CZ20032145A3 - 4-Aminobenzopyranové deriváty - Google Patents
4-Aminobenzopyranové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032145A3 CZ20032145A3 CZ20032145A CZ20032145A CZ20032145A3 CZ 20032145 A3 CZ20032145 A3 CZ 20032145A3 CZ 20032145 A CZ20032145 A CZ 20032145A CZ 20032145 A CZ20032145 A CZ 20032145A CZ 20032145 A3 CZ20032145 A3 CZ 20032145A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- benzopyran derivative
- Prior art date
Links
- VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CCOC2=C1 VGCNVPXAIFXIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 benzopyran derivative salt Chemical class 0.000 claims description 149
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 63
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Non-Adjustable Resistors (AREA)
- Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
4-&minobenzypyranové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzopyranových derivátů majících účinek na prodloužení refrakterní periody, které jsou používány k léčbě arytmií u savců včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
OR.
Jako benzjpyranové deriváty jsou známy 4-acylammobenzopyranove deriváty, jejichž příklady uvádí společnost Cromaklim (otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. 58-67683). 0 těchto 4-acylaminobenzpyranových derivátech, jejichž příklady uvádí společnost Cromaklim, je známo, že otevírají ATP senzitivní K+ kanály a že jsou účinné pro léčbu hypertenze a astmatu, ale neuvádí se zde možnost léčby arytmií v důsledku prodloužení refrakterní periody.
V současnosti mají konvenční antiarytmické látky mající prodlužující účinek na refrakterní periodu jako hlavní funkci (jako jsou například antiarytmické látky z Třídy I klasifikace těchto látek podle Vaughan Williamse, nebo d-sotalol patřící do Třídy III) vysoce nebezpečné arytmogenní účinky, které mohou vést k náhlé smrti v důsledku například torsade de pointes způsobených extenzí akčního potenciálu komorové svaloviny se vztahem k prodloužení refrakterní periody, což se stává terapeutickým problémem. Jsou proto požadovány látky mající méně nežádoucích účinků.
Popis vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli intezívní vyhledávání a studovali sloučeniny mající prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivněji na síňovou svalovánu než pro komorovou svalovinu a zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (I) má prodlužující účinek na refrakterní periodu • · · · selektivně na sinovou svalovinu bez jakéhokoli vlivu na refrakterní periodu a akční potenciál svaloviny komorové.
Vynálezci předkládaného vynálezu studovali intenzívně benzopyranové deriváty a překvapivě zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (I) má silný prodlužující účinek na refrakterní periodu, a že látka. Předkládaný vynález zj ištění.
je užitečná jako antiarytmická byl učiněn na základě tohoto
Předkládaný vynález se týká benzopyranového derivátu definovaného vzorcem (I)
kde R1 a R2 reprezentují každý nezávisle vodíkový atom nebo Ci_6 alkylovou skupinu, v které řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná halogenovým atomem, hydroxylovou skupinou nebo Ci_6 alkoxy skupinou, v které řečená alkoxy skupina může být volitelně substituovaná atomem fluoru,
R3 reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo Ci_6 alkylkarbonyloxy skupinu,
R4 reprezentuje vodíkový atom, nebo R3 a R4 spolu tvoří vazbu,
R6 reprezentuje vodíkový atom,
R7 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci-β alkylovou skupina X chybí nebo reprezentuje C=0 nebo S02,
R8 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci_e alkylová skupina, v které · řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo Ci_6 alkoxy skupinou,
R9 reprezentuje vodíkový atom nebo nitro skupina, • · kde R9 představuje vodíkový atom,
Y reprezentuje C3-g alkylenová skupina, nebo - (CH2)m-CR1;LR12(CH2)n-ř kde man reprezentuje každý nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a m + n je 2 nebo více; kde m reprezentuje 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle Ci-6 alkylová skupina, kde m reprezentuje číslo jiné než 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle Ci_3 alkylová skupina nebo hydroxylová skupina, nebo R11 a R12 spolu tvoří atom kyslíku,
R5 reprezentuje atom fluoru, trifluorometylová skupina, amino skupina, Ci_6 alkylthio skupina, Ci_6 alkylamino skupina, di- Ci6 alkylamino skupina, Ci_6 alkyl karbonylamino skupina, Ci_e alkylsulfonylamino skupina, aminokarbonylová skupina, Ci_6 alkylaminokarbonylová skupina, di- Ci-e alkylaminokarbonylová skupina, Ci_6 alkylkarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonylamino skupina, aminosulfonylová skupina, Ci_e alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina nebo benzoylová skupina, která může být volitelně substituovaná Ci_6 alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo kyano skupinou a když R9 reprezentuje nitroskupinu,
Y reprezentuje C4_8 alkylenová skupina, - (CH2)m-CR11R12-(CH2)n-, kde m, n, R11 a R12 jsou stejné jako je uvedeno výše, nebo (CH2)o-O-(CH2)P“, kde o a p reprezentuje každý nezávisle 2, 3 nebo 4,
R5 reprezentuje vodíkový atom, atom fluoru, trifluorometylová skupina, hydroxylová skupina, formamidová skupina, amino skupina, Ci_g alkoxy skupina, C3-s cykloalkylová skupina, Ci_6 alkylthio skupina, Ci_6 alkylamino skupina, Ci_6 alkylsulfonylamino skupina, Cr-6 aminokarbonylamino skupina, Ci_ 6 alkylaminokarbonylová skupina, di-Ci-6 alkylaminokarbonylová skupina, Ci_6 alkylkarbonylová skupina, Ci-6 alkoxykarbonyl skupina, Ci_6 alkoxylkarbonylamino skupina, aminosulfonylová skupina, Ci-6 alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, nebo benzoylová supina, která může být volitelně substituovaná • · • · · ·
Ci-6 alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo kyano skupinou; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má silný prodlužující účinek na refrakterni periodu a může být použita jako lék pro léčbu arytmií.
Příslušné substituenty sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu jsou ilustrovány konkrétně specificky následujícím způsobem.
n zde znamená normální, i znamená izo, sekundární, t” znamená terciární, c znamená znamená para.
s znamená cyklo a p
Jako Ci-3 alkylové skupiny mohou být zmíněny metyl, etyl, npropyl, i-propyl, a c-propyl, atd.
Jako Ci-6 alkylové skupiny mohou být zmíněny metyl, etyl, npropyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, tbutyl, c-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl, c-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3hexyl, 1-metyl-n-pentyl, 1,1,2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2trimetyl-n-propyl, 3,3-dimetyl-n-butyl, a c-hexyl, atd. Přednostně může být zmíněn metyl, etyl, n-propyl, i-propyl a n-butyl.
Jako halogenový atom může být zmíněn atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně může být zmíněn atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
Jako Ci-6 alkoxy skupiny mohou být zmíněny metoxy, etoxy, npropoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, 15
pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propoxy,
1.2.2- trimetyl-n-propoxy, 3,3-dimetyl-n-butoxy, atd. Přednostně mohou být zmíněny metoxy, etoxy, n-propoxy a ipropoxy.
Jako C4_8 alkylenové skupiny mohou být zmíněny butylen, pentyien, hexylen, heptylen a oktylen, atd. Přednostně může být zmíněn pentyien.
Jako C3-8 alkylenové skupiny může být zmíněn k výše uvedeným C4-8 alkylenovým skupinám propylen. Přednostně může být zmíněn pentyien.
Jako Ci-6 alkylkarbonyloxy skupiny mohou být zmíněny metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, ipropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, i-butylkarbonyloxy, sbutylkarbonyloxy, t-butylkarbonyloxy, 1-pentylkarbonyloxy, 2pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, i-pentylkarbonyloxy, neo-pentylkarbonyloxy, t-pentyikarbonyloxy, 1hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, 1metyl-n-pentylkarbonyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy,
1.2.2- trimetyl-n-propylkarbonyloxy a 3,3-dimetyl-nbutylkarbonyloxy, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, ipropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a t-butylkarbonyloxy.
Jako C3-8 cykloalkylové skupiny mohou být zmíněny c-propyl, cbutyl, c-pentyl, c-hexyl·, c-heptyl a c-oktyl, atd. Přednostně může být zmíněn c-propyl, c-butyl, c-hexyl.
Jako C1-6 alkyithio skupiny mohou být zmíněny metylthio, etylthio, n-propylthio, i-propyithio, c-propylthio, n• · · ·
| 6 | • · · · · · • · · · * · · « · · • · · · · ·· · ··· · | ’ · · · · · · • · » · • · · · • · · · · • · · · · • · · «· | ||
| butylthio, | i-butylthio, | s-butylthio, | t-butylthío, | 1- |
| pentylthio, | 2-pentylthio, | 3-pentylthio, | i-pentylthio, | neo- |
| pentylthio, | t-pentylthio, | 1-hexylthio, | 2-hexylthio, | 3- |
hexylthio, c-hexylthio, 1-metyl-n-pentylthio, 1,1,2-trimetyln-propylthio, 1,2,2-trimetyl-n-propylthio a 3,3-dimetyl-nbutylthio, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylthio, etylthio, n-propylthio, i-propylthio a n-butylthio.
Jako Ci_6 alkylamino skupiny mohou být zmíněny metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, nt-butylamino, 3-pentylamino, ci— butylamino, butylamino, i-butylamino, 1-pentylamino, s-butylamino,
2-pentylamino, pentylamino, neo-pentylamino, t-pentylamino, c-pentylamino, 1hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, c-hexylamino, 1-metyln-pentylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-npropylamino a 3,3-dimetyl-n-butylamino, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylamino, etylamino, n-propylamino, ipropylamino a n-butylamino.
Jako di-Cx-6 alkylamino skupiny mohou být zmíněny dimetylamino, dietylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, pentylamino, pentylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, di-t-butylamino, di-2-pentylamino, di-neo-pentylamino, di-i-propylamino, di-cdi-i-butylamino, di-sdi-c-butylamino, di-1di-3-pentylamino, di-idi-t-pentylamino, di-cdi-2-hexylamino, di-3di-l-hexylamino, hexylamino, di-c-hexylamino, di-(1-metyl-n-pentyl)amino, di(1,1,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimetyl-npropyl)amino, di-(3,3-dimetyl-n-butyl)amino, metyl(etyl)amino, metyl-(n-propyl)amino, metyl-(i-propyl)amino, metyl-(c-propyl)amino, metyl(n-butyl)amino, metyl(ibutyl)amino, metyl(s-butyl)amino, metyl(t-butyl)amino, metyl(c-butyl)amino, etyl(n-propyl)amino, etyl(i-propyl)amino, etyl(c-propyl)amino, etyl(n-butyl)amino, etyl(i-butyl)amino, etyl(s-butyl)amino, etyl(t-butyl)amino, etyl(c-butyl)amino, npropyl(i-propyl)amino, n-propyl(c-propyl)amino, n-propyl(nbutyl)amino, n-propyl(i-butyl)amino, n-propyl(s-butyl)amino, n-propyl(t-butyl)amino, n-propyl(c-butyl)amino, i-propyl(cpropyl)amino, i-propyl(n-butyl)amino, i-propyl(i-butyl)amino, i-propyl(s-butyl)amino, i-propyl(t-butyl)amino, i-propyl(cbutyl)amino, c-propyl(n-butyl)amino, c-propyl(i-butyl)amino, c-propyl(s-butyl)amino, c-propyl(t-butyl)amino, c-propyl(cbutyl)amino, n-butyl(i-butyl)amino, n-butyl(s-butyl)amino, nbutyl(t-butyl)amino, n-butyl(c-butyl)amino, i-butyl(sbutyl)amino, i-butyl(t-butyl)amino, i-butyl(c-butyl)amino, atd. Přednostně mohou být zmíněny dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino a di-n-butylamino.
Jako Ci_6 alkylkarbonylamino skupiny mohou být zmíněny metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino,
| i-propylkarbonylamino, | n-butylkarbonylamino, | i— |
| butylkarbonylamino, | s-butylkarbonylamino, | t- |
| butylkarbonylamino, | 1-pentylkarbonylamino, | 2- |
| pentylkarbonylamino, | 3-pentylkarbonylamino, | i— |
| pentylkarbonylamino, | neopentylkarbonylamino, | t- |
| pentylkarbonylamino, | 1-hexylkarbonylamino, | 2- |
hexylkarbonylamino a 3-hexylkarbonylamino, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-
| propylkarbonylamino, butylkarbonylamino. | i-propylkarbonylamino a | n- |
| Jako Ci_6 alkylsulfonylamino skupiny mohou být | zmíněny | |
| metylsulfonylamino, | etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, | |
| i-propylsulfonylamino | , n-butylsulfonylamino, | i— |
| butylsulfonylamino, | s-butylsulfonylamino, | t- |
| butylsulfonylamino, | 1-pentylsulfonylamino, | 2- |
| pentylsulfonylamino, | 3-pentylsulfonylamino, | i— |
| pentylsulfonylamino, | neopentylsulfonylamino, | t- |
• · · · pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2hexylsulfonylamino a 3-hexylsulfonylamino, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylsulfonylamino, etylsuifonyiamino, npropylsulfonylamino, i-propylsuifonylamino a nbutylsulfonylamino.
Jako Ci_6 alkylaminokarbonyl skupiny mohou být zmíněny metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl,
| i-propylaminokarbonyl, | n-butylaminokarbonyl, | i— |
| butylaminokarbonyl, | s-butylaminokarbonyl, | t- |
| butylaminokarbonyl, | 1-pentylaminokarbonyl, | 2- |
| pentylaminokarbonyl, | 3-pentylaminokarbonyl, | i— |
| pentylaminokarbonyl, | neopentylaminokarbonyl, | t- |
| pentylaminokarbonyl, | 1-hexylaminokarbonyl, | 2- |
hexylaminokarbonyl a 3-hexylaminokarbonyl, atd. Přednostně mohou být zmíněny metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-
| propylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl. | i-propylaminokarbonyl a | n- |
| Jako di-Ci_6 alkylaminokarbonyl skupiny mohou být | zmíněny | |
| dimetylaminokarbonyl, | dietylaminokarbonyl, | di-n- |
| propylaminokarbonyl, | di-i-propylaminokarbonyl, | di-c- |
| propylaminokarbonyl, | di-n-butylaminokarbonyl, | di-i- |
| butylaminokarbonyl, | di-s-butylaminokarbonyl, | di-t- |
| butylaminokarbonyl, | di-c-butylaminokarbonyl, | di-1- |
| pentylaminokarbonyl, | di-2-pentylaminokarbonyl, | di-3- |
| pentylaminokarbonyl, | di-i-pentylaminokarbonyl, | di- |
| neopentylaminokarbonyl, | di-t-pentylaminokarbonyl, | di-c- |
| pentylaminokarbonyl, | di-l-hexylaminokarbonyl, | di-2- |
hexylaminokarbonyl a di-3-hexylaminokarbonyl, atd. Přednostně mohou být zmíněny dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-cpropylaminokarbonyl a di-n-butylaminokarbonyl.
• · · · • · · ·
Jako Ci_6 alkylkarbonyl skupiny mohou být zmíněny metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, ipropylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, n-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl,
3-pentylkarbonyl, t-pentylkarbonyl, hexylkarbonyl a 3-hexylkarbonyl, atd zmíněny metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl a n-butylkarbonyl.
i-butylkarbonyl, s1-pentylkarbonyl, 2i-pentylkarbonyl,
1-hexylkarbonyl, 2Přednostně mohou být n-propylkarbonyl, iJako Ci_6 alkoxykarbonyl skupiny mohou být zmíněny etoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, n-propoxykarbony1, ι—but oxy karbonyl ,
1-pentyloxykarbonyl,
Σs—
2metoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, i-pentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, 1-hexyloxykarbonyl, 2-hexyloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbonyl, atd. Přednostně mohou být zmíněny metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyl, sbutoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl.
Jako Ci_6 alkoxy karbonylamino skupiny mohou byt zmíněny metoxykarbonylamino, propoxykarbonylamino, butoxykarbonylamino, butoxykarbonylamino, pentyloxykarbonylamino, pentyloxykarbonylamino, neopentyloxykarbonylamino, hexyloxykarbonylamino, 2 hexyloxykarbonylamino, atd. metoxykarbonylamino, propoxykarbonylamino,
| etoxykarbonylamino, | n- |
| i-propoxykarbonylamino, | n- |
| i-butoxykarbonylamino, | s— |
| t-butoxykarbonylamino, | 1- |
| 2-pentyloxykarbonylamino, | 3- |
| i-pentyloxykarbonylamino, | |
| t-pentyloxykarbonylamino, | 1- |
| hexyloxykarbonylamino a | 3- |
| Přednostně mohou být | zmíněny |
| etoxykarbonylamino, | n- |
| i-propoxykarbonylamino, | n- |
• · • · · · butoxykarbonylamino, i-butoxykarbonylamino, sbutoxykarbonylamino a t-butoxykarbonylamino.
Jako Ci_6 alkylsulfonylové skupiny mohou být zmíněny metansulfonyl a etansulfonyl.
Jako přednostní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu mohou být zmíněny následující sloučeniny.
1) Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 a R2 představuje metylová skupina, R3 představuje hydroxylová skupina a R4 představuje atom vodíku.
2) Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde X představuje C=0, R7 představuje atom vodíku a R8 představuje metylová skupina.
3) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše zmíněného bodu 1), kde X chybí a R7 a R8 představuje atom vodíku.
4) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše zmíněného bodu 2), kde R9 představuje atom vodíku.
5) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše zmíněného bodu 2), kde R9 představuje nitro skupinu.
6) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná
| sůl podle výše atom vodíku. | zmíněného | bodu | 3) , | kde R9 | představuje |
| 7) Benzopyranový derivát nebo | jeho | farmaceuticky | přijatelná | ||
| sůl podle výše | zmíněného | bodu | 3), | kde R9 | představuje |
nitro skupinu.
Konkrétní příklady sloučenin, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, následují, ale předkládaný vynález není jimi omezen. Me zde znamená metylovou skupinu, Et znamená etylovou skupinu, Pr” znamená propylovou skupinu, Bu” znamená butylovou skupinu, Pen znamená pentylovou skupinu, Hex znamená hexylovou skupinu, Ac znamená acetylovou skupinu (COCH3), Ph znamená fenylovou skupinu, ”n znamená normální, i znamená izo, t znamená terciární a c znamená cyklo.
• ·
| R1 | R2 | Y | R5 |
| Η | H | (CH2)3 | nh2 |
| Me | Me | (CH2)s | NHMe |
| Me | Me | (CH2)s | co2h |
| Me | Me | (CH2)s | NMe2 |
| Me | Me | (CH2)6 | COMe |
| Me | Me | (CH2)3 | conh2 |
| Me | Me | (CH2)3 | CO2Et |
| Me | Me | (ch2)4 | CONHMe |
| Me | Me | (CH2)s | nh2 |
| Me | Me | (CH2)6 | nh2 |
| Me | Me | (CH2)4 | COEt |
| Me | Me | (ch2)4 | CO2Me |
| Me | Me | (CH2)s | CO2Me |
| Me | Me | (CH2)4CHOH(CH2)2 | COMe |
| Me | Me | (CH2)4 | NHMe |
| Me | Me | (CH2) 4CHMeCH2 | nh2 |
| Me | Me | (CH2) 2CMe2 (CH2) 2 | nh2 |
| Me | Me | (CH2)5 | conh2 |
| Et | Et | (CH2)s | CONHMe |
| Et | Et | (CH2)5 | NHMe |
| n-Pr | n-Pr | (CH2)5 | NH2 |
| i-Pr | i-Pr | (CH2)s | nh2 |
| n-Bu | n-Bu | (CH2)s | nh2 |
| i-Bu | i-Bu | (CH2)5 | conh2 |
| t-Bu | t-Bu | (CH2)5 | NHCOMe |
| n-Pen | n-Pen | (CH2)5 | NHCOMe |
| n-Hex | n-Hex | (CH2)5 | conh2 |
| cf3 | cf3 | (ch2)5 | nh2 |
| ch2och3 | CH2OCH3 | (CH2)s | nh2 |
• · v · • *
| R1 | R2 | R3 | R7 | X | R8 |
| Η | H | OH | H | — | H |
| Me | Me | OH | H | — | Me |
| Me | Me | OH | H | c=o | H |
| Me | Me | OH | H | c=o | Me |
| Me | Me | OH | H | c=o | Et |
| Me | Me | OH | H | c=o | n-Pr |
| Me | Me | OH | H | c=o | i-Pr |
| Me | Me | OH | H | c=o | n-Bu |
| Me | Me | OH | H | c=o | i-Bu |
| Me | Me | OH | H | c=o | t-Bu |
| Me | Me | OH | H | c=o | n-Pen |
| Me | Me | OH | H | so2 | n-Hex |
| Me | Me | OH | H | so2 | Me |
| Me | Me | OCOMe | H | so2 | c-Pen |
| Me | Me | OCOEt | H | c=o | c-Pr |
| Me | Me | OH | Me | — | c-Bu |
| Me | Me | OH | Et | — | CH2OCH3 |
| Me | Me | OH | n-Pr | — | c-Hex |
| Et | Et | OH | i-Pr | c=o | Me |
| Et | Et | OH ' | n-Bu | c=o | Me |
| n-Pr | n-Pr | OH | i-Bu | c=o | Me |
| i-Pr | i-Pr | OH | t-Bu | c=o | Me |
| n-Bu | n-Bu | OH | n-Pen | c=o | Me |
| i-Bu | i-Bu | OH | n-Hex | c=o | Me |
| t-Bu | t-Bu | OH | Me | c=o | Me |
| n-Pen | n-Pen | OH | H | c=o | Me |
| n-Hex | n-Hex | OH | H | c=o | Me |
| cf3 | cf3 | OH | H | c=o | Me |
| CH2OCH3 | ch2och3 | OH | H | c=o | Me |
• ·
| R1 | R2 | Y | R5 |
| Η | H | (CH2)3 | nh2 |
| Me | Me | (CH2) 3o (CH2) 2 | NHMe |
| Me | Me | (CH2) 30 (CH2) 2 | co2h |
| Me | Me | (CH2)s | NMe2 |
| Me | Me | ích2)6 | COMe |
| Me | Me | (ch2)3 | CONH2 |
| Me | Me | (CH2)3 | CO2Et |
| Me | Me | (CH2)4 | CONHMe |
| Me | Me | (CH2)s | nh2 |
| Me | Me | (CH2)6 | nh2 |
| Me | Me | (CH2)4 | COEt |
| Me | Me | (CH2)4 | CO2Me |
| Me | Me | (CH2)s | C02Me |
| Me | Me | (CH2)4CHOH(CH2)2 | COMe |
| Me | Me | (CH2)4 | NHMe |
| Me | Me | (CH2) 4CHMeCH2 | NH2 |
| Me | Me | (CH2)2CMe2(CH2)2 | nh2 |
| Me | Me | (CH2)5 | conh2 |
| Et | Et | (CH2)5 | CONHMe |
| Et | Et | (CH2)5 | NHMe |
| n-Pr | n-Pr | (CH2)5 | nh2 |
| i-Pr | i-Pr | (CH2)5 | nh2 |
| n-Bu | n-Bu | (CH2)s | nh2 |
| i-Bu | i-Bu | (CH2)s | CONH2 |
| t-Bu | t-Bu | (CH2)5 | NHCOMe |
| n-Pen | n-Pen | (CH2)s | NHCOMe |
| n-Hex | n-Hex | (CH2)s | C0NH2 |
| cf3 | cf3 | (ch2)5 | nh2 |
| CH2OCH3 | ch2och3 | (CH2)s | nh2 |
| Y | R5 |
| (CH2)4 | H |
| (CH2)4 | nh2 |
| (CH2)4 | NHSO2Me |
| (CH2)4 | NMe2 |
| (CH2)4 | C0NH2 |
| (CH2)4 | CO2Et |
| (CH2)4 | CONMe2 |
| (CH2)4 | NHCOMe |
| (CH2)5 | H |
| (CH2)s | NHSO2Me |
| (CH2)s | NHMe |
| (CH2)5 | CO2Et |
| (CH2)s | c-Hex |
| (CH2)5 | CONHMe |
| (CH2)s | CONMe2 |
| (CH2)5 | NHCOMe |
| (CH2)6 | H |
| (CH2)6 | COPh |
| (CH2)6 | NHMe |
| (CH2)g | NMe2 |
| (CH2)6 | CONH2 |
| (CH2)2O(CH2)2 | H |
| (CH2) 3O (CH2) 2 | H |
| (CH2)40(CH2}2 | H |
| (CH2)3OCH2 | H |
| (CH2)4C=OCH2 | H |
| chohch2 | H |
| CH2CHMeCH2 | H |
| CH2CMe2CH2 | H |
| Y | R5 |
| (CH2)4 | H |
| (CH2)4 | nh2 |
| (CH2)4 | NHMe |
| (ch2)4 | NMe2 |
| (CH2)4 | CONH2 |
| (ch2)4 | CONHMe |
| (CH2)4 | CONMe2 |
| (CH2)4 | NHCOMe |
| (CH2)5 | SMe |
| (CH2)s | NH2 |
| (CH2)5 | NHMe |
| (CH2)s | NMe2 |
| (CH2)s | CONH2 |
| ÍCH2)s | CONHMe |
| (CH2)s | CONMe2 |
| (CH2)s | NHCOMe |
| (CH2)6 | H |
| (CH2)6 | NH2 |
| (CH2)6 | NHMe |
| (CH2)6 | NMe2 |
| (CH2)6 | CONH2 |
| (CH2)20(CH2)2 | H |
| (CH2) 30 (CH2) 2 | H |
| (CH2)40(CH2)2 | H |
| (CH2)3OCH2 | Ή |
| (CH2) 4c=och2 | H |
| chohch2 | H |
| CH2CHMeCH2 | H |
| CH2CMe2CH2 | H |
« ·
Sloučenina podle předkládaného vynálezu má asymetrické uhlíkové atomy v 3-pozici a 4-pozici, jsou tedy přítomné optické izomery podle asymetrických uhlíkových atomů, které mohou být použity při aplikaci předkládaného vynálezu podobně jako racemát. Dále mohou být zahrnuty cis- a trans- izomery podle konfigurace v 3-pozici a 4-pozici, ale preferován je trans izomer.
| Dále, mohou-li | sloučeniny tvořit | své | soli, mohou být | jejich | |
| farmaceuticky | přijatelné soli | také | použity | jako | aktivní |
| složky. | |||||
| Jako farmaceuticky přijatelné | soli | mohou | být | zmíněny |
hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metansulfonáty, acetáty, benzoáty, tartaráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty a salicyláty, atd. Přednostně mohou být zmíněny hydrochloridy, metansulfonáty a maleáty.
Poté je ilustrován způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Ze sloučenin definovaných obecným vzorcem (I), mohou být sloučeniny, kde R4 představuje atom vodíku a R3 představuje hydroxylová skupina, které jsou sloučeninami podle vzorce (Ia), získány reakcí sloučeniny definované obecným vzorcem (2) se sloučeninou (3) v inertním rozpouštědle, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu.
Sloučenina definovaná vzorcem (2) může být syntetizována podle známých způsobů (způsoby popsané v J.M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J.T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; stejně tak jako otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Sho 5618
57785, otevřená patentová Application č. Sho 56-57786, Japanese Patent Application přihláška Japanese Patent otevřená patentová přihláška č. Sho 58-188880, otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Hei 2-141, otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Hei 11-209366, atd.).
Jako rozpouštědla použitá v reakci obecným vzorcem (2) se sloučeninou následující rozpouštědla.
sloučeniny definované (3) mohou být zmíněna
Mohou být zmíněna rozpouštědla sulfoxidového typu, jejichž příkladem je dimetylsulfoxid; rozpouštědla amidového typu, jejichž příkladem je dimetylformamid a dimetylacetamid; rozpouštědla éterového typu, jejichž příkladem je etyléter, dimetoxyetan a tetrahydrofuran; rozpouštědla halogenového typu, jejichž příkladem je dichlormetan, chloroform a dichloretan; rozpouštědla nitrilového typu, jejichž příkladem je acetonitril a propionitril; rozpouštědla na bázi aromatických uhlovodíků, jejichž příkladem je benzen a toluen; rozpouštědla na bázi uhlovodíků, jejichž příkladem je hexan a heptan; a esterová rozpouštědla, jejichž příkladem je etyl acetát. Reakce může být provedena dále v nepřítomnosti rozpouštědla. Přednostně mohou být zmíněna rozpouštědla éterového a nitrilového typu.
• · · ·
Reakční teplota je obecně od -80°C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, přednostně od -10°C do 100°C.
Molární poměr reakčních materiálů je v rozmezí 0,5 až 20,0, přednostně od 1,0 do 10,0 pro sloučeninu (3)/sloučeninu (2).
| V reakci může | být použit | kyselý katalyzátor. | ||
| Pro použití | kyselého | katalyzátoru mohou | být | zmíněny |
| anorganické | kyseliny, | jejichž příkladem | je | kyselina |
chlorovodíková a kyselina sírová, a Lewisovy kyseliny, jejichž příkladem je aluminium chlorid, titanium tetrachlorid, komplex boron trifluorid dietyl éteru, kyselina perchlorová, lithium perchlorát, lithium bromid a yterbium trifluorometansulfonát, atd. Přednostně může být zmíněn lithium bromid, kyselina perchlorová a lithium perchlorát.
Ze sloučenin definovaných obecným vzorcem (I) mohou být sloučeniny jiné než ty, které jsou definovány vzorcem (I-a) (sloučeniny, kde R3 a R4 spolu tvoří vazbu a sloučeniny, kde R4 představuje atom vodíku a R3 představuje Ci-6 alkylkarbonyloxy skupina), připraveny způsoby podobnými způsobům popsaných v otevřených patentových přihláškách Japanese Patent Application č. Sho 52-91866 a Japanese Patent Application č. Hei 10-87650, atd.
Syntézy opticky aktivních sloučenin ze sloučenin definovaných obecným vzorcem (I) mohou být získány za použití optických rozlišovacích způsobů (otevřená patentová přihláška Japanese Patent Application č. Hei 3-141286, US Patent č. 5097037 a European Patent č. 409165). Syntézy opticky aktivních sloučenin definovaných vzorcem (2) může být dále dosaženo využitím způsobů asymetrické syntézy (Japanese National
Publication č. Hei 5-507645, otevřené patentové přihlášky Japanese Patent Application č. Hei 5-301878, Japanese Patent Application č. Hei 7-285983, European Patent Application č. 535377 a US Patent č. 5420314).
Jak je popsáno výše, vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že prodlužuj ící účinek na sloučenina definovaná vzorcem má silný periodu. Prodlužující je jedna z funkcí účinek na refrakterní refrakterní periodu antiarytmického účinku a důležitým indikátorem, který může být extrapolován na účinnost na klinické arytmie. Konvenční antiarytmické látky mající prodlužující účinek na refrakterní periodu jako hlavní funkci (jako je tomu například pro dsotalol, kteří patří do Třídy III klasifikace antiarytmických látek podle Vaughan Williamse) mají vysoce nebezpečný arytmogenní účinky, které mohou vést k náhlé smrti, jako například v důsledku torsade de pointes způsobených extenzí akčního potenciálu komorové svaloviny se vztahem k prodloužení refrakterní periody, což se stává terapeutickým problémem pro arytmie vznikající v srdečních síních (jako jsou například supraventrikulární tachykardie, flutter síní a síňová fibrilace).
Aby byly vyřešeny tyto problémy, provedli vynálezci předkládaného vynálezu intezívní vyhledávání a studovali sloučeniny mající prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivněji na sinovou svalovinu než pro komorovou svalovinu a zjistili, že sloučenina definovaná vzorcem (I) má prodlužující účinek na refrakterní periodu selektivně na sinovou svalovinu bez jakéhokoli vlivu na refrakterní periodu potenciál svaloviny komorové. Rozdíl mezi zjištěními vynálezců předkládaného vynálezu a známými technikami je poskytnutí prodlužujícího účinku na refrakterní periodu selektivně na sinovou svalovinu touto skupinou sloučenin, což je prokázáno následujícími fakty; tyto sloučeniny nemají vliv na trvající periodu akčního potenciálu vyjmutého komorového svalu, a nemají vliv na QT segment elektrokardiogramu anestetizovaných zvířat. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu nemají arytmogenní účinek na komorovou svalovinu a mohou tedy poskytnout možnost bezpečnějšího použití pro léčbu arytmií vycházejících ze sinové svaloviny, než je tomu u známých technik. Tato technika je užitečná pro terapeutické nebo preventivní použití těchto sloučenin jako látek působících proti fibrilaci síní, flutteru síní, síňové tachykardii, paroxysmálním, chronickým, preoperativním, intraoperativním nebo postoperativním sinovým arytmiím, k prevenci možné embolizace způsobené síňovou arytmií, k prevenci rozvoje komorové arytmie nebo tachykardie a k prevenci zhoršení životní prognózy preventivním účinkem na síňovou arytmií nebo tachykardii, která může přejít do komorové arytmie nebo tachykardie.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek nebo veterinární farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu definovanou obecným vzorcem (I) v účinném množství pro tyto léčebné účely.
Co se týká podávání forem sloučeniny podle předkládaného vynálezu, může být zmíněno parenterální podání injekcemi (subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intraperitoneální injekce), podávání ve formě mastí, čípků a aerosolu a perorální podání pomocí tablet, kapslí, granulí, pilulek, sirupů, roztoků, emulzí a suspenzí, atd.
Výše zmíněný farmaceutický nebo veterinární farmaceutický přípravek obsahuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství zhruba 0,01-99,5%, přednostně od zhruba 0,1 do 30% z celkové váhy přípravku. Navíc ke sloučenině podle • · · «· · · «· předkládaného vynálezu nebo přípravku obsahujícímu sloučeninu mohou být obsaženy další farmaceuticky nebo veterinární farmaceuticky aktivní sloučeniny. Dále mohou tyto přípravky obsahovat celou řadu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Množství klinicky podávané sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu, se liší v závislosti na věku, váze a senzitivitě pacienta, rozsahu onemocnění, atd., a účinné podávané množství je obecně zhruba 0,003-1,5 g, přednostně 0,01-0,6 g denně pro dospělého jedince.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu je formulována pro podání konvenčními farmaceutickými prostředky.
Tablety, kapsle, granule a pilulky pro perorální podání jsou připraveny za použití excipientních látek, jako jsou například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; vazebných látek, jako jsou například hydroxypropyl celulóza, sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragakant, metyl celulóza a polyvinyl pyrolidon; dezintegračních látek, jako jsou například škrob, karboxymetyl celulóza nebo její kalciová sůl, mikrokrystalická celulóza a polyetylén glykol; lubrikačních látek jak jsou například talek, magnézium nebo kalcium stearáť a silika; lubrikačních látek, jako jsou například sodium laurát a glycerol, atd.
Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly jsou připraveny za použití rozpouštědel aktivních složek, jako jsou například voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylenalkohol, 1,3-butylenglykol a polyetylenglykol; surfaktanty, jako jsou například sorbítan ester mastné kyseliny, polyoxyetylen éter hydrogenovaného ricinového oleje a lecitin; suspendující látky, jako jsou například karboxymetyl sodná sůl, deriváty celulózy, jako jsou například
Λ *
| 23 ti | » · · · · • « · • · • · · « · • · 4 · | «4 · ♦ ···· • · v · » • · « · « • · · · v · ♦ » ♦ · a · • · · » «4 | |
| metyl celulóza, tragakant a přirozené gumy, | jako | j sou | |
| například | arabská gum; a prezervační látky, | jako | j sou |
| například | estery p-hydroxybenzoové kyseliny, | benzalkonium |
chlorid a soli kyseliny sorbové, atd.
Pro masti, které jsou transdermálně adsorpčními farmaceutiky, jsou například používány bílá vazelína, tekutý parafín, vyšší alkoholy, Macrogolové masti, hydrofilní masti a vodné báze gelového typu, atd.
Čípky jsou připravovány za použití například kakaových tuků, polyetylén glykolu, lanolinu, mastné kyseliny triglyceridu, kokoového oleje a Polysorbátu, atd.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je ilustrován detailně Příklady provedení vynálezu, které následují, ale není omezen na tyto Příklady.
V následujících vzorcích znamená Boc t-butoxykarbonyl skupinu.
Příklady syntézy
Příklad syntézy 1 (3R*, 4S*)-6- acetylamino -3,4- dihydro -2,2- dimetyl -7nitro -4-n-pentylamino -2H-1- benzopyran -3-ol
K roztoku 1,0 g (3,59 mmol) (3R*, 4R*)-6- acetamid -3,4- epoxy -3,4- dihydro -2,2- dimetyl -7- nitro -2H-1- benzopyranu (výše 99% ee) a lithium perchlorátu (1,53 g, 14,36 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán při pokojové teplotě npentylamin (0,942 ml, 7,18 mmol) a promícháván při teplotě 65°C po dobu 3 hodin. Po přidání vodného nasyceného roztoku bikarbonátu sodného a extrakci etyl acetátem byla sloučenina promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Byla provedena purifikace kolonovou chromatografii se silika gelem (Hex/AcOEt = 1/2) za účelem získání požadované substance při 60% výtěžku.
Žlutá amorfní substance.
XH-NMR (CDC13)5: 0,89 (t,J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H) , 1,301,36 (m,4H), 1,52 (s, 3H) , 1,48-1,56 (m, 2H) , 2,55-2,71 (m, 2H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (El) m/z; 365 (M)*, 308, 293 (bp)
Následující sloučeniny (Příklady syntézy 2-7).
byly získány podobným způsobem
Příklad syntézy č.
HN 6
HN^^^NHB0C
Příklad syntézy 2
56% výtěžek
Žlutá amorfní substance.
1H-NMR (CDC13)Ó: 1,21 (s, 3H) , 1,52 (s,3H), 1,70 (s, 2H) , 1,79 (kvinta, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,70-2, 85 (m, 2H) ,
3,36 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 8,68 (s,lH), 10,00 (s,lH).
MS (El) m/z; 367 (M)*, 297 (bp).
Příklad syntézy 3 % výtěžek.
Žlutá olejová látka.
rH-NMR (CDCl3)a: 1,22 (s, 3H), 1,53 (s, 3H) , 1,62 (s, 2H) , 1,83 (kvinta, J = 6,8Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2,63 (t, J * · * · · · * · · » · · = 7,0 Hz, 2H), 2,68-2,86 (m, 2H) , 3,60 (d, J = 10,2 Hz, ÍH) ,
3,72 (d, J = 10,2 Hz, ÍH), 7,63 (s, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) , 10,01 (s, ÍH) .
MS (El) m/z; 383 [M]+, 220 (bp) .
Příklad syntézy 4 % výtěžek.
Červená olejová látka.
4í-NMR (CDC13) σ: 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,331,60 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 2,56-2,72 (m, 2H) , 3,56 (d, J= 10,2 Hz, ÍH), 3,71 (d, J = 10,2 Hz, ÍH) , 7,63 (s, ÍH), 8,68 (s, ÍH), 10,03 (s, ÍH).
MS (El) m/z; 353 [M]+, 263, 222 (bp).
Příklad syntézy 5 % výtěžek.
Červená amorfní látka.
1H-NMR (CDCls) σ; 0,89 (s, 9H) , 1,21 (s, 3H) , 1,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53-2,72 (m, 2H), 3,69 (d, J = 10,2 Hz,. ÍH), 3,71 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 7,63 (s, ÍH) , 8,68 (s, ÍH), 10,02 (s, ÍH).
MS (El) m/z; 379 [M]+, 260, 146 (bp).
Příklad syntézy 6 % výtěžek.
Žlutý krystal.
bod tání 210.0-212.0°C 1H-NMR (CDCls) σ: 0,85-1,90 (m, 13H) , 1,18 (s, 3H) , 1,54 (s,
3H), 2,25 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, ÍH), 3,08-3,18 (m, ÍH), 4,05 (d, J = 8,8Hz, ÍH), 4,59 (d, J = 8,8 Hz, ÍH) , 7,68 (s, ÍH) ,
8,78 (s, ÍH), 9,77 (s, ÍH).
MS (El) m/z; 405 [M]+, 335, 292 (bp) .
Příklad syntézy 7
% výtěžek.
Červená olejová látka.
| Y-NMR | (CDC13) σ: 1, | 21 | (s, | 3H), 1,44 | (s, | 9H) , | 1,52 | (s, | 3H) , |
| 1,52-1, | 61 (m, 2H) , | 1,63-1, | 74 (m, 2H), | 2,27 | (s, | 3H) , | 2,58- | 2,71 | |
| (m, 2H) | , 3,07-3,16 | (m, | 2H) | , 3,60 (d, | J = | 10,1 | Hz, | 1H) , | 3,73 |
| (d, J= | 10,1 Hz, 1H | ), 7,63 | (s, 1H), | 8,68 | (s, | 1H) , | 10, 00 | (s, |
1H) .
MS (El) m/z; 466 [M]+, 394, 277, 70 (bp) .
Příklad syntézy 8
Ke sloučenině z Příkladu syntézy 7 (500 mg, 1,18 mmol) byl přidán při chlazení ledem roztok chlorovodíku/dioxanu (4 mol/1) (1,18 ml, 4,72 mmol), směs byla promíchávána po dobu 30 minut, poté zahřívána na pokojovou teplotu a promíchávána po dobu dalších 30 minut. Ke směsi byl přidán vodný hydroxid sodný (1 mol/1), byla provedena extrakce chloroformem, organická fáze byla promyta jedenkrát vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za účelem získání požadované látky ve 100% výtěžku.
Žlutá pevná látka
| 1H-NMR (CDC13) σ: 1,19 (s, 3H) , | 1,50 (s, | 3H), 1,55-1,67 | (m, |
| 4H), 2,26 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, | 2H), 3,14 | (brs, 4H), 3,64 | (d, |
| J = 10,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = | 10,2 Hz, | 1H), 7,61 (s, | 1H) , |
8,65 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (Eli) m/z; 394 [M]+, 350 (bp) .
• ·
Příklad syntézy 9
Trans -6- amino -3,4- dihydro -2,2- dimetyl -7- nitro -4-npentylamino -2H-1- benzopyran -3-ol
K roztoku etanolu (11 ml) sloučeniny z Příkladu syntézy 1 (550 mg, 1,51 mmol) byla při pokojové teplotě přidána 35% kyselina chlorovodíková (1,1 ml) a zahřívána pod zpětným chlazením po dobu .12 hodin. Ke směsi byl přidán vodný nasycený roztok bikarbonátu sodného, byla provedena extrakce etyl acetátem, organická fáze byla promyta jedenkrát vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a hořečnatým. Po oddestilování purifikováno kolonovou chromatografií (Hex/AcOEt = 1/1) za účelem získání požadované látky v 75% výtěžku.
Červená amorfní substance.
1H-NMR (CDC13)ó: 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H) , 1,19 (s,3H), 1,251,35 (m, 4H), 2,48-2,75 (m, 2H) , 3,58-3, 65 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
MS (El) m/z; 323 (M)*, 252 (bp).
vysušena bezvodým síranem rozpouštědla bylo reziduum
Příklady přípravy Příklad přípravy 1 Tableta:
| Sloučenina podle vynálezu | 10 g |
| Laktóza | 260 g |
| Mikrokrystalická celulóza | 600 g |
| Kukuřičný škrob | 350 g |
| Hydroxypropyl celulóza | 100 g |
| CMC-Ca | 150 g |
| Magnézium stearát | 30 g |
| Celkově | 1500 g |
Výše uvedené složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté bylo připraveno 10000 tablet potažených cukrem, každá obsahující 1 mg aktivní složky na tabletu.
Příklad přípravy 2 Kapsle:
| Sloučenina podle vynálezu | 10 g |
| Laktóza | 440 g |
| Mikrokrystalická celulóza | 1000 g |
| Magnézium stearát | 50 g |
| Celkově | 1500 g |
Výše uvedené složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté plněny do želatinových kapslí, aby bylo připraveno 10000 kapslí, každá obsahující 1 mg aktivní složky na 1 kapsli.
Příklad přípravy 3
Měkká kapsle:
| Sloučenina podle vynálezu | 10 g |
| PEG 400 | 479 g |
| Nasycená mastná kyselina triglycerid | 1500 g |
| Peprmintový olej | i g |
| Polysorbát 80 | 10 g |
| Celkově | 2000 g |
Výše uvedené složky byly smíšeny konvenčním způsobem a poté plněny do měkkých želatinových kapslí č. 3, aby bylo připraveno 10000 měkkých kapslí, každá obsahující 1 mg aktivní složky na kapsli.
Příklad přípravy 4 Tableta:
| Sloučenina podle vynálezu | 1,0 g |
| Tekutý parafin | 10,0 g |
| Cetanol | 20,0 g |
| Bílá vazelína | 68,4 g |
| Etylparaben | 0,1 g |
| 1-mentol | 0,5 g |
| Celkově | 100,0 g |
Výše uvedené složky byly smíšeny konvenčním způsobem za vzniku 1% masti.
Příklad přípravy 5 Čípek:
| Sloučenina podle vynálezu | i g |
| Witepsol H15* | 478 g |
| Witepsol W35* | 520 g |
| Polysorbát 80 | i g |
| Celkově | 1000 g |
(*obchodní název sloučenin triglyceridového typu)
Výše uvedené složky byly smíšeny rozpuštěním konvenčním způsobem a nality do obalů čípků a ochlazeny, aby dosáhly pevného stavu, čímž bylo připraveno 1000 čípků (1 g), každý obsahující 1 mg aktivní složky na čípek.
Příklad přípravy 6
Inj ekce:
Sloučenina podle vynálezu • ·
ml
Destilovaná voda pro injekce
Je-li aplikována, je používána po rozpuštění.
Farmakologicky testovací příklad
Účinky na účinnou refrakterní periodu
Způsob
Ohaři byly anestetizovány pentobarbitalem sodným a za podmínek umělé ventilace byla provedena thorakotomie podél mediánu a perikard byl otevřen, aby došlo k expozici srdce. Za použití bipolárních elektrod připevněných k povrchu volné stěny pravé síně, ouška pravé síně a volné stěny pravé komory bylo zaznamenáváno EKG. Vagové nervy byly stimulovány za použití elektrického stimulačního zařízení pomocí Nichromových drátů vložených do bilaterálních vagových nervů na krku. Podmínky pro elektrickou stimulaci vagových nervů byly nastaveny, takže RR intervaly na EKG byly prodlouženy o zhruba 100 milisekund ve srovnání s RR intervaly před začátkem stimulace.
Pro elektrickou stimulaci srdce byl použit dvakrát silnější elektrický proud než je prahová hodnota a byla aplikována předčasná stimulace S2 po 10 sériových stimulacích Sl při bazální stimulační délce cyklu. K určení účinné refrakterní periody byl S1-S2 interval snížen o 2 milisekundy a účinná refrakterní perioda byla definována jako bod, při kterém došlo ke ztrátě předčasné stimulace S2.
Pro zhodnocení lékových účinků byly určeny sinová a komorová refrakterní perioda před podáním léku, poté byla každá sloučenina podána intravenózně v dávce 0,3 mg/kg a účinná sinová a komorová refrakterní perioda byly určeny 5 minut po podání.
• ·
• · · · · ·· ·· * · • · · · · · · • · · · * · • · ······ • ······ • ··· ·· ·· ·
Výsledky byly uvedeny jako prodloužení času síňové a komorové refrakterní periody, tj. (účinná refrakterní perioda po podání) - (účinná refrakterní perioda před podáním) (milisekundy)
Tabulka 1:
| sloučenina | Prodloužení času účinné refrakterní periody (milisekundy) | |
| Příklad syntézy č. | Síň | Komora |
| 1 | 40 | 5 |
| 6 | 23 | 0 |
| 9 | 27 | 3 |
Výsledky
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, prokázaly prodlužující účinek na účinnou refrakterní periodu selektivně pro srdeční síň.
Účinky vynálezu
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vykazují prodlužující účinek na účinnou refrakterní periodu selektivně pro srdeční síň, a mohou být tedy použity jako látky proti fibrilaci síní supraventrikulárním arytmiím, a jsou užitečné jako farmaceutika. Dále protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají malý vliv na srdeční komory, mohou se tyto sloučeniny podílet na bezpečné léčbě výše uvedených arytmií.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzopyranový derivát definovaný vzorcem (I) kde,R1 a R2 reprezentují každý nezávisle vodíkový atom nebo Ci_6 alkylovou skupinu, v které řečená alkylová skupina může být volitelně substituovaná halogenovým atomem, hydroxylovou skupinou nebo Ci-β aikoxy skupinou, v které řečená aikoxy skupina může být volitelně substituovaná atomem fluoru,R3 reprezentuje hydroxylovou skupinu nebo Ci-6 alkylkarbonyloxy skupinu,R4 reprezentuje vodíkový atom, nebo R3 a R4 spolu tvoří vazbu,R6 reprezentuje vodíkový atom,R7 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci_6 alkylovou skupina X chybí nebo reprezentuje C=0 nebo S02,R8 reprezentuje vodíkový atom, nebo Ci_6 alkylová skupina, být volitelně muže v které řečená alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou nebo 0χ_6 aikoxy skupinou,R9 reprezentuje vodíkový atom nebo nitro skupina, kde R9 představuje vodíkový atom,Y reprezentuje C3-8 alkylenová skupina, nebo - (CH2)m“CR11R12(CH2)n-, kde man reprezentuje každý nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a m + n je 2 nebo více; kde m reprezentuje 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle Ci-6 alkylová skupina, kde m reprezentuje číslo jiné než 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle Ci_3 alkylová skupina nebo hydroxylová skupina, nebo R11 a R12 spolu tvoří atom kyslíku,R5 reprezentuje atom fluoru, trifluorometylová skupina, amino skupina, Ci-6 alkylthio skupina, Ci-6 alkylamino skupina, di- Ci_ 6 alkylamino skupina, Ci_6 alkylkarbonylamino skupina, Ci_6 alkylsulfonylamino skupina, aminokarbonylová skupina, Ci_6 alkylaminokarbonylová skupina, di- Ci_6 alkylaminokarbonylová skupina, Ci_6 alkylkarbonylová skupina, Ci_e alkoxykarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonylamino skupina, aminosulfonylová skupina, Ci_6 alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina nebo benzoylová skupina, která může být volitelně substituovaná Ci_6 alkylovou skupinou, Ci_6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo kyano skupinou a když R9 reprezentuje nitroskupinu,Y reprezentuje C4-s alkylenová skupina, - (CH2)h1-CR11R12-(CH2) n-, kde m, n, R11 a R12 jsou stejné jako je uvedeno výše, nebo (CH2) o-O- (CH2)ρ-, kde o a p reprezentuje každý nezávisle 2, 3 nebo 4,R5 reprezentuje vodíkový atom, atom fluoru, trifluorometylová skupina, hydroxylová skupina, formamidová skupina, amino skupina, Ci_6 alkoxy skupina, C3_8 cykloalkylová skupina, Ci-e alkylthio skupina, Ci_6 alkylamino skupina, Ci-6 alkylsulfonylamino skupina, Ci_g aminokarbonylamino skupina, Ci6 alkylaminokarbonylová skupina, di-Ci-6 alkylaminokarbonylová skupina, C]_6 alkylkarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonyl skupina, Ci_6 alkoxyikarbonylamino skupina, aminosulfonylová skupina, Ci_6 alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, nebo benzoylová supina, která může být volitelně substituovaná Οχ-θ alkylovou skupinou, Ci-6 alkoxy skupinou, halogenovým atomem, nitro skupinou nebo kyano skupinou;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 1, kde R1 a R2 reprezentují metylovou skupinu, R3 reprezentuje hydroxylovou skupinu a R4 reprezentuje atom vodíku.
- 3. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 2, kde X reprezentuje C=0, R7 reprezentuje atom vodíku a R8 reprezentuje metylová skupina.
- 4. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 2, kde X chybí, R7 a R8 reprezentují atom vodíku.
- 5. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 3, kde R9 reprezentuje atom vodíku.
- 6. Benzopyranový derivát sůl podle patentového nitroskupina.nebo jeho farmaceuticky přijatelná nároku 3, kde R9 reprezentuje
- 7. Benzopyranový derivát nebo sůl podle patentového nároku vodíku.jeho farmaceuticky přijatelná 4, kde R9 reprezentuje atom
- 8. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 4, kde R9 reprezentuje nitroskupina.
- 9. Lék.charakterizovaný tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo . jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle patentového nároku 1 jako aktivní složku.
- 10. Lék pro léčbu arytmie charakterizovaný tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle patentového nároku 1 jako aktivní složku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001036293 | 2001-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032145A3 true CZ20032145A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=18899587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032145A CZ20032145A3 (cs) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | 4-Aminobenzopyranové deriváty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6809114B2 (cs) |
| EP (1) | EP1360182B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002316981A (cs) |
| KR (1) | KR100849351B1 (cs) |
| CN (1) | CN1250536C (cs) |
| AT (1) | ATE273294T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002232182B2 (cs) |
| CA (1) | CA2436438C (cs) |
| CZ (1) | CZ20032145A3 (cs) |
| DE (1) | DE60200937T2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303186A3 (cs) |
| IL (2) | IL156943A0 (cs) |
| NO (1) | NO328708B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ527040A (cs) |
| RU (1) | RU2288226C2 (cs) |
| SK (1) | SK287023B6 (cs) |
| TW (1) | TW589305B (cs) |
| UA (1) | UA74052C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002064581A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| TWI346112B (en) | 2004-02-25 | 2011-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran compound |
| KR101085979B1 (ko) | 2004-03-23 | 2011-11-22 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 항부정맥제로 사용되는 삼환계 벤조피란 화합물 |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| JPWO2010018867A1 (ja) * | 2008-08-14 | 2012-01-26 | 日産化学工業株式会社 | ジ置換ベンゾピラン化合物 |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| WO2013072693A1 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Xention Limited | Thieno [2, 3 - c] pyrazoles for use as potassium channel inhibitors |
| AR090037A1 (es) | 2011-11-15 | 2014-10-15 | Xention Ltd | Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio |
| AU2013203252B2 (en) | 2012-01-27 | 2015-08-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9005318D0 (en) * | 1990-03-09 | 1990-05-02 | Isis Innovation | Antiarrhythmic agents |
| DE19742508A1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| HUP0202690A3 (en) * | 1999-09-17 | 2005-02-28 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran derivative having antiarrhytmic activity |
| WO2001021609A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
| US6677371B1 (en) * | 1999-10-05 | 2004-01-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 4-oxybenzopyran derivative |
-
2001
- 2001-12-27 TW TW090132570A patent/TW589305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 JP JP2002034753A patent/JP2002316981A/ja active Pending
- 2002-02-14 SK SK1000-2003A patent/SK287023B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 RU RU2003127748/04A patent/RU2288226C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 US US10/466,175 patent/US6809114B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 DE DE60200937T patent/DE60200937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 NZ NZ527040A patent/NZ527040A/en unknown
- 2002-02-14 KR KR1020037010673A patent/KR100849351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 UA UA2003098375A patent/UA74052C2/uk unknown
- 2002-02-14 AT AT02712344T patent/ATE273294T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 WO PCT/JP2002/001236 patent/WO2002064581A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 CA CA002436438A patent/CA2436438C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 EP EP02712344A patent/EP1360182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 IL IL15694302A patent/IL156943A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-14 CZ CZ20032145A patent/CZ20032145A3/cs unknown
- 2002-02-14 AU AU2002232182A patent/AU2002232182B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 CN CNB02804746XA patent/CN1250536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 HU HU0303186A patent/HUP0303186A3/hu unknown
-
2003
- 2003-07-15 IL IL156943A patent/IL156943A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 NO NO20033561A patent/NO328708B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003127748A (ru) | 2005-03-20 |
| EP1360182A1 (en) | 2003-11-12 |
| CN1529702A (zh) | 2004-09-15 |
| JP2002316981A (ja) | 2002-10-31 |
| DE60200937T2 (de) | 2005-07-28 |
| SK10002003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| NO20033561D0 (no) | 2003-08-12 |
| NO328708B1 (no) | 2010-05-03 |
| NZ527040A (en) | 2004-04-30 |
| KR100849351B1 (ko) | 2008-07-29 |
| EP1360182B1 (en) | 2004-08-11 |
| WO2002064581A1 (en) | 2002-08-22 |
| IL156943A (en) | 2007-05-15 |
| CA2436438A1 (en) | 2002-08-22 |
| HUP0303186A2 (hu) | 2003-12-29 |
| UA74052C2 (en) | 2005-10-17 |
| US20040068002A1 (en) | 2004-04-08 |
| IL156943A0 (en) | 2004-02-08 |
| NO20033561L (no) | 2003-10-14 |
| DE60200937D1 (de) | 2004-09-16 |
| US6809114B2 (en) | 2004-10-26 |
| CN1250536C (zh) | 2006-04-12 |
| KR20040018334A (ko) | 2004-03-03 |
| SK287023B6 (sk) | 2009-09-07 |
| ATE273294T1 (de) | 2004-08-15 |
| TW589305B (en) | 2004-06-01 |
| RU2288226C2 (ru) | 2006-11-27 |
| CA2436438C (en) | 2009-04-07 |
| HUP0303186A3 (en) | 2007-06-28 |
| AU2002232182B2 (en) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5646149A (en) | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents | |
| CZ20032145A3 (cs) | 4-Aminobenzopyranové deriváty | |
| DE60024471T2 (de) | Benzopyranderivate | |
| RU2291867C2 (ru) | Замещенные производные бензопирана против аритмии | |
| AU2002232182A1 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| JPH0660138B2 (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| ES2401587T3 (es) | Compuesto de benzopirano | |
| WO2000012492A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| JPH0549673B2 (cs) | ||
| EP0998471B1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| NO883070L (no) | 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater. | |
| EP1466604B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique | |
| EP2266975A1 (en) | 1-(2-alkyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-pyrrolidin-3-ylamine acyl compounds | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| EP2205579A1 (en) | Compounds of 2,3-dihydro-benzofuran | |
| JP2003081961A (ja) | 置換ベンゾピラン誘導体 | |
| JPS62198653A (ja) | ２−アミノフエノキシ（チオ）アルキルカルボニルアミノ酸誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を有効成分として含有する５α−リダクタ−ゼ阻害剤 | |
| JPH0550495B2 (cs) | ||
| WO2016205031A1 (en) | Fluoropyridyl pyrazol compounds | |
| WO2009053441A1 (en) | Phenylpyrrolidine compounds | |
| KR20020076826A (ko) | 항산화 활성을 갖는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란화합물 |