SK287023B6 - Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom - Google Patents

Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287023B6
SK287023B6 SK1000-2003A SK10002003A SK287023B6 SK 287023 B6 SK287023 B6 SK 287023B6 SK 10002003 A SK10002003 A SK 10002003A SK 287023 B6 SK287023 B6 SK 287023B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Application number
SK1000-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10002003A3 (sk
Inventor
Yoshio Ohara
Kazuhiko Ohrai
Kazufumi Yanagihara
Yukihiro Shigeta
Toru Tsukagoshi
Toru Yamashita
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK10002003A3 publication Critical patent/SK10002003A3/sk
Publication of SK287023B6 publication Critical patent/SK287023B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Non-Adjustable Resistors (AREA)
  • Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané benzopyránové deriváty definované vzorcom (I), kde R1 a R2 reprezentuje každý nezávisle C1-6alkylová skupina atď., R3 reprezentuje hydroxylová skupina atď., R4 reprezentuje vodíkový atóm atď., R6 reprezentuje vodíkový atóm, R7 reprezentuje vodíkový atóm atď., X chýba alebo reprezentuje C=O atď., R8 reprezentuje vodíkový atóm, C1-6alkylová skupina atď., R9 reprezentuje vodíkový atóm alebo nitroskupina atď., kde R9 reprezentuje nitroskupinu, Y reprezentuje C4-8alkylénová skupina, -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n- alebo -(CH2)0-O-(CH2)p-, R5 reprezentuje vodíkový atóm, aminoskupina, C1-6alkoxyskupina, C1-6alkyltioskupina, C1-6alkylaminoskupina, C1-6alkoxykarbonylaminoskupina atď., alebo ich farmaceuticky prijateľné soli. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako antiarytmické látky.

Description

Predkladaný vynález sa týka benzopyránových derivátov majúcich účinok na predĺženie refraktémej periódy, ktoré sú používané pri liečbe arytmií u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Ako benzpyránové deriváty sú známe 4-acylamino-benzopyránové deriváty, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim (otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. 58-67683). O týchto 4-acylaminobenzpyránových derivátoch, ktorých príklady uvádza spoločnosť Cromaklim, je známe, že otvárajú ATP senzitívne K+ kanály a že sú účinné pri liečbe hypertenzie a astmy, ale neuvádza sa tu možnosť liečby arytmií v dôsledku predĺženia refraktémej periódy.
V súčasnosti majú konvenčné antiarytmické látky majúce predlžujúci účinok na refraktérnu periódu ako hlavnú funkciu (ako sú napríklad antiarytmické látky z Triedy I klasifikácie týchto látok podľa Vaughan Williamse alebo d-sotalol patriaci do Triedy III) veľmi nebezpečné arytmogénne účinky, ktoré môžu viesť k náhlej smrti v dôsledku napríklad torsade de pointes spôsobených extenziou akčného potenciálu komorovej svaloviny so vzťahom k predĺženiu refraktémej periódy, čo sa stáva terapeutickým problémom. Preto sú požadované látky majúce menej nežiaducich účinkov.
Podstata vynálezu
Výnálezci predkladaného vynálezu uskutočnili intenzívne vyhľadávanie a študovali zlúčeniny majúce predlžujúci účinok na refraktérnu periódu, selektívnej šie na predsieňovú svalovinu ako na komorovú svalovinu a zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (I) má predlžujúci účinok na refraktérnu periódu selektívne na predsieňovú svalovinu bez akéhokoľvek vplyvu na refraktérnu periódu a akčný potenciál komorovej svaloviny.
Výnálezci predkladaného vynálezu študovali intenzívne benzopyránové deriváty a prekvapivo zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (I) má silný predlžujúci účinok na refraktérnu periódu, a že je užitočná ako antiarytmická látka. Predkladaný vynález bol vykonaný na základe tohto zistenia.
Predkladaný vynález sa týka benzopyránového derivátu definovaného vzorcom (I)
(I), kde
R1 a R2 reprezentujú každý nezávisle vodíkový atóm alebo Ci_6alkylová skupina, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná halogénovým atómom, hydroxylovou skupinou alebo Cb 6alkoxyskupinou, v ktorej spomenutá alkoxyskupina môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru, R reprezentuje hydroxylová skupina alebo Ci.6alkylkarbonyloxy skupina,
R4 reprezentuje vodíkový atóm alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu,
R6 reprezentuje vodíkový atóm,
R7 reprezentuje vodíkový atóm alebo C^alkylová skupina
X chýba alebo reprezentuje C = O alebo SO2,
R8 reprezentuje vodíkový atóm alebo Ci_6alkylová skupina, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo Ci_6alkoxy skupinou,
R9 reprezentuje vodíkový atóm alebo nitroskupina, keď R9 predstavuje vodíkový atóm,
Y reprezentuje C3.8alkylénová skupina alebo -(CH2)m-CRnR12-(CH2)n-, kde m a n reprezentuje každý nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a m + n je 2 alebo viac; kde m reprezentuje 0, R11 a R reprezentuje každý nezávisle C [^alkylová skupina, kde m reprezentuje číslo iné ako 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle Ci_3alkylová skupina alebo hydroxylová skupina alebo R11 a R12 spolu tvoria atóm kyslíka,
SK 287023 Β6
R5 reprezentuje atóm fluóru, trifluórometylová skupina, aminoskupina, C|.6alkyltioskupina, C].6alkyl-aminoskupina, di-Ci^alkylaminoskupina, C|.6alkylkarbonylaminoskupma, alkylsulfonylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, Ci.Éalkylaminokarbonylová skupina, di-Cwalkylaminokarbonylová skupina, Ci_6alkylkarbonylová skupina, Ci.ýalkoxykarbonylová skupina, Ci.6alkoxykarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, C1.6alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľne substituovaná Ci_6alkylovou skupinou, C ^alkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou a keď R9 reprezentuje nitroskupinu,
Y reprezentuje C4.8alkylénová skupina, -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-, kde m, n, R11 a R12 sú rovnaké, ako je uvedené alebo -(CH2)o-0-(CH2)p-, kde o a p reprezentuje každý nezávisle 2, 3 alebo 4,
R5 reprezentuje vodíkový atóm, atóm fluóru, trifluórometylová skupina, hydroxylová skupina, formamidová skupina, aminoskupina, C|.6alkoxyskupina, C3.8cykloalkylová skupina, Ci_6alkyltioskupina, Ci.6alkylaminoskupina, Ci_6alkyl-sulfonylaminoskupina, Ci.6aminokarbonylaminoskupina, Ci_6alkylaminokarbonylová skupina, di-Ci_6alkylaminokarbonylová skupina, C|.6alkylkarbonylová skupina, Ci^alkoxykarbonylskupina, Ci.6alkoxylkarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, Ci_6alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľne substituovaná Ci_6alkylovou skupinou, Ci_6alkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má silný predlžujúci účinok na refraktému periódu a môže byť použitá ako liek na liečbu arytmií.
Príslušné substituenty zlúčeniny (I) podľa predkladaného vynálezu sú ilustrované konkrétne špecificky nasledujúcim spôsobom:
„n“ znamená normálny, „i“ znamená izo, „s“ znamená sekundárny, „t“ znamená terciámy, „c“ znamená cyklo a „p“ znamená para.
Ako Ci_3alkylové skupiny môžu byť spomenuté metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, a c-propyl atď.
Ako Ci.6alkylové skupiny môžu byť spomenuté metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl, c-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-metyl-n-pentyl, 1,1,2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-piopyl, 3,3-dimetyl-n-butyl, a c-hexyl atď. Prednostne môže byť spomenutý metyl, etyl, n-propyl, i-propyl a n-butyl.
Ako halogénový atóm môže byť spomenutý atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Prednostne môže byť spomenutý atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu.
Ako Ci_6alkoxy skupiny môžu byť spomenuté metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propoxy, 1,2,2-trimetyl-n-propoxy, 3,3-dimetyl-n-butoxy atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxy, etoxy, n-propoxy a i-propoxy.
Ako C4.8alkylénové skupiny môžu byť spomenuté butylén, pentylén, hexylén, heptylén a oktylén atď. Prednostne môže byť spomenutý pentylén.
Ako C3.8alkylénové skupiny môže byť spomenutý okrem uvedených C4.8alkylénových skupín propylén. Prednostne môže byť spomenutý pentylén.
Ako Ci_6alkylkarbonyloxyskupiny môžu byť spomenuté metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, i-butylkarbonyloxy, s-butylkarbonyloxy, t-butylkarbonyloxy, 1-pentylkarbonyloxy, 2-pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, i-pentylkarbonyloxy, neo-pentylkarbonyloxy, t-pentylkarbonyloxy, 1-hexyl-karbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, 1-metyl-n-pentylkarbonyloxy, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy a 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxy atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, i-propylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a t-butylkarbonyloxy.
Ako C3.8cykloalkylové skupiny môžu byť spomenuté c-propyl, c-butyl, c-pentyl, c-hexyl, c-heptyl a c-oktyl atď. Prednostne môže byť spomenutý c-propyl, c-butyl, c-hexyl.
Ako Ci_6 alkyltio skupiny môžu byť spomenuté metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio, c-propyltio, n-butyltio, i-butyltio, s-butyltio, t-butyltio, 1-pentyltio, 2-pentyltio, 3-pentyltio, i-pentyltio, neo-pentyltio, t-pentyltio, 1-hexyltio, 2-hexyltio, 3-hexyltio, c-hexyltio, 1-metyl-n-pentyltio, 1,1,2-trimetyl-n-propyltio, 1,2,2-trimetyl-n-propyltio a 3,3-dimetyl-n-butyltio atď. Prednostne môžu byť spomenuté metyltio, etyltio, n-propyltio, i-propyltio a n-butyltio.
Ako Cwalkylaminoskupiny môžu byť spomenuté metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, c-butylamino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, i-pentylamino, neo-pentylamino, t-pentylamino, c-pentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, c-hexylamino, 1-metyl-n-pentylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-n-propylamino a 3,3-dimetyl-n-butylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino a n-butylamino.
Ako di-Cj^alkylaminoskupiny môžu byť spomenuté dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s-butylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di-l-pentylamino, di-2-pentylamino, di-3-pentylamino, di-i-pentylamino, di-neo-pentylamino, di-t-pentylamino, di-c-pentylamino, di-l-hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-hexylamino, di-c-hexylamino, di-( 1 -metyl-n-pentyl)amino, di-( 1,1,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-( 1,2,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(3,3-dimetyl-n-butyl)-amino, metyl-(etyl)amino, metyl-(n-propyl)amino, metyl-(i-propyl)amino, metyl-(c-propyl)amino, metyl(n-butyl)amino, metyl(i-butyl)amino, metyl(s-butyl)amino, metyl(t-butyl)amino, metyl(c-butyl)amino, etyl(n-propyl)amino, etyl(i-propyl)amino, etyl(c-propyl)amino, etyl(n-butyl)amino, etyl(i-butyl)amino, etyl(s-butyl)amino, etyl(t-butyl)amino, etyl(c-butyl)amino, n-propyl(i-propyl)amino, n-propyl(c-propyl)amino, n-propyl(n-butyl)amino, n-propyl(i-butyl)amino, n-propyl(s-butyl)amino, n-propyl(t-butyl)amino, n-propyl(c-butyl)amino, i-propyl(c-propyl)amino, i-propyl(n-butyl)amino, i-propyl(i-butyl)amino, i-propyl(s-butyl)amino, i-propyl(t-butyl)amino, i-propyl(c-butyi)amino, c-propyl(n-butyl)amino, c-propyl(i-butyl)amino, c-propyl(s-butyl)amino, c-propyl(t-butyl)amino, c-propyl(c-butyl)amino, n-butyl(i-butyl)amino, n-butyl(s-butyl)amino, n-butyl(t-butyl)amino, n-butyl(c-butyl)amino, i-butyl(s-butyl)amino, i-butyl(t-butyl)amino, i-butyl(c-butyi)amino atď. Prednostne môžu byť spomenuté dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino a di-n-butylamino.
Ako Ci.6alkylkarbonylaminoskupiny môžu byť spomenuté metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, i-butylkarbonyl-amino, s-butylkarbonylamíno, t-butylkarbonylamino, 1-pentyl-karbonylamino, 2-pentylkarbonylamino, 3-pentylkarbonylamino,
1- pentylkarbonylamino, neopentylkarbonylamino, t-pentyl-karbonylamino, 1-hexylkarbonylamino, 2-hexylkarbonylamino a 3-hexylkarbonylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbonylamino a n-butylkarbonylamino.
Ako Ci.6alkylsulfonylaminoskupiny môžu byť spomenuté metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i-butylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino, 1-pentylsulfonylamino, 2-pentylsulfonylamino, 3-pentylsulfonylamino, i-pentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, t-pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2-hexylsulfonylamino a 3-hexylsulfonylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino a n-butylsulfonylamino.
Ako Ct.6alkylaminokarbonylskupiny môžu byť spomenuté metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, i-propylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, i-butyl-aminokarbonyl, 3-butylaminokarbonyl, t-butylaminokarbonyl, 1-pentylaminokarbonyl, 2-pentylaminokarbonyl, 3-pentylaminokarbonyl, i-pentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, t-pentylaminokarbonyl, 1-hexylaminokarbonyl,
2- hexylaminokarbonyl a 3-hexylaminokarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propyl-aminokarbonyl, i-propylaminokarbonyl a n-butylaminokarbonyl.
Ako di-Cpealkylaminokarbonylskupiny môžu byť spomenuté dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-c-propyl-aminokarbonyl, di-n-butylaminokarbonyl, di-i-butylamino-karbonyl, di-s-butylaminokarbonyl, di-t-butylaminokarbonyl, di-c-butylaminokarbonyl, di-1-pentylaminokarbonyl, di-2-pentylaminokarbonyl, di-3-pentylaminokarbonyl, di-i-pentylaminokarbonyl, di-neopentylaminokarbonyl, di-t-pentylaminokarbonyl, di-c-pentylaminokarbonyl, di-1-hexylaminokarbonyl, di-2-hexylaminokarbonyl a di-3-hexylaminokarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, di-i-propylaminokarbonyl, di-c-propylaminokarbonyl a di-n-butylaminokarbonyl.
Ako Ci_ealkylkarbonylskupiny môžu byť spomenuté metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, i-propylkarbonyl, n-butylkarbonyl, i-butylkarbonyl, s-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl, 1-pentylkarbonyl, 2-pentylkarbonyl, 3-pentylkarbonyl, i-pentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, t-pentylkarbonyl, 1-hexylkarbonyl, 2-hexylkarbonyl a 3-hexylkarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, i-propylkarbonyl a n-butylkarbonyl.
Ako Ci^alkoxykarbonylskupiny môžu byť spomenuté metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbony], 2-pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, i-pentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, 1-hexyloxykarbonyl, 2-hexyloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbonyl atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxy-karbonyl, n-butoxykarbonyl, i-butoxykarbonyi, s-butoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl.
Ako Ci.6alkoxykarbonylaminoskupiny môžu byť spomenuté metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino, n-propoxykarbonylamino, i-propoxykarbonylamino, n-butoxy-karbonylamino, i-butoxykarbonylamino, s-butoxykarbonylamino, t-butoxykarbonylamino, 1-pentyloxykarbonylamino, 2-pentyloxykarbonylamino, 3pentyloxykarbonylamino, i-pentyloxykarbonylamino, neopentyloxykarbonylamino, t-pentyloxykarbonylamino, 1-hexyloxykarbonylamino, 2-hexyloxykarbonylamino a 3-hexyloxykarbonylamino atď. Prednostne môžu byť spomenuté metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino, n-propoxykarbonylamino, i-propoxy karbonylamino, n-butoxy-karbonylamino, i-butoxykarbonylamino, s-butoxykarbonylamino a t-butoxykarbonylamino.
Ako Ci^alkylsulfonylové skupiny môžu byť spomenuté metánsulfonyl a etánsulfonyl.
Ako prednostné zlúčeniny použité v predkladanom vynáleze môžu byť spomenuté nasledujúce zlúčeniny.
1. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde R a R predstavuje metylová skupina, R3 predstavuje hydroxylová skupina a R4predstavuje atóm vodíka.
2. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde X predstavuje C = O, R7predstavuje atóm vodíka a R8 predstavuje metylová skupina.
3. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 1), kde X chýba a
R7 a R8 predstavuje atóm vodíka.
4. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 2), kde R9 predstavuje atóm vodíka.
5. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 2), kde R9 predstavuje nitroskupinu.
6. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 3), kde R9 predstavuje atóm vodíka.
7. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa spomenutého bodu 3), kde R9 predstavuje nitroskupinu.
Konkrétne príklady zlúčenín, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, nasledujú, ale predkladaný vynález nie je nimi obmedzený. „Me“ znamená metylovú skupinu, „Et“ znamená etylovú skupinu, „Pr“ znamená propylovú skupinu, „Bu“ znamená butylovú skupinu, „Pen“ znamená pentylovú skupinu, „Hex“ znamená hexylovú skupinu. „Ac“ znamená acetylovú skupinu (COCH3), „Ph“ znamená fenylovú skupinu, „n“ znamená normálny, „i“ znamená izo, „t“ znamená terciámy a „c“ znamená cyklo.
R1 R2 Y R5
H H (CH2)3 nh2
Me Me (CH2)5 NHMe
Me Me (CH2)s CO2H
Me Me (CH2)s · NMe2
Me Me (CH2)6 COMe
Me Me (CH2)3 CONH2
Me Me (CH2)3 CO2Et
Me Me (CH2)4 CONHMe
Me Me (CHj)5 nh2
Me Me (CH2)6 nh2
Me Me (CH2)4 COEt
Me Me (CH2)4 CO2Me
Me Me (CH2)3 CO2Me
Me Me (CH2)4CHOH(CH2)2 COMe
Me Me (CHj)4 NHMe
Me Me (CH2)4CHMeCH2 nh2
Me Me (CH2)2CMe2(CH2)2 nh2
Me Me (CH2)5 conh2
Et Et (CH2)3 CONHMe
Et Et (CH2)5 NHMe
n-Pr n-Pr (CH2)s nh2
i-Pr i-Pr (CH2)3 nh2
n-Bu n-Bu (ch2)3 nh2
i-Bu i-Bu (CHj)5 conh2
t-Bu t-Bu (CH2)3 NHCOMe
n-Pen n-Pen (CH2)3 NHCOMe
n-Hex n-Hex (CH2)3 conh2
CF, CF, (CH2)3 nh2
CH20CH3 CHjOCH, (CH2)3 nh2
HM “<WZ
R' R2 R3 R7 X R8
H H OH H — H
Me Me OH H — Me
Me Me OH H c=o H
Me Me OH H c=o Me
Me Me OH H c=o Et
Me Me OH H c=o n-Pr
Me Me OH H c=o i-Pr
Me Me OH H c=o n-Bu
Me Me OH H c=o i-Bu
Me Me OH H 00 t-Bu
Me Me OH H c=o n-Pen
Me Me OH H so2 n-Hex
Me Me OH H so2 Me
Me Me OCOMe H so2 c-Pen
Me Me OCOEt H c=o c-Pr
Me Me OH Me — c-Bu
Me Me OH Et — CH2OCH3
Me Me OH n-Pr — c-Hex
Et Et OH i-Pr c=o Me
Et Et OH n-Bu c=o Me
n-Pr n-Pr OH i-Bu c=o Me
i-Pr i-Pr OH t-Bu c=o Me
n-Bu n-Bu OH n-Pen c=o Me
i-Bu i-Bu OH n-Hex c=o Me
t-Bu t-Bu OH Me c=o Me
n-Pen n-Pen OH H c=o Me
n-Hex n-Hex OH H c=o Me
CF3 CF3 OH H c=o Me
CH2OCH3 CH2OCH3 OH H c=o Me
R1 R2 Ý R5
H H (CH2)3 nh2
Me Me (CH2)30(CH2)2 NHMe
Me Me (CH2)30(CH2)2 co2h
Me Me (CH2)5 NMe2
Me Me (ch2)6 COMe
Me Me (CH2)3 conh2
Me Me (ch2)3 CO2Et
Me Me (CH2)4 CONHMe
Me Me (CH2)5 nh2
Me Me (ch2)6 nh2
Me Me (CH2)4 COEt
Me Me (CH2)4 CO2Me
Me Me (ch2)5 C02Me
Me Me (CH2)4CHOH(CH2)2 COMe
Me Me (CH2)4 NHMe
Me Me (CH2)4CHMeCH2 nh2
Me Me (CH2)2CMe2(CH2)2 nh2
Me Me (CH2)5 conh2
Et Et (CH2)5 CONHMe
Et Et (CH2)s NHMe
n-Pr n-Pr (CH2)5 nh2
i-Pr i-Pr (CH2)s nh2
n-Bu n-Bu (CH2)5 nh2
i-Bu i-Bu (CH2)5 conh2
t-Bu t-Bu (CH2)5 NHCOMe
n-Pen n-Pen (CH2)5 NHCOMe
n-Hex n-Hex (ch2)5 conh2
CFj cf3 (CH2)s nh2
CH2OCH3 ch2och3 (CH2)5 nh2
Y R5
(CH2)4 H
(CH2)4 nh2
(CH2)4 NHSO2Me
(CH2)4 NMe2
(CH2)4 conh2
(CH2)4 CO2Et
(CH2)4 CONMe2
(CH2)4 NHCOMe
(CH2)5 H
(CH2)5 NHSO2Me
(CH2)5 NHMe
(CH2)5 CO2Et
(CH2)5 c-Hex
(CH2)5 CONHMe
(CH2)5 CONMe2
(CH2)5 NHCOMe
(ch2)6 H
(ch2)6 COPh
(CH2)6 NHMe
(CH2)6 NMe2
(CH2)6 CONH2
(CH2)20(CH2)2 H
(CH2)30(CH2)2 H
(CH2)40(CH2)2 H
(CH2)3OCH2 H
(CH2)4C=OCH2 H
chohch2 H
CH2CHMeCH2 H
CH2CMe2CH2 H
SK 287023 Β6
Y R5
(CH2)4 H
(CH2)4 nh2
(CH2)4 NHMe
(CH2)4 NMe2
(CH2)4 conh2
(CH2)4 CONHMe
(CH2)4 CONMe2
(CH2)4 NHCOMe
(CH2)5 SMe
(CH2)5 nh2
(CH2)5 NHMe
(CH2)5 NMe2
(CH2)5 conh2
(CH2)5 CONHMe
(CH2)5 CONMe2
(CH2)5 NHCOMe
(CH2)6 H
(CH2)6 NH2
(CH2)6 NHMe
(CH2)6 NMe2
(CH2)6 CONH2
(CH2)20(CH2)2 H
(CH2)30(CH2)2 H
(CH2)40(CH2)2 H
(CH2)3OCH2 H
(CH2)4C=OCH2 H
chohch2 H
CH2CHMeCH2 H
CH2CMe2CH2 H
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má asymetrické uhlíkové atómy v 3-pozícii a 4-pozícii, sú teda prítomné optické izoméry podľa asymetrických uhlíkových atómov, ktoré môžu byť použité pri aplikácii predkladaného vynálezu podobne ako racemát. Ďalej môžu byť zahrnuté cis- a trans-izoméry podľa konfigurácie v 3-pozícii a 4-pozícii, ale preferovaný je trans-izomér.
Ďalej, ak môžu zlúčeniny tvoriť svoje soli, môžu byť ich farmaceutický prijateľné soli taktiež použité ako aktívne zložky.
Ako farmaceutický prijateľné soli môžu byť spomenuté hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, acetáty, benzoáty, tartaráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty a salicyláty atď. Prednostne môžu byť spomenuté hydrochloridy, metánsulfonáty a maleáty.
Potom je ilustrovaný spôsob prípravy zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Zo zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom (I) môžu byť zlúčeniny, kde R4 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje hydroxylová skupina, ktoré sú zlúčeninami podľa vzorca (I-a), získané reakciou zlúčeniny definovanej všeobecným vzorcom (2) so zlúčeninou (3) v inertnom rozpúšťadle, ako je uvedené v nasledujúcej reakčnej schéme.
Zlúčenina definovaná vzorcom (2) môže byť syntetizovaná známymi spôsobmi (spôsoby opísané v J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1 127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J.T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; rovnako ako otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Sho 56-57785, otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Sho 56-57786, otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Sho 58-188880, otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Hei 2-141, otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 a otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Hei 1 1-209366 atď.).
kyslý katalyzátor
Ako rozpúšťadlá použité v reakcii zlúčeniny definovanej všeobecným vzorcom (2) so zlúčeninou (3) môžu byť spomenuté nasledujúce rozpúšťadlá.
Môžu byť spomenuté rozpúšťadlá sulfoxidového typu, ktorých príkladom je dimetylsulfoxid; rozpúšťadlá amidového typu, ktorých príkladom j e dimetylformamid a dimetylacetamid; rozpúšťadlá éterového typu, ktorých príkladom je etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; rozpúšťadlá halogénového typu, ktorých príkladom je dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; rozpúšťadlá nitrilového typu, ktorých príkladom j e acetonitril a propionitril; rozpúšťadlá na báze aromatických uhľovodíkov, ktorých príkladom je benzén a toluén; rozpúšťadlá na báze uhľovodíkov, ktorých príkladom je hexán a heptán; a esterové rozpúšťadlá, ktorých príkladom je etylacetát. Reakcia môže byť uskutočnená ďalej v neprítomnosti rozpúšťadla. Prednostne môžu byť spomenuté rozpúšťadlá éterového a nitrilového typu.
Reakčná teplota je vo všeobecnosti od -80 °C po refluxnú teplotu reakčného rozpúšťadla, prednostne od -10°Cdo 100 °C.
Molámy pomer reakčných materiálov je v rozmedzí 0,5 až 20,0, prednostne od 1,0 do 10,0 pre zlúčeninu (3)/zlúčeninu (2).
V reakcii môže byť použitý kyslý katalyzátor.
Na použitie kyslého katalyzátora môžu byť spomenuté anorganické kyseliny, ktorých príkladom je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a Lewisove kyseliny, ktorých príkladom je alumíniumchlorid, titániumtetrachlorid, komplex borón trifluorid dietyléteru, kyselina perchlórová, lítium perchlorát, lítium bromid a yterbium trifluorometánsulfonát atď. Prednostne môže byť spomenutý lítium bromid, kyselina perchlórová a lítium perchlorát.
Zo zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom (I) môžu byť zlúčeniny iné ako tie, ktoré sú definované vzorcom (I-a) (zlúčeniny, kde R3 a R4 spolu tvoria väzbu a zlúčeniny, kde R4 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje Ci.6alkylkarbonyloxy-skupina), pripravené spôsobmi podobnými spôsobom opísaným v otvorených patentových prihláškach Japanese Patent Application č. Sho 52-91866 a Japanese Patent Application č. Hei 10-87650 atď.
Syntézy opticky aktívnych zlúčenín zo zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom (I) môžu byť získané s použitím optických rozlišovacích spôsobov (otvorená patentová prihláška Japanese Patent Application č. Hei 3-141286, US Patent č. 5097037 a European Patent č. 409165). Syntéza opticky aktívnych zlúčenín definovaných vzorcom (2) môže byť ďalej dosiahnutá využitím spôsobov asymetrickej syntézy (Japanese National Publication č. Hei 5-507645, otvorené patentové prihlášky Japanese Patent Application č. Hei 5-301878,
Japanese Patent Application č. Hei 7-285983, European Patent Application č. 535377 a US Patent č. 5420314).
Ako je opísané, vynálezci predkladaného vynálezu zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (I) má silný predlžujúci účinok na refraktému periódu. Predlžujúci účinok na refraktému periódu je jedna z funkcií antiarytmického účinku a dôležitým indikátorom, ktorý môže byť extrapolovaný na účinnosť na klinické arytmie. Konvenčné antiarytmické látky majúce predlžujúci účinok na refraktému periódu ako hlavnú funkciu (ako je to napríklad pre d-sotalol, ktorý patrí do Triedy III klasifikácie antiarytmických látok podľa Vaughan Williamse) majú veľmi nebezpečné arytmogénne účinky, ktoré môžu viesť k náhlej smrti, ako napríklad v dôsledku torsade de pointes spôsobených extenziou akčného potenciálu komorovej svaloviny so vzťahom na predĺženie refŕaktémej periódy, čo sa stáva terapeutickým problémom pri arytmiách vznikajúcich v srdcových predsieňach (ako sú napríklad supraventrikuláma tachykardia, flutter predsiení a predsieňová fibrilácia).
Aby boli vyriešené tieto problémy, uskutočnili vynálezci predkladaného vynálezu intezívne vyhľadávanie a študovali zlúčeniny majúce predlžujúci účinok na refraktému periódu selektívnej šie na predsieňovú svalovinu ako na komorovú svalovinu a zistili, že zlúčenina definovaná vzorcom (I) má predlžujúci účinok na refraktému periódu selektívne na predsieňovú svalovinu bez akéhokoľvek vplyvu na refraktému periódu potenciálu svaloviny komorovej. Rozdiel medzi zisteniami vynálezcov predkladaného vynálezu a známymi technikami je poskytnutie predlžujúceho účinku na refraktému periódu selektívne na predsieňovú svalovinu touto skupinou zlúčenín, čo je preukázané nasledujúcimi faktami; tieto zlúčeniny nemajú vplyv na trvajúcu periódu akčného potenciálu vybratého komorového svalu, a nemajú vplyv na QT segment elektrokardiogramu anestetizovaných zvierat. Z uvedeného vyplýva, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, nemajú arytmogénny účinok na komorovú svalovinu a môžu teda poskytnúť možnosť bezpečnejšieho použitia na liečbu arytmií vychádzajúcich z predsieňovej svaloviny, ako je tomu pri známych technikách. Táto technika je užitočná na terapeutické alebo preventívne použitie týchto zlúčenín ako látok pôsobiacich proti fibrilácií predsiení, ílutteru predsiení, predsieňovej tachykardii, paroxyzmálnym, chronickým, preoperatívnym, intraoperatívnym alebo postoperatívnym predsieňovým arytmiám, na prevenciu možnej embolizácie spôsobenej predsieňovou arytmiou, na prevenciu rozvoja komorovej arytmie alebo tachykardie a na prevenciu zhoršenia životnej prognózy preventívnym účinkom na predsieňovú arytmiu alebo tachykardiu, ktorá môže prejsť do komorovej arytmie alebo tachykardie.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prípravok alebo veterinárny farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu definovanú všeobecným vzorcom (I) v účinnom množstve na tieto liečebné účely.
Čo sa týka foriem podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, môže byť spomenuté parenterálne podanie injekciami (subkutánne, intravenózne, intramuskuláme a intraperitoneálne injekcie), podávanie vo forme mastí, čapíkov a aerosólu a perorálne podanie pomocou tabliet, kapsúl, granúl, piluliek, sirupov, roztokov, emulzií a suspenzií atď.
Spomenutý farmaceutický alebo veterinárny farmaceutický prípravok obsahuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v množstve zhruba 0,01 - 99,5 %, prednostne od zhruba 0,1 do 30 % z celkovej váhy prípravku. Navyše v zlúčenine podľa predkladaného vynálezu alebo prípravku obsahujúcom zlúčeninu môžu byť obsiahnuté ďalšie farmaceutický alebo veterinárne farmaceutický aktívne zlúčeniny. Ďalej môžu tieto prípravky obsahovať celý rad zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Množstvo klinicky podávanej zlúčeniny, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, sa líši v závislosti od veku, váhy a senzitivity pacienta, rozsahu ochorenia atď. a účinné podávané množstvo je vo všeobecnosti zhruba 0,003 - 1,5 g, prednostne 0,01 - 0,6 g denne pre dospelého jedinca.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je formulovaná na podanie konvenčnými farmaceutickými prostriedkami.
Tablety, kapsuly, granuly a pilulky na perorálne podanie sú pripravené s použitím excipientnych látok, ako sú napríklad sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; väzbových látok, ako sú napríklad hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakant, metylcelulóza a polyvinylpyrolidón; dezintegračných látok, ako sú napríklad škrob, karboxymetyl-celulóza alebo jej kalciová soľ, mikrokryštalická celulóza a polyetylénglykol; lubrikačných látok, ako sú napríklad mastenec, magnézium alebo kalciumstearát a silika; lubrikačných látok, ako sú napríklad sódiumlaurát a glycerol atď.
Injekcie, roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a aerosóly sú pripravené s použitím rozpúšťadiel aktívnych zložiek, ako sú napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénalkohol, 1,3-butylénglykol a polyetylénglykol; surfaktanty, ako sú napríklad sorbitanester mastnej kyseliny, polyoxyetylénéter hydrogénovaného ricínového oleja a lecitín; suspendujúce látky, ako sú napríklad karboxymetylsodná soľ, deriváty celulózy, ako sú napríklad metylcelulóza, tragakant a prirazené gumy, ako sú napríklad arabská guma; a prezervačné látky, ako sú napríklad estery p-hydroxybenzoovej kyseliny, benzalkónium chlorid a soli kyseliny sorbovej atď.
Pre masti, ktoré sú transdermálne adsorpčnýmí farmaceutikami, sú napríklad používané biela vazelína, tekutý parafín, vyššie alkoholy, Macrogolové masti, hydrofilné masti a vodné bázy gólového typu atď.
Čapíky sú pripravované s použitím napríklad kakaových tukov, polyetylénglykolu, lanolínu, mastnej kyseliny triglyceridu, kokosového oleja, polysorbátu atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález je detailne ilustrovaný príkladmi uskutočnenia vynálezu, ktoré nasledujú, ale nie je obmedzený na tieto príklady.
V nasledujúcich vzorcoch znamená „Boe“ t-butoxy-karbonylskupinu.
Príklady syntézy
Príklad syntézy 1 (3R*,4S*)-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimety)-7-nitro-4-n-pentylamino-2H-l-benzopyran-3-ol
K roztoku 1,0 g (3,59 mmol) (3R*,4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (vyššie 99 % ee) a lítium perchlorátu (1,53 g, 14,36 mmol) v acetonitrile (30 ml) bol pridaný pri izbovej teplote n-pentylamín (0,942 ml, 7,18 mmol) a premiešavaný pri teplote 65 °C počas hodín. Po pridaní vodného nasýteného roztoku bikarbonátu sodného a extrakcii etylacetátom bola zlúčenina premytá vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená bezvodým síranom horečnatým. Bola uskutočnená purifikácia kolónovou chromatografiou so silikagélom (Hex/AcOEt = 1/2) s cieľom získať požadovanú substanciu pri 60 % výťažku.
Žltá amorfná substancia.
‘H-NMR (CDC13) δ: 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,30-1,36 (m,4H), 1,52 (s, 3H), 1,48-1,56 (m, 2H), 2,55-2,71 (m, 2H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (El) m/z; 365 (M)*, 308, 293 (bp)
Nasledujúce zlúčeniny boli získané podobným spôsobom (príklady syntézy 2-7).
Príklad syntézy 2 % výťažok, žltá amorfná substancia.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (s, 3H), 1,52 (s,3H), 1,70 (s, 2H), 1,79 (kvinta, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,702,85 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (El) m/z; 367 (M)*, 297 (bp).
Príklad syntézy 3 % výťažok, žltá olejová látka.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (s, 33 (kvinta, J = 6,8Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), J = 7,0 Hz, 2H), 2,68-2,86 (m, 2H), 3,60 (d, J = 10,2), 3,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), s, 1H).
4S (El) m/z; 383 [M]+, 220 (bp).
Príklad syntézy 4 % výťažok, červená olejová látka.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 50 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,56-2,72 (m, 56 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,63 8,68 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
MS (El) m/z; 353 [M]+, 263,222 (bp).
Príklad syntézy 5 % vý ťažok.
Červená amorfná látka.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 1,46 (t, J z, 2H), 1,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53-2,72 (m, 2H), J = 10,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 8 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
S (ET) m/z; 379 [M]+, 260, 146 (bp).
Príklad syntézy 6 % výťažok. Žltý kryštál, bod topenia 210,0-212,0°C
SK 287023 Β6 ’H-NMR (CDClj) δ: 0,85-1,90 (m, 13H), 1,18 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 1H), 3,08-
3,18 (m, 1H), 4,05 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
MS (El) m/z; 405 [M]+, 335,292 (bp).
Príklad syntézy 7 % výťažok. Červená olejová látka.
’H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,63-1,74 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58-2,71 (m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (El) m/z; 466 [M]+, 394,277, 70 (bp).
Príklad syntézy 8
K zlúčenine z príkladu syntézy 7 (500 mg, 1,18 mmol) bol pridaný počas chladenia ľadom roztok chlorovodíka/dioxánu (4 mol/1) (1,18 ml, 4,72 mmol), zmes bola premiešavaná počas 30 minút, potom zahrievaná na izbovú teplotu a premiešavaná počas ďalších 30 minút. K zmesi bol pridaný vodný hydroxid sodný (1 mol/1), bola uskutočnená extrakcia chloroformom, organická fáza bola premytá jedenkrát vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo oddestilované s cieľom získať požadovanú látku v 100 % výťažku.
Žltá pevná látka ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,55-1,67 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,14 (brs, 4H), 3,64 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (EI1) m/z; 394 [M]+, 350 (bp).
Príklad syntézy 9
Trans-6-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4-n-pentylamino-2H-l-benzopyran-3-ol
K roztoku etanolu (11 ml) zlúčeniny z príkladu syntézy 1 (550 mg, 1,51 mmol) bola pri izbovej teplote pridaná 35 % kyselina chlorovodíková (1,1 ml) a zahrievaná pod spätným chladením počas 12 hodín. K zmesi bol pridaný vodný nasýtený roztok bikarbonátu sodného, bola uskutočnená extrakcia etylacetátom, organická fáza bola premytá jedenkrát vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla bolo rezíduum purifikované kolónovou chromatografiou (Hex/AcOEt = 1/1) za účelom získania požadovanej látky v 75 % výťažku.
Červená amorfná substancia.
’H-NMR (CDClj) δ: 0,91 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,19 (s,3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 2,48-2,75 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
MS (El) m/z; 323 (M)*, 252 (bp).
Príklady prípravy
Príklad prípravy 1
Tableta:
Zlúčenina podľa vynálezu 10 g
Laktóza 260jg
Mikrokryštalická celulóza 600 g
Kukuričný škrob 350 g
Hydroxypropylcelulóza 100 g
CMC-Ca 150 g
Magnéziumstearát 30 g
Celkovo 1500 g
Uvedené zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom bolo pripravených 10000 tabliet potiahnutých cukrom, každá obsahujúca 1 mg aktívnej zložky na tabletu.
Uvedené zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom plnené do želatínových kapsúl, aby bolo pripravených 10 000 kapsúl, každá obsahujúca 1 mg aktívnej zložky na 1 kapsulu.
Príklad prípravy 2
Kapsula:
Zlúčenina podľa vynálezu 10 g
Laktóza 440 g
Mikrokryštalická celulóza 1000 g
Magnéziumstearát 50 g
Celkovo 1500 g
Uvedené zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom plnené do želatínových kapsúl, aby bolo pripravených 10 000 kapsúl, každá obsahujúca 1 mg aktívnej zložky na 1 kapsulu.
Príklad prípravy 3
Mäkká kapsula:
Zlúčenina podľa vynálezu 10g
PEG 400 479 g
Nasýtená mastná kyselina triglycerid 1500 g
Pepermintový olej 1 g
Polysorbát 80 10 g
Celkovo 2000 g
SK 287023 Β6
Uvedené zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom a potom plnené do mäkkých želatínových kapsúl č. 3, aby bolo pripravených 10 000 mäkkých kapsúl, každá obsahujúca 1 mg aktívnej zložky na kapsulu.
Príklad prípravy 4
Tableta:
Zlúčenina podľa vynálezu 1,0 g
Tekutý parafín 10.0 g
Cetanol 20,0 g
Biela vazelína 68,4 g
Etylparabén 0,1 g
1-mentol 0,5 g
Celkovo 100,0 g
Uvedené zložky boli zmiešané konvenčným spôsobom za vzniku 1% masti.
Príklad prípravy 5
Čapík:
Zlúčenina podľa vynálezu 1 g
Witepsol Hl5* 478 g
Witepsol W35* 520 g
Polysorbát 80 1 g
Celkovo 1000 g
(*obchodný názov zlúčenín triglyceridového typu)
Uvedené zložky boli zmiešané rozpustením konvenčným spôsobom a naliate do obalov čapíkov a ochladené, aby dosiahli pevný stav, čím bolo pripravených 1000 čapíkov (1 g), každý obsahujúci 1 mg aktívnej zložky na čapík.
Príklad prípravy 6
Injekcia:
Zlúčenina podľa vynálezu 1 g
Destilovaná voda pre injekcie 5 ml
Ak je aplikovaná, je používaná na rozpustenie.
Farmakologický testovací príklad Účinky na účinnú reftaktému periódu
Spôsob
Stavače boli anestetizovaný pentobarbitalom sodným a v podmienkach umelej ventilácie bola uskutočnená torakotómia pozdĺž mediánu a perikard bol otvorený, aby došlo k expozícii srdca. S použitím bipolámych elektród pripevnených k povrchu voľnej steny pravej predsiene, ušká pravej predsiene a voľnej steny pravej komory bolo zaznamenávané EKG. Vagové nervy boli stimulované s použitím elektrického stimulačného zariadenia pomocou Nichromových drôtov vložených do bilaterálnych vagových nervov na krku. Podmienky na elektrickú stimuláciu vagových nervov boli nastavené tak, že RR intervaly na EKG boli predĺžené asi o 100 milisekúnd v porovnaní s RR intervalmi pred začiatkom stimulácie.
Na elektrickú stimuláciu srdca bol použitý dvakrát silnejší elektrický prúd ako je prahová hodnota a bola aplikovaná predčasná stimulácia S2 po 10 sériových stimuláciách SI pri bazálnej stimulačnej dĺžke cyklu. Na určenie účinnej refraktémej periódy bol S1-S2 interval znížený o 2 milisekundy a účinná refraktéma perióda bola definovaná ako bod, pri ktorom došlo k strate predčasnej stimulácie S2.
Pre zhodnotenie liekových účinkov boli určené predsieňová a komorová refraktéma perióda pred podaním lieku, potom bola každá zlúčenina podaná intravenózne v dávke 0,3 mg/kg a účinná predsieňová a komorová refraktéma perióda boli určené 5 minút po podaní.
Výsledky boli uvedené ako predĺženie času predsieňovej a komorovej refraktémej periódy, t. j. (účinná refraktéma perióda po podaní) - (účinná refraktéma perióda pred podaním) (milisekundy)
Tabuľka 1
Zlúčenina t Predĺženie času účinnej refraktémej periódy (milisekundy)
Príklad syntézy č. Predsieň Komora
1 40 5
6 23 0
9 27 3
Výsledky
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, vykázali predlžujúci účinok na účinnú refraktérnu periódu selektívne pre srdcovú predsieň.
Účinky vynálezu
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, vykazujú predlžujúci účinok na účinnú refŕaktému periódu selektívne pre srdcovú predsieň a môžu byť teda použité ako látky proti fibrilácii predsiení supraventrikulámym arytmiám, a sú užitočné ako farmaceutiká. Ďalej, pretože zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú malý vplyv na srdcové komory, môžu sa tieto zlúčeniny podieľať na bezpečnej liečbe uvedených arytmií.

Claims (10)

1. Benzopyránový derivát definovaný vzorcom (I) (I), kde
R1 a R2 reprezentujú každý nezávisle vodíkový atóm alebo Ci^alkylovú skupinu, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná halogénovým atómom, hydroxylovou skupinou alebo Ci_6alkoxyskupinou, v ktorej spomenutá alkoxyskupina môže byť voliteľne substituovaná atómom fluóru,
R3 reprezentuje hydroxylovu skupinu alebo Ci.6alkylkarbonyloxyskupinu,
R4 reprezentuje vodíkový atóm aíebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu,
R6 reprezentuje vodíkový atóm,
R7 reprezentuje vodíkový atóm alebo Ci.ealkylovú skupinu
X chýba alebo reprezentuje C=O alebo SO2,
R8 reprezentuje vodíkový atóm alebo Ci^alkylovú skupinu, v ktorej spomenutá alkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo C1.6alkoxy skupinou,
R9 reprezentuje vodíkový atóm alebo nitroskupina, keď R9 predstavuje vodíkový atóm,
Y reprezentuje C3.8alkylénová skupina alebo -(CH2)m-CR' ^Ι2-(ΟΗ2)η-, kde m a n reprezentuje každý nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a m + n je 2 alebo viac; kde m reprezentuje 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle C|.6alkylová skupina, kde m reprezentuje číslo iné ako 0, R11 a R12 reprezentuje každý nezávisle C^alkylová skupina alebo hydroxylová skupina alebo R11 a R12 spolu tvoria atóm kyslíka,
R5 reprezentuje atóm fluóru, trifluorometylová skupina, aminoskupina, Cwalkyltioskupina, C^alkylaminoskupina, di-Ci^alkylaminoskupina, C^alkylkarbonylaminoskupina, C].6alkylsulfonylamino skupina, aminokarbonylová skupina, Ci.6alkylaminokarbonylová skupina, di-Ci_6alkylaminokarbonylová skupina, Cwalkylkarbonylová skupina, Ci.ealkoxykarbonylová skupina, C1.6alkoxykarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, Ci^alkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľne substituovaná Cb6alkylovou skupinou, C^alkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou a keď R9 reprezentuje nitroskupinu,
Y reprezentuje C4.salkylénová skupina, -(CH2)m-CRIIR12-(CH2)n-, kde m, n, R11 a R12 sú rovnaké, ako je uvedené alebo -(CH2)0-O-(CH2)p-, kde o a p reprezentuje každý nezávisle 2, 3 alebo 4,
R5 reprezentuje vodíkový atóm, atóm fluóru, trifluorometylová skupina, hydroxylová skupina, formamidová skupina, aminoskupina, C|.ealkoxyskupina, C3.8cykloalkylová skupina, Ci.6alkyltioskupina, Ci_6alkylaminoskupina, Cb6alkylsulfonylaminoskupina, Ci^aminokarbonylaminoskupina, Ci-ealkylaminokarbonylová skupina, di-C].6alkylaminokarbonylová skupina, Ci.6alkylkarbonylová skupina, Ci^alkoxykarbonylskupina, Ci.6alkoxylkarbonylaminoskupina, aminosulfonylová skupina, C].ealkylsulfonylová skupina, karboxylová skupina alebo benzoylová skupina, ktorá môže byť voliteľne substituovaná Ci_6alkylovou skupinou, Ci_6alkoxyskupinou, halogénovým atómom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 1, kde R1 a R2 reprezentujú metylovú skupinu, R3 reprezentuje hydroxylovú skupinu a R4 reprezentuje atóm vodíka.
3. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 2, kde X reprezentuje
C=O, R7 reprezentuje atóm vodíka a R8 reprezentuje metylová skupina.
4. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 2, kde X chýba, R7 a R8 reprezentujú atóm vodíka.
5. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 3, kde R9 reprezentuje atóm vodíka.
6. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 3, kde R9 reprezentuje nitroskupina.
7. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 4, kde R9 reprezentuje atóm vodíka.
8. Benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa patentového nároku 4. kde R9 reprezentuje nitroskupina.
9. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa patentového nároku 1 ako aktívnu zložku.
10. Liek na liečbu arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzopyránový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa patentového nároku 1 ako aktívnu zložku.
SK1000-2003A 2001-02-14 2002-02-14 Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom SK287023B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001036293 2001-02-14
PCT/JP2002/001236 WO2002064581A1 (en) 2001-02-14 2002-02-14 4-aminobenzopyran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10002003A3 SK10002003A3 (sk) 2004-04-06
SK287023B6 true SK287023B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=18899587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1000-2003A SK287023B6 (sk) 2001-02-14 2002-02-14 Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6809114B2 (sk)
EP (1) EP1360182B1 (sk)
JP (1) JP2002316981A (sk)
KR (1) KR100849351B1 (sk)
CN (1) CN1250536C (sk)
AT (1) ATE273294T1 (sk)
AU (1) AU2002232182B2 (sk)
CA (1) CA2436438C (sk)
CZ (1) CZ20032145A3 (sk)
DE (1) DE60200937T2 (sk)
HU (1) HUP0303186A3 (sk)
IL (2) IL156943A0 (sk)
NO (1) NO328708B1 (sk)
NZ (1) NZ527040A (sk)
RU (1) RU2288226C2 (sk)
SK (1) SK287023B6 (sk)
TW (1) TW589305B (sk)
UA (1) UA74052C2 (sk)
WO (1) WO2002064581A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
TWI346112B (en) 2004-02-25 2011-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran compound
CN102190661B (zh) 2004-03-23 2013-07-31 日产化学工业株式会社 用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
JPWO2010018867A1 (ja) * 2008-08-14 2012-01-26 日産化学工業株式会社 ジ置換ベンゾピラン化合物
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (sk) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013072693A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Xention Limited Thieno [2, 3 - c] pyrazoles for use as potassium channel inhibitors
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9005318D0 (en) * 1990-03-09 1990-05-02 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
DE19742508A1 (de) 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2001021610A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyran derivative
AU7319800A (en) * 1999-09-24 2001-04-24 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
US6677371B1 (en) * 1999-10-05 2004-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative

Also Published As

Publication number Publication date
IL156943A0 (en) 2004-02-08
JP2002316981A (ja) 2002-10-31
WO2002064581A1 (en) 2002-08-22
CZ20032145A3 (cs) 2003-12-17
US20040068002A1 (en) 2004-04-08
CN1250536C (zh) 2006-04-12
HUP0303186A2 (hu) 2003-12-29
UA74052C2 (en) 2005-10-17
AU2002232182B2 (en) 2006-09-21
DE60200937D1 (de) 2004-09-16
DE60200937T2 (de) 2005-07-28
CA2436438C (en) 2009-04-07
NO328708B1 (no) 2010-05-03
CA2436438A1 (en) 2002-08-22
IL156943A (en) 2007-05-15
KR20040018334A (ko) 2004-03-03
HUP0303186A3 (en) 2007-06-28
CN1529702A (zh) 2004-09-15
EP1360182B1 (en) 2004-08-11
KR100849351B1 (ko) 2008-07-29
NO20033561L (no) 2003-10-14
ATE273294T1 (de) 2004-08-15
EP1360182A1 (en) 2003-11-12
NZ527040A (en) 2004-04-30
TW589305B (en) 2004-06-01
NO20033561D0 (no) 2003-08-12
RU2288226C2 (ru) 2006-11-27
SK10002003A3 (sk) 2004-04-06
RU2003127748A (ru) 2005-03-20
US6809114B2 (en) 2004-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287023B6 (sk) Benzopyránový derivát a liek s jeho obsahom
JPS59219277A (ja) クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
RU2291867C2 (ru) Замещенные производные бензопирана против аритмии
AU2002232182A1 (en) 4-aminobenzopyran derivatives
EP1214307B1 (en) 4-oxybenzopyran derivative
JP2003503492A (ja) メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
ES2401587T3 (es) Compuesto de benzopirano
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2000012492A1 (en) Benzoxazine derivatives
WO2000058300A1 (fr) Derives du chroman
EP1466604B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique
KR100254106B1 (ko) 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염
JP4386159B2 (ja) 置換ベンゾピラン誘導体
JPH03291261A (ja) ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体
HUT76471A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2010018867A1 (ja) ジ置換ベンゾピラン化合物
JP2001158780A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2000336085A (ja) クロマン誘導体
JP2010065028A (ja) スピロベンゾピラン化合物
JP2001172275A (ja) ４−オキシベンゾピラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110214