FI90075B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 Download PDFInfo
- Publication number
- FI90075B FI90075B FI873116A FI873116A FI90075B FI 90075 B FI90075 B FI 90075B FI 873116 A FI873116 A FI 873116A FI 873116 A FI873116 A FI 873116A FI 90075 B FI90075 B FI 90075B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- general formula
- tritian
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D341/00—Heterocyclic compounds containing rings having three or more sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 · ' r; Γ r 1 v./o
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, 2-asemassa substituoitujen 1,3,5-tritiaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-asemassa substituoitujen 1,3,5-tritiaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R3 10 / S\ / 4 o > Dn
R* R
jossa R' on H ja R" on OH tai R' ja R" yhdessä muodostavat 15 lisäsidoksen, R3 on fenyyli, joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, kloori, fluori, C^-alkyyli, C^-alkoksi, morfolino, trifluorimetyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bromifenyyli, fenyylimetyyli, dimetyyliamino, imidatsolyyli, fenyyli-20 tio, fenyylisulfinyyli, nitro, sykloheksyylioksi, etyy- lioksikarbonyylipropyylioksi ja/tai fenoksi, jonka fenyy-liosa on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, metyylillä tai nietoksilla, ja R4 on Cj.j-alkyyli, metoksime-tyyli, trifluorimetyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti 25 substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, fluori, kloori, trifluorimetyyli ja/tai C1.4-alkyy-li, sillä ehdolla, etteivät R3 ja R4 samanaikaisesti tarkoita substituoimatonta fenyyliä. Nämä kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat valtimon kovettumista vastustavia tai veren 30 runsasrasvaisuutta vastustavia aineita.
Yhdisteistä, jotka ovat sukua yleisen kaavan la mukaisille yhdisteille, tunnetaan yhdiste A [Tetrahedron Letter 31 (1976) 2731 - 2734] ja yhdiste B (US-patentti-julkaisu 3 525 751): 'Λ ί ' 7 Γ 2 7 J / Ο γ\_/€> r-S./O"’' , >χ-^ ND !χ-« (A) (Β) mutta niiden käytöstä tiedetään ainoastaan, että yhdis- 10 teellä B on estrogeeniaktiivisuutta.
GB-patenttijulkaisusta 860 303 tunnetaan veren kolesterolipitoisuuksia alentava aine klofibraatti (2-(4-kloorifenoksi )-2-metyylipropaanihapon etyyliesteri ), jonka ominaisuuksia ovat Hassan, M. M. A. ja Elazzouny, A. A.
15 kuvanneet yksityiskohtaisesti julkaisussa Analytical Profiles of Drug Substances, volyymi 11, Florey, K. , toim., Academic Press, New York, 1982), s. 197 - 224. Klofibraatti on jäljempänä esitetyissä vertailukokeissa käytetty yhdiste C.
20 Laajan tutkimuksen tuloksena tämän keksinnön teki jät havaitsivat, että yleisen kaavan I mukaisilla triti-aanijohdannaisilla oli kolesterolia alentava vaikutus ja veren runsasrasvaisuutta vastustavaa aktiivisuutta, ja ne olivat hyödyllisiä valtimon kovettumista vastustavina ja .25 veren runsasrasvaisuutta vastustavina aineina.
Siten esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 30 r3 /_s\ / n "
R, K
35 jossa 3Γ' Π Γ 1. / 5 R' on H ja R" on OH tai R' ja R" yhdessä muodostavat lisä-sidoksen, R3 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, kloori, fluori, Cj^-alkyyli, C^-alkoksi, morfolino, trifluori-5 metyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bromifenyyli, fenyylime-tyyli, dimetyyliamino, imidatsolyyli, fenyylitio, fenyy-lisulfinyyli, nitro, sykloheksyylioksi, etyylioksikarbo-nyylipropyylioksi ja/tai fenoksi, jonka fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, metyylillä 10 tai nietoksilla, ja R4 on C1.5-alkyyli, metoksimetyyli, tri-fluorimetyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, fluori, kloori, trifluorimetyyli ja/tai C1.4-alkyyli, sillä ehdolla, etteivät R3 ja R4 samanaikaisesti tarkoita 15 substituoimatonta fenyyliä, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan emäksen vaikuttaa yhdisteeseen, jolla on kaava 20 / \ s / (II)
N_S
vedettömässä inertissä liuottimessa, ja saatetaan sitten 25 saatu suola, jolla on kaava
/—S
S V- M
W
30 jossa M on alkalimetallikationi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava r3CR4 (Hl) 35 0 4 ;) fi 0 75 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa käsitellään saatua kaavan Ia mukaista yhdistettä, jossa R' on H ja R" on hydroksyyli, hapolla, jolloin saadaan kaavan Ia mukaista yhdistettä, jossa R' ja R" yhdessä muodostavat 5 lisäsidoksen, tai b) kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R' ja R" yhdessä muodostavat lisäsidoksen, annetaan emäksen vaikuttaa yhdisteeseen, jolla on yleinen kaava 10
r V
s. /~x (IV) '— s 15 jossa X on trimetyylisilyyli-, trifenyylisilyyli-, dial- kyylifosforyyli-, tributyylistannyyli- tai klooritrifenyy-lifosfoniumryhmä, vedettömässä inertissä liuottimessa ja saatetaan sitten saatu suola, jolla on kaava 20
/- S
Xx V-s/ m 25 jossa M on alkalimetallikationi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R3JR4 (III)
O
/- 30 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä.
Yksityiskohtaisesti, menetelmävaihtoehdossa a) kaavan Ia mukainen yhdiste voidaan saada antamalla emäksen vaikuttaa 1,3,5-tritiaaniin vedettömässä inertissä liuot-: 35 timessa 1,3,5-tritiaanin muuttamiseksi alkalimetallisuo- <") '1 ΜΠΓ 5 'K· / 3 Iäkseen (II), ja sitten hitaasti tiputtaen siihen liuosta, joka on valmistettu liuottamalla yleisen kaavan III mukaista yhdistettä vedettömään inerttiin liuottimeen.
Näissä reaktioissa käyttökelpoisina liuottimina 5 ovat edullisia aproottiset vesipitoiset inertit liuottimet ja esimerkkeinä voidaan mainita esimerkiksi hiilivedyt, kuten n-heksaani, sykloheksaani, iso-oktaani, bent-seeni ja vastaavat, ja eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahedrofuraani, dimetoksietaani ja vastaa-10 vat.
Emäs voi olla n-butyylilitium, sek-butyylilitium, tert-butyylilitium, fenyylilitium, litiumdi-isopropyyli-amidi, litiumdisykloheksyyliamidi, litiumheksametyylidisi-latsidi, natriumhydridi, kaliumhydridi jne.
15 Käytetty määrä emästä on ekvimolaarinen 1,3,5-tri- tiaanin kanssa. Reaktiolämpötila valitaan alueelta -78 -50 °C, edullisesti alueelta -78 - 20 °C. Vaikka reaktioaika vaihtelee riippuen vastaavasta reaktiolämpötilasta ja reaktion mittakaavasta, se voidaan valita alueelta 30 mi-20 nuuttia - 48 tuntia.
Saatettaessa reaktiot tapahtumaan jokaisen reaktion lähtöaineita käytetään ekvimolaarisessa määrässä, koska reaktio on ekvimolaarinen reaktio, vaikka jompaa kumpaa niistä voidaan käyttää ylimäärin.
25 Menetelmävaihtoehdon a) lisäreaktiossa kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R’ ja R" muodostavat lisäsidoksen, voidaan saada poistamalla vesi yleisen kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä, jossa R’ on H ja R" on OH, (Ia1 ) käyttäen happoa inertissä liuottimessa.
30 Tässä reaktiossa käyttökelpoisena liuottimena voi daan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei estä reaktiota, ja esimerkkejä voivat olla hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni, klooribentseeni ja vastaavat, halogenoi-dut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja vas-35 taavat, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja f \ S'' r-t f- 6 '-'U-,-/0 vastaavat, ja esterit, kuten etyyliasetaatti ja vastaavat. Happo voi olla esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, metaa-nisulfonihappo, kamferisulfohnihappo ja trifluorietikka-happo. Käytetty hapon määrä on katalyyttinen määrä suh-5 teessä yleisen kaavan Ia' mukaiseen yhdisteeseen.
Reaktiolämpötila valitaan alueelta huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen. Vaikka reaktioaika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta ja reaktion mittakaavasta, se yleensä valitaan väliltä 5 minuuttia - 24 10 tuntia.
Yksityiskohtaisesti, menetelmävaihtoehdossa b) yleisen kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R' ja R" muodostavat lisäsidoksen, (Ia") voidaan saada antamalla emäksen vaikuttaa yleisen kaavan IV mukaiseen yhdisteeseen vedet-15 tömässä inertissä liuottimessa tämän yhdisteen muuttamiseksi alkalimetallisuolakseen (V) ja hitaasti tiputtaen siihen liuosta, joka on valmistettu liuottamalla yleisen kaavan III mukaista yhdistettä inerttiin liuottimeen.
Käyttökelpoisena liuottimena jokaisessa näistä 20 reaktiosta voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei estä reaktiota, ja esimerkiksi ne, joita käytettiin menetelmävaihtoehdossa a), voivat olla esimerkkeinä. Emäksenä voivat esimerkinomaisesti olla ne, joita käytettiin menetelmävaihtoehdossa a).
25 Reaktiolämpötila valitaan alueelta -78 - 50 °C, edullisesti alueelta -78 - 20 °C. Vaikka reaktioaika vaihtelee riippuen vastaavasta reaktiolämpötilasta ja reaktion mittakaavasta, se voidaan valita alueelta 30 minuuttia -48 tuntia.
30 Saatettaessa reaktiot tapahtumaan reaktion lähtö aineita jokaista reaktiota varten käytetään ekvimolaari-sissa määrissä, koska reaktio on ekvimolaarinen reaktio, vaikka jompaa kumpaa voidaan käyttää ylimäärin.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut halutut 35 yhdisteet voidaan erottaa tavalliseen tapaan ja puhdistaa 7 90075 sellaisilla menetelmillä kuin uudelleenkiteyttäminen, pyl-väskromatografia jne.
Yleisen kaavan Ia mukaisilla 1,3,5-tritiaanijohdannaisilla on niin alhainen myrkyllisyys, että jopa an-5 nettaessa mainittua johdannaista hiirelle tai rotalle annoksena 300 mg/kg/päivä useiden perättäisten päivien aikana, hiiri tai rotta ei osoita myrkytysoireita tai -tiloja.
Yleisen kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä lääkkeinä valtimon kovettumisen ja veren runsasrasvai-10 suuden parantamisessa. Esimerkiksi on tunnettua, että veren runsasrasvaisuutta voidaan kokeellisesti aiheuttaa terveessä koe-eläimessä antamalla sille ravintoa, joka sisältää suuren määrän kolesterolia, neutraalia rasvaa jne., ja havaittiin, että joillakin yleisen kaavan Ia mu-15 kaisilla yhdisteillä on merkittävää kolesterolia alentavaa vaikutusta ja merkittävää neutraalirasvan pienentämisvai-kutusta koe-eläimissä, jotka kärsivät kokeellisesti aiheutetusta veren runsasravaisuudesta, suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettuna. Täten mainitut 20 yhdisteet ovat hyödyllisiä veren runsasrasvaisuuden vastaisina aineina. Lisäksi näiden farmakologisten vaikutusten perusteella mainitut yhdisteet ovat myös hyödyllisiä vähennettäessä valtimon kovettumista, joka aiheutuu veren runsasrasvaisuudesta, ja aivohalvauksen ja sydäninfarktin 25 estämisessä.
Valtimon kovettuminen, erityisesti valtimon hau-rauskovetys, aiheutuu lipidin sakkautumisesta valtimon seinämiin, mikä aiheuttaa liikakasvua ja kovettumista.
Valtimon kovettuminen estää veren virtaamisen ja 30 hapen kulkeutumisen kudoksiin. Erityisesti aivoissa ja sydämessä tämä on tunnettu niin kutsuttuna "isokeemisenä sairaustilana", nimittäin aivoinfarktin ja sydäninfarktin suurimpana vaaratekijänä. Lisäksi valtimon kovetus vähentää valtimoiden joustavuutta ja aiheuttaa aivoverenvuodon.
: 35 Täten tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den veren lipidiä pienentävä vaikutus on tehokas myös vai- 8 ') ii G 7 5 timon kovettumista alentavana ja täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia aivohalvauksen estämisessä.
Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on havaittu vaikuttavan pienentävästi veren 5 kolesteroliin estämällä kolesterolin absorptiota suoleen ja vähentämällä kolesterolin synteesiä ja edistäen kolesterolin erittymistä maksasta.
Niinpä termi "lääkkeitä veren runsasrasvaisuuden parantamiseksi" käytettynä tässä julkaisussa tarkoittaa 10 lääkkeitä veren runsasrasvaisuuden parantamiseksi ja siitä aiheutuvien erilaisten tautien estämiseksi ja/tai parantamiseksi, hyödyntämällä edellä kuvattuja farmakologisia vaikutuksia.
Yleisen kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan käyt-15 tää sellaisinaan lääkkeinä veren runsasrasvaisuuden ja valtimon kovetuksen hoidossa. On myös mahdollista muodostaa nämä seoksiksi farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien ja/tai muiden farmakologisesti aktiivisten aineosien kanssa farmaseuttisen tavan mukaisesti. Lisäksi ne 20 voidaan muodostaa annosyksikkömuotoihin. Tällaisia lääkemuotoja ovat jauheet, granulaatit, tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot, liuokset, emulsiot, ampullit, injektiot, isotooniset liuokset jne.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 25 muodostaminen lääkinnälliseksi koostumukseksi käsittää suoritusmuodon, jossa yleisen kaavan Ia mukainen yhdiste yhdistetään koostumukseksi seoksen muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentimien kanssa. Termi "laimenti-met" tässä käytettynä tarkoittaa muita aineita kuin ylei-30 sen kaavan Ia mukaista yhdistettä. Laimentimena voi olla mikä tahansa kiinteistä aineista, puolijähmeistä aineista, liuoksista ja suolensisäisistä kapseleista ja tällaisia ovat erilaiset aineet, esimerkiksi täyteaineet, jatkoai-neet, sideaineet, kostuttimet, hienonnusaineet, pinta-ak-35 tiiviset aineet, voiteluaineet, hajotusaineet, puskuriliuokset, makua parantavat aineet, hajua vähentävät aineet.
λ n n *~y r
9 VJC/D
väriaineet, hajusteet, säilöntäaineet, apuliuottimet, liuottimet, päällysteaineet, sokeripäällysteet jne. Mutta laimennusaineet eivät rajoitu tähän. Näitä aineita käytetään pelkästään tai seoksena. Tällaisia farmaseuttisesti 5 hyväksyttäviä laimentimia käytetään joissakin tapauksissa seoksena muiden farmakologisesti aktiivisten aineosien kanssa.
Lääkinnällinen koostumus, jossa käytetään tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, voidaan valio mistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä. Esimerkiksi aktiivinen aineosa sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen kanssa antamaan esimerkiksi rakeita ja sitten näin saatu koostumus muodostetaan esimerkiksi tableteiksi. Kun lääkinnällistä koostumusta käytetään ruoan-15 sulatuskanavan ulkopuolisina lääkkeinä, se tulee steriloida. Mikäli on tarpeen, se saatetaan tehdä isotoniseksi veren suhteen.
Tässä keksinnössä, koska edellä esitetyn yleisen kaavan Ia mukaiset yhdisteet sinänsä ovat käyttökelpoisia 20 lääkkeinä veren runsasrasvaisuuden ja valtimon kovetuksen hoidossa, aktiivista aineosaa on koostumuksessa yleensä määränä 0,01 - 100 paino-%.
Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste muodostetaan annosyksikkövalmisteeksi, yksittäiset farma-25 seuttiset osuudet, jotka käsittävät tämän valmisteen, voivat olla joko eri muodoissa tai samassa muodossa, ja usein käytetään esimerkiksi sellaisia muotoja kuin tabletit, granulaatit, pillerit, jauheet, rakeet, kapselit ja ampullit.
30 Lääkkeitä, jotka sisältävät tämän keksinnön mukai sesti valmistettua yhdistettä, veren runsasrasvaisuuden ja valtimon kovettumisen parantamiseksi voidaan käyttää ihmisille ja eläimille estämään ja parantamaan veren runsas-rasvaisuutta ja valtimon kovettumista menetelmällä, joka 35 on tavallinen tällaisessa esto- ja parantamishoidossa. Niitä annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan uiko- 10 9 0 0 7 5 puolisesti. Oraalinen antomuoto käsittää kielenalusanto-muodon. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen antomuoto käsittää antomuodon injektiolla (käsittäen esimerkiksi ihonalaisen injektion, lihaksensisäisen injektion, laskimonsi-5 säisen injektion ja tiputuksen).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältävä lääkeannos vaihtelee riippuen eri tekijöistä, kuten kohteen lajista (eläimet tai ihmiset), sen herkkyydestä, iästä, sukupuolesta ja elopainosta, antotiestä, 10 antamisajasta ja vaikutuksesta, sairauden tilasta, kohteen fyysisestä kunnosta, farmaseuttisen valmisteen ominaisuuksista, käytetystä valmisteesta, aktiivisen aineosan lajista jne.
Täten joissakin tapauksissa pienempi annos kuin 15 seuraavassa kuvattu minimiannos on riittävä ja joissakin tapauksissa tarvitaan annos, joka on suurempi kuin seuraavassa kuvattu maksimiannos.
Suuren annoksen ollessa kyseessä useina kertoina päivässä tapahtuva antaminen on edullinen.
20 Jotta saataisiin eläimille tehokkaita tuloksia, kerta-annos aktiivista aineosaa on edullisesti 0,1 - 500 mg, edullisesti 0,1 - 30 mg/kg elopainoa päivässä annettaessa suun kautta, samalla kun ruoansulatuskanavan ulkopuo-lisesti annettaessa se on edullisesti 0,01 - 250 mg, edul-25 lisesti 0,1 - 25 mg/kg elopainoa päivässä.
Jotta saataisiin ihmisille tehokkaita tuloksia, ottaen huomioon herkkyysero, turvallisuus jne. verrattuna tehokkaaseen annokseen eläimille, annos ihmisille näyttää olevan edullinen esimerkiksi seuraavilta alueilta: oraali-30 sen antomuodon tapauksessa 0,1 - 200 mg, edullisesti 0,5 -50 mg/kg elopainoa/päivä ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa antomuodossa 0,01 - 100 mg, edullisesti 0,1 - 25 mg/kg elopainoa/päivä.
Seuraavassa esitetään tämän keksinnön mukaisesti 35 valmistettujen yhdisteiden koe-esimerkkejä.
il 90075
Koe-esimerkkl 1
Plasman lipidin vähentymisvaikutus hiiressä
Koemenetelmä: Kuuden päivän ikäisiä urospuolisia hiiriä pidettiin seitsemän päivää korkeakolesterolisella 5 ruokavaliolla ja jokaista testattavaa yhdistettä annettiin suun kautta joka päivä 100 - 300 annoksena mg/kg/päivä. Kontrolliryhmälle annettiin normaali ruokavalio ja niille annettiin suun kautta pelkästään liuosta, jota käytetään yhdisteiden antamisessa. Loppuunsaatetun korkeakolestero- 10 lisen ruokavalion syöttämisen jälkeen hiiristä kerättiin vesi ja plasma erotettiin verestä. Plasman kokonaiskolesterolipitoisuus (p-TC) mitattiin modifioidulla Zak-Henly-menetelmällä ja testattavan yhdisteen kolesterolia pienentävä vaikutus laskettiin seuraavan yhtälön avulla ja il- 15 moitettiin p-TC-vähentymisprosenttina: ^hcd - TCkäslteUyc p-TC pienentymis- = —— - x 100 prosentti TCHCD - TCkontrolli 20 jossa TCHCD, TCkäsitellyt ja ja TCfcontroiii tarkoittavat seuraa-vaa: TCHCD: korkeakolesterolipitoisen ruokavalion saaneen ryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus.
25 TCkäeltellyt: tämän keksinnön mukaisesti valmistettua kutakin yhdistettä saaneen ryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus.
TCkontroiu: kontrolliryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus .
30 Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
12 "J075
Taulukko 1
Yhdiste Kolesterolin vähentymisprosentti nro _____ 5 100 mg/kg 3ÖÖ mg/kg 2 34,3 3 26,4 10 9 54,8 52,2 16 24,8 18 82,4 91,9 20 62,0 21 55,0 50,5 15 24 39,9 26 49,2 92,7 28 80,1 29 76,3 60,1 34 41,9 133,1 20 35 25,7 36 56,3 37 35,8 45,3 38 87,9 39 68,6 25 40 30,5 42 52,6 44 40,6 45 106,8 48 66,2 30 50 61,9 53 30,4 57 119,4 58 81,0 60 49,7 . 35 67 74,6 68 12,4 74 64,2 76 14,0
Vertailuyhdiste AO 0 . 40 Vertailuyhdiste BO 0 n f— s\
Huom. Vertailuyhdiste A: s )—x /-0CH3
45 Vertailuyhdiste B: / s\ JO
s Tn '^OCH, 13 9 9 0 75
Koe-esimerkki 2
Seerumin lipidiä vähentävä vaikutus (rotassa)
Koemenetelmä: Korkeakolesterolipitoista ruokava liota (HCD) annettiin neljän viikon ikäisille urospuoli-5 sille Wistar-rotua oleville rotille seitsemän päivän ajan. Neljäntenä päivänä ruokinnan aloittamisesta verta imettiin laskimopunoksesta silmänpohjasta kapillaariputken (hepa-riinikäsitelty, 75 mm, Drummond Scientific) avulla ilman paastoa ja plasma erotettiin verestä. Plasman kokonaisko-10 lesterolipitoisuus (p-TC) ennen käsiteltävän yhdisteen antamisen aloittamista mitattiin, ja eläimet jaettiin ryhmiin p-TC-arvojen hajonnan jokaisessa ryhmässä minimoimiseksi. Jokainen käsiteltävä yhdiste ja vertailuyhdiste suspendoitiin yksittäisesti 2-%:iseen (paino/tilav. ) vesi-15 pitoiseen arabikumiliuokseen pitoisuutena 0,2 - 0,6 % tai 0,6 - 6,0 % (paino/tilav.) ja kutakin näin valmistettua suspensiosta annettiin joka päivä määränä 5 ml/kg/päivä viimeisenä neljänä päivänä edellä mainitusta seitsemästä päivästä. Jauhemaista ruokaa annettiin suun kautta kont-20 rolliryhmälle seitsemän päivän aikana, niille annettiin 2-%:ista vesipitoista arabikumiliuosta yhdenmukaisesti neljänä viimeisenä näistä seitsemästä päivästä. 16 tunnin paaston jälkeen kahdeksan tuntia viimeisen testattavan yhdisteen antamisen jälkeen verta imettiin päävaltimosta 25 eetterinukutuksen aikana ja seerumi erotettiin verestä ja analysoitiin lipidin suhteen. Seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus (p-TC) mitattiin modifioidulla Zac-Henly-mene-telmällä ja testattavan yhdisteen kolesterolia alentava vaikutus laskettiin seuraavan yhtälön avulla ja ilmoitet-30 tiin TC-vähentymisprosenttina: : : · TCb - TCc TC-vähentymis- = - x 100 prosentti TCb - TCa 35 jossa TCa = kontrolliryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus; f . O r-» r*
14 ;:v/D
TCb = korkeakolesteroliruokavaliota saaneen ryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus ; TCc = kutakin tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä saaneen ryhmän kokonaiskolesterolipitoisuus.
5 Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Kolesterolin vähentymisprosentti 10__ 10 mg/kg 30 mg/kg 9 25 51 15 12 29 19 24 29 52 26 56 84 27 -8 27 28 24 19 20 32 40 14 52 32 64 64 49 51 66 -16 42 67 34 62 25 74 48 60
Vertailu- 30 mg/kg 300 mg/kg yhdiste C -60 73 30 Huom. Vertailuyhdiste C: (CH^) 2C0-^Q^-Cl cooc2h5
Kuten taulukoista 1 ja 2 näkyy, tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kolesterolia 35 alentavaa vaikutusta ja niillä on veren runsasrasvaisuutta vastustavaa aktiivisuutta.
Seuraavaksi esitetään esimerkkejä keksinnön mukaisesta menetelmästä kaavan Ia mukaisten 1,3,5-tritiaanijohdannaisten valmistamiseksi.
15 :>f»P75
Esimerkki 1 2-[bis(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1,3,5-tri-tiaani (yhdiste nro 6)
10 F
30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania suspendoi-tiin 2,6 g 1,3,5-tritiaania ja 12 ml 1,6 M n-butyylilitiu-mia lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä n. -20 °C:n 15 lämpötilassa. Tipoittain lisäämisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin n. -60 °C:seen ja sitten siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4,4 g 4,4'-difluoribentsofenonia liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Tipoittain lisäyksen 20 jälkeen reaktiolämpötila nostettiin hitaasti 0 °C:seen. Ylimääräisen yhden tunnin sekoittamisen jälkeen O °C:ssa näin saatu reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin sitten 25 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin 5,58 g haluttua yhdistettä.
Saanto 81,5 %, sp. 124,0 - 125 °C.
i6 1 'ι n 7 ς
Esimerkki 2 2-[1-(4-fenoksifenyyli)-1-hydroksietan-l-yyli]-1,3,5-tritiaani (yhdiste nro 12) 5 o /CH3 10 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania suspendoi-tiin 2,6 g 1,3,5-tritiaania ja 12 ml 1,6 M n-butyylilitiu-mia lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä n. -20 °C:n lämpötilassa. Loppuun suoritetun tipoittain lisäämisen 15 jälkeen saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin n. -60 °C:seen ja sitten siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4,0 g 4-fenoksiase-tofenonia liuotettuna 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Loppuun suoritetun tipoittain lisäämisen jälkeen reaktioläm-20 pötila kohotettiin hitaasti 0 °C:seen. Näin saatua seosta sekoitettiin 0 °C:ssa vielä yksi tunti. Sen jälkeen suoritettiin sama käsittely kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin piihappogeelipylväs-kromatografisesti (kloroformi), jolloin saatiin 3,4 g ha-- 25 luttua yhdistettä.
Saanto 70,0 %, sp. 70,0 - 71,0 °C.
Esimerkki 3 2-(4,41-difluoribentshydrylideeni)-1,3,5-tritiaani (yhdiste nro 26) 30
s^-s wCrP
35 P
i7 90 0 75
Seosta, jossa oli 2,0 g 2-[bis(4-fluorifenyyli)-hydroksimetyyli]-1,3,5-tritiaania, 0,2 g p-tolueenisul-fonihappoa ja 50 ml bentseeniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 minuuttia Dean-Stark-palautusjäähdytyslauh-5 duttimen avulla. Jäähdyttämisen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella. Pesty uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10 aine, joka uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin 1,7 g haluttua yhdistettä.
Saanto 80,7 %, sp. 153,0 - 153,5 °C.
Esimerkki 4 2-[1-(4-fenoksifenyyli)propan-l-yyli]-1,3,5-triti-15 aani (ei kaavan Ia mukainen yhdiste) oc 20 10 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania liuotettiin 1,0 g 2 —[1 — (4-fenoksifenyyli)propan-l-ylideeni]-1,3,5-tri-25 tiaania ja 0,67 g trietyylisilaania ja liuos, joka oli valmistettu liuottamalla 1 ml trifluorietikkahappoa 5 ml:aan dikloorimetaania, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa. Saatua liuosta sekoitettiin yön yli. Natrium-karbonaatti jauheen lisäämisen jälkeen saatu seos pestiin 30 vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväskromatografisesti(kloroformi:heksaani, 2:1), jolloin saatiin 0,91 g haluttua yhdistettä.
Saanto 90,5 %, pasta.
35 Seuraavissa taulukoissa 3-a ja 3-b on lueteltu yleisen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden tyypillisiä esi- is ->0C75 merkkejä, mutta tämä keksintö ei ole rajoittunut näihin. Tällöin taulukossa 3-a esitetään kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa R' on H ja R" on OH, eli kaavan Ia' mukaisia yhdisteitä ja taulukossa 3-b esitetään kaavan Ia mukaisia 5 yhdisteitä, joissa R' ja R" yhdessä muodostavat lisäsidok-sen, eli kaavan Ia" mukaisia yhdisteitä.
O Π Γ
19 'Hl'j/O
2 , u υ u υ υ rr Lj ° o o o o 5 ^ m o m o m ·*'* -TJ p· r ^ r 5 n, ro uo o ro ^ 2 , ro ro rr r~ ro β « ^ -1 ^ ^ ^ 0 ‘o,— 1 1 1 1 1 3 φ -2 -H ° °_ °_ 0„ ΐ * § P n σ\ cn ro .5*, !2^hrr) ro ro r- ro ° «3 Ϊ H ^ --1 ^ ^ (ö m λ;
Λί <D
H 4J · · · · öj+j-hcu ft ft ft ft >, <u (0 01 01 01 01 01 tl Ό 4-1 i ¢- ’-9 9 9 9 cp..
-¾ C/l w 3 9 ;-- g “
tr· -H 4J
I I
Γ" (Tv 0 x x f 1 ro >H ro « υ u υ ^ ] 9= Φ φ Φ Φ Λί
G
0)----
C
•H
a>
rH
>< ai :- +> 0 ™ ^ rH <N ro ^ m T( Λ >> 20 ' · · ^ 7 5 3 υ υ ο υ o 3 -H ° o o o o tn (O o tn o o o •H -p * *- — — f nj tn m oo m r~ G tl) ™ <*> rH to tj-
Ή -3 ^""l rH »-H rH rH
E tn
O -H I I II I
Cl· — -P tn G o tn o o o φ *H *H ·«.
il E O ^ m to r\i to ^ •H te p nt m *—t to -n· 3 r—I '—I P rH (—1 i—li—I i—| |i «3 0) 5 <0 tn λ: z X — Q) · · . · ™ •HjjQ-cl· acl· cl· π tn+j-H tn tn tn tn tn
>i tl) nJ
! - ’<> 4= φ ψ Λ ---—-— -- o λ: λ; 3
rH
3 m
(0 <n 33 I—I rH
Eh PS &< Cl· U O U
φ φ φ φ φ <u --- -P o co ot o
tn )H to ^ rH
H G Tl xs
>H
21 90 0 75 -μ
<D I
'S <u
3 4J
2 *h a u W lu o o
•H 4-> O O
Π3 +.
β Ή lD »—i h id (j\ € *p ° I I o
Φ CM
-P +* IT) o m ai m - .. _
W -Η Γ0 o r-H
•h & a\ r-%.
(0-H c <0 S -P · · oo
m to o cp a, rtQ
Ή H Vi ai ai ^ ai 3 μ — >i ai Q) 3 Γι'. —- AI____ 3
X
•P ·Η
m I
1 τι· r— m “ Ä 33 <n ® ro a: cm f υ υ υ ro ........................
I „ 9 9 K o o 0 Φ φι 0) -μ ω • ij P ή <n ro
A ö - "H
. *: -. >< 22 90 G 75 » 9
‘H 4J O O ^ O O
Π3 W * 90 o 5 9Γ en o i" o o J w C cm m ^
ηϊη*-1 ^ M co rH
O -H O 00 3 e Μ I I I I 3 4-J π3 ί-ι I ,γ QJHdJQ o o O -t-1 m S .* «. ^ ►o - « •ΗϋΙΦοΟ ΟΊ f» »- σ* -ΓΊ1 ^ ^ h< (H m co in
2 ,. ’2 >H rH rH CO rH
Ifl 4- ' (o ΛΙ J) 4J
•H nd . . .
013 -H Q, Qj ϋ Λ £X
>1 3 Id M 0) m n m
k. 01 +J
n "cr 05 05
V
II
-Q cn'^^'^co j ^ '“99999
r—I
3 (tl
En 1Ö
H
(0 > ro 3 rH rH 33 ro ro tn ου o i “ (i yo fr 0) _ rH ’ - ""~π ~"~w' " ^ " >h - . . 0) rf LT) 00
iH rH rH fH »H
W o
•H U T1C
• : x ; ; >h_I_ 23 9 0 0 7 5 2 . ο υ υ υ u 3 -Η ο Ο Ο Ο Ο w rä ο ο ο ο ο *Η -Ρ r ^ ψ 2 ιη·«ϊ·ΐΓ)<Νιη 2 ÖCU »—ι co τρ ίπ ο 3 1—ι *—* *—ι r-ι <ν ^ G tn 4-t
Ο -η ι ι ι ι ι G
Q-i -n -Ucnc 0 0 o o o QJ Ή -H ·- ·*. ^ ^ 5 jjj O 00 co ·*τ --ι n
HajH r_| ΓΟ ^J. u-, o
1-1 Ή Ή Ή <N
3 3 O) 3 tn λ: λ; ^ a) •rl +J dl & dl dj n.
tn+j-H tn tn tn tn w >id) 3 fat) -p_____
'S
3 Λ! 4-) <0 -fi Λ Ϊ '"99999 3 (0
H
": : -H -U
I I
... Γ~ (Ti CO O
03 K CO 3C r 9
co -sr Cu υ I
CO G> U C_> O
¢) φ φ φ 9 0) •P fr)
tn O CTi O rH CN
H d iH <N C\l tN
3 C .G >< 24 90 0 75 ο υ υ ο υ I (U o o o o o -h 4J o u tn o m o (0 tn ·> o *· — «-». 3 G -H ·— •«S* O ΓΟΓ' OOO 0 h (¼ G o *- tn γμ m o χ
SW'HrH 00 iHrH ι—I ι—I 4J
0 -H O 00
e M I I I I I -A
+> m u i (Ui—I Q) o o o o o W 3 X — O v_ ~ .~ •h tn Q) ro ·» ro tn o r~~ i—( — -P o r~~ tncN mo
(0 "rH I—( CO r—( rH r* rH
01 4-J rö X 0) -μ . . .
m 3 -h 9- 0l aa aa >, 3 m m n mm (-tn a tn +j 3 3
X
-μ iti ·Γ"> Λ ro
O Ρί 1—4 rH
Λί Cm Dl, Dl, DU
| ς^ςτ Φ<ΧΦΦ* ro Cl, Cm» Cm Cm tm Cm ‘ Φ φ φ φ φ Φ
(U
.μ m <o r~ oo σ>
U)0 ^ ^ tNCN (N (N
•H μ τ) £ Λ
Sh 25 9 n O 7 δ I <d ου o ου
-HM o o o O O
01 O LO O »O LOO
C-rK-^ - ~ ° - - - rH Dj β O Ή 1/1 ° ° g tn" -h oo r-~ - ή «s o o-H o Ή M r~ Ή ^ ^ +J <ϋ M 1 1 , 1 1 1 p <1) rH (U 1 _ js 01 d Λ! ° ° ° 0 ° _|j rl Hl dl — — ° "" _Τ” Π3 rH-^+J <T> O V σ\ O ro o ^ ° (0 -|J (Ö fH Ή CTl Ή Ή ^
Λ! dl -P
•H rö Dj Dj ' Qj n, n, o, wd-H oi oi oi « tn tn >id m
Cu 01 -P
3
P
AC
-P
<ΰ m Λ ro ro 0 "a* Cu ro pj O K »—I »—l Ui 1 Φ φ pt= 7 Φ Φ
ro tn tn O O O OQ
Φ φ φ φ φ φ _ — 1 ———
- - -P
01 o
: - -H » o -H ^ n TfLO
Ό G ro ro ^ n roro x: λ/- ^ n ' 26 :· -1 ·- / ..· ~ υ u 1 I C o o •H W -H O o U cj
<0 -H o — * o O
C Q|^ O vo o O 3 •H tn l-ι vo — 3 6 -H φ .-1.-1 cmoo λ; O E Λ oo m -p (0 <D I I oo ns UH+J σν I 1 C_) 1—1 0> 3 -H in o co o tn tn rt) ·— ·. vo o o o •H ·—.ρ σ\ in ·— «· — — rH m ·*τ >—t <—t i— .—r (0-P-H i—i ή co m oo rO <U rt) . m
A) Ό -P
•H 3 CX CX ro CX .
tn d cl) m 03 tNQtn ex ex >1 tn +j e tn tn en 3 3 * +j Π3 •r—i
-Q
I 4J
ro I
σ\ O ro 33
Ai « CC ^
Ai U υ m 3 II m m m cc 3 5 υ 5 u* ^ y y n on a: x ro υ U tn On ¢) ¢) Q p ¢) ¢)
·'·· m vo Γ' co σι o rH
U) Γ0 ΓΟ ΓΟ CO *ji *}< •H o
- - - Ό M
x: e
>H
27 90075 0 υ P -H o tn (O o u m o o P -P o o^o o
Id o o «n o m
Cd) - - o ~ - 3 •HjJ in ro i-H esi o· 0 E tn co oo oo Ai
O -H I -P
i υ i i i id +j tn c o o 1-1 (1)-H-H o o m »- in o ffl E O — * w m — —
•H (OJ-I *!· OS ( O O OJ
i—I H Vl 00 SO CO iH 00 "«r (d 3 0)
Id M Λ · a; <υ o. aa a. a a, •H4-> tn tn tn tn ui u> CO -M Ή >1 <u (d
Cu H3 -P_
P
p
Ai
•P
(d ro
0 C
1 ^ Cl
ro pi I iH
n* »h O CC dC ro ro ro ro ^ ,Γ° ,5° se as DG ffi a; υ ο υ ο υ υ
P
i—I
P
id
En ro
.-i ρ K
(O Eli Ct< (j jq (_) Φ Φ Φ Φ ςχ,5- p" Q) : : -P <N ro ί>· m ό γιο ** s* Kr o· •H o
. Ό P
rC C >* -1-- 28 90 0 75 § -η ο υ υ “5 ο ο ΰι S ο «.ο -ο - c Ο) ° σ» “ ° 2
-H4J - Ο ο ΙΛ *~rH
en 2 ^ ° °·* , ι ι 3 0) -Η -Η ' θ' U0 ' ° ·* Η18 r-“ οΓ °- σΓ Id 3 ® ™ ° £ ^ » ο ιί3φ w -h co γη 'J· ^ td m Μ ' λ: <υ · . α & ex cu •H+jg- η. tn tn tn tn tn +) -h 03 tn >i<u to
&ηΤ3 +J
3 3 A<
•P
td •n XI « ι ^ ro ® ro ro ro ro ro ro 8 as a x 33 33 33 ·* u u υ υ <-> u 3
rH
3 td
En ::: f 9 “· ro 5 " z :; <? $ φ φ φ φ -' -' a> -'”. mn 00 σι0 rH oi ro
-' -H 2 "»LO LO LO LO
Ό C >< 29 90075 k υ υ <-> Ρ Q ο ο ιη -ρ o m υ υ ο Ρ <0 »- ** ο ο *“ fO-Pin mmm <ν Ö ,Η CN — — Μ 2 •rjO)^ rp ι—( I— Ή 2 E -Ρ ΐΛ <31 Ο ω I ι ι -Ρ -H ^ II ίΟ -Ρ α G ο ο Ο ·η 0) ιη ·Ρ _ «_ m ο ν.
en -η Ο ττ rn ·- — ο -ή β i-i ,—ι c-ί σ\ r~ ή •HlflPr-l r—I τΤ <Τι ι—Ι «Η 1) . . . . .
x S iu ά aa a a 4J tn tn M CD in in .p -p >ι ω to a u -p _ ρ ρ x
P
id •i—i X) ΓΟ
Ο K
X n rn n n m -¾ K « K « * ^ υ υ u u υ tö o o 91 ^ «?
. . - pr, ^Z- NZ CO CO -> O Z
φ φ φ ό Φ 2 "3· m ^ ® M o ^ ,η LO m in -P u U fl : : x: iH ________ 30 075
3 -H U
" jj U U m U U
(H O O fc. O O
c dj in in «a* m o rl 4J O - — g cn Ό ** ή Ο Ή Ο -Η Ό i£> I- 3 Ωι * i^ p in c 1 1 _ 1 1
<U -H -H _ Λ ° aJ
“SO > ,. _ ° <0 |l! ® m m o <Ti o' ¢35 O' 'O -H m I- Ό W X . . . . · '— Q) & Ο4Ο4 04 m •h +j m mm m tn +j -h >1 a) m fa Ό -P __ *0 3
X •P
m •r-i
XI I
m 0 « 2 ro ro n n ro a a ® ac as ® υ α υ υ 0
3 03 H
: c
... -Η I
: v V 3 pi
n 33 ' m K I J
S m 33 fn in
υ u υ sc u I
fn o O O O o O
φ φ ¢0° φ φ μ,-. <n 0 r-ι cn n in p m vo 10 id 10
' - · -H C
T3 :: x:
>H
31 90075 1 α> « S « „U “
Sa3
E O 00 .H
O -h o cv in m ^ e m m 2 P (0 >-t vo | l 1 3 Q) 1—I CL) o ^ w 3 Ai vo o o o *£ -h in o ^ ••j -P ^ _. o r- <e 2 . '!j 2 «Ti m -a*
(0 -U (ö vo -P
X Φ +> . 2 H rQ QQ ^ Ολ CX Οί
in 13 -H 2hQ m m W
£*? 3 nj o h top Ή 3
X
-M
<0 •n
A
ro _ ^ O pj e
AC in I
X ro oo ro K r~
3 K S3 EC CM E
H CJ O CJ O ro 3 tj m
Ei ....: m . :· s"J-s" p 9 9 9
ro o I O O O
φ ςτ° φ φ φ m rj. in ID n- 03
.'. ·. 4J VO VO VO VO VO
•. . in o H 5-1
: : Ό C
A
)H__ 32 90075
3 -H
3 (O CJ
M -t-» O U U U
*H O o o o *—* w o o o
Cd) o> ^ ^ +* m ro r^· oo B to oo io oo 3 O ·Η m oo 3
Pj λ h* CO I I I I *! +»en e £ (D-H-H lOlOOOOinn} cd E O - - - w Ή <0 V< n n r- n id r~ rH<H Vh fö in oo id oo (0 3 0) -P in o idaiM co . . . . . , t*'"' <1> J? nm ftaaOi
•H-P Λ CNQCMQlO CO (0 CO
C0+J -H e C
3 >id) (0 3 —ΓνΌ VI------___ +>
CO
•n Λ n
O
X
X ·*· e 3 «C C -Η l ή e I I 1—I in 3 <Ts σ> (Tv --H n n sc
Ό SC SC SC 33 fc SC <N
Eh hj< TrrrinuUCJ
O O U U
α ζ) 9 9 9 Φ Φ .·.·. CO I o o o o o o <?° φ φ φ φ ¢) φ '·' <1)0 4->ΪΗ O'! Οτ-Ηηη^ιη 10 C ΙΟ Γ' Γ- Γ~ Γ- Γ- Γ'' ' Ή Ό X! ...· >Η 33 90 075 —Γ--- 3 3 ·Η W (ti •h 4J u υ <0 ° o 3d) oo ID ° •H 4-> — * ~ g o] cm in 10 O -h eri m σ' ft— .
4-1 in e il 1 Φ -H -h r» _ en E o m m tn h rti i-i *- in ~ HH h -H to ro (ti 3 d) (ti σ' m — σι
(ti in m 4-i · · >H
Λ! ~ <u in ft ft α -h 4-1 (ti tn in Γ4 Jn
tn 4-) -H ft im Q
>1 d) (ti e — ft Τ3 4-> 3-------- 3 λ: 4-1 (ti n
XI
ro o Λ! n* M ft ro
3 DC
rH ro ro ro υ
3 DC DC M O
(0 CJ CJ O m E" DC Jp V 5 ro ro a*
- rH DC O
φ φ φ φ ‘ ro O O O o ° I ‘ φ φ φ φ 6
<u O
4-i to oo ^ no : : : in O r-. r- r- t- ” •H J-i ne i : x!
X
' ) , \ Π η Γ 34 :·ΐ!ί’/ο
Seuraavassa taulukossa 4 esitetään NMR-spektritie-dot yhdisteille, joiden fysikaaliset ominaisuudet ilmoitetaan termillä "pasta".
Taulukko 4 5 Yhdiste NMR CDC13 (ppm)
nro TMS
65 2,17 (3H, S), 3,95 (2H, S), 4,13 (2H, S) 6,75 - 7,6 (9H, m) 10 70 0,85 (3H, t), 1,0 - 1,5 (4H, m), 2.6 (2H, t), 3,9 (2H, s), 4,1 (2H, S), 6.7 - 7,5 (9H, m) 15 76 2,18 (3H, S), 3,93 (2H, S), 4,12 (S, 2H) 6,73 - 7,50 (8H, m)
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen, 2-asemassa substituoidun 1,3, 5-tritiaanijohdannaisen valmistamiseksi, 5 jolla on yleinen kaava s R3 Cv<-r4 <iai
10 R· R" jossa R' on H ja R" on OH tai R' ja R" yhdessä muodostavat lisäsidoksen,
15 R3 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, kloori, fluori, C^-alkyyli, C^-alkoksi, morfolino, trifluori-metyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bromifenyyli, fenyylime-tyyli, dimetyyliamino, imidatsolyyli, fenyylitio, fenyyli-20 sulfinyyli, nitro, sykloheksyylioksi, etyylioksikarbonyy-lipropyylioksi ja/tai fenoksi, jonka fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla, metyylillä tai nietoksilla, ja R4 on C^-alkyyli, metoksimetyyli, trifluorimetyyli 25 tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on bromi, fluori, kloori, trifluorimetyyli ja/tai C^-alkyyli, sillä ehdolla, etteivät R3 ja R4 samanaikaisesti tarkoita substituoima-tonta fenyyliä, tunnettu siitä, että 30 a) annetaan emäksen vaikuttaa yhdisteeseen, jolla on kaava L·: as O (II) \_s , \ /’"'.‘Tr” 36 vedettömässä inertissä liuottimessa, ja saatetaan sitten saatu suola, jolla on kaava /—s 5 s ^—M \— S jossa M on alkalimetallikationi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 10 R3CR4 (III) 0 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa 15 käsitellään saatua kaavan Ia mukaista yhdistettä, jossa R' on H ja R" on hydroksyyli, hapolla, jolloin saadaan kaavan Ia mukaista yhdistettä, jossa R' ja R" yhdessä muodostavat lisäsidoksen, tai b) kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R' ja R" yhdessä muodostavat lisäsidoksen, annetaan emäksen vaikuttaa yhdisteeseen, jolla on yleinen kaava . 25 s /—X (IV) W jossa X on trimetyylisilyyli-, trifenyylisilyyli-, dial-kyylifosforyyli-, tributyylistannyyli- tai klooritrifenyy-30 lifosfoniumryhmä, vedettömässä inertissä liuottimessa ja saatetaan sitten saatu suola, jolla on kaava ·: /_VX : 35 slA« '-S 37 'Up/5 jossa M on alkalimetallikationi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R3CR4 (III) II 5 0 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tritiaanijohdannainen 10 2— [ 1— ( 4-fenoksifenyyli )propan-l-ylideeni] -1,3,5-tritiaani .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tritiaanijohdannainen 2-(4,41-difluoribentshydrylideeni)-l, 3, 5-tritiaani. 38 Μϋ/5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16616786 | 1986-07-15 | ||
| JP16616786 | 1986-07-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873116A0 FI873116A0 (fi) | 1987-07-14 |
| FI873116A FI873116A (fi) | 1988-01-16 |
| FI90075B true FI90075B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90075C FI90075C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=15826315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873116A FI90075C (fi) | 1986-07-15 | 1987-07-14 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4816475A (fi) |
| EP (1) | EP0253370B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63146870A (fi) |
| KR (1) | KR950003499B1 (fi) |
| AU (1) | AU596434B2 (fi) |
| CA (1) | CA1296728C (fi) |
| DE (1) | DE3788163T2 (fi) |
| DK (1) | DK365087A (fi) |
| FI (1) | FI90075C (fi) |
| HU (1) | HUT46904A (fi) |
| IE (1) | IE60984B1 (fi) |
| IL (1) | IL83171A (fi) |
| NO (1) | NO173389C (fi) |
| NZ (1) | NZ221032A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8728235D0 (en) * | 1987-12-02 | 1988-01-06 | Sandoz Ltd | Novel azole compounds |
| US5149844A (en) * | 1989-10-20 | 1992-09-22 | Air Products And Chemicals, Inc. | Heterocyclic diorganotin catalysts for use in polyurethane systems |
| US20130252972A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-09-26 | Syngenta Crop Protection Llc | Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492313A (en) * | 1967-01-16 | 1970-01-27 | Pfizer & Co C | Novel derivatives of 1,3,5-trithiane |
| US3525751A (en) * | 1967-03-27 | 1970-08-25 | Syntex Corp | Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives |
| US3792043A (en) * | 1971-12-02 | 1974-02-12 | Squibb & Sons Inc | Process for converting compounds containing a cyclic sulfur group to aldehydes or ketones |
| JPS5748980A (en) * | 1980-09-05 | 1982-03-20 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cyclopropanecarboxylic ester |
| ZA821644B (en) * | 1981-03-25 | 1983-01-26 | Expansia Sa | Borane complexes |
-
1987
- 1987-07-10 NZ NZ221032A patent/NZ221032A/xx unknown
- 1987-07-10 NO NO872885A patent/NO173389C/no unknown
- 1987-07-13 IL IL83171A patent/IL83171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 US US07/073,449 patent/US4816475A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-14 CA CA000542009A patent/CA1296728C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-14 JP JP62175640A patent/JPS63146870A/ja active Pending
- 1987-07-14 HU HU873210A patent/HUT46904A/hu unknown
- 1987-07-14 IE IE190287A patent/IE60984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 DK DK365087A patent/DK365087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-14 FI FI873116A patent/FI90075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 EP EP87110180A patent/EP0253370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 DE DE87110180T patent/DE3788163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-15 KR KR1019870007666A patent/KR950003499B1/ko active IP Right Grant
- 1987-07-15 AU AU75680/87A patent/AU596434B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-10-17 US US07/258,667 patent/US5045562A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5045562A (en) | 1991-09-03 |
| DE3788163D1 (de) | 1993-12-23 |
| HUT46904A (en) | 1988-12-28 |
| EP0253370B1 (en) | 1993-11-18 |
| DK365087D0 (da) | 1987-07-14 |
| NO173389B (no) | 1993-08-30 |
| NO173389C (no) | 1993-12-08 |
| JPS63146870A (ja) | 1988-06-18 |
| IE60984B1 (en) | 1994-09-07 |
| IE871902L (en) | 1988-01-15 |
| EP0253370A1 (en) | 1988-01-20 |
| DK365087A (da) | 1988-01-16 |
| FI90075C (fi) | 1993-12-27 |
| NO872885L (no) | 1988-01-18 |
| NZ221032A (en) | 1990-02-26 |
| FI873116A0 (fi) | 1987-07-14 |
| AU7568087A (en) | 1988-01-21 |
| IL83171A0 (en) | 1987-12-31 |
| CA1296728C (en) | 1992-03-03 |
| KR950003499B1 (ko) | 1995-04-13 |
| NO872885D0 (no) | 1987-07-10 |
| IL83171A (en) | 1992-07-15 |
| KR880001629A (ko) | 1988-04-25 |
| US4816475A (en) | 1989-03-28 |
| AU596434B2 (en) | 1990-05-03 |
| DE3788163T2 (de) | 1994-03-10 |
| FI873116A (fi) | 1988-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0144804B1 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists | |
| EP1541554B1 (en) | Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same | |
| US20040014806A1 (en) | Methods and compositions for lowering levels of blood lipids | |
| JP2001521485A (ja) | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 | |
| WO1991001306A1 (fr) | Derive oxoindole | |
| NO318648B1 (no) | Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning | |
| KR20210102887A (ko) | 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제 | |
| DE69434198T2 (de) | Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten | |
| EP0154887B1 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists | |
| JPS625912B2 (fi) | ||
| WO1981001285A1 (en) | Substituted carboxylic ceto-acids,process for the preparation thereof,use thereof and medicinal compositions containing them | |
| FI90075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2 | |
| JP2008201783A (ja) | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 | |
| KR100979077B1 (ko) | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH0222271A (ja) | 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| AU2018210393A1 (en) | Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor | |
| WO1995005825A1 (fr) | Traitement symptomatique des troubles circulatoires | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| FI58498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar | |
| CH631713A5 (fr) | Derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation. | |
| JP2708126B2 (ja) | イソプレノイド誘導体とそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| JPH05279255A (ja) | 尿酸排泄促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: NIHON NOHYAKU CO., LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NIHON NOHYAKU CO., LTD. |