JPS59199671A - ２，６−ジメチル−３，５−ビス−（１−アダマンチルヒドロキシカルボニル）−４−（２−ジフルオロメトキシフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本元明は新規な化学物質で関し、更に詳しくは抗ノンギ
ナ作用を甘し且つ医薬衣剤の活性成分として不用な２，
６−シメチルー３，５−ビス−（１−アグマンチルヒド
ロキシカルボニル）−４−（２−ノフルオロメトキシフ
ェニル）−１．４−ノヒドロビリノンに関する。

２．６−ジメチル−４−ｏ−ニトロソエニル−３．５−
ジメトキシカルホニル−１，４−ソヒドロビリジン（製
剤ニフェジピン）は尚芙者に周知であり、これはぞの構
造及びその力坊作用のスペクトルにおいて新月な化合物
に近似している（Ｗ．Ｖａｔｅｒ等、Ａｒｙｎｃｉｍｉ
ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ　１９７２年ｖ．２２／１．１
負参照）。訪化合物（は高い怜會を示し、日光に曝され
た場合不安定であり一つ副作用を引き起す（血圧の急逝
な降下、引脈）。

茶発明の目的は、広範囲の治璧作用と共に抗アンギナ作
用を有し、低毒件を示し、副作用を引き起さず、且つ貯
威安定性金示す新規な化合物２，６−ノメチルー３，５
−ビス−（１−アブマンチルヒドロキシ力ルゼニル）−
４−（２−ノフルオロメトキンフェニル）−１，４−ジ
ヒドロヒリジンを提供することにある。

本発明で提供される化合引は新規化合物であり且つ文献
未記載のものである。

本拓上によれば、２，６−ジメチル−３，５−ビス−（
１−アダマンソルヒパロニシブルシニル）−４−（２−
ジフルオロメトキシフユニル）−１．４−ノヒドロピリ
ノンは次の構造式； を有する。

本発明の化合物は淡黄色淵品吐粉末であり、エタノール
、クロロホルム及び月の有接溶剤亜びて油に容易に酸斤
する。曵点は１２１〜１２８℃である。この化合物は通
常の条件下で貯蔵した賜金安定である。

不発明の化合物の生物岳的活性は動物について実験され
た。

２．６−ノメチルー３，５−ビス−（１−アグマンチル
ヒドロギンプルアニル）−４−（２−ノフルオコントキ
シフェニル）−１，４−ノピドロビリノンの心臓脈管系
に対する作用な、イコ、ラット及びマウスについての動
物実倹で調べた。その当七の（元アンギナ及び静圧の）
作用及び急性毒性を調べた。比較の為公知の降圧及び抗
アンギナ製剤−ニフェジピン（ｎｉｐｈｅｄｉｐｉｎｅ
）並びにニトログリセリンを用いた。

麻什したヌコ（グルコクロローズ（ｇｌｕｃｏｃｎｌｏ
ｒｏｓｃ）９０ｍｇ／ｋｇを夏腔内投鳥）に関する夷膜
においで、以下の事実が判明しこ。即ち本発明に係る化
合物は明確な冠状動脈拡張作用を有するが、ぞの作用は
ニフェジピンよりも幾分低い。然し乍ら同活性の投与量
でその作用は二倍漕脣する。

ニフェジピンとは異なって、本発明化合吻は好ましない
作用をもたらす広蘭四の投与量（０，０５〜３ｍｇ／ｋ
ｇ）において冠循環に対し陽件の効果を示す：動脈圧の
急激な降下、動脈血流の明確な減少又は全身系静脈圧の
増加。

本発明の昂孕を下記の第１表に斥ず。

０．００５〜３ｍｇ／ｋｇの投与量での不葱銖製剤は動
脈圧のシャーンな降下、全接糸静脈圧の貝著な増加又は
犬動脈血流の減少をもたらさない。一方、０．０２ｍｇ
／ｋｇを會える投与量のニフェジピンは動脈比のシャー
プな降下（初期圧の４０％及びそれ以上）、全身糸靜脈
圧の増加並びに大戸乏血流の明確な減少をもたらす。

本発明化合物の抗アンギナ作用を確認する為て行った実
妖において以下のことが明らかになった。

即ぢネコについての実験で０．２〜３ｍｇ／ｋｇの投仙
量の範囲内では該化合物は心芝の冠状動脈洞から拍出す
る静脈服内の設鶏脣長を全加する。

ネコ及びイヌの畷匹実験において、以下の事実か判明し
た。即ち本発明の化合物を０．３〜２ｊｑ／ｋｇの投与
量で予め静脈内に投力した場合、冠動脈の部分画閉塞及
び心臓に対する不自然な乃いリズムの同面曲用ね冶わぜ
における虚血の焦点からＥＣＧの噴閂上部誘導に対する
ＳＴセグメントの上昇を減少させ更にある裁合には見金
に防止させる。本発明化合勿を投与することこよる効果
は０．０５ｍｇ／ｋｇ投与量のニドログノセリンのそれ
よりもはよ２奢以上行院し旧つより顕著である。ニフェ
ノビンを０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与
した杼合、冠動脈の分内的閉塞における心八に苅する高
いリズムの商い重ね合わぜ中ＳＴセグメントの上昇に意
味なく防止するのみである。

ニクエノピンと比夕して本発明化合物を０．５〜２ｍｇ
／ｋｇの投与量で予め投与すると、冠動脈の完全よ閉塞
の場合イスの心臓における虚血斐化を相当沢歩する。

自然発生の高血圧件ラットに対する大見において、不発
明化合物を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した後１
時間後、収縮動脈圧の低下は３１．５ｍｍＨｇである。

これは、ニフェジピンの投与後のそれよりも低く（５１
，７ｍｍＨｇ）、しかし本発明の化合物は頻脈は引き賑
さない。本発明の化合物に対し５時同の間に動脈圧の低
下は８．６ｍｍＨｇでありニフェジピンに対しては１４
ｍｍＨｇであった。

不発明の化合物をＳＨＲ系のラットに毎日１０日間２０
ｍｇ／ｋｇの投与量で、昇口投均すると、２４時間中３
０〜６０ｍｍＨｇたけ助服用を氏下させる。

海服の増加は観察されなかった。木発明の化合物の投与
か中止された仏、収論脈孜圧は徐々に鱈情しそして３日
間で対照群の値に辷しこ。

ホワイトマウスを用いた実験において以下の一実が兇い
出された。即ち本発明の化合物を１〜５ｍｇ／ｋｇの投
与量で経口注与した場合塩化カルシウムを静脈内投与し
て引き起した不静脈及び心拍動停止の出現を企止した。

ノボカインアミト（プロカインアミド）及びキニジンと
叱火して、本発明の化合勿は、より少ない投与量で月つ
より明確な方法で投与した後不首脈の出現及び動物の死
亡（心拍動停止に起因する）を防止する。

不多脈のアコニチソク（ａｅｏｎｊｔｌｃ）モチルを史
用しこ場合のアルピノラットを用いた実験でおいて、相
当の予防及び治療効果を示すことが見い出された（経口
及び靜脈内投与）。

本兄明の化合物を２〜１０ｍｇ／ｋｙの投与量てクサヤ
に予備的に経口投力した場合、塩化バリウムによって引
き起された不整脈を２〜５倍だけ少なくぜしめ更に泪当
り喧戊する（４ｍｇ／ｋｇを全脈内投与）。

急性毒性を調べた結果、本発明化合物は低毒性であるこ
とか判明した。腹腔内投与における本発明のＬＤ５０は
８４００（６８８５，２〜１０２４８）ｍｇ／ｋｇであ
る。本発明の化合力はニフエノピン（ＬＤ５０＝１９０
ｍｇ／ｋｙ）、ノノベパリン（ＬＤ５０＝９１ｍｇ／ｋ
ｇ）、キニジン（ＬＤ５０＝１５６ｍｇ／ｋｇ）及びノ
ボカインアミド（プロカインアミド）（ＬＤ５０−２９
０ｍｇ／ｋｇ）よりも相当に低毒性である。急性毒性を
研究した結果を第２表に示す。

研究の結果以下の事実が確立される： １．０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇ投与量の本発明化合物は
、３０〜９０分間で冠状血流の空間速度を２０〜１２０
％だけ増加する。

２、冠状血流の空間速度の相当な垢加と並行して、０．
２〜３ｍｇ／ｋｇの投与量の本発明化合物は心餓の冠状
静脈洞から拍出する静脈血流中の酸累の濃度を増加する
（イコについて実験）。石仏の分時拍出部は慶分増加す
る。このことは、本発明の化合物の影響下で心筋層の作
用がより効率的で進んでいることを示す。

３　本発明の化合物は、動脈圧のシャープな百下又は大
動脈廂流の明白な減少の如ぎ不都合な作用を列き起すこ
となく、広範囲の投与量（０．０５〜３ｍｇ／ｋｇ）で
ニフェジピンより（０，００３〜０．０２ｍｇ／ｋｇ）
も冠状猟頻に対し陽性の効果をもたらす。

４　ニアエソピンと対照して、本発明化合物は斗脈投与
で多量投与した場合でも全身糸静脈圧の上昇をもたらす
ことがなく、即ち全身系循環において障害を引き壌ずこ
とがない。

５、同活性の投与吊での本発明化合物の作用は、ニアエ
ソピンのそれよりも二倍持続する。

６、ＥＣＧデータ（心外杉誘導）は本発明化合物がニフ
ェジピン及びニトログリセリンよりもより有効であるこ
とを示しておし、該化合物は短状動脈の完全閉水及び冠
状動脈の部分的閉塞の両方における心筋層の虚血並びに
心臓に対する不自然な篩リズムの同時重ね合わせを減少
する（ネコ及びイヌについて央験）。

７、本発明化合物を経口投与で多量投与した揚台（１０
ｍｇ／ｋｇ）、自然先生的な高削圧性のラット（ＳＨＲ
糸隆）における動脈圧が低下するか、しかし該化合物の
作用はニフエジピンの作用よりも明白性は少ない。ニフ
ェジピンに対比して本発明化合物は頻脈の如き副作用を
もたらさない。

８、不発明化合物は抗整脈性作用を示す。不整脈のカル
シウムモデルにおける笑味において、該化合物の作用は
ノボカインアミド（グロカインアミン）及びキニゾンの
それよりも優れている。製剤はラットにおけるアコニッ
ト性不整脈に対する予防並びに治療効果を有し災にウサ
ギにおいてバリウム工廠脈に対する前記予防及び治療効
呆を有する。

９、本発明化合物は低青性を泪する。ホワイトマウスに
対する実験において、腹腔内投与した本発明のＬＤ５０
は８４００（６８８５，２〜１０２４８）ｍｐ／ｋｇで
ある。本発明化合物の毒性はニアエソピンのそれの１／
４４であり（ニフェノピンのＬＤ５０は１９０ｍｇ／ｋ
ｇである）、キニゾンの１／５３であり更にノボカイン
アミド（プロカインアミド）のそれの１／２８．９であ
る。

本発明化合物は次の工程図によって得られる：１−ヒド
ロキシアダマンクン（１）を角媒好ましくはトリエチル
アミンの存在下ノケテンと好ぽしくは８０〜１００℃の
温度で有機穴杓中で処理する。ジケテンは、反応混合物
の弱沸点が維持出米る速度で添加する。全量のジケテン
を添加した後、反応混合物を更に２時間加熱し反応を完
結させる。次いで有機溶剤を蒸留して留去し残存する油
を真空下で蒸留する。これによりアセト酢酸の１−アダ
マンチルエステル（ＩＩ）を荀、これは更に所期の生成
物を得る為に用いられる。

アセト酢酸の１−アダマンチルエステル（ＩＩ）、２−
ジフルオロメトキシベンズアルデヒド及びアンモニアを
有機溶剤（エタノール、メタノール、ジオキサン等）甲
で好ましくは７５〜１００℃の温度で４〜１０時間縮合
せしめる。反応混合物を冷却せしめた後、所望の生成物
（ＩＶ）は０．５〜２日のうちに結晶化する。工業的純
度の生成物を有機溶剤（エタノール、メタノール、イン
プロパツール、ジオキツン、ベンゼン、エタノール−水
等）がら、結晶化して精製する。

本発明化合物は別の方法で製造することも出来る。

第一に、上述した態様における如く、１−ヒドロキシア
ダマンクンをジケテンで処理するが、溶剤を蒸留留去後
具空蒸留は行わない：その代り残存する油状生成物を有
機溶剤（エタノール、メタノール、ジオキサン、アセト
ン等）に容了し、次いで容液を１０〜５０℃の温度で０
．５〜２時間ガス状アンモニアでパージする。β−アミ
ノクロトン酸（ＩＩＩ）の１−アダンチルエステルを完
全に単呵する為、反応混合物を数時間冷蔵庫内に保存し
次いで幾分かの量の水を加える。沈殿物をろ過し、フィ
ルター上で５０％エタノール又はメタノールで洗浄し、
次いでエタノール及び水（２：１）の混合物から再結晶
する。β−アミノクロトン酸（ＩＩＩ）の１−アダマン
チルエステルの収率は７５〜９５％である。β−アミノ
クロトン酸の１−アダマンチルエステル及び２−ジフル
オロメトキシベンズアルデヒドの有機溶剤（エタノール
、ツクノール、ジオキサン、酢酸等）中での縮合は７５
〜１００℃で４〜１０時間行われる。反応混合物を冷却
後、所期の生成物を０．５〜２日間結晶化させる。工業
的純度の生成物を有機溶剤（エタノール、メタノール、
イングロパノール、ジオキサン、ベンゼン、エタノール
−水等）から結晶化することにより精諒する。

本発明を更に理解する為新規化合物を製造する為の実施
例を以下に非制限的に説明する。

実施例１ １−ヒドロキシアダマンクン１６．４ｇ（１，０８モル
）をベンゼン２００ｍｌに溶解し、溶剤の沸点に加熱し
、次いでトリエチルアミン３．０ｇ／（０，０３モル）
を添加し次いで１時間煮沸し乍ら、ジケテン８．８ｇ（
０，１０８モル）を徐々に添加し、この際過加熱が起ら
ぬ様注意する。ジケテンの添加終了後、反応混合物を更
に２時間煮沸する。ベンゼン左び１−リエチルアミンを
蒸留して留去した後、残留物を真空下で蒸留し、１．５
ｗＨｇで沸点１１８〜１１９℃を有する油状の液体１６
．４ｇ（６４％）を得る。

実験値（％）：Ｃ７０，９；Ｈ８，７Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３
理論値（％）：Ｃ７１，２：Ｈ８，５ ＰＭＲスペクトル（ＣＣｌ４中）、（δ）：１．６６（
ｓ。

６Ｈ，アダマンクン基のδ−Ｈ）、１．８７（ｓ、エノ
ールの０．８Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ、アダマンクン
基のβ−Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ，アダマンチル基の
ケト型ＣＨ３及びγ−Ｈ）＋：３．２３（１，７５ＨＣ
Ｈ２−ケト−型）、４．７９ｐｐｍ（ｓ、０．２５、Ｃ
Ｈ−エノール）。

赤外吸収スペクトル（液体）：１７３５ｍ−１（Ｃ＝０
）アセト酢酸−アダマンチルエステル１６．４ｇ（０，
０７モル）、ｏ−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
５．４ｇ（０，０３５モル）及び２５％アンモニア水７
．０ｇ（０，１モル）をエタノール２５ｍｌに溶解し次
いで６時間煮沸する。冷却後、淡黄色結晶生物質９．３
ｇ（４５％）を単離する。

融点１２６〜１２８℃（エタノール） 実験値（％）：Ｃ７０，８；Ｈ７，２；Ｎ２．２　Ｃ３
６Ｈ４６ＮＯ５Ｆ２理論値（％）：Ｃ７１，１５：Ｈ７
，１３：Ｎ２．３ＰＭＲスペクトル（ＯＤＣｌ３中）、
（δ）：１．６０（ｓ、１２Ｈ、アダマンチル基のδ−
Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、１８Ｈ，アゲマンチル
名のβ−Ｈ及びγ−Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ，２，６
−ＣＨ３）＋５．０７（ｓ、１Ｈ＋４−Ｈ）＋５．６３
（ｓ、１Ｈ。

ＮＨ）−６，３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７８Ｈｚ、ＯＣＨＦ
２）、６．９５−７．３８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、−Ｃ６Ｈ
４−）。

ＵＶスペクトル（エタノール中）、λｍａｘ（ｌｏｇε
）：２０７（４，１６）、２３８（４，２４）、及び３
６６ｎｍ（３，８２）。

実施例２ １−ヒドロキシアダマンタン１７．８ｇ（０．１２モル
）をベンゼン２００ｍｌに溶解し、溶剤の沸点まで刀目
し、トルエヂルアミン３ｇ（０．０３モル）を添力し、
光いて混合物を約１時間煮沸し午ら、ジケテン９．４ｇ
（０，１２モル）を溶剤に示々に添加し、その除反応中
反応が激しくならない様に注町する。ジケテンの冷加冬
了勿、□金物を史に２旨賀煮沸する。ベンセン及びトリ
エチルアミンを具空下で留去した後、油状液体−アセト
酢酸のアクマンナルニスデル２５ｇを得、これを精製す
ることなくエタノール７０ｍｌ中に溶解する。史にガス
状アンモニアを溶液中１時間通過させる。３０分内で沈
々が生起する。所与生成物を完全に分離する為、水１５
ｍｌを反応混合物甲に添加し、次いて得られた化合物を
冷蔵庫中で数時間保持する。

沈役物を濾別し、５０％エタノールで洗浄し次いで室温
で乾燥する。この手順により、諷点１０８〜１０９℃（
エタノール及び水２：１混合物から）を全する無色の結
晶性物角２３．５ｇ（８５％）を街る。

実験値（％）：Ｃ７１，５；Ｈ８，７；Ｎ５．７　Ｃ１
４Ｈ２１ＮＯ２理論値（％）：Ｃ７１，５；Ｈ９，０；
Ｎ６．０ＰＭＲスペクトル（ＣＣｌ４中）、（δ）：１
．６６（ｓ、６Ｈ，アダマンチル基のδ−Ｈ）、１．８
２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．１２（ｓ、９Ｈ、アダマ
ンチル基のβ−Ｈ及びγ−Ｈ）、２．７７（ブロードｓ
、０．２Ｈイミノ基のＮＨ）、３．６９（ｓ、０．４Ｈ
イミノ形のＣＨ２）、４．３３（ｓ、０．８Ｈ、エナミ
ンのＣＨ）。

５、００−８，００ｐｐｍ（バンド、ＮＨ２）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール甲）：１６４５及び１
７４０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）：３３１５及び３４４０ｃｍ
−１（ＮＨ）。

β−アミノクロトン畷の１−アダマンチルエステル２３
．５ｙ（０，１モル）及びｏ−ノフルオロメトキシベン
ズアルデヒド８．６ｇ（０，０５モル）をエタノール５
０ｍｌに外解し次いで７時間煮沸する。

冷却後、溶液を１日間放置し、沈殿物を濾過し仄いて室
温で乾燥する。この手順てより淡黄色皓晶牛勿質１５．
２ｇ（５０％）を得る。融点１２６〜１２８℃（エタノ
ールから）。

実験値（％）：Ｃ７０，８；Ｈ７，２；Ｎ２．２　Ｃ３
６Ｈ４３ＮＯ５Ｆ２　　　　　　　　　′理論値（％）
：Ｃ７１，１５；Ｈ７，１３；Ｎ２．３ＰＭＲスペクト
ル（ＣＤＣｌ３中）、（δ）：１．６０（ｓ、１２Ｈ。

アダマンチル基のβ−Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、
１８Ｈ。

アダマンチル基のβ−Ｈ及びγ−Ｈ）、２．１８（ｓ、
６Ｈ。

２．６−ＣＨ３）、５．０７（ｓ、１Ｈ，４−Ｈ）、５
．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
７８Ｈｚ、ＱＣＨＦ２）、６．９５−７．３８ｐｐｍ（
ｍ、４Ｈ，−Ｃ６Ｈ４−）。

ＵＶスペクトル（エタノール中）、λｍａｘ（ｌｏｇε
）：２０７（４，１６）、２３８（４，２４）、及び３
６６ｎｍ（３，８２）。

芋許出願人 インスティテユト　オルガニチェスコゴ　シンテリアカ
デミイ　ナウク　ラトビイヌコイ エスエスアール 特許出順代理人 弁理士　青木朗 弁片士　西舘和之 弁理士　内田幸男 弁理士　山口比之 第１頁の続き ０発　明　者　ヤニス・ユリエビチ・ポリスソ連国リガ
・ウリツア・マス力 バス２５０コルプス９クワルチー ラ５ ０発　明　者　ヤン・リハルドビチ・ウルドリキス ソ連国エルガバ・ウリツア・ダ ルザ２クワルチーラ２ ０発　明　者　ナタルヤ・ビクトロブナ・パルメンコバ ソ連国リガ・ウリツア・レニナ １２２クワルチーラ１５ ０発　明　者　アゲリス・アドルフオビチ・キメニス ソ連国リガ・ウリツア・スタイ ツエレス１５クワルチーラ２０８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： で衣わされる２、６−ノメチル−３，５−ビス−（１−
   アダマンチルヒドロキシカルボニル）−４−（２−ジフ
   ルオロメトキシフェニル）−１，４−シヒドロビリソン
   。