CZ2002802A3

CZ2002802A3 - Benzopyranové deriváty

Info

Publication number: CZ2002802A3
Application number: CZ2002802A
Authority: CZ
Inventors: Keizo Tanikawa; Kazuhiko Ohrai; Kazufumi Yanagihara; Yukihiro Shigeta; Toru Tsukagoshi; Toru Yamashita
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2003-02-12
Also published as: SK3292002A3; HUP0202690A3; HK1047106A1; AU7314300A; NZ517404A; CN1167697C; AU766935B2; CA2383583C; IL147968A0; EP1212314B1; DE60024471T2; NO20021294L; EP1212314A1; NO20021294D0; CA2383583A1; HK1047106B; WO2001021610A1; KR20020068505A; HUP0202690A2; KR100766676B1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká benzopyranových derivátů s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi, které se používají pro léčbu arytmie u savců včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

Jako benzopyranové deriváty jsou známy 4-acylami-nobenzopyranové deriváty, které popsal Cromakalim (zveřejněná japonská patentová přihláška č. Sho 58-67683). Tyto 4-acylaminobenzopyranové deriváty, které popsal Cromakalim, jsou známy pro otevření K⁺ kanálu senzitivního vůči ATP a—pro svůj účinek při léčbě hypertenze nebo astmatu, ale není tam žádná zmínka o léčbě arytmie založené na prodlouženém účinku na funkční refrakterní fázi.

Protože konvenční antiarytmika s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi jako hlavní funkcí (jako například léčiva třídy I klasifikace^antiarytmických prostředků podle Vaughana Williamse nebo d-sotalol náležící do třídy III) mají vysoce nebezpečné účinky vyvolávající arytmii, jejichž výsledkem může být náhlé úmrtí, jako například torsades de pointes založený na účinku extenze akčního potenciálu ventrikulárního svalu týkajícího se prodlouženého účinku na funkční refrakterní fázi, která je terapeutickým problémem. Jsou tedy potřebné prostředky se slabšími vedlejšími účinky.

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu prováděli intenzivní studii sloučenin s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi více selektivně pro atriový sval než ventrikulární sval .a zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi selektivně pro atriový λ sval bez jakéhokoliv vlivu na refrakterní fázi ventrikulárního svalu a parametry akčního potenciálu.

Autoři předloženého vynálezu studovali pečlivě ' benzopyranové deriváty a zjistili, že sloučenina vzorce I má silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi a je užitečná jako antiarytmikum. Předložený vynalez: j.e' ža3 ožeň ňa tomto objevu.

Předložený vynález' se týká benzopyránového derivátu vzorce I

kde

R¹ a R² představují každý nezávisle atom vodíku, Ci-galkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, Ci-6a.-lkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou; nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinoú, Ci_₆alkylovou skupinou nebo Ci_₆alkoxyskupinou,

R³ představuje hydroxyskupinu nebo Ci-₆alkylkarbonyloxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku nebo R³ a R⁴ dohromady tvoří vazbu, m představuje celé číslo 0 až 4, n představuje celé číslo 0 až 4,

Y je nepřítomný nebo představuje CR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² každý nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci-galkylovou skupinu,

R⁵ představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina muže být popřípadě substituována q'(R¹⁰) , kde R¹⁰ představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, Cj-galkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě Substituována atomem halogenu nebo'Ci_6alkoxyskupinou; nebo R¹⁰ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu,- formylovou skupinu, formamidovou skupinu, amino skupinu,- Č-i-₆alkylaminoskupinu, di-Ci-₆alkylaminos kupinu, . Oj-ga 1 kylka_ýbQny.^mínp_L5Aqgi-ňu_x; .Ci_₆a±kýl- . sulfonylaminoskupinu, amino karbony lovou skupinu, Ci-galkylaminokarbonylovou skupinu/' di-Ci-galkylaminokarbonylovou skupinu, Cx-galkylkarbonylovou skupinu, .Ci-ealkoxykarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, Ci-galkylsulfonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, q představuje celé číslo ! až 3/ a každý R¹⁰ může být stejný nebo odlišný, pokud q představuje 2 nebo 3,

R⁶ představuje atom vodíku nebo Ci-₆alkylovou skupinu,

R⁷ představuje atom vodíku nebo Ci-galkylovou skupinu,

X je nepřítomný nebo představuje C=0 nebo SO2,

R⁸ představuje atom vodíku, Ci-₆alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo -C_L_₆alkoxyskupinou; nebo C₃-₆cykloalkylovou skupinu a

R představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina podle předloženého vynálezu má silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi a může se použít jako léčivo pro léčení'arytmie.

Jednotlivé substituenty v sloučenině I podle předloženého Vynálezu jsou specificky vysvětleny následujícím způsobem.

V tomto textu „n znamená·, normální, „o znamená ortho, „m znamená meta a „p znamená para.

Jako Ci-galkylové skupiny se mohou uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-perityl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl,

1-methyl-n-pentyl·, 1,1,2-trimethyl-n-propyl·, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl> tr.ifluormethyl, trifluorethyl, pentaf luor-ethyl, kyanomethyl a hydroxymethyl atd. . _ ... . .-·.···:·. -·γ···..'--. -- j ·'· /. '.·:····

Přednostně se mohou uvést methyl, -ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.

Jako atomy halogenu se mohou uvést atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně se mohou uvést atom fluoru, atom chloru a atom bromu.

Jako Ci__ealkoxyskupiny se mohou uvést methoxy, trifluormethoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy,

3-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy,

1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-methyl-n-pentyloxy,

1,1,2-trimethyl-n-propoxy, JL, 2,2-trimethyl-n-propoxy a 3,3-dimethyl-n-butoxy atd.

Přednostně se mohou uvést methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxy.

Jako Ci-galkylkarbonyloxyskupiny se mohou uvést methylkarbonyloxy, ethylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, isopropylkarbonyloxy, n-butyikarbonyloxy, sek.butylkarbonyloxy, isobutylkarbonyloxy, terc.butylkarbonyloxy., 1-pentylkarbonyloxy, 2-pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, .5 isopentylkarbonyloxy, neopentylkarbonyloxy, terc.pentylkarbonyloxy, 1-hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy,

3- hexylkarbonyloxy, 1-methyl-n-pentylkarbonyloxy,

1, 1-, 2-trimethyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2-trimethyl-n-propylkarbonyloxy a 3,3-dimethyl-n-butylkarbonyloxy atd.

Přednostně se'mohou .uvést methylkarbonyloxy, ethylkarbonyloxy, n-propyl karbony loxy.,. isopropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a terc.butylkarbonyldxy.

Jako arylové skupiny se mohou uvést fenyl, bifenyl, naftyl, antryl a' fenantryl' - atd.'

Přednostně se.-mohou uvést fenyl, bifenyl a naftyl.

Jako heteroarylové skupiny se mohou uvést 2-thienyl, 3 - thienyl, 2 - f uryl, 3 ~ f uryl, 2-pyranyl,_:. 3-p_yranyl,4-pyranyi,

2-benzofuranyl, 3-benzof uranyl,- 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuřanyl, 1-iSobenzofuranyl,

4- isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2-benzothienyl,· 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5-benzothienyl,. 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl, 5-chromenyl, 6-chromenyl, 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl,

2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazol'yl; 2-imidazolyl, 4-imida- . zolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, -4--pyrazolyl, 2-thiazolyl,

4- thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl,

5- isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolizinyl, 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6-indolizinyl, 7-indolizinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl,

6- indolyl, 7-indolyl, 1-indazolyl, 2-indazolyi, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl, 1-purinyl, 2-purinyl, 3-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl,

2-chinolyl^ .3-chino.lyl, 4-chinolyl, 5~chinolyl, 6-chinolyl,

7-chinolyl·, 8-chinolyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 5-isůchinolyl, 6-isochinolyl, 7~isochinolyl, 8-iso chinolyl, 1-ftalazin.yl, 5-ftalazinyl, 6-ftalazinyl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl, 4-naftyridinyl, 2-chinoxalinyl,

5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl, 2-chinazolinyl,4-chinazolinyl, 5-chínazolinyl,.β-chinazolinyl, .7 - china zo li nyl, 8-chi nazolinyl, 3-cinnolinyl,~4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinno linyl, 7-cinnolinyl,, 8-cinnolinyl., -2-pteridi.nyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl a 3-furazanyl atd.

Přednostně se mohou uvést. 2-pyridyl, ,3-p.yridyl-a 4-pyridyl. atd. . - - Jako Ci^alkylaminoskupiny se mohou.,_uyést methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino,_,._cyklopropyl amino, n-butylamino, isobutylamino, sek.butylamino, terč.butylamino cyklobutylamino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino isopentylamino>- neopentylamino, terc.pentylamino, cyklopentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, cyklohexylamino, l-methyl.-n-pentylamino, 1,1,2-trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylamino a 3,3-dimethyl-n -butylamino atd.

Přednostně se mohou uvést methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino a n-butylamino.

Jako di-Ci_ealkylaminoskupiny se mohou uvést dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino., dicyklopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, disek.butylamino, diterc.butylamino, dicyklobutylamino, di-l-p.enty lamino, di-2-pentylamino, di-3-pentylamino, diisopentylamino, dineopentylamino, diterc.pentylamino, dicyklopentylamino, di-l-hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-hexylamino, dicyklohexylamino, di-(1-methyl-n-pentyl)amino, di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl)amino, di-(3, 3-dim>ethyl-n-butyl) amino, methyl(ethyl)amino, methyl(n-propyl)amino, methyl(isopropyl)amino, methyl(cyklopropyl)amino, methyl(n-butyl)amino, methyl(isobutyl)amino, methyl(sek.butyl)amino, methyl(terč.butyl)amino, methyl(cyklobuty!)amino, ethyl(n-propyl)amino, ethyl(isopropyl) amino,' ethyl(cyklopropyl)amino, ethyl(n-butyl)amino, ethyl(isobutyl)amino, ethyl(sek.butyl)amino, ethyl(terč.butyl) amino, ethyl(cyklobuty)lamino, n-propyl(isopropyl)amino, n-propyl (cyklopropyl) amino, h-přop'ýT(h-butyl) amino, n-propyl(isobutyl)amino, ή-propyl(sek.butyl)amino, n-propyl(terč.butyl) amino, n-propyl(cyklobutyl)amino, isopropyl(cyklopropyl)amino, isopropyl(n-butyl)amino, isopropyl(isobutyl)amino, i s op.r opyl (se_k_Λ butyl·)terb. birtyl·) 'aiírino,' isopropyl(cyklobutyl)amino, cyklopropyl(n-butyl)amino, cyklopropyl(isobutyl)amino, cyklopropyl(sek.butyl)amino, cyklopropyl(terč.butyl)amino, cyklopropyl(cyklobutyl)amino, n-butyl(isobutyl)amino, n-butyl(sek.butyl)amino, n-butyl{terč.butyl)amino, n-butyl(cyklobutyl)amino, isobutyl(sek.butyl)amino, isobutyl(terč.butyl)amino, isobutyl(cyklobutyl) amino, sek.butyl(terč.butyl)amino, sek.butyl(cyklobutyl) amino a terč.butyl(cyklobutyl)amino atd.

Přednostně se mohou uvést dimethylamino, diethylamiňo, di-n-propylamino, diisopropylamino a di-n-butylamino.

Jako Ci-ealkýlkarbonylaminoskupiny se mohou uvést methylkarbonylamino,ethylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, isopropylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, isobutylkarbonylamino, sek.butylkarbonylamino, terc.butylkarbonylamino, 1-pentylkarbonylamino, 2-pentylkarbonylamino,

3-pentylkarbonylamino, isopentylkarbonylamino, neopentylkarbonylamino, terč.pentylkarbonylamino, 1-hexylkarbonylamino, 2-hexylkarbonylamino a 3-hexylkarbonylamino atd.

Přednostně- se mohou uyést methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino-, n-propylkarbonylamino, isopropylkarbonyl· amino a n-butylkarbonylamino.

Jako Ci-salkylsulfonylaminoskupiny se mohou uvést methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propýlsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino; sek.butylsulfonylamino, terc.butylsulfonylamino, 1-pentylsulfonylamino, 2-pentylsulfonylamino,

3-pentylsulfqnylami-no, isopentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, terc.péntylsulfonylamíno, 1-hexylsulfonylamino, 2-hexylsulfonylamino-a-3-hexylsulfonylamino atd.

Přednostně se mohou uvést methylsulionylamino, ethylsulf ony laiairiOj· n-propyl-sulfonylamino,; isopropylsulfonylamino -a n-butylsulfonylamino.

Jako-Ci-₆alkylaminbkarbónylskupiny se mohou uvést methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, sek.butylaminokarbonyl, terc.butylamínokarbonyl, 1-pentylaminokarbonyl, 2-péntylaminokarbonyl, 3-pentylaminokarbonyl, isopentylaminokarbonyl, neopentylaminókarbony1, terc.pentylaminokarbonyl, 1-hexylaminokarbonyl,: 2-hexylaminokarbonyl a 3-hexýlaminokarbonyl atd.

Přednostně se mohou uvést methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl· a n-butylaminokarbonyl.

Jako di-Ci_₆alkylaminokarbonylskupiny se mohou uvést dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbony1, di-n-propylaminokarbonyl, diisopropylaminokarbonyl, dicyklopropylaminokarbonyl, di-n-butylaminokarbonyl, diisobutylaminokarbonyl, di sek. butylami no karbony 1, diterc. butyl amino karbony 1, dicyklobutylaminokarbonyl, di-1-pentylaminokarbonyl, di-2-pentylaminokarbonyly di-3-péntylaminokarbonyl, diisopentylaminokarbony1, dineópěhtylaminokarbonyl, diterc.pentylaminokarbonyl, dicyklópentylaminokarbonyl, di-l-hexylaminokárbonyl, di-2-hexyláminokarbonyl a di-3-hexylaminokarbony1 atd.

Přednostně- se mohou uvést dimethylaminokarbonyl, diethylaminókarboňylv di-n-propýlaminokarbonyl, diisopropylaminokarbony1> dicykloprópylámihbkarbonyl a ďi-ňÁbutylaminokarbonyl.

Jako Ci-galkylkarbonylskupiny se mohou’uvéstmethylkarbonyl, ethylkarbonyl/ n-propylkarbonýl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl,. isobutyikarboňýT, sek/butylkařbonyl, terč.buty1karbonýl, 1-penty1karbony1, 2-pentylkarbony1, rp_en.tylkarbohýl/n-edpentyIkar&dhýi, terč.pentylkarbónýl, 1-hexylkarbonyl, 2-hexylkařbonyl a 3-hexylkarbonýl. ''

Přednostně se mohou uvést methylkarbonyl, ethylkarbony1, n-propylkarbonýl, isopropylkarbonyl a n-butylk.arbúnyl.

Jako Ci-ealkoxykarbonylskupiny se mohou uvést methoxykarbonyl, ethoxykarbony1, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl,' terč.butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbony1, 2-pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, terč.pentyloxykarbony1, 1-hexyloxykarbonyl, 2-nexyloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbonyl atd.

Přednostně sě mohou uvést methoxykarbonyl; ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl .

Jako Ci_6alkylsulfonylové skupiny se mohou uvést methansulfonyl a ethansulfonyl.

Jako arylkarbonylové skupiny se mohou uvést benzoyl, p-methylbénzoyl,· p-terc.butylbenzoyl, p-methoxybenzoyl, p-chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl a p-kyanobenzoyl.

Přednostně se mohou uvést benzoyl, p-nitrobenzoyl a p-kyanobenzoyl.

Jako C₃_₆cykloalk-ylové skupiny se mohou uvést cyklopropyl,. cyklobutyl,< cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl atd.

Přednostně se mohou uvést cykloprópyl, cyklobutyl a cyklohexyl. -.

Jako přednostní sloučeniny použité v předloženém, vynálezu se mohou·'uvést-následuj ící sloučeniny .

(1)· Benzopyranový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ a- R² -představuji oba-'methylové skupiny, R³ představuje: hydroxySkupinu a R⁴.. představuje-jatom vodíku.

{2)_Re_nzopyranový. jeho řarmaneuti-eky přijatelná' sůl podle výše... uvedeného'bodu (1),.. kde^? R⁹ představuje-atom vodíku nebo nitroskupinu.

(3) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše uvedeného bodu (2), kde X představuje C=O a kde R⁶ a R⁷ oba představují atomy vodíku.

(4) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše uvedeného bodu (3), kde R⁵ představuje benzenový kruh, Y'je nepřítomný, m představuje 0 a n představuje 1 nebo 2;

(5) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle výše uvedeného bodu (4)·, kde R⁸ představuje alkylovou skupinu, R⁹ představuje nitroskupinu a n představuje

2.

Specifické příklady sloučenin, které se mohou použít v předloženém vynálezu, jsou uvedeny dále, ale předložený vynález není tímto omezen. „Me zde' znamená methylovou skupinu, „Et znamená ethylovou skupinu, „Pr znamená propylovou skupinu, „Bu znamená butylovou skupinu, „Pen znamená pentylovou skupinu, ,,Hex znamená hexylovou skupinu, „Ph znamená fenylovou skupinu, „Ac znamená acetylovou skupinu znamená (COCH3) , „ cyklo, „s „ znamená vazbu, „i znamená iso,. „c ' znamená sekundární, „t znamená terciární

Tabulka 1

R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	H	H	‘3
Me--	Me	oh	-LPr	Ή	H	4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H-	0
Me	Me	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no₂	2
Me	Me	OH	H	H	no₂	2
Me	Me	OH	H	H	no₂	3
Me	Me	OH	H	H	no₂	4
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen.	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F'	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

Tabulka 2

R¹	R²	R⁶'	R⁷	R⁹	n
H	H	. H	H	H	0
Me	Me	Me	H	H	1
Me	Me	•Et	H“	H	2
Me	Me -	n-Pr	H	_H	3
Me	Me-	i-Px_.	.H		4 -
Me	Me	n_rBu	H	H	0
Me	Me	i-Bu	H	H	1
Me	Me	t-Bu	H	H	2
Me	Me	n-Pen	H	H	3
Me	Me	n-Hex	H	H	4
Me	Me	H	H	H	2
Me	Me	Me	H	H	2
Me	Me	Et	H	H	3
Me	Me	H.	H '	H	2
Me	Me	H	H	no₂	2
Me	Me	H	Me	no₂	1
Me	Me	.H	Et	no₂	2
Me	Me	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	. H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	H	i-Bu	no₂	2
i-Rr	i-Pr	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	H	H	F	3
cf₃	cf₃	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	H	H	CN	3 .

Tabulka; 3

R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	- Mé	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	rt-Pr	H	-Ή	3
Me	Me	OH	ěPe	^: H	H	4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me*	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H -	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no₂	2
Me	Me	OH	H	Me	no₂	1
Me	Me	OH	H	Et	no₂	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br ·	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	ON	3

15·

Tabulka 4

R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	H	OH	H	H ,	H	0
Me	Me	OH	Me <	H	H	1
Me	Me	OH	Et ,. .	H	H	2
Me	Me	OH ....	- n-Pr .	H	H	3
Me	•..Me - - -	OH-	i-Pr i	H	H .	4,. .
Me	Me . ,	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me '·· -	OH. .A	i-Bu	H	H	1
Me	Me - .-	OH	t-Bu	H	H	2
Me ..	- Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me .	OH	n-Hex.	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me -,,:	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me ,	OCOMe	: H ,.	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	NO₂	2
Me	Me	OH	H	Me	no₂	1
Me	Me	OH	H .	Et	no₂.	2
Me	Me	OH	H .	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H ;	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	CH₂OCH₃	OH	H	H	CN	3

Tabulka 5

R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	.H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	H	H	3
Me	- --Me	-	-pPf	w	^: H-	......4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me	' OH	i-Bu	' ' H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no₂	2
Me	Me	OH	H	Me	no₂	1
Me	Me	OH	H	Et	no₂	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
. i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	CH₂OCH₃	OH	H	H	CN	3

Tabulka 6

R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H *	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	·.- h	H	3
. - Jste	Me	• OB	- i*P#—	bé B -	B	4 -
Me	Me	OH	n-Bu	, . H //	H	0
Me	Me	OH -	t-Bu	H	H	1
Me	Me -	OH	t-Bu	H -	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H ^;	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	‘ H	no₂	2
Me	Me	OH	H	Me -	no₂	1
Me	Me	OH	H	Et	no₂	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr ^J '	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
,cf₃	CF₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

Tab« 7

R⁶	R⁷	R⁹	_R10	n
H	H	H	p-MeO	0
Me	H	H	p-MeO	1
H .	H	no₂	p-MeO	2
n-Pr	H ,	H	- p-MeO	* 3
i-Pr..........	. . H.	tí....	p44©O	4
n-Bu	H	H	m-MeO	0
i-Bu	H	Ή	o-MeO	.....1
t-Bu	H	H	p-Me	2
n-Pen	H	H	p-Et	3
n-Hex	H	H	m-Et	*4
H	H-	H	o-Et	2
H	H	no₂	p-CI	2
Et	H	H	p-F	3
H	H	no₂	p-OH	2
H	H	no₂	p-OH’	2
H	Me	no₂	p-NO₂	1
H	Et	no₂	p-CN	2
H	n-Pr	no₂	p-NMe₂	3
H	i-Pr	no₂	p-NHMe	4
H	n-Bu	no₂	p-CO₂H	2
H	í-Bu	no₂	m-CO₂Et	2
H	t-Bu	no₂	m-OMe	2
H	H	no₂	p-NO₂	2
H	n-Hex	no₂	p-NMe₂	2
H	Me	no₂	p-NHMe	3
H	H	no₂	p-NH₂	2
H	H	F	_P-Et	3
H	H	Br	p-Pr	3
H	H	CN	p-CH₂OMe	3

Sloučenina podle předloženého vynálezu má asymetrické atomy uhlíku v poloze .3 a v poloze 4, a tedy na základě asymetrických atomů uhlíku existují její optické izomery, které se mohou použít'při aplikaci'podle předloženého' vynálezu podobně jako její racemáty. Dále sě může na základě konfigurace v poloze 3 a poloze.4 zahrnout, .cis- nebo transizomer, ale přednostní je trans-izomer.

Dále, když tyto sloučeniny mohou tvóžitC své soli, jako účinné složky se mohou použít rovněž jejich/farmaceuticky přijatelné soli.

Jako farmaceuticky přijatelné soli se mohou uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, acetáty, benzoáty, tar.taráty, fosforečnany, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty a salicyláty atd.

Přednostně se mohou uvést hydrochloridy a methansulfonáty. _

Dále je ilustrován způsob přípravy sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁴ představuje atom vodíku a R³ představuje hydroxyskupinu, přičemž těmito sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I-a, se mohou.získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou 3 v inertním rozpouštědle, jak znázorňuje následující reakční schéma.

Sloučenina obecného vzorce 2 se může syntetizovat podle známých metod (metody popsané v práci J. M.· Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J.

T. North et al·., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, a rovněž ve

56-57785, ve

56-57786, ve

58-188880, ve

2-141, ve

10- 87650 a ve

11- 209366, zveřejněné zveřejněné zveřejněné zveřejněné zveřejněné zveřej něné atd.) .

japonské patentové přihlášce č. Sho japonské patentové přihlášce č. Sho japonské patentové přihlášce č. Sho japonské patentové přihlášce č. Hei japonské patentové přihlášce č. Hei japonské patentové přihlášce č. Hei

Rk_N>(CH₂)_S-Y-(CH_í)-R^{5 K} (3) (kyselý katalyzátor)

V tomto schématu R¹, R², R^s, R⁶, ' R⁷, R⁸, R⁹, X, Y, m a n mají význam uvedený výše.

Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou 3 se mohou uvést následující rozpouštědla.

Uvést se mohou rozpouštědla sulfoxidového'typu, jako je například dimethylsulfoxid; rozpouštědla amidového typu, jako je například dimethylformamíd nebo dimethylacetamid;

rozpouštědla etherového typu, jako je například ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran; rozpouštědla halogenového typu, jako je například dichlormethan, chloroform a dichlorethan; rozpouštědla nitrilového typu, jako je například acetonitril a propionitril; rozpouštědla na bázi aromatických uhlovodíků, jako je například benzen a toluen'; uhlovodíková rozpouštědla, jako je například hexan a hepťan; a rozpouštědla esterového typu, jako je například ethylacetát. Dále se reakce může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla. Přednostně se mohou uvést rozpouštědla etherového typu a rozpouštědla nitrilového typu.

Reakční teplota je obecně od -80 °C do teploty-refluxu reakčního rozpouštědla, přednostně od -10 °C do 100 °C.

Molární poměr reakčních látek je v rozsahu 0,5 až 20,0, přednostně 1,0 až 10,0, pro poměr sloučeniny 3 ke sloučenině 2. .,.·*··'

Při reakci se.může'použít kyselý katalyzátor,..

Jako kyselé katalyzátory ..se. mohou uvést anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a rovněž Lewisovykyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, komplex fluoridu boritého a diethyletheru, kyselina chloristá, chloristan lithný, bromid lithný a trifluormethansulfonát ytterbitý atd.

Sloučeniny obecného vzorce I, jiné než.- sloučeniny vzorce I-a popsané výše (ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R³ a R⁴dohromady tvoří vazbu a ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁴představuje atom vodíku a- R³ představuje Ci-₆alkylkarbonyloxyskupinu) se mohou připravovat podobným způsobem, jako se popisuje ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Sho 52-91866 a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Hei 10-87650 atd.

Přednostně se mohou uvést bromid lithný, kyselina chloristá a chloristan lithný.

Syntéza opticky aktivních sloučenin zahrnutých do skupiny sloučenin obecného vzorce I se může provést za použití způsobů optického rozkladu (zveřejněná japonská patentová přihláška č. Hei 3-141286, U.S. patent č. 5097037 a evropský patent č. 409165). Dále syntéza opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 2 se může provést za použití asymetrických syntetických metod (zveřejněná japonská národní publikace č. Hei 5-507645, zveřejněná' japonská patentová přihláška č. Hei 5-301878, zveřejněná japonská patentová přihláška č, Hei 7-285983, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 535377 a U. S. patent č. 5420314).

Jak se popisuje výše, my, autoři vynálezu, jsme zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fází. Prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi je jednou z funkcí antiarytmického účinku a je důležitým indikátorem, který se může extrapolovat k účinnosti pro klinickou aryťmi-i.. · Konvenční antiarytmikaš prodlužujícím účinkem ha funkční refrakterní fázi jako hlavní funkcí (jako například d-sotalol náležící do třídy III klasifikace antiarytmických prostředků podle Vaughana Williamse) mají velmi nebezpečné účinky vyvolávající arytmii, jejíž následkem může být náhlé úmrtí, jako například torsades de pointes založený na extenzi akčního potenciálu ventrikůlárního svalu týkajícího se prodlouženého účinku na funkční refrakterní fázi, která je terapeutickým problémem pro arytmii spočívající na atriu (jako je například supraventrikulární tachykardie, chvění atria a fibrilace atria). Za účelem řešení,tohoto problému jsme my, autoři předloženého‘vynálezu, prováděli vyhledávání a studii sloučenin s prodlužujícím účinkem na funkční, refrakterní fázi více selektivně pro atriový sval než pro ventrikulární sval a zjistili -jsme, že' sloučenina obecného vzorce I má prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi selektivně pro atriový sval bez jakéhokoliv vlivu na funkční refrakterní fázi ventrikůlárního svalu a akční potenciál. Rozdíl mezi předloženým vynálezem a známým stavem techniky je v poskytnutí prodlouženého účinku na funkční refrakterní fázi selektivně pro atriový sval pomocí sloučeniny, která je prezentována následujícími skutečnostmi; bez jakéhokoliv vlivu na zachovanou fázi akčního potenciálu odstraněného ventrikulárního svalu a bez jakéhokoliv vlivu na elektro-kardiogram QT živočicha pod narkózou. Tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají žádný účinek vyvolávající arytmii ve ventrikulárním svalu, tedy mohou poskytovat možnosti bezpečnějšího použití při arytmii spočívající na atriovém svalu než známé techniky. Způsob podle předloženého vynálezu je užitečný pro terapeutické nebo preventivní použití jako prostředkyproti fibrilaci předsíní, prostředky proti předsíňovému chvění a prostředky proti tachykardii, předsíní v souvislosti s paxoxysmální, chronickou, pxedoperační, intraoperační nebo' poopecační atriovou arytmii, prevenci tvorby embolu spočívající na atriové-arytmii, prevenci vzniku ventrikulární arvtmie nebo tachykardie zapříčiněné atriovou arytmii nebo tachykardií a prevenci zhoršení prognózy přežití spočívající na preventivním účinku pro atriovou arytmii nebo tachykardii, která může vést k ventrikulární arytmii nebo tachykardii.

Předložený vynález poskytuje farmaceutickou kompozici nebo veterinární farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I v účinném množství pro tato léčeni.

Jako formy podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou uvést parenterální podání prostřednictvím injekcí (subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intraperitoneální injekce), mastí, čípků a aerosolu nebo orální podání prostřednictvím tablet, kapslí, granulí, pilulek, sirupů, roztoků, emulzí a suspenzí atd.

Výše uvedená farmaceutická nebo veterinární farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu v množství přibližně 0,01 až 99,5 % hmotn., přednostně· přibližně 0,1 až 30 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.

Kromě sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kompozice obsahujíc! tuto sloučeninu mohou být obsaženy jiné farmaceuticky nebo veterinární farmaceuticky účinné sloučeniny.

Dále tyto kompozice mohou obsahovat více sloučenin podle předloženého vynálezu.

Klinické podávané množství .se .mění-. v závislosti na věku, hmotnosti a citlivosti pacienta, stupně stavu pacienta atd. a účinné podávané množství je obecně přibližně 0,003 až 1,5 g, přednostně 0,01 až 0,6 g na-denpro dospělého pacienta. Pokud je to však potřebné,, může se použít množství mimo výše uvedeného rozsahu. .

Sloučenina podle předloženého vynálezu se pro podání formuluje konvenčními farmaceutickými prostředky.

Pro orální podání se připravují tablety, granule a ’ pilulky za použití pomocných látek, jako je například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a mannitol; pojiv, jako je například hydroxypropylcelulóza, melasa, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, methylcelulóza a polyvinylpyrolidon; rozvolňovadel, jako je -například škrob, karboxymethylcelulóza nebo její vápenatá súl, mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol; mazadel,' jako je například mastek, stearát horečnatý nebo vápenatý a oxid křemičitý; lubrikačních prostředků, jako je například laurát sodný a glycerol atd.

Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly se mohou připravovat za použití rozpouštědel pro účinnou složku, jako je například voda, ethylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a polyethylenglykol; povrchově aktivních látek, jako je například ester mastných kyselin a sorbitanu, polyoxyethylenový ester mastných kyselin a sorbítariu, polyoxyethylenový ester mastných kyselin, polyoxyethyléhether hydrogenovaného ricinového oleje a lecitinu; suspendačni prostředky, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, tragant a přírodní gumy, jako je například arabská guma; a konzervační prostředky, jako jsou například estery kyseliny p-hydroxybenzoové, benzalkoniumchlorid a soli kyseliny sorbové atd. Pro masti, které jsou transdermálními adsorpčními farmaceutickými prostředky, se používá například bílá vazelína, tekiítý parafin, vyšší alkoholy, makrogolové masti, hydrofilní. masti a gelové základy na bázi vody. ,

Čípky se připravují za použití například kakaového másla, polyethylenglykolu,.' lanolinu, triacylglycerolů mastných kyselin, kokosového oleje a pólysorbátu atd.

Příklady provedení vynálezu

Nyní bude předložený vynález popsán podrobněji s odkazem na následující příklady, které'však předložený vynález v žádném ohledů neomezují.

Syntetické příklady

Syntetický příklad 1 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyÍ-7-nitro-4- (2-fenetylamino) ’-2íř-l-ben.zopyran-3-ol

O

K roztoků 6-acetyÍamino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-nitřo-2íí-T-benzopyranu (500 mg, 1,8 0 mmol) a chloristanu. lithného (766 mg, 7,20 mmol) v tetrahydr-of uranu (15 ml) se přidal 2-fenetylamin (904 μΐ, 7,20 mmol) při teplotě místnosti a směs se míchala 9 hodin při 65 °C.

Potom se přidal ethylacetát a vytvořená organická fáze se promyla dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu ' amonného a jednou nasyceným -vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. ·.

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil středotlakou kolonovou chromatografií (hexan : ethylacetát =1:1} a potom překrystaloval ze směsi hexanu a ethylacetátu za vzniku požadované látky ve formě žlutých krystalů (výtěžek 61 %).

t. t. 172 až 174-- °C	(s, 3H), 1.48 (s,3H), 1/60 (br s,
¹H-NMR (CDC1₃)	δ ; 1.17
2H),’ 2.28 (s,	3H), 2.83	(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2	.85—3.00	(m,
2H), 3.47 (d,	A část AB	, J = 10.3 Hz, 1H), 3.	67 (d, B	část
AB, J = 10.3	Hz, 1H), 7	.21-7.33 (m, 5H), 7.60	(s, 1H),	8.59
(s, 1H), 9.96	(s, 1H).
MS (El) m/z; '	'400 [Mtl ]⁺,	327 (bp).

Následující sloučeniny se získaly podobným způsobem (syntetické-příklady 2 až 36).

Syntetický příklad 2 ..

trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- (3-fenylpropylamino) -2tf-l-benzopyran-3-ol

O

Výtěžek: 71 % - _: ¹H—NMR (CDCI3) .. δ . : 1.21 (s, 3H), 1.51 (s,3H), 1.87 (kvintet, J=7.4 Hz, 2H) , 1,94- (br s,2H) , 2.27(s, 3H) , 2.63-2.73 (m, 4H) , 3.54 (d, A část AB, J- 10.3 Hz, IH) , 3.71 (d, B část AB, J=10.3 Hz, IH), 7.16—7·. 23. {m, 3H), 7.25—7.27 (m, 2H), 7.63 (s, IH) , 8,68 (s, IH), 10.02 (s, IH) . - · . '

MS (El) m/z; 413(M]⁺, 221 (bp) '

Syntetický příklad 3 t trans- 6-Ace ty lamino-3/4 -dihydro--2, 2-dixnethyl-7-nitro-4- (4-fenylbutylamino)-2tf-l-behzopyran-3-dl

Výtěžek: 50 % ¹H-NMR (CDCI3) δ :1.20 (s,3H), 1.52 (s, 3H) , 1.55-1.60 (m, 2H) , 1.63-1.75 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H), 2.40 (br s, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.57(d, A část AB, J = 10.0 Hz, IH), 3.70 (d, část AB, J. = 10.0 Hz, IH),7.15-7.18 (m, 3H), 7.24-7.62 (ra, 2H) , 7.62 (s, IH) , 8.67 (s, IH), 10.00 (s, IH) . MS (El) m/z; 427[M]⁺, 150 (bp).

Syntetický příklad 4 trans-6-Acetylamino~3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-nitro-4- [2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]-2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 29 % ¹H-NMR(CDC1₃) 5:1.17(3, 3H), 1.48 (s,3H), 2.00(br s, 3Ή), 2.29 (s,3H),2.70—2.85(m, 3H), 2.86—2.95 (m, IH), 3.51 {d, A část

AB, J=10.3 Hz, IH), 3.66 (d, B část AB, J=10.3 Hz, IH), 6.77 (d, <J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, IH), 8.46 (s, IH), 9.95 (s, IH)

MS (El) m/z; 416[M+1]⁺, 308 (bp) .

Syntetický příklad 5 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- [2 - (4-methoxyfenyl) ethyl amino) -2íf-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek; 18 % ¹H—NMR (CDC1₃) δ :1.18 (s,3H), 1.49 (s, 3H) , 1.80 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2.76-3.00 (m, 4H), 3.56.(d, A Část AB, J = 10.5 Hz,

1H), 3.77 (d, B část AB, J= 10.5 Hz, 1H) , 3..79 (s, 3H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 111), 8.55 (s, 1H), 9.93 (S, 1H)

MS (El) m/z; 430[M+l]⁺, (bp>'· Syntetický příklad 6 ' - trans-6-Acetylamino-3,.4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- [2- (4-chlorfenyl) ethylamino] -2#-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 66 % ¹H—NMR(CDCl3) 5:1.18(3, 3H) , 1.49 (s, 3H),l,70 (br S, 2H) , 2.28 (3, 3H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H),2.84-2.99(m,2H), 3.50 (d, A část AB, J10.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, B část AB, J=10.2 a 1.0 Hz, 1H),7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.61(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 434[M+1]⁺, 361 (bp)

Syntetický příklad 7 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2- (4-amind f.enyl) ethylamíno]-2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 40 % ¹H—NMR (CDC1₃) δ :1.17 (s,3H),1.48 (s,3H), 1.69(br s,4H), 2.28 (S,3H), 2.71 (t,J= 6.8 Hz,2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.48 (d, A část AB, J=10.3Hz, 1H) , 3.67 (dd, B část AB, J=10.3 a Ι.ΙΗζ,ΙΗ), 6.63 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.02 <d, ď- 8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 415[M+1]\ 237{bp).

Syntetický příklad 8 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- [2- (4-nitrofenyl) ethylamíno) -2Jí-l-benzopyran-3-ol

O

Výtěžek: 19 % .

t.t.: 211 až 213 °C (rozklad) ¹H-NMR (DMSO“d₆) 6 : 1.15 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) ,

3.05-3.40 (m, 5H), 4.06 (mlH), 4.51 (m, 1H), 6.44 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.20 (d, 8.8

Hz, 2H), 10.14 (s, 1H) ,

MS (El) m/z; 444[M]⁺, 371 (bp).

Syntetické příklady 9 až 36

AcHN

;Syntetický přiklad č. R

5- Z »

Syntetický příklad č;..- R

AcHN

Syntetický příklad č. R

\ //Λ //

AcHN

Syntetický příklad č.

Cl

Syntetický příklad 9 Červené krystaly

t.t. : 176,5 až 1.78,0 °C ^-NMR (CDC1₃) δ ; 1.17 (s , 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H> , 2 .86-2.98 (m, 4H) ,3.46 (d, σ=1Ο.ΟΗζ, 1H) ,3.68 (d, «7= 10. O Hz, 1H) , 7.00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H) . '

MS (El) m/z; 418[M+1] ⁺ , 346, 309, 179 (bp) .

Syntetický příklad 10

Červené krystaly

t.t.: 163,5 až 165,0 °C

H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) _f 2.81-2.99 (m, 4H) , 3.49 (d, 10.1 Hz , 1H) , 3.68 (d, «7=10.ΐΗζ, 1H) , 6.89-6.95 (m, 2H) , 7.02 (d, ď=7.6Hz, 1H) , 7,23-7.26 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) ,

8.58 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).

MS (El) m/z; 418[M+1]⁺, 344, 298 (bp) ·

Syntetický příklad· 11

Oranžové krystaly ..........- · .

t.t.: 141,0 až 142,0 °C ^LH-NMR δ 1.18 (s_f 3H),1.49 (s, 3H), 2.27 (s, 3H>, 2.78-2.97 (m,4H),3.49{d, J= 10.1 Ηζ,ΙΗ), 3.68 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 6.99 (t,J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, 3=2.9, 5.5 Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H),

8.57 (s, 1H), 9.97 (s, 1H) . . ,

MS (El) m/z; 417[M]⁺, 345, 302, 176 (bp).

Syntetický příklad 12 .

Žluté krystaly

t.t.: 151,0 až 152,0 °C ¹H-NMR (CDClj) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.77 (t,

J = 6.8 Hz, 2H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.51 (d, J = 1Q.1 Hz, 1H) ,3.69 (d, J ~ 10.1 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 2.2

Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).

MS (El) m/z; 459[M] ⁺ , 441, 307, 278, 193 (bp) .

Syntetický příklad 13

Červená amorfní látka 'H-NMR (CDC1₃) 5 : 1.18 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.78-2.97 (m, 4H) , 3.50 (d, J= 10.1 Hz, 1H) ,3.69 (d, J= 10.1 Hz, 1H),3.79 (s, 3H) , 6.75-6.83 (m, 3H) , 7.21 (t, J - 7.6. Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H> ,

8.56 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) .

_; MS (FAB) m/z; 430[Μ+ΐΓ (bp) .

Syntetický příklad 14

Červené krystaly

t.t. 171,5 až 1728. °C ' ¹H-HMR (CDClj) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) ,2.27 (s, 3H) , 2.86-2.98 j (m, 4H) ,3.48 (d, *7= 10,4 Hz , 1H) ,3.70 (d, J=10.4Hz, 1H) , 7.14-7.22 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, ΪΗ) , 7.34 (dd, *7=1.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.61 ΐ (s, 1H) , 8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H) .

;MS (El) m/z; 433[M+1J ⁺ , 357, 318 (bp) .

Syntetický příklad 15 Žlutá amorfní látka ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H), 2.79 (t, ^: J= 6,9 Hz, 2H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.50 (d, *7= 10.1 Hz, 1H) /3.68 j (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.12 (d, *7= 8.2 Hz, 2H) , 7.42 (d, «7= 8.2 ; Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 481[M+2] ⁺ , 479[M]*, 406 (bp) .

Syntetický přiklad 16 Oranžové krystaly t.t.: 90,0 až 91,0 °C i · H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.24 (s, | ^3h) , ²·²⁷ (S/ 3H) , 2.75-2.78 (m, 2H) , 2.88-2.91 (m, 2H) , 3.50 (d, j <7= 10.1 Hz, 1H) , 3.69 (d, *7= 10.1 Hz, 1H) , 6.96 (d, <7= 7.7 Hz, :1H), 7.00 (_s, 1H) , 7.06 (d, *7= 7.7 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.61 • (s, 1H), 9.97 (s, 1H).

í MS (El) m/z; 428[M+1] ⁺ , 356 (bp) .

Syntetický příklad 17 Hnědá amorfní látka i

H-NMR (CDC1₃) δ : 1.16 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.82 (brs,

1H), 3.25 (dd, <7=2.1, 7.7 Hz, 2H) , 3.52 (d, 10.3Hz, 1H) ,

3.69 (d, J=10.3.Hz, 1H) , 7.18-7.35 (m, 10H) , 7.61 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 475[M+1]*, 310, 280 (bp) .

Syntetický příklad 18

Žluté krystaly

t.t: 186,0 až 188,0 °C

H-NMR (CDClg) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.46 (t, <7 = 7.1 Hz, 3H) , 1.49 (s,

3H), 2.27 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 4H), 3.55 (d, <7 = 10.3 Hz, 1H) ,

3.76 (d, <7 = 10.3 Hz/ 1H) , 4.11 (q, <7 = 7.1 Hz, 2H) , 6.76-6.82 (m,

3H), 7.61 (s, 1H) , '8.53 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H).

MS (El) m/z; 473[M+1] ⁺ , 440, 401, 3Q8 (bp) .

Syntetický příklad 19

Hnědá amorfní látka .... ..

^XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.19 (s, 3H) ,1.49 (s, 3H) ,2.27 (s, 3H) , 2.84-2.95 (m, 4H) , 3,51 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.71 (d, J - 10.4 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, <7 = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J «2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, IR), 9.99 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 468(MJ ⁺ , 396, 353 (bp) .

Syntetický příklad 21

Hnědé krystaly

t.t: 172,0 až 174,0°C

Syntetický příklad 20

Žluté krystaly

t.t: 156,0 až 157,0 °C ^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1.19 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) , 2.93-3.04 (m, 4H) , 3.52 (ď, <7= 10.1 Hz, 1H) , 3.71 (d, <7= 10.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J ~ 3.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, <7 = 3.3, 5.1Hz/ 1H) , 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 405[M) ⁺ , 332, 308 (bp) .

^-NMR (CDC1₃) δ : 1.19 (s, 3H> , r^Je 6.6 Hz, 28, , 2.90-3.03 (m, ... íd, <7 = 10.1 Hz, 18), 7.18 (d, ^(d' ^σ ⁵·^{9 Hz}/ 2H, , 8.64 (_S,

MS (FAB) m/z; 401[M+l]\ 171, !·49 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, ^2HG J.53 <d, ď= 10.1 Hz, 1H) , 3.71

5.9 Hz, 28), 7.62 (_s, ΤΗ)', 8.49 1H,, 9.98 (s, ÍH,.

157 (bp).

Syntetický příklad 22

Hnědá amorfní látka

H-NMR (CDC1₃) fi : 1.20 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.80-2.87 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 1H) , 3.58 (d, J ~ 10.3 Hz, 1H), 3.75 (d, *7=10.3 Hz, 1H), 7.24 (m,-lH), 7.60 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 8.67.(s, 1H), 9.96 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 400[M] ⁺ , 328, 280 (bp) ...

Syntetický příklad 23

Oranžové krystaly, t.ti 147,0až 149,0 °C

H-NMR (C	:DC1₃) 5 : 1.24 (s, 3H)	, 1.54	(s,	3H) , 2.26	(s, 3H) , 2.94-3	.07
	2H) ,	3.19-3.21 (m, 2H),	3.66	(d.	J = 10.1	Hz, 1H), 3.76	(d.
J~	10.1	Hz, 1H), 7.16-7.19	<m, 1H)	, 7	.22 (d, ď =	=7.7 Hz, 1H), 7	.58
(s,	1H) ,	7.63-7.68 (m, 1H),	8.53	(s,	1H), 8.71	(s, 1H), 9.94	(s,
1H)
MS	(FAB)	m/z; 400 [M] ⁺ , 366,	328,	120	(bp) .

Syntetický příklad 24

Hnědá amorfní látka ^XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.14 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H, , 2.24 (s, 3H) , 2.91-3.02 (m, 4H) , 3.51 (d, <7= 10.3 Hz, 1H) , 3.67 (d, J - 10.3 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0

Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H, , 8.10 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.82 (s, 1H) .

MS (FAB) m/z; 437[M-1]⁺, 307, 278, 233, 194 (bp).

Syntetický příklad 25 Hnědá amorfní látka ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H),-2.23 (s, 3H) , 2.87 (t,

6.8 Hz, 2H) , 2.94-2.99 (m, 2H) , 3.52r(d, J= 10.1 Hz, 1H) , 3.70 (d, ď= 10.1 Hz, 1H) , 7.30-7.35 (m, 3H) , 7.41-7.45 (m, 2H) , 7.52-7.59 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) , 9.96 (s, 1H).

MS (El) m/z; 475[M]⁺, 442, 401 (bp).

Syntetický příklad 26 červená amorfní látka (CDC1₃) δ : 1.19 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , (m, 2H) , 2.84-2.90 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, Hz, iHjr, 3-.7Q tď, *7 =10.1 Hz, ~1H) , 3.86 6.76-6.81 (m, 3H) , 7.60 (s, ΪΗ) 8.54 (s, MS (El) m/z; 460[M+lj ⁺ , 237, 165 (bp) .

2.26 (s, 3H) , 2.76-2*79 1H), 3.53 (d, J « 10.1 <s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 1H), 9.93 (s, 1H).

Syntetický příklad 27 Výtěžek: 58 %

Žluté krystaly t.t: 225 °C

Η ^lH-NMR (DMSO-dJ Ó : 1.15 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) ,

2.90-3.10 (m, 5H) , 3.21 (br s, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.47-4.51 (tn, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) ,6.75 (dd, <7=8.2a 1.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.287.46 (m, 11H) , 7.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) ,

MS (El) m/z; 611 [M]⁺ (bp) .

Syntetický přiklad 28 '

Výtěžek:. 32' %

Žluté krystaly .. .

t.t: 227 až 228 °C . - - ^lH-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.15 (s, 3B> , 1.23 (t, *7= 7.0 Hz, 3H) , 1.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H) , 3.25 (br s, 1H) , 3.74 (s, 3H), 3.96 (q, «7- 7.0 Hz, 2H> , 4.00-4.05 (br s, 1H) , 4.42 (br S, 1H) , 6.45 (br s, 1H) , 6.73 (dd, «7 =8.4 a; 2.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.86 (d, *7= 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).

MS'(El) m/z; 473 . [M] ⁺ , 233 (bp).

Syntetický příklad 29'

Výtěžek: 40 % ’ Žlutá amorfní látka ¹H-HMR (CDC1₃) δ : 1.11 (s, 3H), 1.30 (t, «7= 7.0 Hz, 3H) , 1.91 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.65 (t, J= 7.1 Hz, 2H) , 2.75-2.85 (m, 1H) ,3.58 (dd, A část f AB, J- 9?6 a. 5.3 Hz, 1H) ,

3.65 (d, B část . AB, «7 = 9.6 Hz, 1H) , 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ,

5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J =

8.8 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 443 [M] ⁺ , 237 (bp) .

Syntetický příklad 30

Výtěžek: 98 % '

Žluté krystaly

Μ

t.t: 214 áž 216 °C

MS (El) m/z; 467- [M+l]\ 308,(bp).

Syntetický příklad 31'

Výtěžek: 96 %

Oranžové krystaly t.t: '133 až 134 °C ^-NMR (CDC1₃) Ó : 1.18 (s, 3H), 1.49 {s, 3H), 1.60 (br s, IH) , 2.28 (s, 3H) , 2.75-3.00 (m, 5H), 3.50 <d, A; část . AB, J- 10.2 Hz, IH) , 3.69 (dd, B část. ' AB, ď = 10.2 a 1.0 Hz, IH) , '7.05-7.20 (m, 4H) , 7.61 (s, IH) , 8.59 (s, IH), 9.97 (s, IH).

MS (El) m/z; 433 [M] ⁺ (bp) .

Syntetický příklad 32 -· ' . · ·

Výtěžek: 82 %

Oranžová pevná látka ^-NMR <CDC1₃) 6': 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 6H) , 3.49 (d, A čás£j- AB, ď- 10.1 Hz, IH) , 3.69 (dd, B část AB, J- 10.1 a- 1.2 Hz, IH) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.62 (s, IH) ,

8.63 (s, IH),9.99 (s, IH).

MS (El) m/z; 467. [M] ⁺ , 348 (bp) .

.Syntetický příklad 33 'Výtěžek: 84 % ‘Žlutá amorfní látka ^lH-NMR (CDC1₃) δ : 1.19 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.58 (br. s, IH) , 2.27 (s, 3H), 2,80-2.98 (m, 3H) , 3.08-3.23 (xa, 2H), 3.50 (d, A části AB, <7=10.3 Hz, IH) , 3.72 (d, B: část AB, <7=10.3 Hz, IH) , 7.02-7.08 (m, IH) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.61 (s, IH) , 8.68 (s, IH) , 10.00 (s, IH) .

MS (El) m/z; 467 [M]*, 354 (bp) .

Syntetický příklad 34

Žluté krystaly

t.t: · 160,0 až 165,0 ^<OC >

'H-NMR (CDC1₃) δ : 1.33 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.61 (d, <7 = 2.8 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) ,3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.78 (d, <7 = 8.0 Hz, 2H> , 6.83 (t, <7 = 7.6 Hz, 1H) , 7.23 (t, <7 = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) . MS (El) m/z; 371[M]*, 299, 257 (bp) .

Syntetický příklad 35 Výtěžek: 87 %

Žlutá amorfní látka,· směs diasteřeoizomerů 1:1 \ ......

¹H-NMR (CDC1₃) 6 1.15 (s, 6H> , 1.29 (d, J = 5.5 Hz, 6H) , 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (br s, 1H) , 2.75-2.90 (m, 8H) , 2.954brs, 1H), 3.37 (d, *7= 10.0 Hz, 1H) , 3.50 (d, ď « 10.0 Hz, 1H), 3,62 (d, «7 - 1Ů.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 7.2^-7<38 (m , 10H) , 7.5S (s, 1K> , 7.60 (s, 1H) , S.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 414ΓΜ+1]*, 279 (bp) .

(Syntetický příklad 36

'.Výtěžek: 27 % (Oranžová· amorfní látka, diastereoizomér A (polárnější) (CDCÍg) 5 : 1.20 (s, 3H) , 1.29 (d, <7 = 6.5 _Hz, 3H) , 1.44 (s,

3H), 1.72 (br s, 2H) , 2.26 (s, 3H), 2.61 (dd, A část ’ AB, J =

13.4 and 7.1 Hz, 1H) , 2.86 (dd, B část _: , AB, J ~ 13.4 a; : 6.5 Hz, 1H) , 3.28-3.36 (m, 1H) , 3.34 (d, A část i AB, J = 9.7 Hz, 1H) ,

3.63 (dd, B část 7' AB, J«. 9.7 asň. 1.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.26 (d, J — 8.2 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 10.06 (S> 1H> .

MS (El) m/z; 447 [M]⁺ (bp) .

λ Výtěžek: 32 % .

Žlutá pevná látka, diastereoizomer B (méně polární)

¹h-nmr (CDC1₃)	δ : 1.14 (d, <7=6.0	Hz, 3H), 1.23 (s,	3H), 1.49	(s,
3H)	,1.60 (br	s, 2H) , 2.29 (s, 3H)	, 2.76 (d, <7=6.8	Hz, 2H) , 3	.52
(d,	A části	AB, J = 10.0 Hz, 1H)	, 3.51 (dq ,<7=6	.8 a 6.0	Hz ,
1H)	, 3.65 (dd	, B část ' AB, <7 =	10.0 a; 1.0 Hz,	1H), 7.25	(s,
4H)	, 7.56 (s,	1H), 8.54 (s, 1H),	9.91 (s, 1H).

MS (El) m/z; 447 [M]⁺ (bp).

..Syntetické příklady 37 až 4 9.

Syntetický příklad, č. r

Syntetický příklad č. R

í.i f, *Λ<

V7

Obecný postup syntézy sloučenin 37 až 49

K roztoku 6-isopropylamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-nitro-2/f-l-benzopyranu (200 mg, 0,65 mmol) a bromidu lithného {226 mg, 2,6 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidal amin (1,31’mmol) při teplotě místnosti a směs se míchala 4. hodiny při- 65 °C.' Potom se přidal ethylacetát a vytvořená organická fáze se dvakrát promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil kolonovou chromatografii na silikagelu za vzniku požadované sloučeniny jako surového produktu. Potom se k roztoku dané sloučeniny v methanolu (10-násobek objemu) přidal 10% roztok chlorovodíku v methanolu (dvojnásobný objem).za chlazení ledem a míchání po dobu 30 minut. K této směsi se-přidal diisopropylether (100-násobek objemu) a získané krystaly se odfiltrovaly, promyly diisopropyletherem za vzniku požadovaného hydrochloridu. Po extrakci získaného hydrochloridu ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se stanovila ¹H-NMR.

Syntetický příklad 37 Výtěžek: 33 %

Žluté krystaly t.t.: 228 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 414 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 38

Výtěžek: 30 % ·

Žluté krystaly

t.t.: 257 °C (rozklad) ^-NMR (CDC1₃) 5 : 1.18 (s, 3H) , 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6 H) , 1.49 (s, 3H) , 1.60 (br s, 1H) , 2.65 (kvintet,«7 = 6.8 Hz, 1H) , 2.80 (br s, 1H) , 2.95-3.05 (m, 4H) , 3.50 (d, A část ‘ AB, J = 10.3 Hz, 1H) ,

3.68 (d, B část AB, 1θ·^{3 Hz}' , 7-⁴⁴ J=8.4Hz, 2H).,

7.64 (s, 1H) , 8.17 (d, .7=8.4 Hz, 2H) , 8.74 (s, 1H), 10.18 (s, 1H) .

MS (FAB) m/z; 473 [M+HJ⁺.

Část	; ab,	ď =
1H),	3.78	(s,
, 2H) ,	7,62	(s,

Syntetický příklad 39 ...

Výtěžek: 33 %

Žluté krystaly

t.t.: 244 až 245 °C (rozklad)

H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1,30. j(d, ď=6.8Hz, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 1.60 (bx s,lH), 2.63 (kvintetj J = 6.8 Hz, 1H) , 2.77 (t, J =

6.8 Hz, 2H), 2.95-3.00 (m, 3H), 3.50 (d, A

Hz, 1H) , 3.68 (d, B část AB, J = 10.3 Hs

6.32 (d, J » 2.4 Hz, 1H) , 6.40 (d, ď = 2.4 Hz, 2H) , 7,62 (s, 1H) ,

8.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).

MS (PAB) m/z; 488 [M+H]*.

Syntetický- příklad 40

Žluté krystaly

t.t.: 239 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 446 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 41 Výtěžek: 38 %

Žluté krystaly t.t.: 249 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 496 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 42 Výtěžek: 23 %

Žluté krystaly t.t,: 228 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 458 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 43 Výtěžek: 31 %

Žluté krystaly t.t.: 243 °C (rozklad) (f-5

MS (FAB) m/z; '446 (M+H]⁺.

Syntetický přiklad 44

Výtěžek: 26 %

Žluté krystaly

t.t.: 242 °C (ro2klad) ¹H-NMR (CDC1₃) δ :-1.17 (s, 3H) , 1.31 (d, *7 « 6.9 Hz, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 2.00 (br s, 2H) , 2.64 (kvintety =s 6.9Hz, 1H) , 2.75-3.00 (m, 4H), 3.50 (d, A , část í£ AB, J - 10.0 Hz, 1H) , 3.69 (d, B část i

AB/ J= 10.0 Hz, 1H) , 7.01 (t, *7 = 8.5 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H) ,

7.63 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) .

MS (FAB) m/z; 446 [M+H]*.

Synt-e-tieký příklad 45

Výtěžek: 9 %

Žluté krystaly

t.t.: 112 až 116 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 442 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 46

Výtěžek: 24 %

Žluté krystaly

t.t.: 250 °C (rozklad) ¹H-NMR <CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.32 (d, *7=7.0 Hz, 6H) , 1.49 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H) , 2.65 (kvintet,*7 = 7.0 Hz, 1H) , 2.81 (t, *7 =

6.6 Hz, 2H) , 2.88-3.00 (m, 2H) , 3.48 (d, A část . AB, J ~ 10.3 Hz, 1H) , 3.66 (d, B část ' *7 = 10.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, *7=8.3

Hz, 2H) , 7.26 (d, *7= 8.3 Hz, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) .

MS (FAB) m/z; 462 [M+H]⁺.

Syntetický příklad 47

Výtěžek: 35 %

Žluté krystaly

t.t.: 249 °C (rozklad) . _ $0

MS (FAB) m/z; 4 62 (M+H] ⁺ ..

Syntetický příklad 48

Výtěžek: 16 %

Žluté krystaly t,.t.: 204 až 208 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 443 (M+H]⁺. '

Syntetický příklad 49.

Červená amorfní látka ^XH-NMR (CDC1₃) 5 : 1.17 (s, 3H), 1.32 (d, ď= 7.0 Hz, 6H) ,- 1.48 (s, 3H) , 2.27 <s, 3H), 2.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.86-2.98 (m, 4H) ,

3.46 (d, «7 = 10.0 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22-7.32 <m, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 420[M+l]*, 344, 179 (bp) .

Syntetické příklady 50 až 75

|Syntetický přiklad č. p

0-

Syntetický přiklad Č. R

Syntetický příklad č.

Strukturní vzorec.

5T ,Syntetický příklad č. Strukturní vzorec

8 (opticky aktivní)

HN

9 (opticky aktivní)

AcHN

0 (opticky aktivní)

1 (opticky aktivní)

SS

Syntetický příklad č.

Strukturní vzorec

2 (opticky aktivní)

3 (opticky aktivní)

4 ^opticky aktivní)

Obecný postup syntézy sloučenin $0 až 75

K roztoku 6~cyklopropylamido-3,4-epoxy-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2íf-l-benzopyranu (200 mg, 0,66 ramol) a bromidu lithného (226 mg, 2,6 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidal amin (1,31 mmol) při teplotě místnosti a směs se míchala 4 hodiny při 65 °C. Potom se přidal ethylacetát a vytvořená organická fáze se dvakrát promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil kolonovou chromatografií na silikagelu za, vzniku požadované sloučeniny.

Syntetický příklad 50 Výtěžek: 30 % ^XH-NMR (CDC1₃) Ó : 0.96-0.98 (m, 2H) , 1.10-1.78

1.63-1.66 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 4H), 3.52

6.68 (d, <7=10.1 Hz, 1H) , 7.40-7.42 0a, 2H) , 7 (m, 2H), 8,66 (s, 1H) , 10.29 (bs, 1H).

MS (El) m/z; 334 (bp), 471 [M] ⁺ .

(m, 5H), 1.48 (s , 3H) , (d, J =10.1 Hz, 1H), 63 (s, 1H) , 8.14-8.17

Syntetický příklad 51 ~ '

Výtěžek: 38 % ^-NMR (CDClj) δ : 0.92-0.95 (m, 2H) , 1.09-1.13 0n, 2H) , 1.19 (s, 3ff) ,

1.50 (s, 3H) , 1.63-1.64 (m, 1H) , 1.80-1.84 (m, 2H) , 2.58-2.68 (m, 4H), 3.56 (d, <7=10.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, <7=0.9, 10.1 Hz, 1H) , 7.14-7.27 (m, 5H) , 7.61 (s, 1H) , 8.72 (d, <7=0.9 Hz, 1H) , 10.30 (bs, 1H).

MS (El) a/z; 300 (bp), 439 [M]⁺.

Syntetický příklad 52

Výtěžek: 71 % *r ^lH-NMR (CDC1₃) δ : 0.94-0.96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) ,1.47 (s,3H),

1.63-1.66 (m, 1H) , 2.81-2.94 (m, 4H) , 3.50 (d, .7=10.1 Hz, 1H) , 3.70 (d, <7=10.1 Hz, 1H) , 6.96-7.22 (m, 4H) , 7.60 (s, 1H) , 8.64 (a, 1H) , 10.25 (bs, 1H),'.

MS (El) m/z; 303 {bp), 443 [M]⁺.

Syntetický příklad 53 lVýtěžek:.47 % ^XH-MMR (CDCI3) δ : 0.93-0.96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H) ,

1.63-1.65 (m, 1H) , 2.72-2.89 (m, 4H) , 3.50 (d, *7=10.1 Hz, 1H) ,

3.67 (dd, <7=0.7, 10.1 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H> , 7.10-7.13 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) , 10.25 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z; 121, 456 [M+l] ⁺ .

Syntetický příklad 54 Výtěžek: 54 % ^lH-HMR (CDCI3) 5 : 0.95-0.97 (on, 2H) , 1.10-1.17 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) ,

1.48 (s, 3H) , 1.63-1.67 (», 1H) , 2.76-2.94 (m, 4H) , 3.50 (d, <7=10.2 Hz, 3.67 tdd, <7 =1.-0,Á0.2 Hz, 1H-). _t 6.94-6.99 (m, 2H) , 7.15-7.26 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 8.61 (d, <7=1.0 Hz, 1H) , 10.26 (bs, 1H) . MS (El) m/z; 260 (bp), 443 [M]⁺.

Syntetický příklad 55

Výtěžek: 53 % ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.11-1.17 (m, 5H) ,1.48 (s, 3H) ,

1.63-1.65 (m, 1H) , 2.79-2.94 (m, 4H) , 3.49 (d, <7=10.3 Hz, 1H) ,

3.67 (dd, <7=0.9, 10.3 Hz, 1H) , 6.90-7.01 (m, 3H) , 7.23-7.26 (m, 1H), 7.62 (s, 1H) , 8.63 (ď, <7=0.9 Hz, 1H) , 10.27 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 301 (bp), 443 [M] ⁺ .

!Syntetický příklad 56

Výtěžek: 58 % ^XH-NMR (CDClj) 5 : 0.87-0.90 <m, 2H) , 1.11-1.14 (m, 2H) ,1.17 (s, 3H) ,

1.48 (s, 3H) , 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.77-2.81 (m, 2H) , 2.89-2.93 (m, 2H), 3.48 (d, *7=10.3 Hz, 1H) , 3.65 (d, <7=10.3 Hz, 1H) , 7.167.26 (m, 4H), 7.62 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 10.28 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 305 (bp) , 460 [M] ⁺ .

Syntetický příklad 57

Výtěžek: 56 % ^XH-NMR (CDC1₃) δ : 0.92-0.95 (m, 2H) , 1.09-1.18 (m, 5H) , 1.49 (s, 3H) , 1.62-1.65 (m, 1H) , 2.73-2.92 <m, 4H) , 3.51 (d, <7=10.2Hz, 1H) , 3.67

SS (d, J =10.2 Hz, 1H) ,3.77 (s, 6H) , 6.31 (s, 3H) , 6.37 (s, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 10.26 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 470 (bp) , 486 [M] ⁺ .

Syntetický příklad 58 Výtěžek: 52 % ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 0.92-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.16 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) ,

1.51 (s, 3H) , 1.63-1.68 (m, 1H) , 3.64 (d, <7=10.1 Hz, 1H) , 3.77-3.84 (m, 3H) , 7.25-7.39 (m, 5H) , 7.67 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.34 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 339 (bp),411 [M]⁺.

i · · - ' _ ” · ' .

jSyntetický příklad 59 'Výtěžek: 57 % ¹H-NMR (CDC1₃) 5 : 0.93-0.96 <m, 2H) , 1.11-1.17 (m, 5H) ,1.47 (s, 3H) ,

1.63- 1.65 (m, 1H) , 2.68-2.71 (m, 2H) , 2.85-2.88 (m, 2H) , 3.46 (d, <7 =10.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, <7 =10.1 Hz, 1H) , 6.62-6.64 (m, 2H) , 6.70-7.02 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H) . MS (El) m/z; 333 (bp), 439 [M]*.

Syntetický příklad 60 Výtěžek:· 42 % · ¹H-NMR (CDClj) δ: 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.12-1.17 (m, 5H) , 1.49 (s, 3H) ,

1.63- 1.67 (m, 1H), 2.77-2.94 (m, 4H) , 3.49 (d, <7=10.3 Hz, 1H) ,

3.67 (dd, <7=0.9, 10.3 Hz, 1H) , 7.10-7.22 (m, 4H) , 7.62 (s, 1H) ,

8.63 (d, <7 =0.9 Hz, 1H) , 10.27 (bs , 1H) .

MS (El) m/z; 334 (bp), 460 [M]⁺.

jSyntetický příklad 61

Výtěžek:' 61 % ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.18 (m, 5H) ,1.48 (s,' 3H) ,

1.63- 1.66 (m, 1H) , 2.85-2.96 (m, 4H) , 3.53 (d, <7=10.1 Hz, 1H) ,

3.71 (d, <7=10.1 Hz, 1Ή) , 7.28-7.46 (m, 4H) , 7.60 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 10.26 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 259 (bp), 494 [Mj ⁺.

i Syntetický příklad 62'. · |Červená amorfní látka · ' ¹H-NMR (CDC1J δ : 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.12-1.15 <m, 2H) , 1.16 (s, 3H) ,

1.47 (s, 3H) , 1.-61-1.67 (m, 1H) , 2.79-2.96 (m, 4H) , 3.45 (ď, J =

9.9 Hz, 1H) , 3.64 (d,-J= 9.9 Hz, 1H) , 7.22-7,32 (m, 5H) , 7.61 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H)

MS (El) m/z; 418[M+1]⁺, 346, 309, 179 (bp) :

< Syntetický příklad 63 ] Červené krystaly t t.t.: 169,0 až 170,0 °C^lH-NMR (CDC1₃) 5 : 1.17 (s, 3H) , 1.37 <s, 9H> , 1.47 (s, 3H) , 2.81-2.85 <m_r -2H) , 2.93-2.97 (m, 2fi) , 3.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.67 (d,

10.1 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H) , 7.63 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) ;

MS (El) m/z; 441(M+1]⁺, 322, 268 (bp) .

!Syntetický příklad 64 ^!Červené krystaly •t.t. : 176,5 až 178,0 ~C ¹H-NMR (CDC1J δ : 1.18 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 3.05-3.16 (m, 3H) , 3.26-3.30 (m,,lH), 4.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 4.58 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 5H) , 7.73 (s, 1H) , 8.65 (s, lH) , 10.66 (s, 1H) . MS (El) m/z; 453 [M]⁺ (bp) .

Syntetický příklad'65

Červená amorfní látka ^XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.02 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) , 2.68-2.96 (m, 4H) , 3.33 (q, J.= 6.8 Hz, 1H) ,

3.63 (d, J = 10.1 Hz, lH) , 3.74 (d, J= 10.1 Hz, 1H) , 3.77-3.90 (m, 1H) , 7.19-7.39 (m, 7H) .

MS (FAB) m/z; 428[M] ⁺ (bp), 268, 105.

JSyntetický příklad 66 íČervená amorfní látka ¹H-NMR (CDC1J Ó : 1.15 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.46 (s,

6ο

3Η), 2.82-2.86 (a, 3Η), 2.91-2.96 (m, 1Η) , 3.08-3.13 (m, 2H) , 3.59 (d, 3=10.1 Hz, 1H) , 3.65 (d, 10.1 Hz, 1H) , 6.58 (s , 1H) , 7.22-7.26 (m, 3H), 7.31-7,34 (m, 2H), 7.53 (brs , 1H), 7.60 {s, 1H),

MS (El) m/z; 385[M] ⁺ / 314, 266, 223 (bp) .

Syntetický příklad 67 Žlutý olej

Th-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.48 (d, , AB, J = 9.9 Hz, 1H) ,

Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.62 1H), 9.98 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 385(M] ⁺ , 313 (bp) .

(s, 3H) , 2.75-3.00 (m, 6H) ,3.52 3.70 (d, B 2ást , AB, 3=9.9 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.66 (s,

Syntetický příklad'68

Odvozený od (+)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dinydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2íí-l-benzopyranu (99 % ee nebo více) (ee = enatiomerní přebytek).

Žlutá amorfní látka [a]²⁶u +104,6 (c 0,64, EtOH)

Syntetický příklad 69

Odvozený od ( + )- (3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyranu (99 % ee nebo více) .

Žluté krystaly (HC1 sůl): t.t. 246 až 247 °C (rozklad) (HClsůl): [a]²⁶0 -71,8 (c 0,38, EtOH)

Syntetický příklad 70

Odvozený od ( + )-(3R*, 4R*) -3, 4-epoxy-6-cyklopropylami'd-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-nitro-2ff-l-benzopyranu (99 % ee nebo více).

(HC1 sůl): žluté krystaly (HC1 sůl): t.t. 241 až 246 °C (rozklad) (HCl sůl): [oc]²⁶d -92,1 (c O', 45, EtOH)

Syntetický příklad 71

Odvozený od ( + )-(3R*, 4R*)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-di methyl-7-nitro-6-trifluoracetamid-2fí-l-benzopyranu (99 % ee nebo více).

(HC1 sůl): žluté krystaly (HC1 sůl): t.t. 243 °C (rozklad) [ct)^2eD -54,8 (c 0,5, EtOH)

Syntetický příklad 72

Odvozený od ( + )-(3R*,. 4R*)-6-acetamid-3,.4~epoxy-3,4-dihydro-2,2-diméthyI-7-nitro-27í-l-benzopyranu (99 % ee nebo více) .

Červená amorfní látka [a]²% -64,3 (c 1,03 EtOH)

Syntetický příklad 73

Odvozený od (-)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2Jí-l-benzopyranu (99 % ee nebo více).

Červená amorfní látka [a]²% +61,2 (c 0,98 EtOH)

Syntetický příklad 74

Odvozený od ( + )-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3, 4-epoxy-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2fí-l-ben2opyranu (99 % ee nebo více).

Červená amorfní látka [a]²⁶D +61,2 (c 1,00 EtOH)

Syntetický příklad 75 £2

Odvozený od (-)-(3R*, 4R*)-6-acetamid~3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro~2íí-l-benzopyranu (99 % ee nebo více) .

Červená amorfní látka “ .

[cl]²⁶d +60,8 (c 0,93 EtOH)

Syntetický příklad 76

K roztoku ( + )-(3R*, 4R*)-3,4-epoxy-6-isopropylamid-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2K-l-benzopyranu (1,0 g, 3,59 mmol) a bromidu lithného (1,24 g, 14,36 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přidal 4-fluorfenetylamin (1,88 ml, 14,4 mmol) zodpovídající příslušnému substituentu v.-poleze· 4 a· směs se míchala 2 hcdlJiy při /Potom' se přidal ethylacetát a vytvořená organická fáze se dvakrát promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořecnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil kolonovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny substituované v poloze 4. Potom se k roztoku sloučeniny substituované v poloze 4 v ethanolu (10— násobek objemu) přidala při teplotě místnosti koncentrovaná kyselina chlorovodíková- (6 ekvivalentů) a směs se zahřívala za refluxu při 90 °C 1 den. Potom se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem a vytvořená organická fáze se promyla jednou vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořecnatým. Rozpouštědlo se oddestilovalo za. vzniku sloučeniny deaminované v poloze 6. Potom se k roztoku deaminované sloučeniny v poloze 6 v dimethylformamidu (20násobek objemu) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,4 ekvivalentu) při teplotě místnosti a směs se míchala 10 minut. PO kapkách se přidal chlorid kyseliny (1,5 ekvivalentu) zodpovídající substituentu v poloze 6 a směs se míchala 1 hodinu, potom se přidal methanol (1 ml) a směs se míchala dalších 10 minut. Přidala se voda a směs se extrahovala ethylacetátem a vzniklá, 'organická fáze se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličltanu sodného a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil kolonovou chromatografií na silikagelu za vzniku požadované sloučeniny. Potom se roztok dané sloučeniny v methanolu (10-násobek objemu) přidal 10% roztok chlorovodíku v methanolu (2-násobek objemu) za chlazení ledem a míchání po dobu 30 minut. K této směsi se přidal diisopropylether (100-násobek objemu) a získané krystaly se odfiltrovaly, promyly diisopropyletherem za vzniku požadovaného hydrochloridu. '

Žluté krystaly _ - - ·

t.t. t .244 až- 245 °€ (rozklad) [aj²⁶D -67,3 (c 0,4 EtOH)

Preparativní příklady

Preparativní příklad 1

Tablety . ..... .. .

Sloučenina podle vynálezu 10 g

Laktóza 260 g

Krystalická celulóza, prášek 600 g

Kukuřičný škrob 350 g

Hydroxypropylcelulóza 100 g

CMC-Ca 150 g

Stearan horečnatý 30 g

Celkem 1 500 g

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly obvyklým způsobem a potom se vyrobilo 10 000 cukrem potažených tablet obsahujících 1 mg účinné složky v jedné tabletě.

Preparativní příklad 2

Kapsle

Sloučenina podle vynálezu Laktóza

Krystalická celulóza, prášek Stearan horečnatý g

440 g 1 000 g 50 g

Celkem

500 g

Výše. uvedené sloučeniny se smíchaly obvyklým způsobem a potom se plnily do želatinových kapslí za vzniku 10 000 kapslí obsahujících 1 mg účinné složky na jednu kapsli.

Preparativní příklad 3 Měkké. kapsle -.....Sloučenina podle vynálezu 10 g

PEG 400 479 π

- - - «}

Triacylglycerol nasycené mastné kyseliny 1 500 g

Silice máty peprné 1 g

Polysorbat 80 10 g

Celkem 2 000 g

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly-:obvyklým způsobem a potom se plnily do želatinových kapslí č. 3 za vzniku 10 000 měkkých kapslí 1 mg účinné složky na jednu kapsli.

Preparativní příklad 4

Mast

Sloučenina podle vynálezu 1, 0 g

Tekutý parafin 10,0 g

Cetanol 20,0 g

Bílá vazelína 68,4 g

Ethylparaben 0,1 g

1-Menthol 0,5 gCelkem 100 g

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly obvyklým způsobem za vzniku 1% masti.

Preparativní příklad 5

Čípky

Sloučenina podle vynálezu 1 g

Witepsol H15* 478 g

Witepsol H35* 520 g

Polysorbat 80 1 g

Celkem 1 000 g (* Obchodní název Witepsol pro sloučeniny triacylglycerolového typu)

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly za tavení obvyklým způsobem, vlily do nádobek pro čípky a ochladily za ztuhnutí, čímž se získalo 1 000 čípků (1 g) obsahujících 1 mg účinné složky v jednom čípku.

Preparativní příklad 6

Injekce

Sloučenina podle vynálezu Destilovaná voda pro injekce mg 5 ml

Výše uvedené složky se používají za rozpuštění při aplikaci.

Farmakologický testovací příklad

Účinky sloučeniny na funkční refraktemí fázi v levém atriovém svalu a pravém ventrikulárním papilárním svalu u morčete

Testovací metoda.

Z morčat se odstranila srdce a izoloval se z nich levý atriový sval nebo pravý ventrikulární papilární- sval v KrebsHenseleitovém roztoku provzdušňovaném 95% O2 + 5% CO2. Vzorky se- elektricky stimulovaly- při frekvenci 1 Hz a napětí rovnajícím se 1,5-násobku prahové hodnoty způsobující stimulaci (základní stimulace; Sl) za použití elektrického stimulačního zařízení. Pozorovaná koncentrace v daném čase se zaznamenávala tepelným záznamovým zařízením se snímacím hrotem prostřednictvím přenosu FD a zesilovače deformačního tlaku. Funkční refraktemí fáze je definována jako nej kratší časový interval mezi. Sl, která je výsledkem stanovitelné kontrakce; a -doplňkové stimulace (S2). Časový interval mezi Sl a 32 v- levém atriovém svalu byl na začátku 150 ms, snižoval se v 10 ms intervalech na 100 ms a potom v 5 ras intervalech na funkční refraktemí fázi. Pro vzorek pravého ventrikulárního papilárního svalu byl na začátku 300 ms a snižoval se v 10 ms intervalech na funkční refraktemí fázi. Zde se S2 stanovil na dvojnásobek prahové hodnoty způsobující stimulaci. Experimentální teplota byla 36 ± 1 °C.·

Rozpouštědlo nemělo žádný účinek na jakékoliv funkční refraktemí fáze levého atriového svalu a pravého ventrikulárního papilárního svalu. Po stanovení základní hodnoty před přidáním sloučeniny se sloučenina přidala

6*7 najednou, 15 minut inkubovala při příslušné koncentraci a potom se.stanovila refrakterní fáze.

Výsledky , Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi- (FRP) u atriového svalu.

Syntetický příklad č.	Prodlužuj ící účinek na FRP ΕΟ₂₀(μΜ)	Syntetický příklad č.	Prodlužuj ící účinek na FRP EC₂₀(\|iM)
1	6,1	- 5	5,5
........ -2;.-....... -..... -	.· ·- - - · 4,-0· ·	- •6 ·--·-<·	; - .....1-, 4 - . .....
3	' 5,0	8 /	1,8

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi, tedy jsou užitečné pro zlepšení arytmie. Proto předložený vynález může poskytovat užitečná arytmika.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzopyranový derivát vzorce I kde

R¹ a R² představují každý nezávisle atom vodíku, Ci-galkýlovou s kupinu, - přičemž A a to alkylová skupina fňůž-ě byt popřípadě substituována atomem halogenu, Ci-ealkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou'; nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-galkylovou skupinou nebo Ci_6alkoxyskupinou,

R³ představuje hydroxyskupinu nebo Ci-ealkylkarbonyloxyskupinu, R⁴ představuje atom vodíku nebo R³ a R⁴ dohromady tvoří vazbu, m představuje celé číslo 0 až 4, n představuje celé číslo 0 až 4,

Y je nepřítomný nebo představuje CR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² každý nezávisle představuje atom vodíku nebo- Ci__ealkýlovou skupinu,

R⁵ představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina může být popřípadě substituována q'(R¹⁰) , kde R¹⁰ představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, Ci_6alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu nebo Ci_6alkoxyskupinou; nebo R¹⁰ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, formamidovou skupinu, ami no skupinu, Ci^alkylaminoskupinu, di-Cj-galkylaminoskupinu, Ci-6alkylkarbonylaminoskupinu, Ci-ealkyl69 sulfonylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, Ci-galkylaminokarbonylovou skupinu, di-Ci-galkylaminokarbonylovou skupinu, Ci_₆alkylkarbonylovou skupinu, Cj.-galkoxykarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, C.i-ealkylsulfonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, q představuje celé číslo 1 až 3, a každý R¹⁰ může být stejný nebo odlišný, pokud q představuje 2 nebo 3,

R⁶ představuje atom vodíku nebo Ci-₆alkylovou skupinu,

R⁷ představuje atom vodíku nebo C^-galkylovou skupinu,

X je nepřítomný neb,o představuje C=0 nebo SO2,

R⁸ představuje atom vodíku, C^al kýlovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu,- -hy.dr.oxyslcupínou' SeBo'' Ci^lktřký^4cup±'rřbů; nebo C3-gcykloalkylovou skupinu a

R⁹ představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky~ přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹a R² oba představují methylové skupiny, R³ představuje hydroxyskupinu a R⁴představuje atom vodíku.
3. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2, kde R⁹ představuje atom vodíku nebo nitroskupinu.
4. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, kde X představuje C-0 a R⁶ a R⁷oba představují atomy vodíku.
5. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 4, kde R^{5 *} představuje benzenový

7σ kruh, Υ je nepřítomný, m představuje 0 a n představuje 1 -nebo 2 . ..... '
6. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, kde R^{8 9} představuje alkylovou skupinu, R⁹ představuje nitroskupinu a n představuje 2.
7. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho, farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 jako účinnou složku.
8. Léčivo pro léčbu arytmie, vyzná č u j ící t i m’, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle_nároku 1 jako účinnou složku.