CH648545A5 - Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents

Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDF

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CH648545A5
CH648545A5 CH3538/81A CH353881A CH648545A5 CH 648545 A5 CH648545 A5 CH 648545A5 CH 3538/81 A CH3538/81 A CH 3538/81A CH 353881 A CH353881 A CH 353881A CH 648545 A5 CH648545 A5 CH 648545A5
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camitin
alkoxy
acyl
ester
formula
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CH3538/81A
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Claudio Cavazza
Maria Ornella Tinti
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

La presente invenzione riguarda una classe di esteri di alcossi-acil derivati della camitina, il procedimento per la loro preparazione, le composizioni farmaceutiche contenenti tali esteri ed il loro uso in terapia.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda esteri di alcossi-acil derivati della camitina aventi formula generale (I):
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOR' (I)
I
X- OR
ove:
X- è un anione alogeno scelto fra cloro e bromo, preferibilmente cloro;
R è un radicale alcossi-acilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio, tale radicale essendo preferibilmente scelto nella classe costituita da metossiacetile, 2- e 3-metossipropionile, etossiacetile, 2- e 3-etossipropionile e propossiacetile;
R' è un radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio, tale radicale essendo preferibilmente scelto nella classe costituita da metile, etile, propile, isopropile, butile e isobutile.
Con la precedente formula generale (I) si intende che vengano rappresentati gli esteri della presente invenzione sia nelle loro forme otticamente attive che in quella racema.
È stato trovato che i composti della presente invenzione possiedono interessanti proprietà farmacologiche e possono pertanto presentare utili applicazioni terapeutiche.
In particolare:
Gli esteri di formula (I) sono risultati dotati di effetto inotropo positivo ad azione prolungata nel tempo e privi di effetti deprimenti la eccitabilità miocardica. Senza volersi legare ad alcuna interpretazione teorica, si ritiene che ciò sia dovuto alla capacità del legame estere di proteggere l'acil camitina dalla rapida degradazione metabolica e dalla rapida caduta dei livelli ematici.
Inoltre, gli esteri di formula (I) sono risultati dotati di effetto antifibrillatorio.
L'attività antiaritmica diretta di tipo chinidinico è completata dall'attività antagonizzante l'adrenalina.
Gli esteri di formula (I) sono anche risultati dotati di attività normalizzatrice del rapporto fra alfa e beta lipoprotéine.
I composti possono pertanto essere utilizzati terapeuticamente.
a) nei casi di ipocontrattilità miocardica, come ad esempio nello shock cardiogeno determinato dall'assenza primaria della forza contrattile;
b) nella cura delle aritmie funzionali o secondarie e processi miocardio-sclerotici; e c) nella cura delle dislipidemie e iperlipoproteinemie.
II procedimento per ottenere gli esteri di alcossiacil de5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
648 545
rivati della camitina della presente invenzione comprende gli stadi di:
(a) esterificare la camitina sospendendo la camitina in un alcool di formula R'OH ove R' ha il significato precedentemente menzionato, gorgogliando nella risultante sospensione acido cloridrico gassoso fino a completa dissoluzione della camitina, riscaldando a ricadere la risultante soluzione e isolando l'estere di camitina per concentrazione di detta soluzione; e
(b) acilare l'estere di camitina dello stadio (a) facendolo reagire con un eccesso di un alogenuro di acile di formula RX ove R ha il significato precedentemente menzionato e X è un atomo di alogeno scelto fra cloro e bromo, mantenendo la risultante miscela di reazione per 42-80 ore circa a 35-60°C circa e isolando l'estere di alcossi-acil camitina di formula (I) mediante procedure tradizionali.
Nello stadio (b) l'estere di camitina dello stadio (a) può venir disciolto in un solvente organico anidro inerte e la miscela di reazione venir mantenuta in una corrente di gas inerte anidro. Alternativamente, l'estere di camitina dello stadio (a) può venire fatto reagire con l'eccesso di agente acilante in assenza di solventi e la miscela di reazione venir mantenuta fuori dal contatto con l'umidità.
Nel caso l'estere di camitina venga disciolto in un solvente, questo è scelto preferibilmente fra acetone, cloruro di metilene, cloroformio e acetonitrile.
Come menzionato, l'estere di camitina, viene fatto reagire con un eccesso di agente acilante. Preferibilmente, il rapporto molare fra estere di camitina e agente acilante è compreso fra 1:2 e 1:4.
I seguenti esempi non limitativi servono ad illustrare la preparazione di alcuni alcossi-acil derivati della camitina in accordo alla presente invenzione.
Esempio 1
Preparazione della metossi acetil camitina isobutil estere
(1) Preparazione della camitina isobutil estere:
Camitina cloruro (10 g; 0,05 moli) venne sospesa in
100 mi di alcool isobutilico. Si raffreddò con bagno a ghiaccio e si fece gorgogliare acido cloridrico gassoso fino a completa saturazione. La risultante miscela venne mantenuta per 2 ore a ricadere. La miscela venne quindi concentrata e successivamente ripresa con alcool isobutilico e neutralizzata con Amberlist 21. La soluzione risultante venne quindi filtrata e portata e secco. Si ottennero 12 g di camitina isobutil estere.
(2) Preparazione del cloruro dell'acido metossi acetico: Ad acido metossi acetico (1,08 g; 0,012 moli) si aggiunse SOCI, (1,1 cc; 0,0125 moli). La miscela di reazione risultante venne mantenuta a temperatura ambiente per 12 ore e quindi venne lavata 3 volte con una miscela di cloroformio-etere etilico anidro e successivamente concentrata sotto vuoto (P = 80 mm Hg) a 30°C. Si ottennero 1,2 g di cloruro dell'acido metossi acetico.
(3) Reazione fra camitina isobutil estere e cloruro dell'acido metossi acetico:
Camitina isobutil estere (1,1 g; 0,0043 moli) preparata come indicato nello stadio (1) venne sciolta in acetone anidro e alla risultante soluzione si aggiunse il cloruro dell'acido metossi acetico (970 mg; 0,009 moli) preparato come indicato nello stadio (2). La miscela di reazione venne portata a secco e il residuo mantenuto sotto gas inerte (azoto e argon) a 40°C per 48 ore. Successivamente il residuo venne cristallizzato da isopropanolo-etere etilico. Si ottenne il prodotto del titolo con resa 55%.
TLC Eluente: CHC13, MeOH, CH3COONa 0,01 M 40, 40, 10.
nmr d2 5
5.8 (lH,m,-CH- ); 4,2 (2H,s,-COOCH2);
OCOCH2OCH3
3.9 (4H,m,^NCH2-, -CH2OCH3); 3,4 (3H,s,-OCH3;
3,2 [9H,s,-N-(CH3)3] ; 2,9 (2H,d,-CH2COO);
ch3 ch3
1,9 (lh,m,chc; ); 0,96 (6h,d,-chc; ) ch3 ch3
Esempio 2
Preparazione dell'etossiacetil camitina (isobutilestere)
(1) Preparazione della camitina isobutilestere:
Camitina cloruro (10 g; 0,05 moli) venne sospesa in
100 mi di alcool isobutilico.
Si raffreddò con bagno a ghiaccio e si fece gorgogliare acido cloridrico gassoso fino a completa saturazione. La risultante miscela venne mantenuta per due ore a ricadere. La miscela venne concentrata per eliminare l'alcool, il concentrato venne sciolto in acqua distillata e si neutralizzò con resina IR-45. Il prodotto risultante venne liofilizzato, con ottenimento di 12 g di camitina isobutilestere.
(2) Preparazione del cloruro dell'acido etossiacetico:
Ad acido etossiacetico (1,3 cc; 0,012 moli) si aggiunse cloruro di tionile (1,1 cc; 0,0125 moli). La miscela risultante fu mantenuta a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela di reazione venne lavata tre volte con una miscela di clo-roformio-etere etilico anidro e successivamente concentrata sotto vuoto (80 mm Hg), a 30°C. Si ottennero 1,15 g di cloruro dell'acido etossiacetico.
(3) Reazione fra camitina isobutilestere e cloruro dell'acido etossiacetico:
Camitina isobutilestere (1,1 g; 0,043 moli) venne sciolta in acetone anidro e alla risultante soluzione si aggiunse il cloruro dell'acido etossiacetico (1,15 g; 0,009 moli). La miscela di reazione venne portata a secco e il residuo mantenuto sotto gas inerte (argon) a temperatura ambiente per due giorni.
Successivamente, il residuo venne cristallizzato da iso-propanolo-etere etilico. Si ottenne il prodotto del titolo con resa del 65 %.
t.l.c. Eluente: chc13 40 ch3oh 40
chjcoona 0,01m 10 nmr D20 5 5,8 (lH,m, ch );
OCO
4,2 (2h,s,-c0CH20-);
4,0 (4H,m,-C00CH2-,0-CH2CH3);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648545
4
CH3 +.
3,7 (2H,d,^=N CH2-); 3,3 (9H,s, CH^N-);
CH3
ch3
2,7 (2H,d,-CH2COO-); 1,9 (lH,m, CHcC );
CH3
ch3
1,6 (3H,t,-CH2CH3); 1,1 (6H,d,-CH^ ).
CH3
Esempio 3
Preparazione della 3-etossi propionil camitina isopropil estere
(1) Preparazione della camitina isopropil estere:
Camitina cloruro (10 g; 0,05 moli) venne sospesa in
100 cc di alcool isopropilico. Si raffreddò la risultante sospensione con bagno a ghiaccio e si fece gorgogliare acido cloridrico gassoso fino a completa saturazione. Successivamente si riscaldò la miscela a ricadere per 2 ore. La miscela venne poi concentrata, quindi ripresa ancora con alcool isopropilico e neutralizzata con Amberlist 21.
La soluzione risultante fu filtrata e portata a secco. Si ottennero 11 g di camitina isopropil estere.
(2) Preparazione del cloruro dell'acido 3-etossi propionico: Ad acido 3-etossi propionico (1,18 g; 0,01 moli) venne aggiunto ossalil cloruro (3,78 g; 0,03 moli). La miscela risultante fu tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore. Successivamente la miscela fu lavata per 3 volte con etere etilico anidro e concentrata sotto vuoto (P = 90 mmHg) a 40°C. Si ottennero 1,2 g di cloruro dell'acido 3-etossi propionico.
(3) Reazione fra camitina isopropil estere e cloruro dell'a-acido 3-etossi propionico:
Camitina isopropil estere (1,1 g; 0,0045 moli) ottenuta nel precedente stadio (a) venne sciolta in cloruro di metilene anidro e alla risultante soluzione si aggiunse il cloruro dell'acido 3-etossi propionico (1,2 g; 0,009 moli) ottenuto nel precedente stadio (b). Nella miscela di reazione venne gorgogliato gas inerte (N2) fino a completa evaporazione del solvente. Successivamente la miscela fu mantenuta a 40°C per 24 ore. Il residuo venne cristallizzato da isopropanolo--acetone-etere.
Si ottenne il prodotto con resa del 60%.
TLC Eluente: cloroformio, metanolo, acetato di sodio 0,1 M 40, 40, 10.
NMR D20 8 5,7 (lH,m,-CH- ); 5,0 (lH,m,-COOCH-);
I
ococh2
4,0-3,5 (6H,m,CH2OCH2,^N-CH2);
3,3 [9H,s,N-(CH3)3]; 2,9 (2H,d,-CH-CH2COO); 2,5 (2H,q,-OCOCH2CH2-);
CH3
1,4-1,2 (9H,m, -CH,CH3,-CHC; )•
CH3
Esempio 4
Preparazione della 2-metossi propionil camitina isopropil estere
5 (1) Preparazione dell'acido a-metossi propionico:
Acido 2-bromo propionico (0,2 moli) è stato aggiunto ad una soluzione di 10 g di sodio metallico in 150 mi di metanolo anidro. La miscela è stata mantenuta a 60°C per 3 giorni sotto agitazione.
io Successivamente è stata concentrata sotto vuoto, il residuo è stato ripreso con acqua acidificata con HCl conc. e la soluzione acquosa è stata estratta con etere etilico. La fase organica lavata con H20 e essiccata su NaS04 è stata concentrata sotto vuoto. È stato così ottenuto l'acido 2-me-
15 tossi propionico puro come confermato da NMR.
(2) Preparazione del cloruro acido dell'acido metossi propionico:
Acido 2-metossi propionico (0,03 moli) e cloruro di tio-
20 nile (0,04 moli) sono stati tenuti sotto agitazione, a 50°C per 4 ore in ambiente anidro. L'eccesso di cloruro di tionile venne eliminato sotto vuoto, il grezzo così ottenuto è stato adoperato nella reazione successiva.
25 (3) Preparazione della 2-metossi propionil camitina isopropil estere:
Camitina isopropil estere (0,01 moli preparata come precedentemente descritto) e 2-metossi propionil cloruro sono state tenute a reagire a 50°C per 3 giorni. La miscela di
30 reazione è stata trattata con etere etilico, il grezzo precipitato è stato ripreso con acetonitrile e decolorato con carbone attivo.
Alla soluzione di acetonitrile è stato aggiunto etere etilico e si è così ottenuto un precipitato, il quale esaminato
35 su HPLC (colonna C18: eluente NH4H2P04-CH3CN 85-15, flusso 1 ml/min; rivelatore RI) risulta costituito da una miscela di prodotti.
La miscela è stata purificata con HPLC preparativa: CHROMATOSPAS PREP 100, pressione colonna 6 Barr;
«pressione eluente 5 barr; flusso 15 ml/min; resina lichro-prep RP8 diam. 3,60 p,.
Il prodotto ottenuto risulta costituito da 2-metossi propionil camitina isopropil estere resa 50%.
45
NMR D20 5 CH3
5,6 (lH,s,-CH-); 5,0 (lH,m,CHc; );
i ch3
oco
50
4,2 (lH,m,-CH- ); 3,8 (2H,m, ^N-CH2-); OCH3
55 CH3 +
3,5 (3H,s,-OCH3); 3,3 (9H,s, CH^N-;
ch3
2,9 (2H,d,-CH2COO-); 1,4 (3H,d,-CH-CH3);
60
ch3
1,2 (6H,d,-CHC; )•
ch3
65
Attività farmacologiche Le attività farmacologiche dei composti oggetto della invenzione sono state studiate con le seguenti tecniche:
5
648545
a) Tossicità acuta (DL50)
È stato impiegato il metodo descritto da Weil C.S. in «Tables for convenient calculation of median-effective dose (LD50 or ED50) and instructions in their use», Biométries, 249-263, 1952.
La tollerabilità delle sostanze oggetto di studio è stata studiata dopo somministrazione per via e.p. e per os nel topo. I risultati ottenuti indicano che le sostanze oggetto di studio sono ottimamente tollerate (si veda la tabella).
b) Effetto inotropo
Cuori di coniglio isolati secondo Langendorff sono stati perfusi con una soluzione di Ringer ossigenata a 38,2°C. Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma ed il flusso coronarico erano registrati adoperando un poligrafo «Battaglia-Rangoni».
Togliendo l'ossigeno dal liquido di perfusione veniva indotto un danno metabolico nel muscolo cardiaco, fino alla riduzione dell'80% della forza delle contrazioni.
In queste condizioni di anossia prolungata la glicolisi aerobica del miocardio viene rallentata, con accumulo di cataboliti acidi, dovuti sia al ristagno di acido piruvico sia alla sua trasformazione in acido lattico che non può essere utilizzato a causa della depressione degli enzimi piridinici, come la latticodeidrogenasi. Ciò ha ripercussioni sulla glicolisi anaerobica interessando un numero sempre crescente di enzimi, con un progressivo e sempre più critico esaurimento del miocardio. Si passa così attraverso tutta una serie di livelli di affaticamento del muscolo cardiaco che vengono visualizzati dal comportamento dei parametri in esame e cioè la forza delle contrazioni, la portata coronarica, la frequenza cardiaca, il ritmo cardiaco. Non appena la forza delle contrazioni si era ridotta dell'80%, il liquido di perfusione veniva nuovamente ossigenato senza aggiunta di altre sostanze (controlli) o con l'aggiunta delle sostanze oggetto di studio a varie concentrazioni.
È stata presa in esame la forza delle contrazioni del cuore, esprimente un effetto inotropo positivo, dopo 10 mi-5 nuti dall'interruzione del periodo di anossia (ristoro del miocardio).
I risultati valutati con il test del «t» di Student hanno mostrato che le sostanze oggetto di studio inducono un effetto inotropo positivo statisticamente significativo rispetto io ai controlli. Nella tabella sono riportati i valori percentuali di aumento rispetto ai controlli.
c) Effetto antiaritmico
Per valutare l'attività antiaritmica dei vari derivati della 15 camitina studiati con test in vivo in aggiunta e in confronto a quelli in vitro usualmente impiegati, si è utilizzato il metodo descritto da Nwangwu et al. (Arch. Int. Pharma-codyn., 1977, 229, 219).
In questo metodo si infonde nella vena caudale del topo 20 una soluzione di aconitina e si rileva il tempo di comparsa dell'aritmia e tachicardia da 2 a 60 minuti dalla somministrazione delle sostanze oggetto di studio.
L'attività antiaritmica calcolata dall'aumento del tempo di latenza per la comparsa delle aritmie degli animali trat-25 tati rispetto a quelli di controllo è riportato nella tabella.
d) Effetto antagonizzante l'adrenalina
Topi Albino Swiss maschi del peso di 12-22 g, divisi in gruppi di 10, sono stati trattati con gli esteri della presente 30 invenzione o con soluzione salina (controllo) per via e.p. e dopo 30 min. con adrenalina (trattato) in dose capace di causare la morte del 100% degli animali di controllo per fibrillazione ventricolare e per lesioni cardiache conseguenti l'aumento della frequenza, della pressione e del consumo 35 di ossigeno da parte del miocardio.
La mortalità è stata controllata per 36 ore e l'effetto dei farmaci espresso in % di animali sopravvissuti rispetto a quelli trattati è riportata nella tabella.
TABELLA
Attività farmacologica di alcuni esteri di alcossi-acil derivati della camitina. DLS0 per via endoperitoneale nel topo, attività antifibrillatoria nel topo, attività antagonizzante l'adrenalina nel topo e attività inotropa sul cuore isolato di coniglio.
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOR'
I
OR
DLso mg kg-1 e.p.
Attività
Antifibrillatoria (dose mg kg-1 e.v.)
% riduzione
Attività Antiadrenalina (dose mg kg-1 e.p.)
% riduzione mortalità
Effetto inotropo dose IO-5 gl~ % del controllo
R = metossiacetile;
R'
= metile
1200
75
(300)
70
(450)
+ 72
R'
= etile
550
70
(50)
70
(70)
+58
R'
= propile
650
100
(50)
75
(50)
+78
R'
= isopropile
800
80
(50)
75
(50)
+j55
R'
= butile
550
75
(40)
70
(100)
. +55
R'
= isobutile
690
85
(75)
60
(300)
+ 79
R = etossiacetile;
R'
= metile
1100
90
(150)
75
(300)
+ 55
R'
— etile
600
65
(35)
50
(50)
+ 68
R'
= propile
620
75
(50)
75
(100)
+49
R'
= isopropile
700
70
(50)
60
(100)
+ 72
R'
= butile
600
75
(40)
75
(100)
• +58
R'
= isobutile
750
70
(10)
50
(70)
+70
R = 2-etossipropionile;
R'
= isopropile
1200
70
(50)
50
(300)
+ 50
R = 2-metossipropionile;
R'
= isopropile
850
68
(50)
58
(100)
+ 70
648545
6
I composti della presente invenzione vengono somministrati oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale.
Per tali forme farmaceutiche vengono impiegati gli usuali solventi diluenti ed eccipienti. Facoltativamente possono venir aggiunte sostanze conservanti, edulcoranti ed aromatizzanti. Esempi non limitativi di tali sostanze sono sodio carbossimetilcellulosa, polisorbato, mannitolo, sorbitolo, amido, avicel, talco ed altre che risulteranno evidenti agli esperti di tecnica farmaceutica.
La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante tenendo conto dell'età, peso e condizioni generali del paziente, sulla base di una appropriata valutazione professionale. Sebbene dei risultati efficaci possano 5 venir notati perfino a delle dosi da 5 a 8 mg/kg di peso corporeo al giorno, una dose fra circa 10 e circa 50 mg/kg di peso corporeo risulta preferita. Qualora dovesse venire ritenuto necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori, a causa della scarsa tossicità dei composti dell'in-io venzione.
Non limitativamente, a seconda della forma farmaceutica di somministrazione, i dosaggi previsti sono i seguenti: per le fiale: 5-500 mg; per le compresse: 15-500 mg per le capsule: 15-50 mg; per le soluzioni orali: 15-50 mg.
15
v

Claims (11)

648 545
1. Esteri di alcossi-acil derivati della camitina di formula generale (I):
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOR' (I)
I
X- OR
ove:
X- è un anione alogeno scelto fra cloro e bromo;
R è un radicale alcossi-acilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio; e
R' è un radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio.
2. Esteri secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che detto radicale alcossi-acilico R è scelto nella classe costituita da metossiacetile, 2- e 3-metossipropionile, etossi-acetile, 2- e 3-etossipropionile e propossiacetile, e detto radicale alchilico R' è scelto nella classe costituita da metile, etile, propile, isopropile, butile e isobutile.
2
RIVENDICAZIONE
3. Esteri di alcossi-acil derivati della camitina secondo la rivendicazione 1 e 2, nelle loro forme otticamente attive.
4. Esteri di alcossi-acil derivati della camitina secondo le rivendicazioni 1 e 2, nella loro forma racema.
5. Procedimento per ottenere esteri di alcossi-acil derivati della camitina di formula
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOR'
X- OR
in cui:
X- è un anione alogeno scelto fra cloro e bromo;
R è un radicale alcossi-acilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio; e
R' è un radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio, comprendente gli stadi di:
(a) esterificare la camitina sospendendo la camitina in un alcool di formula R'OH ove R' ha il significato precedentemente menzionato, gorgogliando nella risultante sospensione acido cloridrico gassoso fino a completa dissoluzione della camitina, riscaldando a ricadere la risultante soluzione e isolando l'estere di camitina per concentrazione e neutralizzazione di detta soluzione; e
(b) acilare l'estere di camitina dello stadio (a) facendolo reagire con un eccesso di un alogenuro di acile di formula RX ove R ha il significato precedentemente menzionato e X è un atomo di alogeno scelto fra cloro e bromo, mantenendo la risultante miscela di reazione per 42-80 ore circa a 35-60°C circa e isolando l'estere di alcossi-acil car-nitina di formula (I).
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui detto radicale alcossi-acilico R è scelto nella classe costituita da metossiacetile, 2- e 3-metossipropionile, etossiacetile, 2- e 3-etossipropionile e propossiacetile, e detto radicale alchilico R' è scelto nella classe costituita da metile, etile, propile, isopropile, butile e isobutile.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui nello stadio (b) detto estere di camitina dello stadio (a) viene disciolto in un solvente organico anidro inerte e detta miscela di reazione viene mantenuta in una corrente di gas anidro inerte.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui nello stadio (b) l'estere di camitina dello stadio (a) viene fatto reagire con l'eccesso di agente acilante in assenza di solventi e detta miscela di reazione viene mantenuta fuori dal contatto con l'umidità.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto solvente organico è scelto fra acetone, cloruro di metilene, cloroformio e acetonitrile.
10. Procedimento secondo le rivendicazioni da 5 a 9 in cui il rapporto molare fra estere di camitina e agente acilante è compreso fra 1:2 e 1:4.
11. Composizione farmaceutica per il trattamento di disfunzioni cardiache, iperlipoproteinemie e dislipidemie, comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un estere di alcossi-acil camitina di formula (I) e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
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