맥 효과는 아드레날린-길항작용에 의해 보완된다.
일반식(I)의 에스테르는 α-및-지방단백질 비율을 정상으로 회복시킨다는 것이 판명되었다.
그러므로 본 발명의 화합물은(a)주로 수축력부재에 의해 유발되는 심장쇼크에서와 같은 심근 수축기능 감퇴의 경우 (b)기능적 부정맥증과 심근-경화 과정에서 부수되는 부정맥증의 치료를 위하여 ; 그리고 (c)과유지질혈증과과 유지방단백질 혈증의 치료에 이용될수 있다.
본 발명에 따른 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법은 a) R'가 앞에서 정의한 바와같은 일반식 R'OH를 갖는 알콜에 카르니틴을 현탁시키고 카르니틴의 용해가 완료될때까지 이 생성현탁액에 가스상 염산을 버블링시키고 생성용액을 환류시킴으로서 카르니틴을 에스테르화하고 또 상기 용액을 농축 및 중화시켜 카르니틴 에스테르를 분리하고 ; 또 b) 단계 (a)의 카르니틴 에스테르를 R이 앞에서 정의한 바와같고, 또 X가 염소 및 브롬중에서 선택된 할로겐 원자인 일반식 RX의 할로겐화 아실 과잉량으로 반응시키고, 또 생성반응 혼합물을 약 35내지 60℃에서 약 42내지 80시간동안 방치시켜 아실화하고, 또 종래의 방법을 이용하여 일반식(I)의 알콕시-아실 카르니틴의 에스테르를 분리하는 단계로 구성된다.
단계 (b)에서, 단계 (a)의 카르니틴 에스테르는 불활성 무수 유기용매에 용해할수 있고 또 이 반응혼합물은 불활성, 무수가스의 유체내에 보관한다.
이와는 달리 단계(a)의 카르니틴 에스테르는 용매부재하에서 과잉의 아실화제와 반응시키고 또 이 반응혼합물을 수분-부재환경에서 보관된다.
카르니틴 에스테르를 용매에 용해시키는 경우에, 용매는 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름 및 아세토니트릴 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
전술한 바와같이 카르니틴 에스테르는 과잉의 아실화제와 반응시킨다. 바람직하게는 카르니틴 에스테르와 아실화제 사이의 몰비가 1 : 2와 1 : 4사이인 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명에 따른 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르의 몇가지 제법을 설명하기 위한 것으로서 본 발명 범위를 이에 한정하려는 의도는 결코 아니다.
[실시예 1]
메톡시아세틸 카르니틴 이소부틸 에스테르의 제조
(1) 카르니틴 이소부틸 에스테르의 제조 : 염산 카르니틴(10g ; 0.05몰)을 100ml이소부탄올에 현탁시킨다. 수득 혼합물을 얼음중탕으로 냉각하고 또 여기에 포화가 될때까지 가스상 염화수소 거품을 첨가한다. 수득 혼합물을 두시간 동안 환류하에 방치한다. 이어 혼합물을 농축한후 이소부탄올로 취하고 앰버리스트 21로 중화한다. 이어 수득 용액을 여과하고 또 건고하여 12g의 카르니틴 이소부틸 에스테르를 얻는다.
(2) 염화 메톡시-아세틸의 제조 : SOCL2(1.1cc ; 0.0125몰)을 메톡시-아세트산(1.08g ; 0.012몰)에 첨가한다. 수득 반응혼합물을 실온으로 12시간동안 방치하고 또 이어 클로로포름과 무수에틸 에테르의 혼합물로 세번 세척한후 30℃진공하에서(P=80mmHg)농축하여 1.2g의 염화 메톡시-아세틸을 수득한다.
(3) 카르니틴 이소부틸 에스테르와 염화메톡시-아세틸과의 반응 : 단계(1)에 기술된 방법으로 제조한 카르니틴 이소부틸 에스테르(1.1g ; 0.0043몰)를 무수아세톤에 용해시키고 또 이 수득용액에 단계(2)에 기술된 방법으로 제조한 염화메톡시-아세틸(970mg ; 0.009몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 건고시키고 또 잔류물을 40℃에서 48시간동안 불활성 기체(질소 및 아르곤)기류에 방치한다. 이어 잔류물을 이소프로판올-에틸에테르중에서 결정화한다. 목적생성물은 55%의 수율로 제조한다.
TLC용리액 : CHCl3, MeOH, CH3COONa 0.01M40, 40, 10.
NMR D2O δ 5.8
Figure kpo00002
; 4.2 (2H, s, -COOCH2-) : 3.9
Figure kpo00003
: 3.4(3H, s, -OCH3) ; 3.2
Figure kpo00004
; 2.9(2H, d, -CH2COO) ;
Figure kpo00005
; 0.96
Figure kpo00006
[실시예 2]
에톡시아세틸 카르니틴 이소부틸 에스테르의 제조
(1) 카르니틴 이소부틸 에스테르의 제조 : 염산 카르니틴(10g; 0.05몰)을 100ml이소부탄올에 현탁시킨다. 수득 현탁액을 얼음 중탕으로 냉각시키고 또 여기에 포화가 될때까지 가스상 염화수소 거품을 첨가한다. 수득 혼합물을 환류조건하에 2시간 동안 방치한다. 알코올을 제거하기 위해 이 혼합물을 농축시킨다 ; 농축물을 증류수에 용해시키고 또 IR 45수지로 중화한다.
수득생성물을 냉동 건조시켜서 12g의 카르니틴 이소부틸 에스테르를 제조한다.
(2) 염화 에톡시 아세틸의 제조 : 에톡시 아세트산(1.3cc ; 0.012몰)에 염화 티오닐(1.1cc ; 0.0125몰)을 첨가한다. 수득 혼합물을 실온으로 12시간동안 방치한다.
반응혼합물을 클로로포름-무수 에틸에테르의 혼합물로 세번 세척한후 30℃ 진공하에서(80mmHg)농축하여 1.15g의 염화 에톡시 아세틸을 얻는다.
(3) 카르니틴 이소부틸 에스테르와 염화에톡시 아세틸과의 반응 : 카르니틴 이소부틸 에스테르( .1g ; 0.043몰)를 무수 아세톤에 용해시키고 또 수득용액에 염화 에톡시 아세틸(1.15g ; 0.009몰)을 첨가한다. 반응혼합물을 건고시키고 또 잔류물을 실온에서 2일동안 불활성 기체(아르곤)기류에 방치한다. 이어 잔류물을 이소프로판올-에틸 에테르중에서 결정화한다. 목적 생성물은 65%의 수율로 제조한다.
TLC용리제 : CHCl340, CH3OH 40, CH3COONa 0.01M 10
NMR : D2O 5.8
Figure kpo00007
; 4.2(2H, s, -COCH2O- ; 4.0 (4H, m, -COOCH2-, O-
Figure kpo00008
CH3) : 3.7
Figure kpo00009
; 3.3
Figure kpo00010
; 2.7 (2H, d, -CH2COO-) ; 1.9
Figure kpo00011
; 1.6(3H, t, -CH2
Figure kpo00012
) ; 1.1
Figure kpo00013
.
[실시예 3]
3-에톡시 프로피오닐 카르니틴 이소프로필 에스테르의 제조
(1) 카르니틴 이소프로필 에스테르의 제조 : 염산 카르니틴(10g ; 0.05몰)을 100cc이소프로판올에 현탁시킨다. 수득 현탁액을 얼음 중탕으로 냉각시키고 또 포화가 될때까지 염화수소 가스로 버블링 시킨다. 이어 이 혼합물을 환류하에서 두시간동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 나서 이어이소프로판올로 취하고 앰버리스트 21로 중화한다. 수득용액을 여과하고 견고하여 11g의 카르니틴 이소프로필 에스테르를 제조한다.
(2) 염화 3-에톡시 프로피오닐의 제조 : 3-에톡시프로피온산(1.18g ; 0.01몰)에 염화옥살릴(3.78g ; 0.03몰)을 첨가한다. 수득 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시키면서 방치한다. 이어 수득 혼합물을 무수 에틸에테르로 세번 세척하고 또 40℃진공하에서(P=90mmHg)농축하여 1.2g의 염화 3-에톡시프로피오닐을 제조한다.
(3) 카르니틴 이소프로필 에스테르와 염화 3-에톡시프로피오닐과의 반응 : 전단계(1)에서 수득한 카르니틴 이소프로필 에스테르(1.1g ; 0.0045몰)를 무수염화 메틸렌에 용해하고 또 이 수득용액에 전단계(2)에서 얻은 염화 3-에톡시프로피오닐(1.2g ; 0.009몰)을 첨가한다. 불활성기체(질소)를 용매의 증발이 완료될때까지 반응혼합물에 버블링시킨다. 이어 이 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 방치한다. 이 잔류물을 이소프로판올-아세톤-에테르중에서 결정화한다. 생성물은 60%의 수율로 제조한다.
TLC용리제 : 클로로포름, 메탄올, 나트륨아세테이트, 0.01M 40/40/10
Figure kpo00014
[실시예 4]
2-메톡시 프로피오닐 카르니틴 이소프로필 에스테르의 제조
(1) 2-메톡시프로피온산의 제조 : 2-브로모프로피온산(30.4g ; 0.2몰) 150ml무수메탄올에 10g의 금속나트륨을 용해시킨 용액에 첨가한다. 수득 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하에 방치한다.
이어, 이 용액을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물로 취하여 진한 HCl로 산성화하고, 또 수득 수용액을 에틸 에테르로 추출한다. 물로 세척하고 또 Na2SO4로 건조시킨 유기상을 진공하에서 농축한다. 이렇게하여 NMR분석으로 확인한 결과 순수한 2-메톡시 피로피온산을 제조한다.
(2) 염화 2-메톡시 프로피오닐의 제조 : 2-메톡시프로피온산(3.128g ; 0.03몰)과 염화티오닐(2.3g ; 0.04몰)을 무수 환경에서 50℃로 4시간동안 교반하에 방치한다. 과잉량의 염화티오닐을 진공하에서 제거하고 또 이같이 제조한 원료물질을 이후 반응에서 사용한다.
(3) 2-메톡시프로피오닐 카르니틴 이소프로필 에스테르의 제조 : 앞서 기술한 방법에 따라 제조한 카르니틴 이소프로필에스테르(2.4g ; 0.01몰)와 염화 2-메톡시프로피오닐을 50℃에서 3일동안 반응시킨다. 이 반응혼합물을 에틸에테르로 처리하고, 침전된 원료를 아세토니트릴로 취하고 또 활성탄으로 탈색시킨다. 이 아세토니트릴 용액에 에틸에테르를 첨가하고, 이같이 수득한 침전물의 HPLC(컬럼 C18 ; 용리제 NH4H2PO4-CH3CN 85-15, 유속 1ml/분 RI검출기)검사로 제품 혼합물로 구성됨이 판명되었다.
이 혼합물을 제조 HPLC로 정제한다.
(CHROMATOSPAS PREP 100 컬럼 압력 6Barr ; 용리액 압력 5Barr ; 유속 15ml/분 ; 리크로 프레트 RP8수지, 직경 3.60μ)
이같이 수득한 생성물은 2-메톡시프로피오닐 카르니틴 이소프로필 에스테르로 구성됨을 알 수 있다.
수율 50%
Figure kpo00015
[약리적 활성도]
본 발명 화합물의 약리적 특성을 다음의 방법으로 조사한다.
a) 급성독성(LD50)
급성독성은 Weil C. S에 의해 "Tables for convenient calculation of median-effective dose(LD 50 or ED 50) and instructions in their use". Biometrics. 249-253, 1952에 발표된 방법을 사용하여 조사하였다. 시험하는 화합물의 허용치는 복강내 투여 또는 경구의 투여한 쥐를 사용 조사하였다. 얻어진 결과로 이들 화합물이 탁월한 허용치를 갖는다는 것을 알수 있다("표"참조).
b) 근변력성 효과
"란겐도르프"방법으로 분리한 토끼심장에 38.2℃에서 산화링게르액을 전면에 쏟아 붓는다. 동장성수축, 전기심동도 및 관상흔름을 "바타글리아-린고니"다원기록법을 사용하여 기록한다. 살포유체로 부터 산소를 제거함으로써, 심장근육에 대사 손상이 유발되어 심장 수축력이 80%까지 감소된다. 지속성 산소결핍증의 이같은 조건하에서, 심장근육의 호기성 해당작용은 느려지고, 피부르산의 축적과 이의 LDH(유산탈 수소효소)와 같은 피리딘 효소의 억제로 인하여 이용될수 없는 락트산 변환에서 유래하는 산분해 대사질의 저장이 수반하게 된다. 이것은 효소의 계속적인 수 증가에 영향을 미치는 혐기성 해당작용에 구산(驅散작용을 하며, 심장근육의 점증하는 극단적인 피로를 수반한다. 따라서 일련의 심장근육 피로 단계들의 발생은 측정된 매개변수의 움직임(즉, 수축력, 관상흐름, 심박동수 및 심장리듬 등)에 의하여 관찰될수 있다. 수축력이 80%까지 감소되는 순간에 살포유체는 다른 화합물을 첨가하지 않은 상태(대조시험) 또는 시험화합물을 첨가한 상태에서 재차 산소를 공급해준다. 심장 수축력에 관하여 시험한 결과 산소 결핍 기간의 중단 10분후에 양성 근변력성 효과를 나타내었다. (심장 근육의 회복) 스투던트 "t"시험법에 의해 평가한 결과들은 시험화합물이 대조시험에 비하여 통계적으로 현저한 양성 근변력성 효과가 있음을 나타내었다.
"표"에서는 대조 시험에 대한 증가 백분율로 표시하였다.
c) 항부정맥 효과
일반적으로 사용되는 생체의 테스트와 비교하며 또한 이에 부가적으로 생체내 테스트로 행한 본 발명 카르니틴 유도체의 항부정맥 활성도를 평가하기 위하여 "Nwangwu"등(Arch Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219)에 의해 발표된 방법이 사용되었다. 이 방법에 따라 아코니틴 용액을 쥐의 꼬리정맥에 주사하고 또 시험화합물의 투여 2내지 60분후 부정맥증과 심계항진증의 개시시간을 기록하였다. 처리된 동물의 부정맥중 개시의 잠복시간의 증가로 부터 대조시험과 비교하여 계산된 항부정맥증 활성도는 "표"에 예시하였다.
d) 아드레날린 길항효과
체중 12-22g의 열마리의 숫컷 알비노 스위쥐들 1군에 복강내로 본 발명 에스테르 또는 식염(대조시험)을 투여하고 또 30분후에 아드레날린(처리된)을 심장근육에서 야기되는 맥박수 혈압 및 산소량의 증가의 결과로 일어나는 심실의 세동과 심장장해에 기인하여 대조시험 동물의 100%를 사명시킬수 있는 투여량으로 투여한다. 36시간 동안 사망율을 점검하고 또 생존하는 동물들의 백분율로 표시되는 화합물의 효과를 "표"에 수록하였다.
[표]
카르니틴의 않콕시-아실유도체중 몇가지 에스테르의 약리적 활성도.
쥐의 복강내 투여에 의한 LD50, 쥐의 항세동활성도.
쥐의 아드레날린-길항 활성도.
토끼의 분리 심장에서의 근변력성 활성도.
Figure kpo00016
본 발명의 화합물은 제약분야에서 숙련된자들에게 공지된 종래의 방법에 따라 제조된 일반적인 약제의 한형태로서 경구로 혹은 비경구로 투여한다. 이들 형태는 정제, 캡슈울, 용액, 시럽 및 그 유사체와 같은 고체 및 액체경구단위 투여형태와 앰푸울 및 바아알용 멸균액과 같은 주사용제형으로 구성된다.
이같은 약제형으로 제조하기 위해서 일반적인 용매, 희석제 및 부형제등이 사용된다. 임의로 방부제, 감미료 및 향미료로 또한 사용될수 있다. 이같은 약제형으로 제조하기 위해서 일반적인 용매, 희석제 및 부형제등이 사용된다. 임의로 방부제, 감미료 및 향미료도 또한 사용될 수 있다. 이같은 물질의 예로는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리솔베이트, 만니톨, 솔비톨, 전분, 아비셀, 활석 및 제약 기술의 전문가들에게 공지된 기타물질을 들수 있으나, 이들예에 한정되지는 않는다.
투여될 일회 투여량은 환자의 연령, 체중 및 전반적인 상태를 고려하고, 진찰하여 의사의 전문적인 판단에 의해 결정될 것이다.
매일 체중 1kg당 5내지 8mg의 낮은 투여량에 의해서도 효과적인 결과를 관찰할 수 있지만 체중 1kg당 약 10내지 50mg을 매일 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들의 낮은 독성을 감안할 때 필요한 경우라면 보다 많은 투여량으로 투여할 수 있다.
투여량의 예는 다음과 같으나 이에 한정하는 것은 아니다.
바이알 : 5-500mg, 정제 : 15-500mg, 캡슈울 : 15-50mg, 경구용액 : 15-50mg

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 카르니틴 하이드로클로라이드를 다음 일반식(Ⅲ)의 알콜과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 카르니틴 에스테르를 제조하고, 이를 다음 일반식(Ⅴ)의 알콕시아실 할로겐화물과 반응시켜 다음 일반식(I)의 카르니틴 알콕시아실 유도체의 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기에서 R는 3개 내지 6개 탄소원자를 갖는˚알콕시-아실기 ; R'는 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기 ; X는 염소 또는 브롬이다.
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