NO173389B - Analogifremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av tetrapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av tetrapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater Download PDF

Info

Publication number
NO173389B
NO173389B NO87872885A NO872885A NO173389B NO 173389 B NO173389 B NO 173389B NO 87872885 A NO87872885 A NO 87872885A NO 872885 A NO872885 A NO 872885A NO 173389 B NO173389 B NO 173389B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
trithiane
starting materials
production
Prior art date
Application number
NO87872885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173389C (no
NO872885L (no
NO872885D0 (no
Inventor
Masashi Nagamine
Kunikazu Hiraga
Atsushi Sakai
Matazaemon Uchida
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Nohyaku Co Ltd filed Critical Nihon Nohyaku Co Ltd
Publication of NO872885D0 publication Critical patent/NO872885D0/no
Publication of NO872885L publication Critical patent/NO872885L/no
Priority to NO921307A priority Critical patent/NO175099C/no
Publication of NO173389B publication Critical patent/NO173389B/no
Publication of NO173389C publication Critical patent/NO173389C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D341/00—Heterocyclic compounds containing rings having three or more sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive 1,3,5-tritian forbindelser med den nedenfor angitte formel I' samt nye mellomprodukter for bruk ved denne fremstilling.
Som forbindelser som er beslektet med de nye forbindelsene med formel (I') er kjent forbindelse A (Tetrahedron Letter 31, 2731-2734 [1976]) og forbindelse B (US patent 3.525.751):
med med hensyn til deres anvendelser er det bare kjent at forbindelse B har follikkelhormonaktivitet.
Som er resultat av omfattende studium har man funnet at tritianderivatene med den generelle formel (I') har en kolesterolreduserende effekt og en antihyperlipemisk aktivitet og er nyttige som antiarteriosklerotiske midler og antihyper1ipemiske midler.
Ovennevnte nye terapeutisk aktive 1,3,5-tritianforbindelser har den generelle formel:
hvor R<1> er en usubstituert fenylgruppe, eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-Cs-alkylgrupper, C±-Cs-alkoksygrupper, C^-Cs-alkoksykarbonyl-C^-Cs-alkoksy-grupper, trifluorgruppe, og fenoksygruppe (hvis fenyldel eventuelt er substituert med et halogenatom, en C1-C3-alkylgruppe eller en Ci-C3-alkoksygruppe) og R<2> er en C1-C5-alkylgruppe, en C^-Cs-alkoksy-C^^-Cs-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksykarbonylgruppe, C-^Cs-alkoksykarbonyl-gruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-C^-Cs-alkyl; en usubstituert eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatom, eller C^-Cs-alkylgruppe.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel I' ved at man dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel:
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, ved bruk av en syre i et inert oppløsningsmiddel.
Som base kan eksempelvis nevnes n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium, fenyllitium, litium, diisopropyl-amid, litiumdicykloheksylamid, litiumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kaliumhydrid, osv.
Den benyttede mengde base er ekvimolar med 1,3,5-tritian. Reaksjonstemperaturen velges i området fra -78 til 50°C, fortrinnsvis fra —78 til 20°C. Selvom reaksjonstiden varieres avhengig av den respektive reaksjonstemperatur og reaksjonsmålestokken, kan den velges i området fra 30 minutter til 48 timer.
Ved utførelse av reaksjonene anvendes reaktantene for hver reaksjon i ekvimolar mengde fordi reaksjonen er en ekvimolar reaksjon, selvom hver av dem kan benyttes i overskudd.
Hvilket som helst oppløsningsmiddel kan benyttes så lenge det ikke inhiberer reaksjonen, og som eksempel kan angis hydrokarboner slik som benzen, toluen, klorbenzen o.l.; halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform o.l. ; etere slik som dioksan, tetrahydrofuran, o.l.; og estere slik som etylacetat, o.l.
Syren innbefatter f.eks. p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, kamfersulfonsyre og trifluoreddiksyre. Den benyttede mengde syre er en katalytisk mengde med hensyn til forbindelsen med formel (I).
Reaksjonstemperaturen velges i området fra romtemperatur til oppløsningsmiddelets kokepunkt. Selvom reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen og reaksjonsmålestokken, velges den i området fra 5 minutter til 24 timer.
De nye forbindelsene med formel I' fremstilles ifølge oppfinnelsen også ved en fremgangsmåte hvorved man lar en base virke på en forbindelse representert ved den generelle formel: hvor X er en trimetylsilylgruppe, en trifenylsilylgruppe, en dialkylfosfonylgruppe, en tributylstanylgruppe eller klortrifenylfosfoniumgruppe i et vannfritt inert oppløs-ningsmiddel, og deretter omsetter det resulterende saltet med en forbindelse representert med den generelle formel:
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger.
Mer detaljert kan således en forbindelse med den generelle formel (I') oppnås ved å la en base virke på forbindelsen med generell formel (IV) i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel for omdannelse av denne forbindelsen til et alkalimetallsalt derav og deretter langsomt dryppe dertil en oppløsning tilberedt ved oppløsning av forbindelsen med formel (III) i et inert oppløsningsmiddel.
Et hvilket som helst oppløsningsmiddel kan benyttes i disse reaksjonene så lenge det ikke inhiberer disse, og eksempler som foretrekkes er aprotiske, vandige inerte oppløsnings-midler. Eksempler på slike hydrokarboner slik som n-heksan, cykloheksan, isooktan, benzen, o.l.; og etere slik som dietyldioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan o.l.
Som base kan eksempelvis nevnes n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium, fenyllitium, litium, diisopropyl-amid, 1 itiumdicykloheksylamid, 1itiumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kaliumhydrid, osv.
Reaksjonstemperaturen velges i området fra —78 til 50°C, fortrinnsvis fra -78 til 20°C. Selvom reaksjonstiden varierer avhengig av den respektive reaksjonstemperatur og reaksjonsmålestokk, kan den velges i området fra 30 minutter til 48 timer.
Ved utførelse av reaksjonene benyttes reaktantene i hver reaksjon i ekvimolar mengde fordi reaksjonen er en ekvimolar reaksjon selvom hver av dem kan benyttes i overskudd.
De ønskede forbindelsene med formel (I') som oppnås ved de ovenfor angitte to alternative fremgangsmåtene kan separeres ved hjelp av en konvensjonell metode og renses ved hjelp av f.eks. omkrystallisering, kolonnekromatografi, osv.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det også tilveiebragt mellomprodukter som er kjennetegnet ved formelen:
hvor R<1> er en usubstituert fenylgruppe, eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-C5~alkylgrupper, C^-C5-alkoksygrupper, C-L-Cs-alkoksykarbonyl-Ci-Cs-alkoksy-grupper, trifluormetylgruppe, og fenoksygruppe (hvis fenyldel eventuelt er substituert med et halogenatom, en C1-C3-alkylgruppe eller en C1-C3-alkoksygruppe) og R<2> er en C-L-C5-alkylgruppe, en C1-C5-alkoksy-C1-C5-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksykarbonylgruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-gruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-C^-Cs-alkyl; en usubstituert eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatom, eller Cj^-Cs-alkylgruppe.
Disse mellomproduktene anvendes for fremstilling av de ovenfor definerte nye terapeutisk aktive forbindelsene med formel (I<*>).
Typiske eksempler på foreliggende mellomprodukter med generell formel (I) er angitt i nedenstående tabell l-a, og typiske eksempler på ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formen (I') er angitt i nedenstående tabell 1-b.
'i i
18
I nedenstående tabell 2 er det vist NMR-spektraldata for forbindelser (I<*>) i tabell 1-b hvis fysikalske egenskaper er uttrykt med betegnelsen "pasta".
1,3,5-tritianderivatene med generell formel (I') har så lav toksisitet at selv når derivatet administreres til en mus eller en rotte ved en dose på 300 mg/kg/dag i flere etter hverandre følgende dager, viser hverken mus eller rotte toksiske symptomer eller dør.
Forbindelsene med generell formel (I') er nyttige som legemidler for helbredelse av arteriosklerose og hyperlipemi. Det er f.eks. kjent at hyperlipemi eksperimentelt kan for-årsakes i et friskt forsøksdyr ved å gi det et for som inne-holder en stor mengde kolesterol, naturlig fett, osv., og det ble funnet at noen av forbindelsene med generell formel (I') viste en markert kolesterolreduserende effekt og en markert nøytralfett-reduserende effekt i forsøksdyret som hadde eksperimentelt forårsaket hyperlipemi, ved oral eller parenteral administrasjon. Nevnte forbindelser er derfor nyttige som anti-hyperlipemiske midler. I kraft av disse farmakologiske effektene er forbindelsene også nyttige for under-trykking av arteriosklerose forårsaket av hyperlipemi og når det gjelder å hindre cerebral apopleksi og myokardialt infarkt.
Arteriosklerose, spesielt atherosklerose, forårakes ved av-setning av lipid på arterieveggen, hvilket resulterer i hyperplasi og sklerose.
Arteriosklerose hindrer blodstrømmen og inhiberer tilførselen av oksygen til vev. I hjernen eller hjertet er det spesielt kjent som den såkalte "isokjemiske patosis", som er en farlig hovedfaktor ved cerebralt infarkt og myokardialt infarkt. I tillegg reduserer arteriosklerose arteriens fleksibilitet og forårsaker hjerneblødning. Den blodlipid-reduserende effekten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er derfor også effektive når det gjelder å undertrykke arteriosklerose og således nyttige med hensyn til å hindre cerebral apopleksi.
Det ble dessuten funnet at forbindelsene hadde virkning med hensyn til å redusere kolesterol i blod ved inhibering av kolesterolabsorpsjon i tarmen og undertrykkelse av kolesterolsyntese og fremming av kolesterolutskillelse i leveren.
Betegnelsen "legemidler for kurering av hyperlipemi" som er benyttet ovenfor, betyr følgelig legemidler for kurering av hyperlipemi og hindring og/eller kurering av forskjellige sykdommer forårsaket derav, ved anvendelse av de ovenfor beskrevne farmakologiske effektene.
For å oppnå effektive resultater for dyr er dosen med hensyn til den aktive bestanddel fordelaktig 0,1-500 mg, fortrinnsvis 0,1-30 mg pr. kg legemsvekt pr. dag i tilfelle for oral administrasjon, mens i tilfelle for parenteral adminsitrasjon er den fordelaktig 0,01-250 mg, fortrinnsvis 0,1-25 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.
For å oppnå effektive resultater for mennesker, i betraktning av sensitivitetsforskjell, sikkerhet, osv., på basis av den effektive dosen for dyr, synes dosen for mennesker fordelaktig å være f.eks. i følgende områder: I tilfelle for oral administrasjon 0,1-200 mg, fortrinnsvis 0,5-500 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og i tilfelle for parenteral administrasjon 0,01-100 mg, fortrinnsvis 0,1-25 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.
Oppfinnelsen illustreres i nedenstående eksempler omfattende fremstilling av sluttforbindelser med formel (I') og foreliggende mellomprodukter med formel (I).
Eksempel 1 (mellomprodukt)
2-[bis(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1,3,5-tritian (forbindelse
e.)
I 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert 2,6 g 1,3,5-tritian og 12 ml av 1,6 M n-butyllitium ble tilsatt dråpevis under en argonatmosfære ved en temperatur på ca.
—20°C. Etter fullføring av dråpetilsetningen ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. -60°C, og deretter ble en
oppløsning av 4,4 g av 4,4'-difluorbenzofenon oppløst i 100 ml tetrahydrofuran dryppet deri. Etter fullføring av dryppingen ble reaksjonstemperaturen langsomt hevet til 0°C. Etter omrøring ved 0°C i ytterligere 1 time ble den således oppnådde reaksjonsblanding helt i isvann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra eter-heksan til dannelse av 5,58 g av den ønskede forbindelsen. Utbytte 81,556, smp. 124,0-125°C.
Eksempel 2 (mellomprodukt)
2-[l-(4-fenoksyf enyl)-l-hydroksyetan-l-yl]-l,3,5-tritian
(forbindelse j.)
I 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert 2,6 g av 1,3,5-tritian og 112 ml av 1,6 M n-butyll itium ble tilsatt dråpevis under en argonatmosfære ved en temperatur på ca.
—20°C. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. -60°C, hvoretter en opp-løsning av 4,0 g av 4-fenoksyacetofenon oppløst i 10 ml tetrahydrofuran ble dryppet deri. Etter fullføring av dryppingen ble reaksjonstemperaturen langsomt hevet til 0°C. Den således oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time. Deretter ble samme behandling som i eksempel 1 utført for oppnåelse av et råprodukt som deretter ble renset ved
silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (kloroform) til dannelse av 3,4 g av den ønskede forbindelse. Utbytte 70 ,096, smp. 70,0-71,0°C.
Eksempel 3 (sluttprodukt)
2-(4,4'-difluorbenzhydryliden)-l,3,5-tritian (forbindelse nr.
12)
En blanding av 2,0 g 2-[bis(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1,3,5-tritian, 0,2 g p-toluensulfonsyre og 50 ml benzen, ble tilbakeløpskokt under oppvarming i 15 minutter ved hjelp av en Dean-Stark tilbakeløpskjøler. Etter avkjøling ble blan-dingen ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det vaskede ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for oppnåelse av et materiale som ble omkrystallisert fra cykloheksan til dannelse av 1,7 g av den ønskede forbindelsen. Utbytte 80,7$, smp. 153,0-153,5°C.
Eksempel 4 (mellomprodukt)
2-[(2-f enoksyfenyl )(etoksykarbonyl)metylen]-1 , 3 , 5-tritian
(forbindelse nr. 59)
I 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 1,58 g 2-dimetylfosforyl-1,3,5-tritian og 4 ml 1,6 M n-butyllitium ble tilsatt dråpevis under en argonatmosfære ved en temperatur på ca. —70°C. Etter fullføring av den dråpevise tilsetningen ble den resulterende blanding omrørt i 1 time. Deretter ble en oppløsning av 1,41 g etyl-4-fenoksyfenylglyoksylat oppløst i 5 ml tetrahydrofuran dryppet deri. Etter fullføring av dryppingen ble reaksjonsemperaturen langsomt hevet til romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt natten over. Deretter ble samme behandling som i eksempel 1 foretatt for oppnåelse av et råprodukt, som deretter ble renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (kloroform:heksan = 2:1) for oppnåelse av 1,63 g av den ønskede forbindelsen. Utbytte 77, 0%, smp. 234,0-135,0°C.
Testeksempel 1
(Plasmid-reduserende effekt (1 mus))
Testmetode: En diett med høyt kolesterolinnhold (HCD) ble gitt til en 6 dager gammel hannmus i 7 dager, og hver forbindelse som skulle testes, ble administrert oralt dertil hver dag ved en dose på 100 og 300 mg/kg/dag. Normal diett ble gitt til en kontrollgruppe, og et oppløsningsmiddel benyttet for administrasjon av forbindelsene som skulle behandles, ble administrert oralt dertil alene. Etter full-føring av foringen av dietten med høyt kolesterolinnhold ble blod oppsamlet fra musene og plasmaet ble separert fra blodet. Den totale plasmakolesterol-konsentrasjon (p-TC) ble målt ved hjelp av en modifisert Zak-Henly-metode, og den kolesterol-reduserende effekten til forbindelsen som skulle testes, ble beregnet ved hjelp av følgende ligning og beregnet som prosent p-TC-reduksjon:
hvor TCHCD, TCbehandlet> og TCkont. har følgende betydninger: TCHCD: Den totale kolesterolkonsentrasjonen til gruppen til en hvilken en diett med høyt kolesterolinnhold ble gitt.
TCbehandlet<:> Den totale kolesterolkonsentrasjon til gruppen til hvilken hver forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert.
TCkont*<:> ^en totale kolesterolkonsentrasjonen for kontrollgruppen.
Testeksempel 2
(Serumlipid-reduserende effekt (i rotte))
Testmetode: En diett med høyt kolesterolinnhold (HCD) ble gitt 4 uker gamle hannrotter av Wistar-sstammen i 7 dager. På den 14. dagen etter begynnelsen av denne foringen ble blod tatt fra plexus venosus i øyegrunnen ved hjelp av et kapillærrør (heparinbehandlet, 75 mm, Drummond Scientific) uten fasting, og plasmaet ble separert fra blodet. Den totale plasmakolesterolkonsentrasjon (p-TC) før begynnelsen av administrasjon av en forbindelse som skulle behandles, ble målt, og dyrene ble delt i grupper for derved å minimalisere spredningen av p-TC-verdier i hver gruppe. Hver forbindelse som skulle testes, og en referanseforbindelse, ble individu-elt suspendert i en 2$ (vekt/vol) vandig gummi arabikum opp-løsning i en konsentrasjon på 0,2 eller 0,6$, eller 0,6 eller 6,0$ (vekt-vol), og hver således fremstilt suspensjon ble administrert hver dag i en mengde på 5 ml/kg/dag i de siste 4 dager av de ovennevnte 7 dager. Pulverformig for ble administrert oralt til en kontrollgruppe i 7 dager, en 2% vandig gummi arabikum oppløsning ble likeledes administrert dertil i de siste 4 dager av disse 7 dagene. Etter fasting i 16 timer fra 8 timer etter den siste administrasjonen av forbindelsen som skulle testes, ble blod fjernet fra halspulsåren under eterbedøvelse, og serum ble separert fra blodet og analysert med henblikk på lipid. Den totale serumkolesterolkonsentra-sjon (p-TC) ble målt ved hjelp av en modifisert Zac-Henly-metode, og den kolesterol-reduserende effekten til forbindelsen som skulle testes, ble beregnet ved hjelp av følgende ligning og angitt som prosent TC-reduksjon:
hvor TCa = den totale kolesterolkonsentrasjonen for kontroilgruppen.
TCtø = den totale kolesterolkonsentrasjon for gruppen til hvilken en diett med høyt kolesterolinnhold ble gitt.
TCC = den totale kolesterolkonsentrasjon for gruppen til hvilken hver forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert .
De oppnådde resultater er vist i tabell 4.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,5-tritianforbindelser representert med den generelle formel: hvor R-*- er en usubstituert fenylgruppe, eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-Cs-alkylgrupper, C^-C^-alkoksygrupper, C^-Cs-alkoksykarbonyl-C^-Cs-alkoksy-grupper, trifluormetylgruppe, og fenoksygruppe (hvis fenyldel eventuelt er substituert med et halogenatom, en C3.-C3-alkylgruppe eller en C^-Cs-alkoksygruppe) og R<2> er en C1-C5-alkylgruppe, en C^-C5-alkoksy-C^-C5-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksykarbonylgruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-gruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-Cj-Cs-alkyl; en usubstituert eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatom, eller C-^-Cs-alkylgruppe, karakterisert ved at man a) dehydratiserer en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, ved bruk av en syre i et inert oppløsningsmiddel, eller b) lar en base virke på en forbindelse representert ved den generelle formel: hvor X er en trimetylsilylgruppe, en trifenylsilylgruppe, en dialkylfosfonylgruppe, en tributylstanylgruppe eller klortrifenylfosfoniumgruppe i et vannfritt inert oppløs-ningsmiddel , og deretter omsetter det resulterende saltet med en forbindelse representert med den generelle formel: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(4-fenoksyfenyl )propan-l-yliden]-1,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-klor-4-flubrbenzhydryliden)-l,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2—(4,4'-difluorbenzhydryliden)-l,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2—[1-(4-fenoksyfenyl)etan-l-yliden]-1,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2—[1-( 4-fenoksyfenyl)-2-metoksy)etan-l-yliden]-l,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2—[1-[ 4 -(4-fluorf enoksy)fenyl]propan-1-yl iden]-1,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av <2>_[1-[4( 2-etoksykarbonylpropan-2-oksyfenyl )etan-l-yliden]-1,3,5-tritian, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9 . Mellomprodukt, karakterisert ved formelen: hvor R<1> er en usubstituert fenylgruppe, eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter ; valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, C^-Cs-alkylgrupper, C^-C5-alkoksygrupper, C1-C5-alkoksykarbonyl-C^-C5-alkoksy-grupper, trifluormetylgruppe, og fenoksygruppe (hvis fenyldel eventuelt er substituert med et halogenatom, en C1-C3-alkylgruppe eller en Ci-C^-alkoksygruppe) og R<2> er en C1-C5-alkylgruppe, en Ci-C^-alkoksy-Ci-C^-alkylgruppe, trifluormetylgruppe, hydroksykarbonylgruppe, C^-Cs-alkoksykarbonyl-gruppe, Ci-C5-alkoksykarbonyl-Ci-C5-alkyl; ; re-h^j usubstituert eller en substituert fenylgruppe som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatom, eller C^-Cs-alkylgruppe.
NO872885A 1986-07-15 1987-07-10 Analogifremgangsm}te og mellomprodukter for fremstilling av tetrapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater NO173389C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO921307A NO175099C (no) 1986-07-15 1992-04-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16616786 1986-07-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872885D0 NO872885D0 (no) 1987-07-10
NO872885L NO872885L (no) 1988-01-18
NO173389B true NO173389B (no) 1993-08-30
NO173389C NO173389C (no) 1993-12-08

Family

ID=15826315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872885A NO173389C (no) 1986-07-15 1987-07-10 Analogifremgangsm}te og mellomprodukter for fremstilling av tetrapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4816475A (no)
EP (1) EP0253370B1 (no)
JP (1) JPS63146870A (no)
KR (1) KR950003499B1 (no)
AU (1) AU596434B2 (no)
CA (1) CA1296728C (no)
DE (1) DE3788163T2 (no)
DK (1) DK365087A (no)
FI (1) FI90075C (no)
HU (1) HUT46904A (no)
IE (1) IE60984B1 (no)
IL (1) IL83171A (no)
NO (1) NO173389C (no)
NZ (1) NZ221032A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8728235D0 (en) * 1987-12-02 1988-01-06 Sandoz Ltd Novel azole compounds
US5149844A (en) * 1989-10-20 1992-09-22 Air Products And Chemicals, Inc. Heterocyclic diorganotin catalysts for use in polyurethane systems
EP2595985A1 (en) 2010-07-19 2013-05-29 Syngenta Participations AG Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492313A (en) * 1967-01-16 1970-01-27 Pfizer & Co C Novel derivatives of 1,3,5-trithiane
US3525751A (en) * 1967-03-27 1970-08-25 Syntex Corp Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives
US3792043A (en) * 1971-12-02 1974-02-12 Squibb & Sons Inc Process for converting compounds containing a cyclic sulfur group to aldehydes or ketones
JPS5748980A (en) * 1980-09-05 1982-03-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclopropanecarboxylic ester
ZA821644B (en) * 1981-03-25 1983-01-26 Expansia Sa Borane complexes

Also Published As

Publication number Publication date
AU7568087A (en) 1988-01-21
FI90075B (fi) 1993-09-15
EP0253370A1 (en) 1988-01-20
US4816475A (en) 1989-03-28
US5045562A (en) 1991-09-03
AU596434B2 (en) 1990-05-03
FI90075C (fi) 1993-12-27
NZ221032A (en) 1990-02-26
IL83171A0 (en) 1987-12-31
NO173389C (no) 1993-12-08
IE60984B1 (en) 1994-09-07
DE3788163T2 (de) 1994-03-10
NO872885L (no) 1988-01-18
FI873116A0 (fi) 1987-07-14
IE871902L (en) 1988-01-15
HUT46904A (en) 1988-12-28
KR880001629A (ko) 1988-04-25
CA1296728C (en) 1992-03-03
JPS63146870A (ja) 1988-06-18
DK365087A (da) 1988-01-16
KR950003499B1 (ko) 1995-04-13
NO872885D0 (no) 1987-07-10
DE3788163D1 (de) 1993-12-23
FI873116A (fi) 1988-01-16
IL83171A (en) 1992-07-15
DK365087D0 (da) 1987-07-14
EP0253370B1 (en) 1993-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2293735C2 (ru) Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе
DK164158B (da) 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
KR20030036689A (ko) 대사자극성 글루타메이트 수용체 길항제
NL7908031A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
Song et al. Synthesis of fluorinated pyrazole derivatives from β-alkoxyvinyl trifluoroketones
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
SK7592000A3 (en) Tricyclic compound substituted by the heterocyclic group, pharmaceutical composition containing such compound and use thereof
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
JP2005511516A (ja) 選択的ｒｘｒリガンド
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
JPH0640994A (ja) 薬理活性のある新規テトラロン類
CZ20032145A3 (cs) 4-Aminobenzopyranové deriváty
KR960014797B1 (ko) 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물
WO2000023437A1 (fr) Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
CN101481323A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
AU628995B2 (en) Novel thienopyran derivatives, a process for their preparation and their use
NO173389B (no) Analogifremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av tetrapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater
EP0180190A2 (en) 3,4-Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
JPH0324073A (ja) ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP2815150B2 (ja) 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン
NL8004236A (nl) 6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
EP0264232A1 (en) 2-Azetidinone derivatives
JPH0495071A (ja) カルバミン酸誘導体