NL8102537A - Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents
Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102537A NL8102537A NL8102537A NL8102537A NL8102537A NL 8102537 A NL8102537 A NL 8102537A NL 8102537 A NL8102537 A NL 8102537A NL 8102537 A NL8102537 A NL 8102537A NL 8102537 A NL8102537 A NL 8102537A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carnitine
- esters
- ester
- derivatives
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 title claims 5
- -1 halo anion Chemical group 0.000 claims description 46
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical class COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COC(C)C(Cl)=O NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOCCC(Cl)=O GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOCCC(O)=O JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
% .......... ........ ' ’ .............. * > H.0. 30.168 -1-
Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding· ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevat-ten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, de werkwijze ter bereiding ervan, de farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten en hun therapeutische gebruik.
5 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op esters van alkoxy-acylderivat en van carnitine met de algemene formule van het figurenblad, waarin X~ een halogeenanion is gekozen uit chloor en broom, bij voorkeur chloor, 10 E een alkoxy-acylgroep met 3-6 koolstofatomen is, welke groep bij voorkeur gekozen is uit de groep bestaande uit methoxyacetyl, 2-en 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, 2- en 3-ethoxypropionyl en . propoxyacetyl en E’ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, welke groep bij voor-15 keur gekozen is uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl en isobutyl.
Het zal duidelijk zijn, dat de algemene formule van het figurenblad de esters van de onderhavige uitvinding omvat zowel in hun optisch actieve vormen als in hun racemische vorm.
20 Gevonden werd, dat de verbindingen van de onderhavige uitvin ding waardevolle farmacologische eigenschappen bezitten en daarom gebruikt kunnen worden op het therapeutische gebied.
Meer in het bijzonder zijn de esters met de algemene formule van het formuleblad begiftigd met een verlengde en effektieve ino-25 trope werking en vrij van effekten, die de myocardisehe prikkelbaarheid verlagen. Hoewel geen theoretische interpretatie hier beoogd wordt, lijkt het, dat het voorafgaande toe te schrijven is aan het vermogen van de esterbinding acyl-camitine te beschermen tegen snelle metabolische afbraak en scherpe daling van bloedspiegels daarvan.
30 Bovendien blijken de esters met de formule van het figurenblad begiftigd te zijn met een antifibrillatie-effekt.
Het direkte anti-arritmische effekt van het cbinidinetype wordt gecomplementeerd door de adrenaline antagonerende activiteit.
De esters met de formule van het figurenblad blijken 35 de cc- en β-lipoproteïneverhouding tot normaal terugbrengen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen derhalve 81 02 5 3 7 -2- 'i' therapeutisch gebruikt worden (a) in gevallen van myocardische hyposamentrekbaarheid, zoals bij cardiogene shock teweeg gebracht door primaire aanwezigheid van samentrekbaarheidskracht; 5 (b) voor de behandeling van funktionele arritmieën en arritmieën bij myocardisch-sclerotische processen en (c) voor de behandeling van hyperlipidemieën en hyperlipoproteïne-mieën.
De werkwijze ter bereiding van de esters van alkoxy-acylderiva-10 ten van carnitine volgens de onderhavige uitvinding omvat de volgende trappen: a) verestering van carnitine door carnitine te suspenderen in een alcohol met de formule R'OH, waarin R’ de hiervoor gespecificeerde betekenis heeft, het borrelen in de verkregen suspensie van 15 gasvormig waterstofchloride tot volledige oplossing van carnitine, het verwarmen onder terugvloeiing van de verkregen oplossing en het afscheiden van de camitine-ester door concentratie en neutralisatie van de oplossing en b) acylering van de carnitine-ester van trap a) door reactie daarvan 20 met een overmaat acylhalogenide met de formule RX, waarin R de hiervoor gespecificeerde betekenis heeft en X een halógeenatoom is gekozen uit chloor en broom, het houden van het verkregen mengsel gedurende ongeveer 42 - 80 uren op ongeveer 35 - 60°C en het afscheiden van de eqter van alkoxy-acylcarnitine met de formule 25 van het figurenblad volgens gebruikelijke methoden.
Bij trap b) kan de carnitine-ester van trap a) worden opgelost in een inert, watervrij organisch oplosmiddel en kan het verkregen reactiemengsel in een stroom inert, watervrij gas worden gehouden.
Ook kan de carnitine-ester van trap a) worden omgezet met een over-30 maat acyleringsmiddel bij afwezigheid van oplosmiddel en kan het reactiemengsel in een vochtvrije omgeving worden gehouden.
Wanneer dë carnitine-ester wordt opgelost in een oplosmiddel is het oplosmiddel bij voorkeur gekozen uit aceton, dichloormethaan, chloroform en acetonitrile.
35 Zoals vermeld wordt de carnitine-ester omgezet met een over maat acyleringsmiddel. Bij voorkeur ligt de molverhouding tussen de carnitine-ester en het acyleringsmiddel tussen 1:2 en 1:4·
De volgende niet beperkende voorbeelden dienen ter toelichting van de bereiding van enkele esters van alkoxy-acylderivaten van car-40 nitine volgens de onderhavige uitvinding.
81 02 53 7 i * -3-
Voorbeeld I.
Bereiding van methoxvaoetylearnitine-isobutvlester.
(1) Bereiding van oarnitine-isobutylester: carnitinehydrochloride (10 g, 0,05 mol) werd in 100 ml isobuta- 5 nol gesuspendeerd. Het verkregen mengsel werd met een ijsbad gekoeld en gasvormig waterstofchloride werd daarin geborreld tot volledige verzadiging. Het verkregen mengsel werd 2 uren op verhitten onder terugvloeiing gehouden. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en daarna opgenomen met isobutanol en geneutrali-10 seerd met Amberlist 21. De verkregen oplossing werd vervolgens gefiltreerd en gedroogd. 12 g Oarnitine-isobutylester werden verkregen.
(2) Bereiding van methoxy-acetylchloride: SOClg (1,1 em^, 0,0125 mol) werd toegevoegd aan methoxy-azijn-15 zuur (1,08 g, 0,012 mol). Het verkregen mengsel werd 12 uren op kamertemperatuur gehouden en werd daarna drie maal gewassen met een mengsel van chloroform en watervrije diëthyléther en vervolgens geconcentreerd onder een verminderde druk (10,6 kPa) bij 30°C. 1,2 g Methoxy-acetylchloride werden verkregen.
20 (3) Reactie tussen oarnitine-isobutylester en methoxy-acetylchlorides carnitine-isobutylester (1,1 g, 0,0043 mol) bereid zoals aangegeven in trap (1) werd opgelost in watervrij aceton en aan de verkregen oplossing werd het methoxy-acetylchloride (970 mg, 0,009 mol), dat bereid was zoals aangegeven in trap (2), toege-25 voegd. Het reactiemengsel werd gedroogd en het residu werd 48 uren bij 40°C in een atmosfeer van een inert gas (stikstof en argon) gehouden. Vervolgens werd het residu gekristalliseerd uit isopropanol-diëthylether. Het beoogde produkt werd verkregen met een opbrengst van 55%· 30 DI<C elueermiddel: CHCl^, MeOH, CH^COONa 0,01M 40,40,10.
NMR D20 & 5,8 (1H, m, -(jJH- ); 4,2 (2H,s,-C00CH2-); OCOCHgOCH^ 3.9 (4H,m, ^lïCH2-,-CH20CH3)j 3,4 (3H,s,-OCH3); 3,2 (9H, s, -§-(CH3)3); 2,9 (2H,d, -CH2C00); /CH3 1.9 (1H, m, CH^ ); 0,96 (6H,d, -0H^ ).
CH-, ^CH, 3 35 Voorbeeld II.
Bereiding van ethoxvaoetylcamitine-isobutylester.
(1) Bereiding van camitine-isobutylesters 81 02 5 3 7 ^ · - -4- carnitinehydroehloride (10 g, 0,05 mol) werd in 100 ml isobuta-nol gesuspendeerd, Be verkregen suspensie werd met een ijsbad gekoeld en gasvormig waterstofchloride werd erdoor geborreld tot volledige verzadiging. Het verkregen mengsel werd 2 uren on-5 der terugvloeiing verhit. Het mengsel werd geconcentreerd ter verwijdering van de alcoholj het concentraat werd in gedestilleerd water opgelost en geneutraliseerd met IE 45 bars. Het verkregen produkt werd gelyofiliseerd, waarbij 12 g carnitine-iso-butylester werden verkregen.
10 (2) Bereiding van ethoxy-acetylchloride: aan ethoxyazijnzuur (1,3 em^, 0,012 mol) werd thionylchloride (1,1 cm^, 0,0125 mol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 12 uren op kamertemperatuur gehouden. Het reactiemengsel werd drie maal gewassen met een mengsel van chloroform en watervrije di-15 ethylether en vervolgens onder een verminderde druk van 10,6 kPa bij 30°C geconcentreerd. 1,15 g Ethoxy-acetylchloride werden verkregen.
(3) Eeactie tussen carnitine-isobutylester en ethoxy-acetylchloride: carnitine-isobutylester (1,1 g, 0,043 mol) werd opgelost in wa-20 tervrije aceton en aan de verkregen oplossing werden 1,15 g, 0,009 mol) ethoxyacetylchïoride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedroogd en het residu werd in een atmosfeer van een inert gas (argon) gehouden bij kamertemperatuur gedurende 2 dagen.
Vervolgens werd het residu gekristalliseerd uit isopropanol-25 diethylether. Het beoogde produkt werd verkregen met een opbrengst van 65%.
BLO elueermiddel; CHC1, 40 3 CH,0H 40 3 CHjCOONa 0,01M 10 30 MR B20 $ 5,8 (lH,m, CH ); ico 4,2 (2H,s,-C0CH20r·); 4,0 (4H,m, -COOCH^O-CHgCH^); CH3^ 3.7 (2H,d, CH2-); 3,3 <9H,s,CH3-A-)j OH, ^ ^GH3 2.7 (2H,d,-CH200Ö-); 1,9 (lH,m,0H. ); ΌΗ, ml 1,6 (3H,t,-CH2CT,); 1,1 (6H,d, -CH^ ).
81 02 5 3 7 ί> ^ -5-
Voorbeeld III.
Bereiding van 5-ethoxypropionylcarnitine-iso-propylester.
(1) Bereiding ran camitine-isopropylester: carnitinehydrochloride (10 g, 0,05 mol) werd in 100 cm^ isopro-5 panol gesuspendeerd. De verkregen suspensie werd met een ijsbad gekoeld en gasvormig waterstofchloride werd erdoor geborreld tot volledige verzadiging. Vervolgens werd het mengsel 2 uren onder terugvloeiing verhit. Het mengsel werd daarna geconcentreerd, vervolgens met isopropanol opgenomen en met Amberlist 21 geneu-10 traliseerd. Be verkregen oplossing werd gefiltreerd en gedroogd.
11 g Camitine-isopropylester werden verkregen.
(2) Bereiding van J-ei&oxypropionylchloride: aan 3-ethoxypropionzuur (1,18 g, 0,01 mol) werd oxalylchloride (3,78 g, 0,03 mol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 4 uren 15 bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het verkregen meng sel drie maal met watervrije diëthylether gewassen en onder een verminderde druk van 11,7 Sia bij 40°C geconcentreerd. 1,2 g 3-Ethoxypropionylchloride werden verkregen.
(3) Eeactie tussen camitine-isopropylester en 3-ethoxypropionyl- 20 chlorides camitine-isopropylester (1,1 g, 0,0045 mol) verkregen bij de voorafgaande trap (1) werd opgelost in watervrij dichloormethaan en aan de verkregen oplossing werd 3-e‘fchoxypropionylchloride (1,2 g, 0,009 mol) verkregen bij de voorafgaande trap (2) toege-25 voegd. Een inert gas (stikstof) werd door het reactiemengsel geborreld tot volledige verzadiging van het oplosmiddel. Vervolgens werd het mengsel 24 uren op 40°C gehouden. Het residu werd uit isopropanol-aceton-ether gekristalliseerd. Het produkt werd verkregen met een opbrengst van 60%.
30 BIC elueermiddel: chloroform, methanol, natriumacetaat 0,01M 40/40/O NMR B20 6 5,7 (lH,m, -<^H- ); 5,0 ('lH,m, -C00CH-); OCOCHg 4,0-3,5 (6H,m,-OT20CH5, ^t-CH2); 3,3 (9H,s,i-(CH5)3)j 2,9 (2H,d,-CH-CH2C00); 2,5 (2H,t,-0C0CH2CH2-); 1,4-1,2 (9H,m, -CH^j-CH^ ).
^CH, —5 35 Voorbeeld IV.
Bereiding van 2-methoxypropionylcamitine-isopropylester.
(1) Bereiding van 2-methoxypropionzuurs 81 02 5 37
3? C
% -6- Λ 2-Broompropionzuur (30,4 g,0,2 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van 10 g natriummetaal in TjO' ml wat er vrije methanol.
Het verkregen mengsel werd 3 dagen hij 60°C geroerd. Vervolgens werd de oplossing onder een verminderde druk geconcentreerd, 5 werd het residu met water opgenomen, met geconcentreerd HCl aangezuurd en werd de verkregen waterige oplossing met diëthyl-ether geëxtraheerd. De organische fase, gewassen met water en gedroogd op natriumsulfaat, werd onder verminderde druk geconcentreerd. Zuiver 2-methoxypropionzuur werd op.deze wijze ver-10 kregen, zoals bevestigd door NMR-analyse.
(2) Bereiding van 2-methoxypropionylchloride: 2-methoxypropionzuur (3,128 g, 0,03 mol) en thionylchloride (2,3 g» 0,04 mol) werden 4 uren hij 50°C in een watervrije omgeving geroerd. De overmaat thionylchloride werd onder een ver- 15 minderde druk verwijderd en het aldus verkregen onzuivere pro-dukt werd gebruikt hij de volgende reactie.
(3) Bereiding van 2-methoxypropionylcarnitine-isopropylester: carnitine-isopropylester (2,4 g, 0,01 mol) bereid zoals hiervoor beschreven en 2-methoxypropionylchloride werden 3 dagen bij 5Q°C
20 omgezet. Het reactiemengsel werd met diëthylether behandeld, het onzuivere produkt, dat was neergeslagen, werd met acetonitrile opgenomen en met geactiveerde kool ontkleurd. Aan de acetoni-trile-oplossing werd diëthylether toegevoegd, waardoor een neerslag werd verkregen dat na onderzoek met EPLC (kolom C^gS elu-25 eermiddel NH^HgPO^-CH^CN 85-15, stroomsnelheid 1 ml/min. EI detector) uit het produktmengsel bleek te bestaan. Het mengsel werd gezuiverd door preparatieve HPLC: CHR0MAT0SPAS PEEP 100, kolomdruk 6 bar ; elueermiddeldruk 5 bar., stroomsnelheid 15 ml/ min.; lichroprep RP8 hars, diameter 3,60 yum. Het aldus verkre-30 gen produkt bleek te bestaan uit 2-methoxypropionylcarnitine-isopropylester. Opbrengst 50%. ^CH^ MR D20 S 5,6 (1H,S, -CH ); 5,0 (1H, m, CH-^ ); 000 ^CH, 4,2 (lH,m, -CH ); 3,8 (2H,m, ^l-CHg-); ’ OCH, 3 0H5\ 3,5 (3H,s,-OOH3)s 3,3 (9H,s,-OH3I-)j oh3^ 35 2,9 (2Ξ,d,-CHgCOO-); 1,4 (3H,d,-OH-CH3)i 81 02 537 -7- * 1,2 (6H,d, -CH^ ).
-D
Farmacologis che activiteiten.
De farmacologische eigenschappen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding werden onderzocht met de volgende technieken: 5 a) Acute toxiciteit (lD50).
De acute toxiciteit werd onderzocht onder toepassing van de methode beschreven door Veil C.S. in “Tables for convenient calculation of median—Effective dose (LD50 of ED50) and instructions in their use”, Biometrics, 249-253» 1952. De tolerantie van de 10 verbindingen onder onderzoek werd onderzocht bij muizen na toediening langs de intraperitoneale of orale weg. De verkregen resultaten laten zien dat de verbindingen een uitstekende tolerantie vertonen (zie de tabel), b) Inotroon effekt.
15 Konijneharten geïsoleerd volgens de Langendorff-methode werden geperfuseerd met zuurstof bevattende Einger-oplossing bij 58,2°C. De isometrische contracties, elektrocardiogram en coronaire stroming werden geregistreerd onder toepassing van een "Battaglia-Rangoni” polygraaf. Door verwijdering van de zuurstof uit de per-20 fusievloeistof, werd metabolische schade teweeg gebracht in de hartspier tot een 8096 vermindering in de hart samen trekkingskracht.
Onder deze omstandigheden van voortgezette anoxie wordt de aerobe glycolyse van het myocardium vertraagd, vergezeld door de opslag van zuurkatabolieten tengevolge van zowel de accumulatie 25 van pyrodruivezuur als de omzetting ervan tot melkzuur, die niet gebruikt kannen worden vanwege de onderdrukking van pyridine-enzymen, zoals LDH (lactodehydrogenase). Dit heeft repercussies op de anaerobe glycolyse onder beïnvloeding van een steeds toenemend aantal enzymen, vergezeld door een progressieve en toenemen-50 de kritische uitputting van het myocardium. Derhalve heeft een hele reeks hartspiervermoeidheidsniveau's plaats, die kunnen worden waargenomen door het gedrag van de onderzochte parameters, namelijk de samentrekkingskracht, de coronaire stroming, de hartslag en het hartritme. Zodra de samentrekkingskracht was vermin-35 derd met 80%, werd de perfusievloeistof nog eens van zuurstof voorzien hetzij zonder toevoeging van andere verbindingen (controleproeven) hetzij met de toevoeging van de verbindingen onder onderzoek.
8t 02 53 7
^ V
t -8-
Se samen trekkingskracht van het hart werd onderzocht, vat een positief inotroop effekt laat zien na 10 minuten vanaf de onderbreking van de anoxieperiode (myocardisch herstel). De resultaten, gewaardeerd door middel van Student’s ’’t"-proef, laten zien, dat 5 de verbindingen onder onderzoek een positief inotroop effekt teweeg brengen, dat statistisch van betekenis is ten opzichte van de controleproeven.
In de tabel zijn de percentages vermeld van de toename ten opzichte van de controleproeven.
10 c) Anti-arritmisch effekt.
Teneinde de anti-arritmische activiteit van de carnitinederiva-ten van de onderhavige uitvinding te waarderen, onderzocht met in vivo-proeven naast en in vergelijking met de thans toegepaste in vitro-proeven, werd de methode beschreven door Hwangwu c.s.
15 (Arch. Int. Pharmacodyn., 229.(1977) 219) gebruikt.
Volgens deze methode wordt een aconitine-oplossing geinjekteerd in de staart ader van muizen en de aanvangstijd van arritmie en tachycardie na 2 - 60 minuten vanaf de toediening van de verbindingen onder onderzoek wordt geregistreerd.
20 De anti-arritmische activiteit berekend uit de toename in de latentietijd vanaf de aanvang van de arritmieën van de behandelde dieren in vergelijking met de controleproeven, wordt in de tabel toegelicht.
d) Adrenaline-antagoniserend effekt.
25 Aan groepen van 10 mannelijke Zwitserse albinoratten met een gewicht van 12 - 22, werden intraperitoneaal de esters van de onderhavige uitvinding of zoutoplossing (controle) toegediend en na 50 minuten adrenaline (behandeld) bij een dosering die in staat is dood teweeg te brengen bij 100% van de controledieren 50 tengevolge van de ventriculaire fibrillatie en hartstoornissen voortkomend uit toename in frequentie, druk en zuurstofopname uit het myocardium.
De mortaliteit werd gecontroleerd gedurende 56 uren en het effekt van de verbindingen uitgedrukt als percentage overlevende 55 dieren is in de tabel vermeld.
81 02 5 3 7 -9- * ¢3 i s I ©
© -P
S *H
t4 f»
i-4 -H
CÖ -P
Ö O'"' O C6 · M > Φ · cö Λ Ή o ·» Οτ— rj ·Η I /—« ^ H tj o /^\ ^ o ^ ^ ^ ^ O O C"
N o Ρ M OOOOOiTvlTvlfNOOOO OO
_i 43 jh K\ Lt\ in in c- Γ- je* tr\ in -si* τ- υτ\ια ji te M*h w —' —' w ^ —' —" —' —' ^ w m S . HS© ιτνοοοίΓΝίΛΟίΛΐηοιηροω g TJ f! 3 SO-S t- ti o co C- 00 cr\ vo C-C-t-C-t»-O-· •H *4 ® H Ö ö T-
P P -P Ρ -Η -H
•Η h ή n a
ö -P CÖ t4 Φ H
n ·η ί ·η m φ t6 Φ Φ -POf» 0 S Α 35* 3 5¾ f> -P o
O M
Ö CÖ φ Φ -ρ © Ό
tö Ρ H
> O Φ T-
•H ta Φ I
f4 ·Η Η ffl φ f4 o ,y 2-PW £Λ ft OOOOOOOOOOOOOp s, ^ φ g · otrvlf\OirtONOOOJO OJftC)^
• ΟΗίώ -r4 OJlf\VOOOir\VOT-VOVOC~-VOC^CJCD
H te i-i o t- t- ^ Φ f -Η Π
P !>> M *rl P
te h p p p
£4 O -H
Μ -p
r4 -H -H
tö -P Φ 3 “[9
g|l ! £ I 5II
g^g* i^g'g’^'g^^OO-POOO
_et g).pi4Clj3a©-Pf4tnpJ©ia© a Φ ft Tl /1 ·4 0 φ ft -Η Ρ ·Η -Η ·Η φ 10 8 II II I! II II II II II II II II 11 11 11 ,Μ ίώ -Η _________ Ö Ο φ Φ Ο rl Η f» ίβ -Η
φ 0 -Ρ Ö S
•Η Ο ® d d « «Η ΐ S * § Η % •Η ft -Ρ Ο ff 5 -Ρ £β Ti I go Ο f4 Φ CM 9 ο.
‘ SS 8 £ Ϊ II
£ II
Ο Φ -Ρ Ο-Ο Ο φ c W
m ό ο ι te ο σ S
«a w“& & S ί
S Ϊ5 ? ί ο II
§ I g *U S 5 τ ! 3 S ^ a ® oicvi a ο φ κν „ ,. ,ι S tr\ ö W II II 11 11 te Ρ Ο Ο __ _ ma
1¾ μι ia w pcj Ρ WP
81 02 53 7 r C» -ΙΟ Ι \ τ ι Η 60 -Ρ ΛΛ Φ © I Η «Η Ο Ο «Η τ- Pi Φ *Ρ ·
¢(0 0 W(OODiniAONinffl(J\N(DOOO
Ρι ö ο t'inNiALnt'invo ·<ν|· c— ιτ\ c-· in f- Ο.Η ο + + + + + + + + + + + + + + Ο Pi & Φ Ü -ρ ra ra ο ο > Ö Η W£R 60 -Ρ Ö •Η ·Η Ο'-' Ρ) •Ρ · Φ •Η Ptfd > · « •Η ·Η ·Η -ρ a α- Η CÖI φ I &£) >. /—Ν /* Ν ✓—Ν /—S /—Ν ✓">. <-—' '—' ^“Ν Φ ^ Φ Ο >·"' s ο ο ο ^ ο ο ο ^ ο ο ö +3 ΙΓλΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ •ri 60 Η Η" F— 1£Λ ΙΓ\ τ- Ν"\ Ν~\ ΙΓ\ τ— τ— τ— C— ff\ τ— Η 0 φ w ν_✓ ^ ^ ^ ν—/ ν—/ —/ ν_^ ^ *—* >—* (Ö -Ρ S3 δο ·η οοιπιηοοίΛΟίηοίΓνΟΟοο φ £ η c— c— c— c— f- νο F- ir\ c— voc-Lpimm • Pi Η CÖ Η >0 Pi -Ρ φ CÓ Φ Pi ρ ·η n ο ίβ ·ρ ο a ^ *3 6c γΗ Ο Ι> Ρ) Φ !>
Η Η Η ι—I
r»s Η !>s Η |>3 r“3 .Ρι >s PM >s ft ft
H HO -PH HO -POO
>>H>aPiHp!i>sH!>aPiHpPiPi Λ i>s ft ft Ρ Λ }>, PM ft 1¾ ,Ο Pi Pi •PXJOO-P O-P^OO-POOO Φ-ρΡΐΦΡ« Φ-ΡΡοΡΐϋΐΦ« a φ Ρι Η ,α H a 0) ft *H Ρ τ1 Η ·Η
II II II II II II II II II II II If II II
QH ··*
O - H
O l>3 P
ι ps o CM ·*> Ο ·Η W H ··» ·Μ· ft Ο l>3 H ftp ι -p o Pi Η ρΐ φ -p Pi ft
o-ο Ο Φ PM
I cö o !>s H
cm S ce MO
W H h o a
Ο Ο Μ Λ -P
• ι £ ο -ρ Φ -1¾ -Ρ £! os
roi φ -ρ II
0 φ CM CM
ΝΛ
|τ| II II II II
3 f£j fEj ft ft 81 02 5 3 7 λ * > -11-
De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden oraal of parenteraal toegediend, in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die bereid worden volgens gebruikelijke methoden, die voor de deskundigen op het farmacologische gebied bekend zijn. Deze vor-5 men omvatten vaste en vloeibare orale eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke en injek-teerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.
Voor de bereiding van dergelijke farmaceutische vormen worden 10 de gebruikelijke oplosmiddelen, verdunningsmiddelen en versnijdings-middelen gebruikt. Eventueel kunnen conserveermiddelen, zoetstoffen en smaakstoffen aanwezig zijn. Niet beperkende voorbeelden van dergelijke produkten zijn natriumearboxymethylcellulose, polysorbaat, mannitol, sorbitol, zetmeel, avicel, talk en andere verbindingen, 15 die voor de deskundigen'op het gebied van de farmaceutische technieken duidelijk zijn.
De toe te dienen dosering zal bepaald worden door de behandelende arts rekening houdende met leeftijd, gewicht en algemene toestand van de betreffende patiënt onder toepassing van gedegen pro-20 fessionele beoordeling. Hoewel doelmatige resultaten kunnen worden * waargenomen zelfs bij doseringen van 5-8 mg/kg lichaamsgewicht per dag, verdient een dagelijkse dosering van ongeveer 10 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht de voorkeur. Zou het noodzakelijk lijken, dan kunnen grotere doseringen worden toegediend met het oog 25 op de lage toxiciteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
Niet beperkende voorbeelden van doseringen zijn als volgt: flesjes: 5 - 500 mg tabletten: 15 - 500 mg capsules: 15 - 50 mg orale oplossingen: 15-50 mg.
81 02 5 3 7
Claims (13)
1. Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine met de algemene formule van het figurenblad, waarin X een halogeenanion is zoals chloor of.broom, 5. een alkoxy-acylgroep met 3-6 koolstofatomen is en R’ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is.
2. Esters volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkoxy-acylgroep R methoxyacetyl, 2- en 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, 2- en 3-ethoxypropionyl of propoxyacetyl is en de al- 10 kylgroep R' methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of isobutyl is..
3. Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine volgens conclusies 1 en 2,. met het kenmerk, dat deze esters in hun optisch actieve vormen-zijn.
4· Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine volgens con-15 clusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de esters in hun racemische vorm zijn.
5. Werkwijze ter bereiding van carnitinederivaten, met het kenmerk, dat men esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine met de algemene formule van het figurenblad, waarin
20 X" een halogeenanion is zoals chloor of broom, R een alkoxy-acylgroep is met 3-6 koolstofatomen en R' een alkylgroep is met 1 - 6 koolstofatomen, bereidt door (a) carnitine te veresteren door carnitine te suspenderen in een alcohol met de formule R'OH, waarin R’ de hiervoor vermelde be- 25 tekenis bezit, in de verkregen suspensie gasvormig waterstofchloride te borrelen tot volledige oplossing van carnitine, de verkregen oplossing onder terugvloeiing te verhitten en de zure oplossing te neutraliseren, en (b) de camitine-ester van trap (a) te acyleren door deze te laten 30 reageren met een overmaat acylhalogenide met formule RX, waarin R de hiervoor vermelde betekenis heeft en X een halogeenatoom is zoals chloor of broom, door het verkregen reactiemengsel op ongeveer 35 - 60°C te houden gedurende ongeveer 42 - 80 uren en de ester van alkoxy-acylcarnitine met de formule van het figurenblad 35 volgens gebruikelijke methoden te isoleren.
6. Werkwijze volgens conclusie 5> met het kenmerk, dat men een verbinding toepast, waarin de alkoxy-acylgroep R gekozen ,is uit de groep bestaande uit methoxyacetyl, 2- en 3-methoxypropio-nyl, ethoxyacetyl, 2- en 3-ethoxypropionyl en propoxyacetyl en de al- 40 kylgroep R' gekozen is uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, pro- 81 02 5 3 7 c * * ' -13- pyl, isopropyl , "butyl en isobutyl.
7· Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat men bij trap (b) de carnitine-ester van trap (a) oplost in een inert, watervrij organisch oplosmiddel en het reactiemengsel in een 5 stroom inert watervrij gas houdt.
8. Werkwijze volgens conclusie 5» met- het kenmerk, dat men bij trap (b) de carnitine-ester van trap (a) omzet met de overmaat aeyleringsmiddel bij afwezigheid van oplosmiddel en het reactiemengsel in een vochtvrije omgeving houdt. 10 9· Werkwijze volgens conclusie 7? met het kenmerk, dat men als organisch oplosmiddel aceton, dichloormethaan, chloroform of acetonitrile toepast. *
10. Werkwijze volgens conclusies 5-9» met het kenmerk, dat men een molverhouding camitine-ester tot acylerings- 15 middel toepast tussen 1:2 en 1:4·
11. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor de behandeling van hartziekten, gekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een ester van aikoxy-acylcami-tine met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aan- 20 vaardbaar versnijdingsmiddel.
12. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van hyperlipo-protelnemieën, gekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een ester van alkoxy-acylcar-nitine met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aan- 25 vaardbaar versnijdingsmiddel.
13. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van hyperlipi-demieën, gekenmerkt door de aanwezigheid van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een ester van alkoxy-acylcamitine met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aanvaard- 30 baar versnijdingsmiddel. 81 (X 2 5 3 7 ί:|1* · i··. . 3 " ?·'·?*&; ?:’$ . :>·.· :7/ - ·' · %?,· • · :V . v'. «· ·.«·· . -v .V •v’;- ---;V: w&. mfrl "' • *.·- "V Ί CCH3)3«-CHrprC00R' X' OR -* s* 81 02 537
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48853/80A IT1147079B (it) | 1980-05-30 | 1980-05-30 | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT4885380 | 1980-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102537A true NL8102537A (nl) | 1981-12-16 |
| NL191366B NL191366B (nl) | 1995-01-16 |
| NL191366C NL191366C (nl) | 1995-06-16 |
Family
ID=11268800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102537A NL191366C (nl) | 1980-05-30 | 1981-05-22 | Esters van acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551477A (nl) |
| JP (1) | JPS5721354A (nl) |
| KR (1) | KR850000570B1 (nl) |
| AT (1) | AT373230B (nl) |
| AU (1) | AU540822B2 (nl) |
| BE (1) | BE888953A (nl) |
| CA (1) | CA1152098A (nl) |
| CH (1) | CH648545A5 (nl) |
| DE (1) | DE3120910A1 (nl) |
| ES (1) | ES8203330A1 (nl) |
| FR (1) | FR2483408A1 (nl) |
| GB (1) | GB2076816B (nl) |
| IE (1) | IE51400B1 (nl) |
| IL (1) | IL62889A (nl) |
| IT (1) | IT1147079B (nl) |
| NL (1) | NL191366C (nl) |
| SE (1) | SE452005B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1293794B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Acraf | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS531812B2 (nl) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1156840B (it) * | 1978-06-27 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acil derivati della carnitina |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| JPS5633054A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-03 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Dehydrator |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
-
1980
- 1980-05-30 IT IT48853/80A patent/IT1147079B/it active
-
1981
- 1981-05-15 IE IE1096/81A patent/IE51400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-16 KR KR1019810001688A patent/KR850000570B1/ko active
- 1981-05-17 IL IL62889A patent/IL62889A/xx unknown
- 1981-05-19 AT AT0222881A patent/AT373230B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 AU AU70884/81A patent/AU540822B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 GB GB8115913A patent/GB2076816B/en not_active Expired
- 1981-05-22 NL NL8102537A patent/NL191366C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-05-25 BE BE0/204896A patent/BE888953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 DE DE19813120910 patent/DE3120910A1/de active Granted
- 1981-05-26 JP JP8069481A patent/JPS5721354A/ja active Granted
- 1981-05-27 FR FR8110640A patent/FR2483408A1/fr active Granted
- 1981-05-27 SE SE8103367A patent/SE452005B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 CA CA000378711A patent/CA1152098A/en not_active Expired
- 1981-05-29 ES ES502594A patent/ES8203330A1/es not_active Expired
- 1981-05-29 CH CH3538/81A patent/CH648545A5/it not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-28 US US06/625,715 patent/US4551477A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL191366C (nl) | 1995-06-16 |
| SE452005B (sv) | 1987-11-09 |
| ES502594A0 (es) | 1982-04-01 |
| IL62889A (en) | 1984-10-31 |
| DE3120910A1 (de) | 1982-04-01 |
| US4551477A (en) | 1985-11-05 |
| FR2483408B1 (nl) | 1985-03-29 |
| IL62889A0 (en) | 1981-07-31 |
| GB2076816B (en) | 1983-11-23 |
| CH648545A5 (it) | 1985-03-29 |
| AU540822B2 (en) | 1984-12-06 |
| BE888953A (fr) | 1981-09-16 |
| SE8103367L (sv) | 1981-12-01 |
| DE3120910C2 (nl) | 1990-06-07 |
| JPH0259136B2 (nl) | 1990-12-11 |
| KR850000570B1 (ko) | 1985-04-29 |
| AU7088481A (en) | 1981-12-03 |
| IT8048853A0 (it) | 1980-05-30 |
| NL191366B (nl) | 1995-01-16 |
| IT1147079B (it) | 1986-11-19 |
| CA1152098A (en) | 1983-08-16 |
| GB2076816A (en) | 1981-12-09 |
| ATA222881A (de) | 1983-05-15 |
| JPS5721354A (en) | 1982-02-04 |
| FR2483408A1 (fr) | 1981-12-04 |
| KR830006183A (ko) | 1983-09-20 |
| AT373230B (de) | 1983-12-27 |
| IE51400B1 (en) | 1986-12-24 |
| IE811096L (en) | 1981-11-30 |
| ES8203330A1 (es) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69449B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma glseroldiestrar | |
| US4439438A (en) | Esters of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters | |
| JPH0211579B2 (nl) | ||
| JPH02178283A (ja) | 化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| NL8102537A (nl) | Esters van alkoxy-acylderivaten van carnitine, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. | |
| CN117886870A (zh) | 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN104892628A (zh) | 银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 | |
| DE3342624A1 (de) | Benzaronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| US4766222A (en) | Novel class of acyl-derivatives of carnitine process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| US4590209A (en) | Alkoxy-acyl carnitines and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0377179B2 (nl) | ||
| US3655776A (en) | Phloroglucinol derivatives | |
| CA1164012A (en) | Process for preparing novel glycerol derivatives having pharmacological activity and the derivatives so obtained | |
| SU1466649A3 (ru) | Способ получени дихлорида ацетилдикарнитина | |
| CN115246774A (zh) | 一类新型双羰基类阿魏酸衍生物 | |
| FI86417C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetyldikarnitin. | |
| JPS6260400B2 (nl) | ||
| JPS6272655A (ja) | アセチルジカルニチン及びその製造方法 | |
| JPS59199671A (ja) | ２，６−ジメチル−３，５−ビス−（１−アダマンチルヒドロキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19951201 |