SK3292002A3

SK3292002A3 - Benzopyran derivative

Info

Publication number: SK3292002A3
Application number: SK329-2002A
Authority: SK
Inventors: Keizo Tanikawa; Kazuhiko Ohrai; Kazufumi Yanagihara; Yukihiro Shigeta; Toru Tsukagoshi; Toru Yamashita
Original assignee: Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2003-04-01
Also published as: HK1047106A1; AU7314300A; CN1167697C; CA2383583C; EP1212314A1; HUP0202690A3; KR100766676B1; RU2234502C2; NO20021294L; ATE311378T1; KR20020068505A; NZ517404A; EP1212314B1; CA2383583A1; HK1047106B; US6589983B1; WO2001021610A1; DE60024471D1; DE60024471T2; NO20021294D0

Description

Benzopyranové deriváty

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka benzopyranových derivátov s predlžujúcim sa účinkom na funkčnú refrakternú fázu, ktoré sa používajú na liečbu arytmie u cicavcov vrátane ľudí.

Doterajší stav techniky

Ako benzopyranové deriváty sú známe

4-acylaminobenzopyranové deriváty, ktoré popísal Cromakalim (uverejnená japonská patentová prihláška č. Sho 58-67683). Tieto 4-acylaminobenzopyranové deriváty, ktoré popísal Cromakalim, sú známe pre otvorenie K* kanálu senzitívneho voči ATP a pre svoj účinok pri liečbe hypertenzie alebo astmy, ale nie je tam žiadna zmienka o liečbe arytmie založenej na predĺženom účinku na funkčnú refrakternú fázu.

Pretože konvenčné antiarytmiká s predlžujúcim sa účinkom na funkčnú refrakternú fázu ako hlavnú funkciu (ako napríklad liéčivá triedy I klasifikácie antiarytmických prostriedkov podľa Vaughana Williamsa alebo d-sotalol náležajúci do triedy III) majú vysoko nebezpečné účinky vyvolávajúce arýtmiu, ktorej výsledok môže byť náhla smrť, ako napríklad torsades de pointes. založený na účinku extenzie akčného potenciálu véntrikulárneho svalu týkajúceho sa predĺženého účinku na funkčnú refrakternú fázu, ktorá je terapeutickým problémom. Sú teda potrebné prostriedky so slabšími vedľajšími účinkami.

Podstata vynálezu

Autori predloženého vynálezu uskutočnili intenzívnu štúdiu zlúčenín s predlžujúcim účinkom na funkčnú refrakternú fázu viacej selektívne pre átriový sval ako ventrikulárny sval a zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca I má predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu selektívne pre átriový sval bez akéhokoľvek vplyvu na refrakternú fázu ventrikulárneho svalu a parametre akčného potenciálu.

Autori predloženého vynálezu benzopyranové deriváty a zistili, že silný predlžujúci účinok na funkčnú užitočná ako antiarytmikum. Predložený tomto objave.

študovali svedomito zlúčenina vzorca I má refrakternú fázu a je vynález je založený na

Predložený vynález sa týka benzopyranového derivátu vzorca I

(I) kde

R¹ a R² predstavujú každý nezávisle atóm vodíku, C_i__ealkylovú skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu, (^^alkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou; alebo fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, C_i__ealkylovou skupinou alebo C_i_₆alkoxyskupinou,

R³ predstavuje hydroxyskupinu alebo C_=L__)galkylkarbonyloxyskupinu,

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo R³ a R⁴ dohromady tvorí väzbu, m predstavuje celé číslo 0 až 4, n predstavuje celé číslo 0 až 4,

Y je neprítomný alebo predstavuje CR¹³-R³·², kde R³·¹ a R¹² každý nezávisle predstavuje atóm vodíku alebo C_i__ealkylovú skupinu,

R⁵ predstavuje arylovú skupinu alebo heteroarylová skupinu, pričom arylová skupina a heteroarylová skupina môže byť poprípade substituovaná q' (R¹⁰), kde R^3-0 predstavuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, C_i__ealkylovú skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu alebo C_i__<salkoxyskupinou?

alebo R¹⁰ predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu,

C_i_₆alkylaminoskupinu, , di-C_i_₆alkylaminoskupinu, (^-«.alkylkarbonylaminoskupinu, C_i_₆alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, C_i__ealkylaminokarbonylovú skupinu, di-C_i_₆alkylaminokarbonylovú skupinu, (^-«.alkylkarbonylovú skupinu, C_i-₆alkoxykarbonylovú, aminosulfonylovú skupinu, (^-«.alkylsulf onylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu, q predstavuje celé číslo 1 až 3, a každý R¹⁰ môže byť rovnaký alebo odlišný, pokiaľ q predstavuje 2 alebo 3,

R^e predstavuje atóm vodíku alebo C_i__<salkylovú skupinu,

R⁷ predstavuje atóm vodíku alebo (^-«.alkylovú skupinu,

X je neprítomný alebo predstavuje C=0 alebo S0₂,

R^a predstavuje atóm vodíku, C_i_₆alkylovú skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo (^-«.alkoxyskupinou; alebo C₃_«_cyklóalkylovou skupinou a

R⁹ predstavuje atóm vodíku, atóm halogénu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu;

alebo je farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu má silný predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu a môže sa.použiť ako liečivo na liečenie arytmie.

Jednotliví substituenti v zlúčenine I podía predloženého vynálezu sú špecificky vysvetlení nasledujúcim spôsobom.

V tomto texte n” znamená normálne, o znamená orto, ”m znamená metá a p”· znamená para.

Ako C_i__ealkylové skupiny sa môžu uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl,

1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, neopentyl,

2.2- dimetylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, l-metyl-n-pentyl,

1.1.2- trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-propyl,

3,3-dimetyl-n-butyl, trifluórmetyl, trifluóretyl, pentafluóretyl, kyanometyl a hydroxymetyl atď.

Prednostne sa môžu uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a n-butyl.

Ako atómy halogénu sa môžu uviesť atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Prednostne sa môžu uviesť atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu.

Ako C_i__ealkoxyskupiny sa môžu uviesť metoxy, trifluórmetoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, l-pentyloxy, 2-pentyloxy,

3-pentyloxy, izopentyloxy,

1-hexyloxy, 2-hexyloxy,

1,12-trimetyl-n-propoxy,

3,3-dimetyl-n-butoxy atď.

neopentyloxy, 2,2-dimetylpropoxy,

3-hexyloxy, 1-metyl-n-pentyloxy,

1,2,2-trimetyl-n-propoxy a

Prednostne sa môžu uviesť metoxy, etoxy, n-propoxy a izopropoxy.

Ako C^^alkylkarbonyloxyskupiny sa môžu uviesť metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, izopropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy, sek.

butylkarbonyloxy, izobutylkarbonyloxy, terc. butylkarbonyloxy, 1-pentylkarbonyloxy, 2-pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, izopentylkarbonyloxy, neopentylkarbonyloxy, terc.

pentylkarbonyloxy, 1-hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy,

3-hexylkarbonyloxy, 1-metyl-n-pentylkarbonyloxy, 1,1,2-trimetyl n-propylkarbonyloxy, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxy a

3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxy atď.

Prednostne sa môžu uviesť metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, izopropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a terc.butylkarbonyloxy.

Ako arylové skupiny sa môžu uviesť fenyl, bifenyl, naftyl, antryl a fenantryl atď.

Prednostne sa môžu uviesť fenyl, bifenyl a naftyl.

Ako heteroarylová skupiny sa môžu uviesť 2-tienyl

3- tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl

2- benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl

6- benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-izobenzofuranyl

4- izobenzofuranyl, 5-izobenzofuranyl, 2-benzotienyl

3- benzotienyl, 4-benzotienyl, 5-benzotienyl, 6-benzotienyl

7- benzotienyl, 1-izobenzotienyl, 4-izobenzotienyl

5- izobenzotienyl, 2-chromenyl, 3-chromenyl, 4-chromenyl

5-chromenyl, 6-chromenyl, 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrolyl

2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl

4- imidazolyl, ϊ-pyražolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl,

2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-izotiazolyl

4- izotiazolyl,

5- oxazolyl,

5-izotiazolyl, 2-oxazolyl,

3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl,

4-oxazolyl, 5-izoxazolyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl,

4-pyrimidinyl, 1-indolizinyl,

6-indolizinyl,

5-pyrimidinyl, 2-indolizinyl,

7-indolizinyl,

3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl,

8-indolizinyl, 1-izoindolyl,

4-izoindolyl, 5-izoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-indazolyl, 2-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl,

6-indazolyl, 7-indazolyl, 1-purinyl, 2-purinyl, 3-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl,

4- chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl,

1- izochinolyl, 3-izochinolyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl,

6- izochinolyl, 7-izochinolyl, 8-izochinolyl, 1-ftalazinyl,

5- ftalazinyl, 6-ftalazinyl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl,

4- naftyridinyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl,

2- chinazolinyl, 4-chinazolinyl, 5-chinazolinyl, 6-chinazolinyl,

7- chinažolinyl, 8-chinazolinyl, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl,

5- cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl,

2- pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl a

3- furazanyl atď.

Prednostne sa môžu uviesť 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl atď.

Ako C_x_₆alkylaminoskupiny sa môžu uviesť metylamino, etylamino, n-propylamino, izoprópylamino, cyklopropylamino, n-butylamino, izobutylamino, sek. butylamino, terc. butylamino, cyklobutý1amino, l-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, izopentylamino, neopentylamino, terc. pentylamino, cyklopentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, cyklohexylamino, 1-metyl-n-pentylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-n-propylamino a 3,3-dimetyl-n-butylamino atď.

Prednostne sa môžu uviesť metylamino, etylamino, n-propylamino, izopropylamino a n-butylamino.

Ako di-C_xealkylaminoskupiny sa môžu uviesť dimetylamino , dietylamino, di-n-propylamino, diizopropylamino, dicyklopropylamino, di-n-butylamino, diizobutylamino, disek. butylamino, dicyklobutylamino, di-l-pentylamino, di-3-pentylamino, diizopentylamino, pentylamino, di-2-hexylamino, diterc.butylamino, di-2-pentylamino, dineopentylamino, diterc. dicyklopentylamino, di-l-hexylamino, di-3-hexylamino, dicyklohexylamino, di- (1-metyl-n-pentyi) amino, di- (1,1,2-trimetyl-n-propyl) amino, di-(1,2,2-trimetyl-n-propyl) amino, di- (3,3-dimetyl-n-butyl) amino metyl(etyl)amino, metyl(n-propyl)amino, metyl(izopropyl)amino, mety 1/cyklopropy 1)amino, metyl (n-butyl)amino, metyl(izobutyl)amino, metyl(sek.butyl)amino, metyl(terc.butyl)amino, metyl(cyklobutyl)amino, etyl (n-propyl)amino, etyl (izopropyl) amino, etylcyklopropyl) amino, etyl(n-butyl)amino, etyl(izobutyl)amino, etyl(sek.butyl)amino, etyl(terc.butyl)amino, etyl (cyklobutyl)amino, n-propyl (i zopropyl) amino, n-propyl (cyklopropyl) amino, n-propyl (n-butyl) amino, n-propyl- (i zobutyl) amino, n-propyl (sek. butyl) amino, n-propyl (terc. butyl) amino, n-propyl-/ (cyklobutyl)amino, izopropyl(n-butyl)amino, izopropyl(sek.butyl)amino, izopropyl(cyklobutyl)amino, cyklopropyl(izobutyl)amino, cyklopropyl(terc.butyl)amino, n-butyl(izobutyl)amino, n-butyl-(terc.butyl)amino, izobutyl(sek.butyl)amino, izobutyl(cyklobutyl)amino, i zopropyl(cyklopropyl)amino, izopropyl(izobutyl)amino, izopropyl(terc.butyl)amino, cyklopropyl(n-butyl)amino, cyklopropyl(sek.butyl)amino, cyklopropyl(cyklobutyl)amino, n-butyl(sek.butyl)amino, n-butyl(cyklobutyl)amino, izobutyl(terc.butyl)amino, sek.butyl(terc.butyl)amino, sek. butyl (cyklobutyl) amino a terc. butyl (cyklobutyl) amino atď.

Prednostne sa môžu uviesť dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, diizopropylamino a di-n-butylamino.

Ako C^^alkylkarbonylaminoskupiny sa môžu uviesť metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, izopropylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, izobutylkarbonylamino, sek. butylkarbonylamino, terc.

butylkarbonylamino, 1-pentylkarbonylamino,

2-pentylkarbonylamino, 3-pentylkarbonylamino, izopentylkarbonylamino, neopentylkarbonylamino, terc.

pentylkarbonylamino, 1-hexylkarbonylamino,

2-hexylkarbonylamino a 3-hexylkarbonylamino atď.

Prednostne sa môžu uviesť metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, izopropylkarbonylamino a n-butylkarbonylamino.

Ako C_i_₆alkylsulfonylaminoskupiny sa môžu uviesť metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, izopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, izobutylsulfonylamino, sek. butylsulfonylamino, terc. butylselfonylamino, l-pentylsulfonylamino,

2-penty1sulfonylamino, 3-penty1sulfonylamino, izopentylsulfonylamino, neopentylsulfonylamino, terc.

pentylsulfonylamino, 1-hexylsulfonylamino, 2-hexylsulfonylamino a 3-hexylsulfonylamino atď.

Prednostne sa môžu uviesť metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, izopropylsulfonylamino a n-butylsulfonylamino.

Ako C_i__ealkylaminokarbonylskupiny sa môžu uviesť metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, izobutylaminokarbonyl, sek.butylaminokarbonyl, terc.

butylaminokarbonyl, 1-pentylaminokarbonyl,

2-pentylaminokarbonyl, 3-pentylaminokarbonyl, izopentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, terc.

pentylaminokarbonyl, 1-hexylaminokarbonyl, 2-hexyaminokarbonyl a 3-hexylaminokarbonyl atď.

Prednostne sa môžu uviesť metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl a n-butylaminokarbonyl.

Ako di-C_;L_₆alkylamÍnokarbonylskupiny sa môžu uviesť dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, diizopropylaminokarbonyl, dicyklopropylaminokarbonyl, di-n-butylaminokarbonyl, diizobutyaminokarbonyl, disek.butylaminokarbonyl, diterc.butylaminokarbonyl, dicyklobutylaminokarbonyl, di-l-pentylaminokarbonyl, di-2-pentylaminokarebonyl, di-3-pentylaminokarbonyl, diizopentylaminokarbonyl, dineopentylaminokarbonyl,. diterc. pentylaminokarbonyl, dicyklopentylaminokarbonyl, di-l-hexylaminokarbonyl, di-2-hexylaminokarbonyl a di-3-hexylaminokarbonyl atď.

Prednostne sa môžu uviesť dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, di-n-propylaminokarbonyl, diizopropylaminokarbonyl, dicyklopropylaminokarbonyl a di-n-butylaminokarbonyl.

Ako C alkylkarbonylskupiny sa môžu uviesť metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, izobutylkarbonyl, sek.butylkarbonyl, terc. butylkarbonyl, 1-pentylkarbonyl, 2-pentylkarbonyl,

3-pentylkarbonyl, izopentylkarbonyl, neopentylkarbonyl, terc. pentylkarbonyl, 1-hexylkarbonyl, 2-hexylkarbonyl a 3-hexylkarbonyl.

Prednostne sa môžu uviesť metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, izopropylkarbonyl a n-butylkarbonyl.

Ako C_i6alkoxykarbonylskupiny sa môžu uviesť metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sek. butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, terc. butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbonyl, 2-pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, izopentyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, terc. pentyloxykarbonyl, 1-hexyloxykarbonyl, 2-hexyloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbony1 atď.

Prednostne sa môžu uviesť metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek. butoxykarbonyl a terc. butoxykarbonyl.

Ako C_i__ealkylsulfonylové skupiny sa môžu uviesť metánsulfonyl a etansulfonyl.

Ako arylkarbonylové skupiny sa môžu uviesť benzoyl, p-metylbenzoyl, p-terc. butylbenzoyl, p-metoxybenzoyl, p-chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl a p-kyanobenzoyl.

Prednostne sa môžu uviesť benzoyl, p-nitrobenzoyl a p-kyanobenzoyl.

Ako C₃__ecykloalkylové skupiny sa môžu uviesť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl atď.

Prednostne sa môžu uviesť cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.

Ako prednostné zlúčeniny použité v predloženom vynáleze sa môžu uviesť nasledujúce zlúčeniny :

1) Benzopyranový derivát vzorca I alebo je farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R² predstavujú obidva metylové skupiny, R³ predstavuje hydroxyskupinu a R⁴ predstavuje atóm vodíku.

2) Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa vyššie uvedeného bodu 1), kde R⁹ predstavuje atóm vodíku alebo nitroskupinu.

3) Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa vyššie uvedeného bodu 2), kde X predstavuje C=0 a kde R⁶ a R⁷ obidva predstavujú atómy vodíku.

4) Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa vyššie uvedeného bodu 3), kde R⁵ predstavuje benzenový kruh, Y je neprítomný, m predstavuje 0 a n predstavuje 1 alebo 2.

5) Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa vyššie uvedeného bodu 4), kde R^e predstavuje alkylovú skupinu, R⁹ predstavuje nitroskupinu á n predstavuje 2.

Špecifické príklady zlúčenín, ktoré sa môžu použiť v predloženom vynáleze, sú uvedené ďalej, ale predložený vynález nie je týmto obmedzený. Me tu znamená metylovú skupinu, Et znamená etylovú skupinu, Pr znamená propylovú skupinu, Bu znamená butylovú skupinu, Pen znamená pentylovú skupinu, Hex znamená hexylovú skupinu, Ph znamená fenylovú skupinu, Ac znamená acetylovú skupinu (COCH_a), - znamená väzbu, i znamená izo, c znamená cyklo, s znamená sekundárny, t znamená terciárny.

(/

Tabulka 1

R¹	R²,	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	• H_;	' OH	H ,	H	H	0
Me	Me·:	OH	Me	H	H	1
,. Me	,. Me	OH	Et	H	H	2
:: Me	Mej	OH	n-Pr	H	H	3
_Me-.. ..··	· :....·. -Mect .·	m-	i-Pr	- Ή · ·		......4¹
Me	Me.·.	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me·	OH	i-Bu	H	H	1
_; Me	: Me.	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me.	OH	n-Pen	H	H.	3
Me	Me	OH	n-Hex	H’	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	• H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me.	OCOMe	. H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	ŇO₂	2
Me	. Me	OH	H	H	no₂	2
Mé .	Me	OH	H	H -	no₂	3
Me	Me	OH	H	H	no₂	4
Ph	Ph	OH	H	. i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	í-Bu	OH	H	. n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pén	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

T.abulka 2

R¹;,	R²	R^6-	R⁷	R⁹	n
H	H	H	H	H	0
Me	Me	Me	H	H	1
: Me;.	Me	Et	H	H	2
. Me;.	Me	n-Pr	H	H	3
.......- -Me- - .	'....τΜβ, ....		. 4i, ·	·	.Λ,
Me.	Me	n-Bu	H ·	H	0
Me	Me .	i-Bu	H	• H	1
Me;	Me	t-Bu	H	H	2
. Me	Me	n-Pen	H	H	3
Me	Me	n-Hex	H	H	4
Me	Me	H	H	H	2
Me.	Me ...	Me	H	H	2
Me ·	Me··	Et	H	H	3
Me.	Me _:	H_	H '	H	2
Me	Me ···_·	. . H	H	no₂	2
Me	Me -	H	Me	N0₂ :	1
Me	Me	H	Et	no₂	2
Me	Me	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	H	i-Pr	no₂ .	4
Et	Et	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	H	t-Bu	no₂.	2
n-Bu	n-Bu	-H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	H	Me	no₂.	3
n-Pen	n-Pen	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	H	H	F	3,
cf₃	cf₃	H	H	Br ·	3
CH₂OCH₃	CH₂OCH₃	H	H	CN	3 .

Vt-

; R¹	R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
Η	H	OH	H	H	H	0
Me	Me:	OH	Me	H	H	1
; · Me	: Me._:	OH	Et	H	H	2
• Me	Me·	OH	n-Pr	H	H	3
	;: -Me^	• OH	H-Pr	H	H
Me	Mé	OH	n-Bu	H	H	^:o
: Me	, Me;	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me.	OH	t-Bu	H	H	2·
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3 .
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH ·	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	. H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no₂	2
Me	. Me	OH	H	Me /	no₂	1
Me	Me	OH	H	Et	nó₂	2
Me	Me-'	OH	H	n-Pŕ	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2 ^:
n-Pr	n-Pr	OH	H '	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-B ú	OH	H -	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

‘Tabulka 4

R¹	' R²	R³	R⁶	R⁷	R⁹	n
H	' H;	OH	H	H	H	0
Me .	Mei	OH	Me	H	H	.1
Me.	í ’ Meí	OH	Et	H	H	2
Me	?; Me;	OH	n-Pr -	H	H	3
.B?.:	•.Me/....	. -QB- ,	- ,4=Pr, .	- H.	;......H.	.,,4.. .
= Me .	Me·.	OH ;	n-Bu	H	H	0
' Me	Me:	OH	i-Bu	.. H	. H	1 ,
Me	l· Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	. OH	n-Hex	H	H	' 4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	. Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	. 3
Me	Me	OCOMe	•ľ.. - H	H	H	2
Me	' Me	OCOEt	H	H	NO₂	2
Me	. Me	OH	H	Me	no₂	1
Me	Me	OH	H	Et	no₂	2 .
Me	Me	^r OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4 .
Et	Et	OH	. H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	. no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	-OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
CH₂OCH₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

Tabulka 5

R¹	^R2 :	R³	R⁶	’ R⁷	R⁹	n
H H	:· H::	OH	H	H	H	0
. Me	: Me	OH	Me	H	H	1 . γ
: Me	; Meľ;	OH	Et	H	H	2
: Me	Me.;	OH	n-Pr	^; H	^; H	3
:W·	-·Μθ:: ·	,-.#ía			,.....-H '	•4^:.
Me	·: Me.- ·	OH	n-Bu	H	H	0
Me	L Me.	OH	i-Bu	H	H	1
Me	í Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	ri-Pen	H	Ή	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	- Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me-	OCOMe	(f, .. _H.	H	H	2
Me	Me'	OCOEt	’ H	H	• no₂	2
. Me	. Me.	OH	H	Me	no₂	Ϊ
Me	' Me	OH	H	Et	no₂	2
• Me	Me	OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	' H	i-Bu	no₂	2
.i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no₂	2
í-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	n-Pen	OH	- H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf₃	cf₃	OH	H	H	Br	3
ch₂och₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

ΊΊ

Tabulka 6

R¹.	R²:	R³	R⁶ .	R⁷	R⁹	n
;;Ή	; H .	OH .	H	H	H	0
. Me	Me,	OH	Me	H	H	1
;; Me	Me;·	OH	Et	H	H	2
,.Mé	• Me;·	OH	n-Pr	H	H'	3
	.	- -OH	-^Pf	··- H-	• -	.:4-
;Me	< Me,	OH	n-Bu	H.	H	0
_;Me	·. , Me·;	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me;	OH	t-Bu	H	H	2
. Me	·.. Me j	OH	n-Pen	H	H	³
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH.	Me	- H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3 ·
. Me	Me	OCOMe-	1 H	Á H-	H	2
Me	. Me	OCOEt	- H	H	no₂	2 -
Me	.. Me.	OH	H	Mé	no₂	. 1
Me	Me	OH	H	Et	no₂	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no₂	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no₂	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no₂	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	- i-Bu	no₂	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no₂	2
n-Bu	n-Bu	. OH	. H	n-Pen	no₂	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no₂	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no₂	3
n-Pen	ri-Pen	. OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
,cf₃	-CF₃	OH	H	H	Br	3
CH₂OCH₃	ch₂och₃	OH	H	H	CN	3

M

Tab. 7

R⁷

Me.

Rk >(CH₂)_n—<\

N 'ύ ^z' R¹⁰

R⁶,·	R⁷	R⁹	R¹⁰	n
H _!?	H	H	p-MeO	0
Me .	H	H	p-MeO	1
H ;	H	no₂	p-MeO	2
n-Pŕ	H	H	p-MeO	3
i-Pr	H	H	. fbMeQ	. 4
n-Bu·	H .	HL	m-MeO	0
t-Bu :	, H	H	o-MeO	. 1
t-Bu:	H	H	p-Me	. 2
n-Pen	H	H	p-Et	3
n-Hex	H	H	m-Et	- 4
H	H	H	o-Et	2
H	H	nq₂	p-CI	2
Et	H	H	p-F	3
H	H -,,	- NQž	p-OH	. 2
H	H '	no₂	-p-OH	2
H	Me . .	no₂	p-NO₂	1
H	: Et	no₂	p-CN	2
H	n-pF	no₂	p-NMe₂	• 3
H	i-Pr	no₂	p-NHMe	4
H	n-Bu	no₂	p-CO₂H	2 .
H	i-Bu	no₂	m-CO₂Et -	2
H	t-Bu	no₂	m-OMe	2
H	H	- no₂	p-NO₂	2
H	n-Hex	no₂	p-NMe₂	2
H	Me ....	no₂	p-NHMe	3
H	H	no₂	p-NH₂	2
H	H	F	p-Et	3
H	H	Br	p-Pr .	3
H	H.-·	CN	p-CH₂OMe	3

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu má asymetrické atómy uhlíku v polohe 3 a v polohe 4, a teda na základe asymetrických atómov uhlíku existujú jej optické izoméry, ktoré sa môžu použiť pri aplikácii podľa predloženého vynálezu podobne ako jej racemáty. Ďalej sa môže na základe konfigurácie v polohe 3 a v polohe 4 zahrnúť cis- alebo trans- izomér, ale prednostný je trans-izomér.

Ďalej, keď tieto zlúčeniny môžu môžu tvoriť svoje soli, ako účinné zložky sa môžu použiť rovnako ich farmaceutický prijateľné soli.

Ako farmaceutický prijateľné soli sa môžu uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, acetáty, benzoáty, tartaráty, fosforečnany, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty a salicyláty atď.

Prednostne sa môžu uviesť hydrochloridy a metansulfonáty.

Ďalej je ilustrovaný spôsob prípravy zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R⁴ predstavuje atóm vodíku a R³ predstavuje hydroxyskupinu, pričom týmito zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca I-a, sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 so zlúčeninou 3 v inertnom rozpúšťadle, ako znázorňuje nasledujúca reakčná schéma.

Zlúčenina všeobecného vzorca 2 sa môže syntetizovať podľa známych metód (metódy popísané v práci J.M.Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, a rovnako v uverejnenej japonskej prihláške č. Sho 56-57785, v uverejnenej japonskej prihláške č. Sho 56-57786, v uverejnenej japonskej prihláške č. Sho 58-188880, v uverejnenej japonskej prihláške č. Hei 2-141, v uverejnenej japonskej prihláške č. Hei

10- 87650, a v uverejnenej japonskej prihláške č. Hei

11- 209366, atď.

Λ, /

Η ^{* V} £ tyca // Lo/fa // 'zc/hm

V tejto schéme R¹, R², majú význam uvedený vyššie.

\

N

R⁵, R*

R®, R⁹, X, Y, m a n

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca 2 so zlúčeninou 3 sa môžu uviesť nasledujúce rozpúšťadlá.

Uviesť sa môžu rozpúšťadlá sulfoxidového typu, ako je napríklad dimetylsulfoxid; rozpúšťadlá amidového typu, ako je napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid; rozpúšťadlá éterového typu, ako je napríklad etyléter, dimetoxyetán alebo tetrahydrofurán; rozpúšťadlá halogénového typu, akp je napríklad dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; rozpúšťadlá nitrilového typu, ako je napríklad acetonitril a propionitril; rozpúšťadlá na bázi aromatických uhlovodíkov, ako je napríklad benzén a toluén; uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako je napríklad hexán a heptán; a rozpúšťadlá esterového typu, ako je napríklad etylacetát. Ďalej sa reakcia môže uskutočniť za neprítomnosti rozpúšťadla. Prednostne sa môžu uviesť rozpúšťadlá éterového typu a rozpúšťadlá nitrilového typu.

Reakčná teplota je všeobecne od -80° C do teploty refluxu reakčného rozpúšťadla, prednostne od -10° C do 100° C.

Molárny pomer reakčných látok je v rozsahu 0,5 až do 20,0, prednostne 1,0 až 10,0, pre pomer zlúčeniny 3 k zlúčenine 2.

Pri reakcii sa môže použiť kyselý katalyzátor.

Ako kyselé katalyzátory sa môžu uviesť anorganické kyseliny,'ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a taktiež Lewisove kyseliny, ako je napríklad chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, komplex fluoridu boritého a dietyléteru, kyselina chloristá, chloristan lítny, bromid lítny a trifluórmetánsulfonát ytterbitý atď.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, iné ako zlúčeniny vzorca I-a popísané vyššie (tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých R³ a R⁴spolu tvoria väzbu a tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých R⁴predstavuje atóm vodíku a R³ predstavuje C_i__ealkylkarbonyloxyskupinu) sa môžu pripravovať podobným spôsobom, ako sa popisuje v uverejnenej japonskej patentovej prihláške č. Sho 52-91866 a v uverejnenej japonskej patentovej prihláške č. Hei 10-87650 atď.

Prednostne sa môžu uviest bromid lítny, kyselina chloristá a chloristan lítny.

Syntéza opticky aktívnych zlúčenín zahrnutých do skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže uskutočniť za použitia spôsobov optického rozkladu (uverejnená japonská patentová prihláška č. Hei 3-141286, U.S. patent č. 5097037 a európsky patent č. 409165). Ďalej syntéza qpticky aktívnych zlúčenín všeobecného asymetrických publikácia č prihláška č. prihláška č. prihláška č.

vzorca 2 sa môže uskutočniť za použitia syntetických metód (uverejnená japonská národná

. Hei	5-507645,	uverejnená	japonská	patentová
Hei	5-301878,	uverejnená	japonská	patentová
Hei	7-285983,	uverejnená	európska	patentová
535377	a U.S. patent č. 5420314).

Ako sa popisuje vyššie, my, autori vynálezu, sme zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca I má silný predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu. Predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu je jedna z funkcií antiarytmického účinku a je dôležitý indikátor, ktorý sa môže extrapolovať k účinnosti pre klinickú arytmiu. Konvenčné antiarytmiká s predlžujúcim účinkom na funkčnú refrakternú fázu ako hlavnú funkciu (ako napríklad d-sotalol patriaci do triedy III klasifikácie antiarytmických prostriedkov podľa Vaughana Williamsa) majú veľmi nebezpečné účinky vyvolávajúce arytmiu, ktorej následok môže byť náhla smrť, ako je napríklad torsades de pointes založený na extenzii akčného potenciálu ventrikulárneho svalu týkajúceho sa predĺženého účinku na funkčnú refrakternú fázu, ktorá je terapeutickým problémom pre arytmiu pozostávajúcu na átriu (ako je napríklad supraventrikulárna tachykardia, chvenie atria a fibrilácia atria). Za účelom riešenia tohoto problému sme my, autori predloženého vynálzu, uskutočnili vyhľadávanie a štúdiu zlúčenín s predlžujúcim účinkom na funkčnú refrakternú fázu viacej selektívne pre átriový sval ako pre ventrikulárny sval a zistili sme, že zlúčenina všeobecného vzorca I má predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu selektívne pre átriový sval bez akéhokoľvek vplyvu na funkčnú refrakternú fázu ventrikulárneho svalu a akčný potenciál. Rozdiel medzi predloženým vynálezom a známym stavom techniky je poskytnutie predĺženého účinku na funkčnú refrakternú fázu selektívne pre átriový sval pomocou zlúčeniny, ktorá je prezentovaná nasledujúcimi skutočnosťami; bez akéhokoľvek vplyvu na zachovanú fázu akčného potenciálu odstráneného ventrikulárneho svalu a bez akéhokoľvek vplyvu na elektrokardiogram QT živočícha pod narkózou. Teda zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nemajú žiadny účinok vyvolávajúci arytmiu vo ventrikulárnom svale, teda môžu poskytovať možnosti bezpečného použitia pri arytmii pozostávajúcej na átriovom svale áko známe techniky. Spôsob podľa predloženého vynálezu je užitočný pre terapeutické alebo preventívne použitie ako prostriedky proti fibrilácii predsiení, prostriedky proti predsieňovému chveniu a prostriedky proti tachykardii predsiení v súvislosti s paroxysmálnou, chronickou, predoperačnou, intraoperačnou alebo pooperačnou átriovou arytmiou, prevencii tvorby embolu pozostávajúcou na átriovej arytmii, prevencii vzniku ventrikulárnej arytmie alebo tachykardie zapríčinenej átriovou arytmiou alebo tachykardiou a prevencii zhoršenia, prognózy prežitia pozostávajúcej na preventívnom účinku pre átriovú arytmiu alebo tachykardiu, ktorá môže viesť k ventrikulárnej arytmii alebo tachykardii.

Predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu alebo veterinárnu farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca ,1 v účinnom množstve pre tieto liečenia.

Ako formy podávania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu uviesť parenterálne podanie prostredníctvom injekcií (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie), mastí, čípkov a aerosólu alebo orálne podanie prostredníctvom tabliet, kapsulí, granulí, piluliek, sirupov, roztokov, emulzií a suspenzií atď.

Vyššie uvedená farmaceutická alebo veterinárna farmaceutická kompozícia obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v množstve približne 0,01 až 99,5 % hmotn., prednostne približne 0,1 až 30 % hmotn. vzhľadom k celkovej hmotnosti kompozície.

Okrem zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu môžu byť obsiahnuté iné farmaceutický alebo veterinárne farmaceutický účinné zlúčeniny.

Ďalej tieto kompozície môžu obsahovať viacej zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Klinické podávanie množstva sa mení v závislosti na veku, hmotnosti a citlivosti pacienta, stupňa stavu pacienta atď. a účinné podávané množstvo je všeobecne približne 0,003 až 1,5 g, prednostne 0,01 až 0,6 g na deň pre dospelého pacienta. Pokiaľ je to však potrebné, môže sa použiť množstvo mimo vyššie uvedeného rozsahu.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa pre podanie formuluje konvenčnými farmaceutickými prostriedkami.

Na orálne podanie sa pripravujú tablety, granule a pilulky za použitia pomocných látok, ako je napríklad sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; pojív, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza, melasa, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant, metylcelulóza a polyvinylpyrolidón; rozvoľňovadieľ, ako je napríklad škrob, karboxymetylcelulóza alebo jej vápenatá soľ, mikrokryštalická celulóza a polyetylénglykol; mazadiel, ako je napríklad mastenec, stearát horečnatý alebo vápenatý a oxid kremičitý; lubrikačných prostriedkov, ako je napríklad laurát sodný a glycerol atď.

Injekcie, roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a aerosóly sa môžu pripravovať za použitia rozpúšťadiel pre účinnú zložku, ako je napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylenglykol a polyetylénglykol; povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad ester mastných kyselín a sorebitanu, polyoxyetylénový ester mastných kyselín a sorbitanu, polyoxyetylénový ester mastných kyselín, polyoxyetylenéter hydrogenovaného ricínového oleja a lecitínu; suspenzačné prostriedky, ako je napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, tragant a prírodné gumy, ako ja napríklad arabská guma; a konzervačné prostriedky, ako sú napríklad estery kyseliny p-hydroxybenzoovej, benzalkonium-chlorid a soli kyseliny sorbovej atď.

Pre masti, ktoré sú transdermálnymi adsorpčnými farmaceutickými prostriedkami, sa používa napríklad biela vazelína, tekutý parafín, vyššie alkoholy, makrogélové masti, hydrofilné masti a gélové základy na bázi vody.

Čipky sa pripravujú za použitia napríklad kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triacylglycerolov mastných kyselín, kokosového oleja a polysorbátu atď.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teraz bude predložený vynález popísaný podrobnejšie s odkazom na nasledujúce príklady, ktoré však predložený vynález v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Syntetické príklady

Syntetický príklad 1 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4(2-fenetylamino)r-2íí-l-benzopyran-3-ol //AZ

K roztoku 6-acetylamino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl7-nitro-2H-l-benzopyranu (500 mg, 1,80 mmol) a chloristanu lítneho (766 mg, 7,20 mmol) v tetrahydrofuránu (15 ml) sa pridal 2-fenetylamin (904 μΐ, 7,20 mmol) za izbovej teploty a zmes sa miešala 9 hodín pri 65° C.

Potom sa pridal etylacetát a vytvorená organická fáza sa premyla dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu amonného a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým.

Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok čistil stredotlakou kolónovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 1 : 1) a potom prekryštalizoval zo zmesi hexánu a etylacetátu za vzniku požadovanej látky vo forme žltých kryštálov (výťažok 61 %). t.t. 172° až 174° C ’-H-NMR (CDCl_a) ď : 1.17 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.60 (br s, 2H) , 2.28 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.47 (d, A časť AB, J=10.3 Hz, 1H), 3.67 (d, B časť AB, J=10.3 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.96 (s,

1H) .

MS (EI) m/z; 400 [M+1]*, 327 (bp).

Nasledujúce zlúčeniny sa získali podobným spôsobom (syntetické príklady 2 až 36).

Syntetický príklad 2

I trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4(3-f enylpropylamino) -2íí-l-benzopyran-3-ol

Z

\\ //

o

Výťažok : 71 %

H-NMR (CDCl_a) ľ : 1.21 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.87 (kvintet,

J=1.4 Hz,	2H), 1.94 (br s	, 2H),	2.27 (s, 3H),	2.63-	-2.73 (m,
4H), 3.54	(d, A časť AB,	J=10.3	Hz, 1H), 3.71	(d, B	časť AB,
J=10.3 Hz	, 1H), 7.16-7.23	(m, 3H)	, 7.63 (s, 1H),	, 8.68	(s, 1H),
10.02 (s,	1H) .			-
MS (El) m,	/z; 413 [M]*, 221	(bp).

Syntetický príklad 3 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4(4-fenylbutylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol

Výťažok : 50 %

H-NMR (CDC1₃)/: 1.20 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.55-1.60 (m, 2H) , 1.63-1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (br s, 2H),2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58-2.72 (m,2H), 3.57 (d, A časť AB, J=10.0 Hz, 1H) , 3.70 (d, časť AB, J=10.0 Hz, 1H) , 7.15-7.18 (m, 3H) , 7.24-7.62 (m, 2H), 7.62 (S, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 427 [M]*, 150 (bp).

Syntetický príklad 4 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4- [ 2- (4-hydroxyfenyl) etylamino ] -2íí-l-benzopyran-3-ol _j Ô H

O /

Výťažok : 29 % ¹H-NMR (CDCl₃)c/: 1.17 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.00 (br 2.29 (S, 3H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.86-2.95 (m, 1H) ,

A časť AB, J=10.3 HZ, 1H), 3.66 (d, časť AB, J=10.3

6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 8.46 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 416 [M+l]*, 308 (bp).

ί, 3H), 3.51 (d, Hz, 1H), (s, 1H),

Syntetický príklad 5 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4- [ 2- (4-metoxyfenyl) etylamino ] -2ií-l-benzopyran-3-ol

Výťažok : 18 % ¹H-NMR (CDC1₃) cT : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H), 1.80 (br s, 2H) ,

2.27 (S, 3H), 2.76-3.00 (m, 4H) , 3.56 (d, A Časť AB, J=10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, B časť AB, J=10.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 111), 8.55 (s, 1H), 9.93 (S, 1H).

MS (EI) m/z; 430 [M+1]*, (bp).

Syntetický príklad 6 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[2-(4-chlórfenyl)etylamino]-2H-l-benzopyran-3-ol íl '/ _/

Ul-I /

Výťažok ; 66 % ^XH-NMR (CDC1₃) (f: 1-18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.70 (br s, 2H) ,

2.28 (s, 3H), 2.78 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.50 (d, A časť AB, J=10.2 Hz, 1H), 3.68 (dd,B časť AB, J=10.2 a 1.0 HZ, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H),

7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 434 [M+1]*, 361 (bp).

Syntetický príklad 7 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4- [ 2- (4-aminofenyl) etylamino ] -2íŕ-l-benzopyran-3-ol z ň k, /

o

Výťažok : 40 % ^XH-NMR (CDC1₃) cT : 1.17 (S, 3H), 1.48 (S, 3H), 1.69 (br S, 4H) ,

2.28 (S, 3H), 2.71 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.48 (d, A Časť AB, J=10.3 HZ, IH), 3.67 (dd,B časť AB, J=10.3 a 1.1 Hz, IH), 6.63 (d, J=Q.6 Hz, 2H) , 7.02 (d, «7=8.6 Hz, 2H) , 7.60 (s, IH), 8.58 (s, IH), 9.96 (s, IH).

MS (EI) m/z; 415 [M+1]-, 237 (bp).

Syntetický príklad 8 trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[2-(4-nitrofenyl)etylamino]-2H-l-benzopyran-3-ol

NO,

P N

o

Výťažok : 19 %

t.t. : 211 až 213° C (rozklad)

¹H-NMR (DMS0-d«_) j	: 1.15 (s,	3H), 1.45	(s,	3H),	2.05	(s, 3H),
3.05-3.40 (m, 5H),	4.06 (m,	1H), 4.51	(m,	1H),	6.44	(s, 1H),
7.40 (S, 1H), 7.56	(d, J=8.8	Hz, 2H),	7.90	(s,	1H),	8.20 (d,

J=8.8 Hz, 2H), 10.14 (s, 1H).

MS (ÉI) m/z; 444 [M]-, 371 (bp).

Syntetické príklady 9 až 36

R

; Syntetický príklad č. R

OMe

Syntetický príklad č. R

AcHN

0₂N .Syntetický príklad //

7 i

6

Syntetický príklad 9

Červené kryštále

t.t. 176,5° až 178,0° C

’-H-NMR	(CDCl₃)cT: 1.17 (s, 3H), ]	L.48	(s,	3H),	2.27 (s, 3H),
2.86-2.	98 (m, 4H), 3.46 (d, 7=10.0	Hz,	1H),	3.68	(d, J=10.0 Hz,
1H), 7.	00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.26	(m,	2H),	7.61	(S, 1H), 8.63
(s, 1H)	, 9.98 (s, 1H).
MS (EI)	m/z; 418 [M+l]*, 346, 309,	179	(bp)

Syntetický príklad 10

Červené kryštále

t.t. : 163,5 až 165,0° C f

^H-NMR (CDC1₃)/: 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H),

2.81-2.99 (m, 4H), 3.49 (d, 7=10.1 Hz, 1H), 3.68 (d, <7=10.1 Hz,

1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.02 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m,

1H), 7.61 (S, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.96 (S, 1H) . MS (EI) m/z; 418 [M+l]*, 344, 298 (bp) .

Syntetický príklad ll

Oranžové kryštále

t.t. : 141,0 až 142,0° C ’-H-NMR (/ :1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) , 2.27 (S, 3H) , 2.78-2.97 (m, 4H), 3.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.68 (d, 7=10.1 Hz, 1H),

6.99 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, 7=2.9, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (s,

1H), k.57 (S, 1H), 9.97 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 417 [M+l]*, 345, 302, 176 (bp).

Syntetický príklad 13

Žlté kryštále

t.t. : 151,0 až 152,0° C ^H-NMR (CDC1₃)/: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.87-2.97,(m, 2H), 3.51 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.2 Hz, 1H),, 6.39 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).

MS (El) m/z; 459 [M]*, 441, 307, 278, 193 (bp).

Syntetický príklad 13

Červená amorfná látka

-H-NMR (CDC1₃)/í1.18 (s, 3H), 1.48	(S,	3H),	2.27	(S, 3H),
2.78-2.97 (m, 4H), 3.50 (d, J=10.1 Hz,	ÍH),	3.69	(d, J=	=10.1 Hz,
1H), 3.79 (S, 3H), 6.75-6.83 (m, 3H),	7.21	(t,	J=7.6	Hz, 1H),

7.60 (S, 1H), 8.56 (S, 1H), 9.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 430 [M+l]* (bp).

Syntetický príklad 14

Červené kryštále tt.t. 171,5° až 172,8° C ¹H-NMR (CDC1₃ )(^:1.18 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) ,

2.86-2.98 (m, 4H), 3.48 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H) , 7.26-7.28 (m, 1H), 7.34 (dd, J=1.6,

7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 433 [M+1]*, 357, 318 (bp).

Syntetický príklad 15

Žltá amorfná látka ^H-NMR (CDC1₃) :1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) ,

2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.50 (d, J=10.1 Hz,

1H), 3.68 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, <7=8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 481 [M+2]*, 479 [M]*, 318 (bp).

Syntetický príklad 16

Oranžové kryštále

t .t.	: 90,	0 až 91,0° C
-h-n:	MR (C	:DCl₃)₍/^y :1.18	(s,	3H), 1.48,(S, 3H	), 2,	.22	(S, 3t	I),
2.24	(s,	3H), 2.27 (s,	3H)	, 2.75-2.78 (m,	2H) ,	2.88	-2.91	(m,
2H),	3.50	(d, J=10.1 Hz,	1H)	, 3.69 (d, J=10.1	Hz,	1H),	6.96	(d,
J=7.	7 Hz,	1H), 7.00 (s,	1H)	, 7.06 (d, J=7.7	Hz,	1H),	7.60	(s,
1H),	8.61	(s, 1H), 9.97	(s,	1H) .

MS (El) m/z; 428 [M+1]*, 356 (bp).

Syntetický príklad 17

Hnedá amorfná látka

-H-NMR (CDC1₃) (/ :1.16 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H), 2.82 (brs, 1H), 3.25 (dd, J=2.1, 7.7 Hz, 2H), 3.52 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.3 Hz, 1H),·7.18-7.35 (m, 10H), 7.61 (s,

1H), 8.61 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 475 [M+1]*, 310, 280 (bp).

Syntetický príklad 18

Žlté kryštále

t.t. : 186,0 až 188,0° C

-H-NMR (CDC1₃)Z: 1.18 (s, 3H) , 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.27 (S, 3H), 2.78-3.02 (m, 4H), 3.55 (d, J=10.3 Hz, 1H),

3.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.76-6.82 (m,

3H), 7.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.93 (S, 1H).

MS (El) m/z; 473 [M+1]*, 440, 401, 308 (bp).

Syntetický príklad 19

Hnedá amorfná látka

2.27 (S, 3H), (d, «7=10.4 Hz, «7=8.0 Hz, 1H) ,

1H), 9.99 (s,

^H-NMR	(CDC1₃) ; 1.19	(S, 3H), 1.49	(s,	3H),
2.84-2.	95 (m, 4H), 3.51	(d, «7=10.4 Hz,	1H) ,	3.71
1H), 7	.18 (dd, J=2.0,	8.0 HZ, 1H),	7.22	(d,
7.36 (d	, «7=2.0 Hz, 1H) ,	r 7.61 (s, 1H)	, 8.63	(s,

1Η) .

MS (El) rn/z; 468 [M]-, 396, 353 (bp) .

Syntetický príklad 20

Žlté kryštále

t.t. : 156,0 až 157,0° C ’-H-NMR (CDC1₃) (f : 1.19 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) ,

2.93-3.04 (m, 4H), 3.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.71 1H), 6.88 (d, «7=3.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, .7=3.3

7.16 (d, «7=5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.64 (s,

1H) .

MS (El) m/z; 405 [M]-, 332, 308 (bp).

Syntetický príklad 21

Hnedé kryštále

t.t. : 172,0 až 174,0° C ¹H-NMR (CDC1₃) (/: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),

2.84 (t, «7=6.6 Hz, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.53

1H), 3.71 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.18 (d, «7=5.9 Hz

1H), 8.49 (d, «7=5.9 HZ, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.98 MS (FAB) m/z; 401 [M+l]-, 171, 157 (bp).

2.28 (s, 3H), (d, «7=10.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 1H), 9.98 (s,

2.28 (s, 3H), (d, J=10.1 Hz,

2H), 7.62 (s, S, 1H).

Syntetický príklad 22

Hnedá amorfná látka ¹H-NMR (CDC1₃) : 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),

2.80-2.87 (m, 3H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.58 (d, , 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (s J=1.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J=1.5 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H).

2.28 (s, 3H), =10.3 Hz, 1H),

1H), 7.62 (d,

1H), 9.96 (s,

MS (El) m/z; 400 [M]*, 328, 280 (bp).

Syntetický príklad 23

Oranžové kryštále

t.t. : 147,0 až 149,0° C

-H-NMR (CDC1₃) : 1.24 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 2.26 (S, 3H) , 2.94-3.07 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.66 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.22 (d, ,7=7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 400 [M]*, 366, 328, 120 (bp).

Syntetický príklad 24

Hnedá amorfná látka

H-NMR (CDC1₃) : 1.14 (s, 3H) , 1.45 (S, 3H) , 2.24 (s, 3H),

2.91-3.02 (m, 4H), 3.51 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.67 (d, ,7=10.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, ,7=7.0 HZ, 1H), 7.37 (d, ,7=8.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, ,7=8.1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 437 [M-l]*, 307, 278, 233, 194 (bp).

Syntetický príklad 25

Hnedá amorfná látka

H-NMR (CDC1₃) : 1.18	(s, 3H), 1.49	(S, 3H),	2.	23 (s,	3H),
2.87	(t, ,7=6.8 HZ, 2H) , :	2.94-2.99 (m,	2H), 3.52	(d,	,7=10.1	HZ,
1H) ,	3.70 (d, ,7=10.1 Hz,	1H), 7.30-7.	35 (m, 3H),	r 7.	41-7.45	(m,
2H),	7.52-7.59 (m, 4H),	7.60 (S, 1H)	, 8.61 (s,	1H)	, 9.96	(s,

1H) .

MS (El) m/z; 475 [M]*, 442, 401 (bp).

Syntetický príklad 26

Červená amorfná látka ’-H-NMR (CDCl₃)₍/^y : 1.19 (s, 3H) ,	1.49	(s.	3H) ,	2.26	(s,	3H) ,
2.76-2.79 (m, 2H), 2.84-2.90 (m,	1H),	2.93	-2.98	(m,	1H),	3.53
(d, J=10.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J=	=10.1	Hz,	1H) ,	3.86	(s,	3H),
3.88 (s, 3H), 6.76-6.81 (m, 3H),	7.60	(s,	1H), 8	.54	(S,	1H),
9.93 (S, 1H). MS (El) m/z; 460 [M+1]*, 237, 165	(bp).

Syntetický príklad 27
Výťažok ; 58 % Žlté kryštále t.t. : 225° C ^H-NMR (DMSO-d₆)c/: 1.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.04 2.90-3.10 (m, 5H), 3.21 (br, s, 1H), 4.00-4.05	(s, 3H), (m, 1H),

4.47-4.51 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.75 (dd, J=Q.2 a 1.8 HZ, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.28-7.46 (m, 11H), 7.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 611 [M]* (bp).

Syntetický príklad 28

Výťažok : 32 %

Žlté	kryštále
t .t.	: 227 až	228° C
-H-NMR (DMSO-d	j/í 1.15	(S, 3H), 1.29 (t, J=7.0 HZ, 3H)	, 1.45
(s,	3H), 2.05	(S, 3H),	2.90-3.10 (m, 4H), 3.25 (br s	, 1H),
3.74	s, 3H),	3.96 (q,	,7=7.0 Hz, 2H), 4.00-4.05 (br s	, 1H),
4.42	(br s,	1H), 6.45	(br s, 1H), 6.73 (dd, J=8.4 a 2	.4 Hz,
1H),	6.85 (d,	J=2.4 HZ,	1H), 6.86 (d, ,7=8.4 Hz, 1H), 7.	40 (s,
1H),	7.92 (s,	1H), 10.16	(s, 1H).

MS (EX) m/z; 473 [M]*, 233 (bp).

Syntetický príklad 29

Výťažok : 40 %

Žltá amorfná látka ¹H-NMR (CDCl₃)(f: 1.11 (s, 3H) , 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.65 (t, ď=7

2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.58 (dd, A časť AB, J=9.6 a 5

1H), 3.65 (d, B časť AB, J=9.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.0 HZ 5.43 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d,

Hz, 2H), 7.60 (S, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H) .

MS (EI) m/z; 443 [M]*, 237 (bp).

Syntetický príklad 30

Výťažok : 98 %

Žlté kryštále

t.t. : 214 až 216° C

MS (EI) m/z; 467 [M+l]-, 308 (bp).

Syntetický príklad 31

Výťažok : 96 %

Oranžové kryštále

t.t. : 133 až 334° C ’-H-NMR (CDC1₃)/: 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.60 (br S

2.28 (S, 3H), 2.75-3.00 (m, 5H), 3.50 (d, A Časť AB, J=10 1H), 3.69 (dd, B časť AB, J=10.2 a 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.20 4H), 7.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (S, 1H).

MS (EI) m/z; 433 [M]- (bp).

1.91 1 Hz, 3 Hz,

2H),

J=8.8

3H), 2 Hz, (m,

Syntetický príklad 32

Výťažok : 82 %

Oranžová pevná látka ¹H-NMR (CDC1₃)/: 1.18 (S, 3H) , 1.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ,

2.80-3.00 (m, 6H), 3.49 (d, A časť AB, J=10.1 Hz, 1H) , 3.69 (dd, B časť AB, J=10.1 a 1.2 Hz, 1Η), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.62 (S, 1H), 8.63 (S, 1H), 9.99 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 467 [M] ⁺ , 348 (bp).

Syntetický príklad 33

Výťažok : 84 %

Žltá amorfná látka ^H-NMR (CDC1₃)/: 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.58 (br s, 1H) ,

2.27 (S, 3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.50 (d,

A časť AB, J=10.3 Hz, 1H), 3.72 (d, B časť AB, J=10.3 Hz, 1H) ,

7.02-7.08 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.68 (s,

1H), 10.00 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 467 [M]*, 354 (bp).

Syntetický príklad 34

Žlté kryštále

t.t. : 160,0 až 165,0° C ¹H-NMR (CDClJc/í 1.33 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) ,

2.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.23 (t, J=8.0 HZ, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.79 (s, 1H) .

MS (EI) m/z; 371 [M]*, 299, 257 (bp).

Syntetický príklad 35

Výťažok : 87 %

Žltá amorfná látka, zmes diastereomérov 1:1 ¹H-NMR (CDC1₃)cT: 1.15 (s, 6H) , 1.29 (d, J=5.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (br s, IH) , 2.75-2.90 (m, 8H), 2.95 (br S, IH), 3.37 (d, J=10.0 Hz, IH) , 3.50 (d, J=10.0, IH), 3.62 (d, J=10.1 Hz, IH) , 3.64 (d, «7=10.1

Hz, IH), 7.20-7.38 (m, 10H), 7.59 (s, IH), 7.60 (s, IH) , 8.45 (s, IH), 8.65 (S, IH), 9.95 (s, IH), 10.00 (s, IH).

MS (EI) m/z; 414 [M+1]-, 279 (bp).

Syntetický príklad 36

Výťažok : 27 %

Oranžová amorfná látka, diastereomér A (polárnejší) 'H-NMR (CDC1₃)/: 1.20 (s, 3H) , 1.29 (d, «7=6.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.72 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H) , 2.61 (dd, A časť AB, «7=13.4 a 7.1 Hz, IH), 2.86 (dd, B časť AB, «7=13.4 a 6.5 Hz, IH) , 3.28-3.36 (m, IH), 3.34 (d, A Časť AB, «7=9.7 Hz, IH) , 3.63 (dd, B časť AB, «7=9.7 a 1.1 Hz, IH) , 7.14 (d, «7=8.2 Hz, 2H) , 7.26 (d, «7=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, IH) , 8.84 (S, IH) , 10.06 (s, IH).

MS (EI) m/z; 447 [M]- (bp).

Výťažok : 32 %

Žltá pevná látka, diastereomér B (menej polárna) ¹H-NMR (CDC1₃)/: 1.14 (d, «7=6.0 Hz, 3H) , 1.23 (S, 3H) , 1.49 (s, 3H), 1.60 (br s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.76 (d, «7=6.8 Hz, 2H) ,

3.52 (d, A časť AB, «7=10.0 Hz, IH) , 3.51 (dq, «7=6.8 a 6.0 Hz,

IH), 3.65 (dd, B časť AB, «7=10.0 a 1.0 Hz, IH) , 7.25 (s, 4H) ,

7.56 (s, IH), 8.54 (s, IH), 9.91 (S, IH).

MS (EI) m/z; 447 [M]- (bp).

Syntetické príklady 37 až 49.

:Syntetický príklad č. R

c

Všeobecný postup syntézy zlúčenín 37 až 49

K roztoku 6-izopropylamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-pitro-2fí-l-benzopyránu (200 mg, 0,65 mmol) a bromidu lítneho (226 mg, 2,6 mmol) v tetrahydrofuránu (2 ml) sa pridal amín (1,31 mmol) za izbovej teploty a zmes sa miešala 4 hodiny pri 65° C. Potom sa pridal etylacetát a vytvorená organická fáza sa dvakrát premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní čistil kolónovou chromatografiou na požadovanej zlúčeniny ako surového roztoku danej zlúčeniny v metanolu (10-násobok objemu) pridal 10 % roztok chlorovodíku v metanolu (dvojnásobný objem) za chladenia ľadom a miešania po dobu 30 minút. K tejto zmesi sa pridal diizopropyléter (100-násobok objemu) a získané kryštále sa odfiltrovali, premyli diizopropyléterom za vzniku požadovaného hydrochloridu. Po extrakcii získaného hydrochloridu etylacetátom a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného sa stanovila H-NMR.

rozpúšťadla sa zvyšok silikagéle za vzniku produktu. Potom sa k

Syntetický príklad 37

Výťažok : 33 %

Žlté kryštále

t.t. : 228° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 414 [M+H]*.

Syntetický príklad 38

Výťažok : 30 %

Žlté kryštále

t.t. : 257° C (rozklad)

H-NMR (CDC1₃)</: 1.18 (s, 3H) , 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H) , ) , 1.49 (s, 3H), 1.60 (br s, 1H), 2.65 (kvintet, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.95-3.05 (m, 4H) , 3.50 (d, A časť AB, J=10.3 Hz,

1H), 3.68 (d, B časť AB, J=10.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz,

2Η), 7.64 (S, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 473 [M+H]*.

Syntetický príklad 39

Výťažok : 33 %

Žlté kryštále

t.t. : 244 až 245° C (rozklad) ^XH-NMR (ČDC1₃)(/: 1.18 (s, 3H) , 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.48 (s,

3H),	1.60	(br	s, 1H), 2.63	(kvintet, J=6.8	Hz, 1H)	f	2.77	(t,
J=6.	8 Hz,	1H)	, 2.95—3.00 (m,	3H), 3.50 (d,	A časť	AB		10.3
Hz,	1H),	3.68	(d, B časť A	B, J=10.3 HZ,	1H), 3.	78	(s,	6H ) ,
6.32	(d,	J=2.4	HZ, 1H), 6.40	(d, J=2.4 HZ,	2H), 7.	62	(S,	1H),
8.71	(^s/	1H),	10.14 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 488 [M+H]*.

Syntetický príklad 40

Výťažok : 46 %

Žlté kryštále

t.t. : 239° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 446 [M+H]-.

Syntetický príklad 41

Výťažok : 38 %

Žlté kryštále

t.t. : 249° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 496 [M+H]-.

Syntetický príklad 42

Výťažok : 23 %

Žlté kryštále

t.t. : 228° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 458 [M+H]*.

Syntetický príklad 43

Výťažok : 31 %

Žlté kryštále

1.1. ; 243° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 446 [M+H]*.

Syntetický príklad 44

Výťažok : 26 %

Žlté kryštále

1.1. : 242° C (rozklad) ^XH-NMR (CDC1₃)/; 1.17 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 2.00 (br s, 2H), 2.64 (kvintet, J=6.9 Hz, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.50 (d, A časť AB, J=10.0 Hz, 1H), 3.69 (d, B časť

AB, J=10.0 HZ, 1H), 7.01 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.26(m, 2H),

7.63 (S, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 446 [M+H]*.

Syntetický príklad 45

Výťažok : 9 %

Žlté kryštále

1.1. : 112 až 116° C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 442 [M+H]*.

•49 (S, .81 (t,

J=10.3

3.3 Hz, , 10.16

Syntetický príklad 46

Výťažok : 24 %

Žlté kryštále

t.t. : 250° C (rozklad) ^H-NMR (CDC1₃)(/: 1.18 (s, 3H) , 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H) , 1 3H), 1.62 (br s, 2H), 2.65 (kvintet, J=7.0 Hz, 1H), 2

J=6.6 Hz, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.48 (d, A Časť AB,

Hz, 1H), 3.66 (d, B časť AB, J=10.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H) (S, 1H).

MS (FAB) m/z? 462 [M+H]*.

Syntetický príklad 47

Výťažok : 35 %

Žlté kryštále

t.t. : 249° C (rozklad)

MS (FAB) m/z? 462 [M+H]*.

Syntetický príklad 48

Výťažok : 16 %

Žlté kryštále

t.t. : 204 až 208° C (rozklad)

MS (FAB) m/z? 443 [M+H]*.

Syntetický príklad 49

Červená amorfná látka ^H-NMR (CDC1₃)íT: 1.17 (s, 3H) , 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H) , 1 3H), 2.27 (s, 3H), 2.65 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.86-2.98 (l

3.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.22-7 5H), 7.61 (S, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (EI) m/z? 420 [M+1]*, 344, 179 (bp).

Syntetické príklady 50 až 75 (S, ., 4H), (m, .Γ2.

|Syntetický príklad č. p

6

.'Syntetický príklad č. R

Syntetický príklad č. Štruktúrny vzorec

Syntetický príklad č.

Štruktúrny vzorec

Syntetický príklad č.

2 (opticky aktívny)

3 (optický;aktívny) ·

4 (opticky aktívny)

Štruktúrny vzorec

Obecný postup syntézy zlúčenín 50 až 75

K roztoku 6-cyklopropylamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (200 mg, 0,66 mmol) a bromidu lítneho (226 mg, 2,6 mmol) v tetrahydrofuránu (2 ml) sa pridal amín (1,31 mmol) za izbovej teploty a zmes sa miešala 4 hodiny pri 65° C. Potom sa pridal etylacetát a vytvorená organická fáza sa dvakrát premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok čistil kolónovou chromatografiou na silikagéle za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Syntetický príklad 50

Výťažok : 30 % (ČDC1₃)Z; 0.96-0.98 (m, 2H) , 1.10-1.78 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H), 1.63-1.66 (m,lH), 2.93-3.01 (m, 4H), 3.52 (d, J=10.1 Hz,

1H), 6.68 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.63 (S, 1H),

8.14-8.17 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.29 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 334 (bp), 471 [M]*.

Syntetický príklad 51

Výťažok : 38 %

Z ^•H-NMR (CDC1₃)<?: 0.92-0.95 (m, 2H) , 1.09-1.13 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 2H) ,

2.58-2.68 (m, 4H), 3.56 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, ď=0.9 Hz, 10.1 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 10.30 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 300 (bp), 439 [M]*.

Syntetický príklad 52

Výťažok : 71 % ^-H-NMR (CDC1₃)Z: 0.94-0.96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) , 1.47 (s,

3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 4H), 3.50 (d, J=10.1 Hz,

1H), 3.70 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.96-7.22 (m, 4H), 7.60 (s, 1H),

8.64 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 303 (bp), 443 [M]*.

Syntetický príklad 53

Výťažok : 47 % ¹H-NMR (CDClJoT: 0.93-0.96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.72-2.89 (m, 4H), 3.50 (d, 7=10.1 Hz,

1H), 3.67 (dd, 7=10.1 Hz, 1H),3.77 (s, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.60 (S, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H). MS (FAB) m/z; 121, 456 [M]*.

Syntetický príklad 54

Výťažok : 54 % •-H-NMR (CDCl₃)oTÍ 0.95-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H),1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.76-2.94 (m, 4H), 3.50 (d, 7=10.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, 7=1.0, 10.2 Hz, 1H) , 6.94-6.99 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.61 (d, 7=1.0 Hz, 1H),

10.26 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 260 (bp), 443 [M]*.

Syntetický príklad 55

Výťažok : 53 % •-H-NMR (CDCl₃>r: 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.11-1.17 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 1H), 2.79-2.94 (m, 4H), 3.49 (d, 7=10.3 Hz,

1H), 3.67 (dd, 7=10.3 Hz, 1H), 6.90-7.01 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.63 (d, 7=0.9 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H) .

MS (EI) m/z; 301 (bp), 443 [M]*.

Syntetický príklad 56

Výťažok : 58 % •-H-NMR (CDC1₃)č/: 0.87-0.90 (m, 2H) , 1.11-1.14 (m, 2H) , 1.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.77-2.81 (m, 2H),

2.89-2.93 (m, 2H), 3.48 (d, 7=10.3 Hz, 1H), 3.65 (d, 7=10.3 Hz,

1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (bs,

1H) .

MS (EI) m/z; 305 (bp), 460 [M]*.

Syntetický príklad 57

Výťažok : 56 % ¹H-NMR (CDC1₃)/: 0.92-0.95 (m, 2H), 1.09-1.18 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 1H) , 2.73-2.92 (m, 4H), 3.51 (d, J=10.2 Hz,

1H), 3.67 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 6.31 (s, 3H), 6.37 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 470 (bp), 486 [M]*.

Syntetický príklad 58

Výťažok : 52 % ¹H-NMR (CDC1₃)/: 0.92-0.97 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1H), 3.64 (d, J=10.1 Hz, 1H),

3.77-3.84 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.67 (s, 1H), 8.88 (s,

1H), 10.34 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 339 (bp), 411 [M]*.

Syntetický príklad 59

Výťažok : 57 % ¹H-NMR (CDC1₃)_íT: 0.93-0.96 (m, 2H) , 1.11-1.17 (m, 5H) , 1.47 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, ÍH), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.46 (d, <7=10.1 Hz, ÍH), 3.64 (d, <7=10.1 Hz, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.70-7.02 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.26 (bs,

1H) .

MS (EI) m/z; 333 (bp), 439 [M]*.

Syntetický príklad 60

Výťažok : 42 % ^H-NMR (CDCl₃)cT: 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.12-1.17 (m, 5H) , 1.49 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 1H), 2.77-2.94 (m, 4H), 3.49 (d, <7=10.3 Hz,

1H), 3.67 (dd, <7=0.9, 10.3 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.63 (d, <7=0.9 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H) .

MS (EI) m/z; 334 (bp) , 460 [M]^-4-.

Syntetický príklad 61

Výťažok : 61 % ¹H-NMR (CDC1₃)/: 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.18 (m, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H) , 2.85-2.96 (m, 4H), 3.53

1H), 3.71 (d, «7=10.1 Hz, 1H) , 7.28-7.46 (m, 4H),

8.66 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 259 (bp), 494 [M]-.

5H), 1.48 (s, d, «7=10.1 Hz, 7.60 (s, 1H),

Syntetický príklad 62

Červená amorfná látka ¹H-NMR (CDCl^í^: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 1H), 2.79-2.96 (d, «7=9.9 Hz, 1H), 3.64 (d, «7=9.9 Hz, 1H) , 7.22

7.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H).

MS (EI) m/z; 418 [M+l]-, 346, 309, 179 (bp).

2H), 1.16 (s, (m, 4H), 3.45 7.32 (m, 5H),

Syntetický príklad 63

Červené kryštále

t.t. : 169,0 až 170,0° C ^H-NMR (CDC1₃)Z: 1.17 (S, 3H) , 1.37 (s, 9H) ,

2.81-2.85 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.47 (d, J3.67 (d, «7=10.1 Hz, 1H) , 7.19-7.32 (m, 5H), 7.63 (S, 1H), 10.44 (s, 1H).

MS (EI) m/z; 441 [M+l]-, 322, 268 (bp).

1.47 (s, 3H), 10.1 Hz, 1H), (s, 1H), 8.74

Syntetický príklad 64

Červené kryštále

1.1. : 176,5 až 178,0° C ^H-NMR (CDCl₃)íf; 1.18 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) ,

3.05—3.16 (m,

3Η), 3.26-3.30 (m, 1Η), 4.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.65 (S, 1H).

MS (El) m/z; 453 [M]- (bp).

Syntetický príklad 65

Červená amorfná látka ^H-NMR (CDC1₃)/: 1.02 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s 3H), 1.83 (s, 3H), 2.68-2.96 (m, 4H), 3.33 (q, 3.63 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10.1 Hz, 1H) 1H), 7.19-7.39 (m, 7H).

MS (FAB) m/z; 428 [M]·^4-, 268, 105 (bp) .

Syntetický príklad 66 červená amorfná látka ^H-NMR (CDC1₃)/: 1.15 (s, 3H) , 1.33 (t, J=7.1 Hz 3H), 2.82-2.86 (m, 3H) , 2.91-2.96 (m, 1H), 3.083.59 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.1 Hz,

1H), 7.22-7.26 (m, 3H) , 7.31-7.34 (m, 2H), 7

7.60 (s, 1H).

MS (El) m/z; 385 [M]*, 314, 266, 223 (bp).

4.58 (d, J=8.6 (s, 1H), 10.66

3H), 1.52 (s, <7=6.8 HZ, 1H) ,

3.77-3.90 (m,

3H), 1.46 (s, .13 (m, 2H),

1H), 6.58 (s, 53 (brs, 1H),

Syntetický príklad 67

Žltý olej ¹H-NMR (CDC1₃)c<: 1.18 (š, 3H) , 1.48 (S, 3H) ,

6H), 3.52 (d, A časť AB, J=9.9 Hz, 1H), 3.70 (

J=9.9 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.62 (s, 1H) ,

8.66 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).

MS (El) m/z; 385 [M]*, 313 (bp).

2.75-3.00 (m, d, B časť AB,

8.45 (s, 1H),

Syntetický príklad 68

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2tf-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej) (ee = enatiomerný prebytok).

Žltá amorfná látka [alfa]^2eo +104,6 (c 0,64, EtOH)

Syntetický príklad 69

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej).

Žlté kryštále (HCl soľ) : t.t. 246 až 247°C (rozklad) (HCl soľ) : [alfa]²⁶D -71,8 (c 0,38, EtOH)

Syntetický príklad 70

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-3,4-epoxy-6-cyklopropylamid3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2íí-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej).

(HCl soľ) : žlté kryštále (HCl soľ) : t.t. 241 až 246°C (rozklad) (HCl soľ) : [alfa]²⁶o -92,1 (c 0,45, EtOH)

Syntetický príklad 71

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl

7-nitro-6-trifluóracetamid-2fl-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej).

(HCl soľ) : žlté kryštále (HCl soľ) : t.t. 243°C (rozklad) [alfa)^2SD -54,8 (c 0,5, EtOH)

Syntetický príklad 72

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro

2.2- dimetyl-7-nitro-2tf-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej). Červená amorfná látka [alfa]²⁶D -64,3 (c 1,3, EtOH)

Syntetický príklad 73

Odvodený od (-)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro

2.2- dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej). Červená amorfná,látka [alfa]²⁶^ +61,2 (c 0,98, EtOH)

Syntetický príklad 74

Odvodený od (+)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro

2.2- dimetyl-7-nitro-2fí-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej). Červená amorfná látka [alfa]²⁶D +61,2 (c 1,00, EtOH)

Syntetický príklad 75

Odvodený od (-)-(3R*, 4R*)-6-acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro

2.2- dimetyl-7-nitro-2tf-l-benzopyránu (99 % ee alebo viacej). Červená amorfná látka [alfa]^2eD +60,8 (c 0,93, EtOH)

Syntetický príklad 76

K roztoku (+)-(3R*, 4R*)-3,4-epoxy-6-izopropylamid-3,4dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (1,0 g, 3,59 mmol) a bromidu lítneho (1,24 g, 14,36 mmol) v acetonitrilu (10 ml) sa za izbovej teploty pridal 4-fluórfenetylamín (1,88 ml, 14,4 mmol) zodpovedajúci príslušnému substituentu v polohe 4 a zmes sa miešala 2 hodiny za 65° C. Potom sa pridal etylacetát a vytvorená organická fáza sa dvakrát premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli za vzniku zlúčeniny substituovanej v polohe 4. Potom sa k roztoku zlúčeniny substituovanej v polohe 4 v etanolu (10-násobok objemu) pridala za izbovej teploty koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 ekvivalentov) a zmes sa zohrievala za refluxu za teploty 90° C jeden deň. Potom sa pridal nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom a vytvorená organická fáza sa premyla raz vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vzniku zlúčeniny deaminovanej v polohe 6. Potom sa k roztoku deaminovanej zlúčeniny v polohe 6 v dimetylformamidu (20-násobok objemu) pridal 4N roztok chlorovodíku v dioxáne (1,4 ekvivalentu) za izbovej teploty a zmes sa miešala 10 minút. Po kvapkách sa pridal chlorid kyseliny (1,5 ekvivalentu) zodpovedajúci substituentu v polohe 6 a zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa miešala ďalších 10 minút. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom a vzniklá organická fáza sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok čistil kolónovou chromatografiou na silikagéle za vzniku požadovanej zlúčeniny. Potom sa roztok danej zlúčeniny v metanole (10-násobok objemu) pridal 10 % roztok chlorovodíku v metanole (2-násobok objemu) za chladenia ľadom a miešania po dobu 30 minút. K tejto zmesi sa pridal diizopropyléter (100-násobok objemu) a získané kryštále sa odfiltrovali, premyli diizopropyléterom za vzniku požadovaného hydrochloridu.

Žlté kryštále

1.1. : 244 až 245° C (rozklad) [alfa]³⁶D - 67,3 (c 0,4 EtOH)

Preparatívne príklady

Preparatívny príklad 1

Tablety

Zlúčenina podľa vynálezu 10 g

Laktóza 260 g

Kryštalická celulóza, prášok 600 g

Kukuričný škrob 350 g

Hydroxypropylcelulóza 100 g

CMC-Ca 150 g

Stearán horečnatý 30 g

Celkom 1 500 g )

Vyššie uvedené zlúčeniny sa zmiešali zvyčajným spôsobom a potom sa vyrobilo 10 000 cukrom potiahnutých tabliet obsahujúcich 1 mg účinnej zložky v jednej tablete.

Preparatívny príklad 2

Kapsule

Zlúčenina podľa vynálezu Laktóza

Kryštalická celulóza, prášok Stearán horečnatý g

440 g 1 000 g 53 g

Celkom

500 g

Vyššie uvedené zlúčeniny sa zmiešali zvyčajným spôsobom a potom sa plnili do želatínových kapsulí za vzniku 10 000 kapsulí obsahujúcich 1 mg účinnej zložky na jednu kapsuľu.

g

479 g

Preparatívny príklad 3

Mäkké kapsule

Zlúčenina podľa vynálezu PEG 400

Triacylglycerol nasýtenej mastnej kyseliny Silica mäty piepornej Polysorbát 80

500 g 1 g 80 g

Celkom

000 g

Vyššie uvedené zlúčeniny sa zmiešali zvyčajným spôsobom a potom sa plnili do želatínových kapsulí č. 3 za vzniku 10 000 mäkkých kapsulí obsahujúcich 1 mg účinnej zložky na jednu kapsuľu.

Preparatívny príklad 4

Masť

Zlúčenina podľa vynálezu Tekutý paraf ín Cetanol

Biela vazelína

Etylparabén

1-mentol

1,0 g 10,0 g 20,0 g 68,4 g

0,1 g

0,5 g

Celkom

100 g

Vyššie uvedené zlúčeniny sa zmiešali zvyčajným spôsobom za vzniku 1 % masti.

- 67 Preparatívny príklad 5

Čipky

Zlúčenina podľa vynálezu 1 g witepsol H15* 478 g Witepsol H35* 520 g Polysorbát 1 g

Celkom 1 000 g (* Obchodný názov Witepsol pre zlúčeniny tnacylglycerolového typu)

Vyššie uvedené zlúčeniny sa zmiešali za topenia zvyčajným spôsobom, naliali sa do nádobiek pre čipky a ochladili za stuhnutia, čím sa získalo 1 000 účinnej zložky v jednom čipku.

Preparatívny príklad 6

Injekcia

Zlúčenina podľa vynálezu Destilovaná voda pre injekcie

Vyššie uvedené zložky sa aplikácii.

Farmakologický testovací príklad čípkov (1 g) obsahujúcich 1 mg mg 5 ml používajú za rozpustenia pri

Účinky zlúčeniny na funkčnú refrakternú fázu v ľavom átriovom svale a pravom ventriulárnom papilárnom svale u morčaťa

Testovacia metóda

Z morčiat sa odstránili srdcia á izoloval sa z nich ľavý átriový sval alebo pravý ventrikulárny papilárny sval v Krebs-Henseleitovom roztoku prevzdušňovanom 95 % 0^ + 5 % C0₂. Vzorky sa elektricky stimulovali pri frekvencii 1 Hz a napätí rovnajúcom sa 1,5-násobku prahovej hodnoty spôsobujúcej stimuláciu (základná strimulácia; SI) za použitia elektrického stimulačného zariadenia. Pozorovaná koncentrácia v danom čase sa zaznamenávala tepelným záznamovým zariadením so snímacím hrotom prostredníctvom prenosu FD a zosilovača deformačného tlaku. Funkčná refrakterná fáza je definovaná ako najkratší časový interval medzi SI, ktorá je výsledkom stanoviteľnej kontrakcie a doplnkovej stimulácie (S2). Časový interval medzi SI a S2 v ľavom átriovom svale bol na začiatku 150 ms, znižoval sa v 10 ms intervaloch na 100 ms a potom v 5 ms intervaloch na funkčnú refrakternú fázu. Pre vzorku pravého ventrikulárneho papilárneho svalu bol na začiatku 300 ms a znižoval sa v 10 ms intervaloch na funkčnú refrakternú fázu. Tu sa S2 stanovil na dvojnásobok prahovej hodnoty spôsobujúcej stimuláciu. Experimentálna teplota bola 36 + 1° C. Rozpúšťadlo nemalo žiadny účinok na akékolvek refrakterné fázy ľavého átriového svalu a pravého ventrikulárneho papilárneho svalu. Po stanovení základnej hodnoty pred pridaním zlúčeniny sa zlúčenina pridala naraz, 15 minút inkubovala pri príslušnej koncentrácii a potom sa stanovila refrakterná fáza.

Výsledky

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú silný predlžujúci účinok na funkčnú refrakternú fázu (FRP) u átriového svalu.

Syntetický príklad č.

Predlžujúci účinok na FRP. ec_2o(,um)

Syntetický príklad č.

Predlžujúci účinok na FRP ^EC2O^^M)

6,1 5 5,5

4,0 6 1,4

5,0 8 1,8

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú silný predlžujúci účinok na funkčnej refrakternej fáze, teda sú užitočné na zlepšenie arytmie. Preto predložený vynález môže poskytovať užitočné arytmiká.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzopyranový derivát vzorca I (I) kde

R¹ a R² predstavujú každý nezávisle atóm vodíku, C_i_₆alkylovu skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byt poprípade substituovaná atómom halogénu, C_i__ealkoxyskupinou alebo hydroxyskupinou; alebo fenylovou skupinou, pričom táto fenylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, C_x__ealkylovou skupinou alebo C_i_₆alkoxyskupinou,

R³ predstavuje hydroxyskupinu alebo C_i__<salkylkarbonyloxyskupinu, R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo R³ a R⁴ dohromady tvorí väzbu, m predstavuje celé číslo 0 až 4, n predstavuje celé číslo 0 až 4,

Y je neprítomný alebo predstavuje CR¹^¹², kde R¹¹ a R¹² každý nezávisle predstavuje atóm vodíku alebo C_i__ealkylovú skupinu,

R^s predstavuje arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom arylová skupina a heteroarylová skupina môže byt poprípade substituovaná q' (R¹⁰), kde R^xo predstavuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, C^^alkylovú skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu alebo C_i_₆alkoxýskupinou;

alebo R^xo predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu,

C_i_₆alkylaminoskupinu, di-C_i__<salkylaminoskupinu,

C_i_₆alkylkarbonylaminoskupinu, C^^alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonylovú skupinu, C_i__ealkylaminokarbonylovú skupinu, di-C_i__ealkylaminokarbonylovú skupinu, c .«.alkylkarbonylovú skupinu, C__L__ealkoxykarbonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, C_;L__ealkylsulfonylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu, q predstavuje celé číslo 1 až 3, a každý R¹⁰ môže byť rovnaký alebo odlišný, pokiaľ q predstavuje 2 alebo 3,

R⁶ predstavuje atóm vodíku alebo C_i__ealkylovú skupinu,

R⁷ predstavuje atóm vodíku alebo C_i__ealkylovú skupinu,

X je neprítomný alebo predstavuje C=0 alebo S0_a,

R^a predstavuje atóm vodíku, C_i__<salkylovú skupinu, pričom táto alkylová skupina môže byť poprípade substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo C alkoxyskupinou; alebo C₃^_ecykloalkylovou skupinou a

R⁹ predstavuje atóm vodíku, atóm halogénu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu;

alebo je farmaceutický prijateľná soľ.
2. Benzopyranový derivát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1, kde R¹ a R² obidva predstavujú metylové skupiny, R³ predstavuje hydroxyskupinu a R⁴predstavuje atóm vodíku.
3. Benzopyranový derivát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 2, kde R⁹ predstavuje atóm vodíku alebo nitroskupinu.
4. Benzopyranový derivát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 3, kde X predstavuje C=0 a R*⁵ a R⁷obidva predstavujú atómy vodíku.
5. Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 4, kde R^s predstavuje benzenový kruh, Y je neprítomný, m predstavuje 0 a n predstavuje 1 alebo

2.
6. Benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 5, kde R^B predstavuje alkylovú skupinu, R^ô predstavuje nitroskupinu a n predstavuje 2.
7. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 1 ako účinnú zložku.
8. Liečivo na liečbu arytmie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje benzopyranový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 1 ako účinnú zložku.