DE60024471T2

DE60024471T2 - Benzopyranderivate

Info

Publication number: DE60024471T2
Application number: DE60024471T
Authority: DE
Inventors: Tanikawa; Ohrai; Yanagihara; Shigeta; Tsukagoshi; Toru 1470 Shiraoka-machi YAMASHITA
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2020-09-15
Also published as: EP1212314A1; IL147968A; SK3292002A3; NO328013B1; HK1047106A1; RU2234502C2; CN1374957A; EP1212314B1; KR20020068505A; HUP0202690A3; CZ2002802A3; CA2383583A1; HK1047106B; NO20021294L; US6589983B1; HUP0202690A2; DE60024471D1; KR100766676B1; CA2383583C; ATE311378T1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzopyranderivate mit einer verlängernden Wirkung auf die funktionale Refraktärdauer, die zu Behandlungen von Arrhythmie bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden.
STAND DER TECHNIK
Als Benzopyranderivate sind 4-Acylaminobenzopyranderivate bekannt gewesen, die durch Cromakalim beispielhaft angegeben werden können (japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Sho 58-67682). Diese 4-Acylaminobenzoypyranderivate, die durch Cromakalim expemplifiziert werden, sind dafür bekannt, dass sie einen ATP-empfindlichen K⁺-Kanal öffnen, und dass sie zur Behandlung von Hochdruck oder Asthma wirksam sind, aber es gab keine Erwähnung bezüglich einer Behandlung von Arrhythmie, die auf der verlängernden Wirkung der funktionalen Refraktärdauer beruht.
Konventionelle antiarrhytmische Mittel mit verlängernder Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit als Hauptfunktion (wie beispielsweise Medikamente der Klasse I der Antiarrhythmiemittel, Klassifizierung gemäß Vaughan Wiliams, oder d-Sotalol, das zur Klasse III gehört) haben hoch gefährliche Arrhythmien induzierende Wirkungen, die zu einem plötzlichen Tod führen können, wie beispielsweise Torsadesde-pointes, die auf einer Verlängerung des Ventrikelmuskel-Aktionspotentials beruhen, welche mit der verlängernden Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit zusammen hängt, welche zu therapeutischen Problemen werden. Deswegen werden Mittel mit weniger Nebenwirkungen gewünscht.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorstelligen Erfinder haben eine intensive Untersuchung an Verbindungen mit verlängernder Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit, die selektiver für den Atriummuskel sind, als für den Ventrikelmuskel, durchgeführt, und herausgefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit hat, die selektiv für den Atriummuskel ist, während sie ohne irgendeinen Einfluss auf die Refraktärdauer des Ventrikelmuskels ist und auf die Parameter des Aktionspotentials ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eifrig Benzopyranderivate untersucht, und herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (I) einen starken Verlängerungseffekt auf die funktionale Refraktärzeit hat und dass sie nützlich als Antiarrhythmiemittel ist. Die vorliegende Erfindung ist auf Grundlage dieses Befundes gemacht worden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Benzopyranderivat der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer C_1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann; oder eine Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellen,
R³ eine Hydroxylgruppe oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt,
R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bilden,
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt,
Y nicht vorhanden ist oder CR¹¹R¹² darstellt, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen,
R⁵ Phenyl darstellt, welches gegebenenfalls mit q (R¹⁰) substituiert ist, wobei R¹⁰ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt; oder R¹⁰ eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C_1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C_1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe darstellt, q eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, und jedes R¹⁰ gleich oder verschieden sein kann, wenn q 2 oder 3 darstellt,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt,
X nicht vorhanden ist oder C = O oder SO₂ darstellt,
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe darstellt, und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine starke verlängernde Wirkung auf die funktionelle Refraktärdauer und kann als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien verwendet werden.
Entsprechende Substituenten der Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung werden spezifisch wie folgt dargestellt.
Hier bedeutet "n" normal, "i" bedeutet iso, "s" bedeutet sekundär, "t" bedeutet tertiär, "c" bedeutet cyclo, "o" bedeutet ortho, "m" bedeutet meta und "p" bedeutet para. Als C_1-6-Alkylgruppe können Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, Trifluoromethyl, Trifluoroethyl, Pentafluoroethyl, Cyanomethyl und Hydroxymethyl, etc. erwähnt werden.
Bevorzugt können Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl erwähnt werden.
Als Halogenatome können ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom erwähnt werden. Bevorzugt könnten ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom erwähnt werden.
Als C_1-6-Alkoxygruppen können Methoxy, Trifluoromethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 3-Pentyloxy, i-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Hexyloxy, 2-Hexyloxy, 3-Hexyloxy, 1-Methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propoxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propoxy und 3,3-Dimethyl-n-butoxy, etc. erwähnt werden.
Bevorzugt können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy erwähnt werden.
Als C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppen können Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, i-Butylcarbonyloxy, s-Butylcarbonyloxy, t-Butylcarbonyloxy, 1-Pentylcarbonyloxy, 2-Pentylcarbonyloxy, 3-Pentylcarbonyloxy, i-Pentylcarbonyloxy, Neopentylcarbonyloxy, t-Pentylcarbonyloxy, 1-Hexylcarbonyloxy, 2-Hexylcarbonyloxy, 3-Hexylcarbonyloxy, 1-Methyl-n-pentylcarbonyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy und 3,3-Dimethyl-n-butylcarbonyloxy, etc. erwähnt werden.
Bevorzugt können Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und t-Butylcarbonyloxy erwähnt werden.
Als Arylgruppen können Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthryl und Penanthryl, etc. erwähnt werden.
Bevorzugt können Phenyl, Biphenyl und Naphthyl erwähnt werden.
Als Heteroarylgruppen können 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyranyl, 3-Pyranyl, 4-Pyranyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 4-Benzofuranyl, 5-Benzofuranyl, 6-Benzofuranyl, 7-Benzofuranyl, 1-Isobenzofuranyl, 4-Isobenzofuranyl, 5-Isobenzofuranyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 4-Benzothienyl, 5-Benzothienyl, 6-Benzothienyl, 7-Benzothienyl, 1-Isobenzothienyl, 4-Isobenzothienyl, 5-Isobenzothienyl, 2-Chromenyl, 3-Chromenyl, 4-Chromenyl, 5-Chromenyl, 6-Chromenyl, 7-Chromenyl, 8-Chromenyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Indolizinyl, 2-Indolizinyl, 3-Indolizinyl, 5-Indolizinyl, 6-Indolizinyl, 7-Indolizinyl, 8-Indolizinyl, 1-Isoindolyl, 4-Isoindolyl, 5-Isoindolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Indazolyl, 3-Indazolyl, 4-Indazolyl, 5-Indazolyl, 6-Indazolyl, 7-Indazolyl, 1-Purinyl, 2-Purinyl, 3-Purinyl, 6-Purinyl, 7-Purinyl, 8-Purinyl, 2-Chinolyl, 2-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 8-Isochinolyl, 1-Phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-Phthalazinyl, 2-Naphthyridinyl, 3-Naththyridinyl, 4-Naphthtyridinyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxylinyl, 6-Chinoxalinyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 5-Chinazolinyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 8-Chinazolinyl, 3-Zinnolinyl, 4-Zinnolinyl, 5-Zinnolinyl, 6-Zinnolinyl, 7-Zinnolinyl, 8-Zinnolinyl, 2-Pterinyl, 4-Pterindinyl, 6-Pteridinyl, 7-Pteridinyl und 3-Furazanyl, etc. erwähnt werden.
Bevorzugt können erwähnt werden 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, etc.
Als C_1-6-Alkylaminogruppen können erwähnt werden Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, c-Propylamino, n-Butylamino, i-Butylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, c-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-pentylamino, 3-Pentylamino, i-Pentylamino, Neopentylamino, t-Pentylamino, c-Pentylamino, 1-Hexylamino, 2-Hexylamino, 3-Hexalamino, c-Hexylamino, 1-Methyl-n-pentylamino, 1,1,2-Trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-Trimethyl-n-propylamino und 3,3-Dimethyl-n-butylamino, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino und n-Butylamino.
Als Di-C_1-6-Alkylaminogruppen können erwähnt werden Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, Di-c-propylamino, Di-n-butylamino, Di-i-butylamino, Di-s-butylamino, Di-t-butylamino, Di-c-butylamino, Di-1-pentylamino, Di-2-pentylamino, Di-3-Pentylamino, Di-i-pentylamino, Di-neopentylamino, Di-t-pentylamino, Di-c-pentylamino, Di-1-hexylamino, Di-2-hexylamino, Di-3-hexylamino, Di-c-hexylamino, Di-(1-methyl-n-pentyl)amino, Di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(1,2,2-trimethyln-n-propyl)amino, Di-(3,3-dimethyl-n-butyl)amino, Methyl(ethyl)amino, Methyl(n-propyl)amino, Methyl(i-propyl)amino, Methyl(c-propyl)amino, Methyl(n-butyl)amino, Methyl(i-butyl)amino, Methyl(s-butyl)amino, Methyl(t-butyl)amino, Methyl(c-butyl)amino, Ethyl(n-propyl)amino, Ethyl(i-propyl)amino, Ethyl(c-propyl)amino, Ethyl(n-butyl)amino, Ethyl(i-butyl)amino, Ethyl(s-butyl)amino, Ethyl(t-butyl)amino, Ethyl(c-butyl)amino, n-Propyl(i-propyl)amino, n-Propyl(c-propyl)amino, n-Propyl(n-butyl)amino, n-Propyl(i-butyl)amino, n-Propyl(s-butyl)amino, n-Propyl(t-butyl)amino, n-Propyl(c-butyl)amino, i-Propyl(c-propyl)amino, i-Propyl(n-butyl)amino, i-propyl(i-butyl)amino, i-Propyl(s-butyl)amino, i-Propyl(t-butyl)amino, i-propyl(c-butyl)amino, c-Propyl(n-butyl)amino, c-Propyl(i-butyl)amino, c-Propyl(s-butyl)amino, c-Propyl(t-butyl)amino, c-Propyl(c-butyl)amino, n-Butyl(i-butyl)amino, n-Butyl(s-butyl)amino, n- Butyl(t-butyl)amino, n-Butyl(c-butyl)amino, i-Butyl(s-butyl)amino, i-Butyl(t-butyl)amino, i-Butyl(c-butyl)amino, s-Butyl(t-butyl)amino, s-Butyl(c-butyl)amino und t-Butyl(c-butyl)amino, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino und Di-n-butylamino.
Als C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppen können erwähnten werden Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, i-Butylcarbonylamino, s-Butylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino, 1-pentylcarbonylamino, 2-Pentylcarbonylamino, 3-Pentylcarbonylamino, i-Pentylcarbonylamino, Neopentylcarbonylamino, t-Pentylcarbonylamino, 1-Hexylcarbonylamino, 2-Hexylcarbonylamino und 3-Hexylcarbonylamino, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino und n-Butylcarbonylamino.
Als C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppen können erwähnt werden Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino, i-Butylsulfonylamino, s-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, 1-Pentylsulfonylamino, 2-pentylsulfonylamino, 3-Pentylsulfonylamino, i-Pentylsulfonylamino, Neopentylsulfonylamino, t-Pentylsulfonylamino, 1-Hexylsulfonylamino, 2-Hexylsulfonylamino und 3-Hexylsulfonylamino, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino und n-Butylsulfonylamino.
Als C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppen können erwähnt werden Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, i-Butylaminocarbonyl, s-Butylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, 1-Pentylaminocarbonyl, 2-Pentylaminocarbonyl, 3-pentylaminocarbonyl, i-Pentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, t-Pentylaminocarbonyl, 1-Hexylaminocarbonyl, 2-Hexylaminocarbonyl und 3-Hexylaminocarbonyl, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl und n-Butylaminocarbonyl.
Als Di-C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppen können erwähnt werden Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-Proylaminocarbonyl, Di-n-butylaminocarbonyl, Di-i-butylaminocarbonyl, Di-s-butylaminocarbonyl, Di-t-butylaminocarbonyl, Di-c-butylaminocarbonyl, Di-1-pentylaminocarbonyl, Di-2-pentylaminocarbonyl, Di-3-pentylaminocarbonyl, Di-i-pentylaminocarbonyl, Di-neopentylaminocarbonyl, Di-t-pentylaminocarbonyl, Di-c-pentylaminocarbonyl, Di-1-hexylaminocarbonyl, Di-2-hexylaminocarbonyl und Di-3-hexylaminocarbonyl, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl und Di-n-butylaminocarbonyl.
Als C_1-6-Alkylcarbonylgruppe können erwähnt werden Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, i-Butylcarbonyl, s-Butylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 2- Pentylcarbonyl, 3-Pentylcarbonyl, i-Pentylcarbonyl, Neopentylcarbonyl, t-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 2-Hexylcarbonyl und 3-Hexylcarbonyl.
Bevorzugt können erwähnt werden Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl und n-Butylcarbonyl.
Als C_1-6-Alkoxycarbonylgruppen können erwähnt werden Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Pentyloxycarbonyl, 2-Pentyloxycarbonyl, 3-Pentyloxycarbonyl, i-Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, 1-Hexyloxycarbonyl, 2-Hexyloxycarbonyl und 3-Hexyloxycarbonyl, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Als C_1-6-Alkylsulfonylgruppen können erwähnt werden Methansulfonyl und Ethansulfonyl.
Als Arylcarbonylgruppen können erwähnt werden Benzoyl, p-Methylbenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, p-Methylbenzoyl, p-Chlorobenzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl.
Bevorzugt können erwähnt werden Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl.
Als C_3-6-Cycloalkylgruppen können erwähnt werden Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl.
Als in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendete Verbindungen können die folgenden Verbindungen erwähnt werden.

(1) Ein Benzopyranderivat der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹ und R² jeweils Methylgruppen darstellen, R³ eine Hydroxylgruppe darstellt und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt.
(2) Ein Benzopyranderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß dem oben erwähnten (1), wobei R⁹ eine Nitrogruppe darstellt.
(3) Ein Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß dem oben erwähnten (2), wobei X C = O darstellt, und R⁶ und R⁷ beide Wasserstoffatome darstellen.
(4) Ein Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß dem oben erwähnten (3), wobei R⁵ einen Benzolring darstellt, Y nicht vorhanden ist, m 0 darstellt und n 1 oder 2 darstellt.
(5) Ein Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß dem oben erwähnten (4), wobei R8 eine Alkylgruppe darstellt, R9 eine Nitrogruppe und n 2 darstellt.

Spezifische Beispiele der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden nachfolgend gezeigt, aber die vorliegende Erfindung ist nicht darauf begrenzt. Hier bedeutet "Me" eine Methylgruppe, "Et" eine Ethylgruppe, "Pr" bedeutet eine Propylgruppe, "Bu" bedeutet eine Butylgruppe, "Pen" bedeutet eine Pentylgruppe, "Hex" bedeutet eine Hexylgruppe, "Ph" bedeutet eine Phenylgruppe, "Ac" bedeutet eine Acetylgruppe (COCH₃) und "-" bedeutet eine Bindung.
TABELLE 1
TABELLE 2
TABELLE 3
TABELLE 4
TABELLE 5
TABELLE 6
TABELLE 7
Die erfindungsgemäße Verbindung hat asymmetrische Kohlenstoffatome an der 3-Position und 4-Position, wodurch optische Isomere davon, die auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen beruhen, vorhanden sind, welche in der erfindungsgemäßen Anwendung ähnlich wie Racemate davon verwendet werden können. Des weiteren kann ein cis- oder trans-Isomer, das auf der Konfiguration an der Position 3 und Position 4 beruht eingeschlossen sein, aber das trans-Isomer ist bevorzugt.
Des weiteren können die pharmazeutisch annehmbaren Salze ebenfalls als aktive Inhaltsstoffe verwendet werden, wenn die Verbindungen ihre Salze bilden können.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze können erwähnt werden Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Phosphate, Lactate, Maleate, Fumarate, Malate, Gluconate und Salicylate, etc.
Bevorzugt können Hydrochloride und Methansulfonate erwähnt werden.
Nun wird das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung dargestellt.
Von den Verbindungen der Formel (I), können solche, in denen R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt und R³ eine Hydroxylgruppe darstellt, welche die Verbindungen der Formel (I-a) sind durch das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit Verbindung (3) in einem trägen Lösungsmittel gewonnen werden, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden (Verfahren, die in J. M. Evans et al., J. med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397 beschrieben sind, wie auch in der japanischen Patentanmeldung Offenlegungsnr. Sho 56-57785, japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Sho 56-57786, japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Sho 58-188880, japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Hei 2-141, japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Hei 87-650 und japanische Patentanmeldung Offenlegungsnr. Hei 11-209366, etc.).
In diesem Schema sind R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, Y, m und n wie oben definiert.
Als Lösungsmittel, der in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung (3) verwendet werden, können die folgenden erwähnt werden.
Es können erwähnt werden Lösungsmittel von Sulfoxidtyp, die exemplarisch wiedergegeben werden durch Dimethylsulfoxid; Lösungsmittel vom Amidtyp, die exemplifiziert werden durch Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Lösungsmittel vom Ethertyp, die beispielhaft wiedergegeben werden durch Ethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran; Lösungsmittel vom Halogentyp, die exemplifiziert werden durch Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan; Lösungsmittel vom Nitriltyp, die beispielhaft wiedergegeben werden durch Acetonitril und Propionitril; Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstofftyp, die beispielhaft wiedergegeben werden durch Benzol und Toluol; Lösungsmittel vom Kohlenwasserstofftyp, exemplifiziert durch Hexan und Heptan; und Ester-artige Lösungsmittel, exemplifiziert durch Ethylacetat. Des weiteren kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Lösungsmittel vom Ethertyp und Lösungsmittel vom Nitriltyp können erwähnt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei –80°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels der Reaktion, bevorzugt von –10°C bis 100°C.
Das molare Verhältnis der Rektionsmaterialien liegt innerhalb eines Bereichs von 0,5 bis 20,0, bevorzugt von 1,0 bis 10,0, für die Verbindung (3)/Verbindung (2).
In der Reaktion kann Säurekatalysator verwendet werden.
Als zu verwendende Säurekatalysatoren können erwähnt werden anorganische Säuren, beispielsweise Salzsäure und Schwefelsäure, wie auch Lewis-Säuren, z.B. Aluminiumchlorid, Titaniumtetrachlorid, Bortrifluoriddiethyletherkomplex, Perchlorsäure, Lithiumperchlorat, Lithiumbromid und Ytterbiumtrifluormethansulfonat, etc.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können solche, die nicht die Verbindungen der Formel (I-a) entsprechen, die oben beschrieben wurde (solche der Formel (I), in der R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bilden und solche der Formel (I), in der R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt und R³ eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe) durch Verfahren, die ähnlich solchen sind, die in der japanischen Patentanmeldungsoffenlegungsnr. Sho 52-91866 und der japanischen Patentanmeldungsoffenlegungsnr. Hei 10-87650, etc.
Bevorzugt können erwähnt werden Lithiumbromid, Perchlorsäure und Lithiumperchlorat.
Die Synthesen optisch aktiver Verbindungen, die in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen sind, können erreicht werden durch Benutzen von optischen Auflösungsverfahren (japanische Patentanmeldungsoffenlegungsnr. Hei 3-141286, US-Patent Nr. 5097037 und europäisches Patent Nr. 409165). Des weiteren können Synthesen optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel (2) erhalten werden, indem asymmetrische synthetische Verfahren benutzt werden (japanische nationale Veröffentlichung Nr. Hei 5-507645, japanische Patentanmeldung-Offenlegungsnr. Hei 5-301878, japanische Patentanmeldung-Offenlegungsnr. Hei 7-285983, europäische Patentanmeldung-Offenlegungsnr. 535377 und US-Patent Nr. 5420314).
Wie oben beschrieben wurde, haben wir, die Erfinder, herausgefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine starke verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit hat. Die verlängernde Wirkung der funktionalen Refraktärzeit ist eine der Funktionen des antiarrhythmischen Effekts und ein wichtiger Indikator, der für die Wirksamkeit einer klinischen Arrhythmie extrapoliert werden kann. Konventionelle Anti-Arrhythmie-Mittel mit einer verlängernden Wirkung auf die funktionale Refraktärdauer als Hauptfunktion (wie beispielsweise d-Sotalol, das zur Klasse III der Anti-Arrhythmie-Mittel-Klassifizierung gemäß Vaughan Williams gehört) haben ziemlich gefährliche Arrhythmie induzierende Wirkungen, die zu einem plötzlichen Tod führen können, wie beispielsweise Torsades-de-pointes, was an der Verlängerung des ventrikulären Muskelaktionspotentials liegt, das mit dem Verlängerungseffekt der funktionalen Refraktärzeit zusammen hängt, welche therapeutische Probleme für Arrhythmien waren, deren Ursprung im Atrium liegt (wie beispielsweise supraventrikuläre Tachycardie, Atrium-Flimmern und Atrium-Fibrillierung). Um die Probleme zu lösen, haben wir, die Erfinder, Verbindungen gesucht und studiert, die eine verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit haben, die selektiver auf den Atriummuskel wirken, als auf den Ventrikelmuskel, und herausgefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) die verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit selektiv für den Atriummuskel aufweist, ohne irgendeinen Einfluss auf die funktionale Refraktärzeit auf den Ventrikelmuskel und das Aktionspotential auszuüben. Der Unterschied zwischen der vorliegenden Erfindung durch die Erfinder und den bekannten Techniken liegt darin, eine verlängernde Wirkung der funktionalen Refraktärdauer durch eine Verbindung bereitzustellen, die selektiv für den Atriummuskel ist, wie in den folgenden Tatsachen gezeigt wird; ohne irgendwelche Einflüsse auf die Aktionspotential-Verlängerungsdauer des herausgenommenen Ventrikelmuskels und ohne irgendeinen Einfluss auf QT im Elektrokardiogramm anästhesierter Tiere. Von dem zuvor genannten haben die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Arrhythmie induzierende Wirkung auf den Ventrikelmuskel, so dass sie Möglichkeiten einer sichereren Verwendung von Arrhythmien bereitstellen, die auf dem Atriummuskel beruht, als bekannte Techniken. Die erfindungsgemäße Technik ist für therapeutische oder präventive Verwendungen antiatrieller Fibrillierungsmittel, Mittel gegen Atrium-Flimmern und Mittel gegen atrielle Tachycardie, die mit Paroxysmalen, chronischen, präoperativen, intraoperativen oder postoperativen atriellen Arrhythmien zusammenhängen, der Prävention des Ablaufs einer Embolie, die auf einem atriellen Arrhythmie beruht, der Prävention eines Voranschreitens einer ventrikulären Arrhythmie oder Tachycardie, die aus einer atriellen Arrhythmie oder Tachycardie herrührt, und die Prävention der Verschlechterung der Lebens-Prognose, die auf der präventiven Wirkung der atriellen Arrhythmie oder Tachycardie beruht, welche einer ventrikulären Arrhythmie oder Tachycardie vorangehen können.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung oder veterinär-medizinische Zusammensetzung bereit, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer wirksamen Menge für diese Behandlungsformen enthält.
Als Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung können parenterale Verabreichungen mit Hilfe von Injektionen (subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen), Salben, Zäpfchen und Aerosol, oder orale Darreichungsformen mit Hilfe von Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pillen, Sirupen, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, etc. erwähnt werden.
Die oben erwähnte pharmazeutische oder veterinär-medizinische pharmazeutische Zusammensetzung enthält die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 99,5%, bevorzugt ungefähr 0,1 bis 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung oder der Zusammensetzung, die die Verbindung enthält, können weitere veterinär-medizinische pharmazeutisch wirksame Inhaltsstoffe enthalten sein.
Des weiteren können diese Zusammensetzungen die Vielzahl der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Dosis der klinischen Darreichung variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und der Empfindlichkeit des Patienten, dem Ausmaß des Zustands der Patienten, etc. und die wirksame Verabreichungsmenge beträgt im allgemeinen ungefähr 0,003 bis 1,5 g, bevorzugt 0,01 bis 0,6 g pro Tag für Erwachsene.
Fall notwendig, kann jedoch eine außerhalb des oben erwähnten Bereichs liegende Dosis verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch konventionelle pharmazeutische Mittel für die Darreichung formuliert.
D.h., dass Tabletten, Kapseln, Körnchen und Pillen für die orale Darreichung unter Verwendung von Arzneimittelträgern, wie beispielsweise Sucrose, Lactose, Glucose, Stärke und Mannitol hergestellt werden; Bindemittel wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitol, Traghakanat, Methylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Zersetzungsmittel, wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder dessen Calciumsalz, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglycol; Schmiermittel, wie Talk, Magnesium oder Calciumstearat und Kieselerde; Gleitmittel, wie beispielsweise Natriumlaurat und Glycerol, etc.
Injektionen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Aerosole werden unter Verwendung von Lösungsmittel für die wirksamen Inhaltsstoffe hergestellt, wie beispielsweise mit Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, 1-3-Butylenglycol und Polyethylenglycol; Tenside, wie beispielsweise Sorbitan, Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenether von hydrogeniertem Castoröl und Lecithin; Suspensionsmittel, wie beispielsweise Carboxymethylnatriumsalz, Cellulosederivate, wie Beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth und natürlicher Gummen, wie beispielsweise Gummi-Arabikum; und Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid und Sorbinsäureester, etc.
Für Salben sind es transdermale adsorbierende Pharmazeutika, weiße Vaseline, flüssiges Paraffin, höhere Alkohole, Macrogol-Salben, hydrophile Salben und gelartige wässrige Basen werden beispielsweise verwendet.
Zäpfchen werden hergestellt, indem beispielsweise Kakaofette, Polyethylenglycol, Lanolin, Fettsäuretriglycerid, Kokosnussöl und Poylysorbat etc. verwendet werden.
BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch die folgenden Beispiele dargestellt, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
[SYNTHESEBEISPIELE] SYNTHESEBEISPIEL 1 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitrol-4-(2-phenetylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol
Zu einer Lösung aus 6-Acetylamino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (500 mg, 1,8 mmol) und Lithiumperchlorat (766 mg, 7,20 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 2-Phenetylamin (904 μl, 7,20 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben und für 9 Stunden bei 65°C gerührt.
Hierzu wurde Ethylacetat gegeben und die gebildeten organischen Phasen wurden zweimal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert war, wurde der Rest durch Säulenchromatographie mit mittlerem Druck gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 1:1) und danach aus Hexan – Ethylacetat rekristallisiert, um die gewünschte Substanz als gelbe Kristalle zu gewinnen (Ausbeute; 61%).
Schmelzpunkt: 172–174°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,60 (br s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85–3,00 (m, 2H), 3,47 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,67 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 7,21–7,33 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 400 [M + 1]⁺, 327 (bp).
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren gewonnen. SYNTHESEBEISPIEL 2 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(3-phenylpropylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 71%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,87 (quint, J = 7,4 Hz, 2H), 1,94 (br s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,63–2,73 (m, 4H), 3,54 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,71 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 7,16–7,23 (m, 3H), 7,25–7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 413 [M]⁺, 221 (bp). SYNTHESEBEISPIEL 3 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(4-phenylbutylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 50%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,55–1,60 (m, 2H), 1,63–1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (br s, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58–2,72 (m, 2H), 3,57 (d, A-Teil von AB, J = 10,0 Hz, 1H), 3,70 (d, B-Teil von AB, J = 10,0 Hz, 1H), 7,15–7,18 (m, 3H), 7,24–7,62 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 427 [M]⁺, 150 (bp). SYNTHESEBEISPIEL 4 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino])-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 29%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,00 (br s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,70–2,85 (m, 3H), 2,86–2,95 (m, 1H), 3,51 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,66 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8, 4 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 416 [M]⁺, 308 (bp). SYNTHESEBEISPIEL 5 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino])-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 18%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,80 (br s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,76–3,00 (m, 4H), 3,56 (d, A-Teil von AB, J = 10,5 Hz, 1H), 3,77 (d, B-Teil von AB, J = 10,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 430 [M]⁺, (bp). SYNTHESEBEISPIEL 6 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-chlorphenyl)ethylamino])-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 66%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (br s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84–2,99 (m, 2H), 3,50 (d, A-Teil von AB, J = 10,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, B-Teil von AB, J = 10,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 434 [M]⁺, 361 (bp). SYNTHESEBEISPIEL 7 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-aminophenyl)ethylamino])-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 40%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,69 (br s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,48 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, B- Teil von AB, J = 10,3 Hz und 1,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 415 [M]⁺, 237 (bp). SYNTHESEBEISPIEL 8 Trans-6-acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino])-2H-1-benzopyran-3-ol
Ausbeute: 19%
Schmelzpunkt: 211–213°C (Zersetzung)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,05–3,40 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,14 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 444 [M]⁺, 371 (bp).
SYNTHESEBEISPIEL 9
Roter Kristall

Schmelzpunkt: 176,5–178,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,86–2,98 (m, 4H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,00–7,10 (m, 2H), 7,17–7,26 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 418 [M + 1]⁺, 346, 309, 179 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 10
Roter Kristall

Schmelzpunkt: 163,5–165,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,81–2,99 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,89–6,95 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23–7,26 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 418 [M + 1]⁺, 344, 298 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 11
Oranger Kristall

Schmelzpunkt: 141,0–142,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,78–2,97 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 2,9, 5,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 417 [M]⁺, 345, 302, 176 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 12
Gelber Kristall.

Schmelzpunkt: 151,0–152,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s,3H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,87–2,97 (m, 2H), 3,51 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 459 [M]+, 441, 307, 278, 193 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 13
Rote amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,78–2,97 (m, 4H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75–6,83 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
MS (FAB) m/z; 430 [M + 1]⁺ (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 14
Roter Kristall

Schmelzpunkt: 171,5–172,8°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,86–2,98 (m, 4H), 3,48 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,14–7,22 (m, 2H), 7,26–7,28 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 433 [M + 1]⁺, 357, 318 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 15
Gelbe amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86–2,98 (m, 2H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 481 [M + 2]⁺, 479 [M]⁺, 406 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 16
Oranger Kristall

Schmelzpunkt: 90,0–91,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,75–2,78 (m, 2H), 2,88–2,91 (m 2H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 428 [M + 1]⁺, 356 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 18
Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 186,0–188,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,78–3,02 (m, 4H), 3,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,31 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,76–6,82 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 473 [M + 1]⁺, 440, 401, 308 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 19
Braune amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,84–2,95 (m, 4H), 3,51 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 468 [M + 1]⁺, 396, 353 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 26
Rote amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,76–2,79 (m, 2H), 2,84–2,90 (m, 1H), 2,93–2,98 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,76–6,81 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 460 [M + 1]⁺, 237, 165 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 27

Ausbeute: 58%

Gelber Kristall

¹H-NMR (DMSO–d₆) δ: 1,15 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,90–3,10 (m, 5H), 3,21 (br s, 1H), 4,00–4,05 (m, 3H), 4,47–4,51 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,75 (dd, J = 8,2 und 1,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28–7,46 (m, 11H), 7,96 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 611 [M]⁺ (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 28

Ausbeute: 32%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 227–228°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,25 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00–4,05 (br s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4 und 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 473 [M]⁺, 233 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 29

Ausbeute: 40%

Gelbe amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,11 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,45–2,50 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75–2,85 (m, 1H), 3,58 (dd, A-Teil von AB, J = 9,6 und 5,3 Hz, 1H), 3,65 (d, B-Teil von AB, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 443 [M]⁺, 237 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 30

Ausbeute: 98%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 214–216°C
MS (EI) m/z; 467 [M]⁺, 308 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 31

Ausbeute: 96%

Oranger Kristall

Schmelzpunkt: 133–134°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,60 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,75–3,00 (m, 5H), 3,50 (d, A-Teil von AB, J = 10,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, B-Teil von AB, J = 10,2 und 1,0 Hz, 1H), 7,05–7,20 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 433 [M]⁺ (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 32

Ausbeute: 82%

Orangefarbener Feststoff

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,80–3,00 (m, 6H), 3,49 (d, A-Teil von AB, J = 10,1 Hz, 1H), 3,69 (dd, B-Teil von AB, J = 10,1 und 1,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 467 [M]⁺, 348 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 33

Ausbeute: 84%

Gelbe amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,58 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,80–2,98 (m, 3H), 3,08–3,23 (m, 2H), 3,50 (d, A-Teil von AB., J = 10,3 Hz, 1H), 3,72 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 7,02–7,08 (m, 1H), 7,25–7,28 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 467 [M]⁺, 354 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 34
Gelber Kristall

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,79 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 471 [M]⁺, 299, 257 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 35

Ausbeute: 87%

Gelbe amorphe Substanz: 1:1 Mischung aus Diastereoisomeren.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (s, 6H), 1,29 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,45 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (br s, 1H), 2,75–2,90 (m, 8H), 2,95 (br s, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,20–7,38 (m, 10H), 7,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 414 [M]⁺, 279 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 36

Ausbeute: 27%

Oranger Feststoff, Diastereoisomer A (polarer).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,72 (br s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,61 (dd, A-Teil von AB, J = 13,4 und 7,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, B-Teil von AB, J = 13,4 und 6,5 Hz, 1H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,34 (d, A-Teil von AB, J = 9,7 Hz, 1H), 3,63 (dd, B-Teil von AB, J = 9,7 und 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 447 [M]⁺ (bp).
Ausbeute: 32%

Gelber Feststoff, Diastereoisomer B (weniger polar).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,60 (br s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (d, A-Teil von AB, J = 10,0 Hz, 1H), 3,51 (dq, J = 6,8 und 6,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, B-Teil von AB, J = 10,0 und 1,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 447 [M]⁺ (bp).

SYNTHESEBEISPIELE 37 BIS 49
ALLGEMEINE VERFAHREN ZUR SYNTHESE DER VERBINDUNGEN 37 BIS 49
Zu einer Lösung aus 6-Isopropylamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (200 mg, 0,65 mmol) und Lithiumbromid (226 mg, 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Amin (1,31 mmol) hinzugegeben und bei 65°C für 4 Stunden gerührt. Hierzu wurde Ethylacetat gegeben, und die gebildete organische Phase wurde zweimal mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rest durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, um die gewünschte Substanz als Ausgangsprodukt zu erhalten. Anschließend wurde zu einer Lösung der gewünschten Substanz in Methanol (10-mal das Volumen) eine 10%ige Hydrogenchlorid – Methanollösung (zweimal das Volumen) unter Abkühlen in Eis hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Hierzu wurden Diisopropylether (100-mal das Volumen) gegeben und die gewonnenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen, um das gewünschte Hydrochlorid zu gewinnen. Nachdem das gewünschte Hydrochlorid mit Ethylacetat und einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert worden war, wurde ¹H-NMR bestimmt.
SYNTHESEBEISPIEL 37

Ausbeute: 33%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 228°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 414 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 38

Ausbeute: 30%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 257°C (Zersetzung)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,60 (br s, 1H), 2,65 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,95–3,05 (m, 4H), 3,50 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,68 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
MS (FAB) m/z; 473 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 39

Ausbeute: 33%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 244–245°C (Zersetzung)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,48 (s, 3H), 1,60 (br s, 1H), 2,63 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95–3,00 (m, 3H), 3,50 (d, A-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,68 (d, B-Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).
MS (FAB) m/z; 488 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 40

Ausbeute: 46%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 239°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 446 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 41

Ausbeute: 38%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 249°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 496 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 42

Ausbeute: 23%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 228°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 458 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 43

Ausbeute: 31%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 243°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 446 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 44

Ausbeute: 26%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 242°C (Zersetzung)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,48 (s, 3H), 2,00 (br s, 2H), 2,64 (quint, J = 6,9 Hz, 1H), 2,75–3,00 (m, 3H), 3,50 (d, A-Teil von AB, J = 10,0 Hz, 1H), 3,69 (d, B-Teil von AB, J = 10,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15–7,26 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
MS (FAB) m/z; 446 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 45

Ausbeute: 9%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 112–116°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 442 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 46

Ausbeute: 24%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 250°C (Zersetzung)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,62 (br s, 2H), 2,65 (quint, J = 7,0 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88–3,00 (m, 2H), 3,48 (d, A–Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 3,66 (d, B–Teil von AB, J = 10,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,16 (s, 1H)
MS (FAB) m/z; 462 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 47

Ausbeute: 35%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 249°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 462 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 48

Ausbeute: 16%

Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 204–208°C (Zersetzung)
MS (FAB) m/z; 443 [M + H]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 49
Rote amorphe Substanz

¹H–NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,86–2,98 (m, 4H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,22–7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 420 [M + 1]⁺, 344, 179 (bp)

SYNTHESEBEISPIELE 50 BIS 75
ALLGEMEINES VERFAHREN ZUR SYNTHESE DER VERBINDUNGEN 50 BIS 75
Zu einer Lösung aus 6–Cyclopropylamido–3,4–epoxy–3,4–dihydro-2,2–dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (200 mg, 0,66 mmol) und Lithiumbromid (226 mg, 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Amin (1,31 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben und für 4 Stunden bei 65°C gerührt. Hierzu wurde Ethylacetat gegeben und die gebildete organische Phase wurde zweimal mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rest durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, um die gewünschte Substanz zu gewinnen.
SYNTHESEBEISPIEL 50

Ausbeute: 30%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,96–0,98 (m, 2H), 1,10–1,78 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,63–1,66 (m, 1H), 2,93–3,01 (m, 4H), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,40–7,42 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,14–8,17 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 10,29 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 334 [M]⁺, 471 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 51

Ausbeute: 38%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,92–0,95 (m, 2H), 1,09–1,13 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,80–1,84 (m, 2H), 2,58–2,68 (m, 4H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 0,9, 10,1 Hz, 1H), 7,14–7,27 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,72 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,30 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 300 (bp), 439 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 52

Ausbeute: 71%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,94–0,96 (m, 2H), 1,10–1,17 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,63-1,66 (m, 1H), 2,81–2,94 (m, 4H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,96–7,22 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 303 (bp), 443 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 53

Ausbeute: 47%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,93–0,96 (m, 2H), 1,10–1,17 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,63-1,65 (m, 1H), 2,72–2,89 (m, 4H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 0,7, 10,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,80–6,82 (m, 2H), 7,10–7,13 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z; 121, 456 [M + 1]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 54

Ausbeute: 54%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,95–0,97 (m, 2H), 1,10–1,17 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,63-1,67 (m, 1H), 2,76–2,94 (m, 4H), 3,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 1,0, 10,2 Hz, 1H), 6,94–6,99 (m, 2H), 7,15–7,26 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 10,26 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 260 (bp), 443 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 55

Ausbeute: 53%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,94–0,97 (m, 2H), 1,11–1,17 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,63-1,65 (m, 1H), 2,79-2,94 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 0,9, 10,3 Hz, 1H), 6,90–7,01 (m, 3H), 7,23–7,26 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,27 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 301 (bp), 443 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 56

Ausbeute: 58%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,87–0,90 (m, 2H), 1,11–1,14 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,63–1,67 (m, 1H), 2,77–3,81 (m, 2H), 2,89–2,93 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,16–7,26 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,28 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 305 (bp), 460 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 57

Ausbeute: 56%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,92–0,95 (m, 2H), 1,09–1,18 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,62–1,65 (m, 1H), 2,73–2,92 (m, 4H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,31 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,26 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 470 (bp), 486 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 58

Ausbeute: 52%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,92–0,97 (m, 2H), 1,10–1,16 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,63–1,68 (m, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,77–3,84 (, 3H), 7,25–7,39 (m, 5H), 7,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,34 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 339 (bp), 411 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 59

Ausbeute: 57%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,93–0,96 (m, 2H), 1,11–1,17 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,63–1,65 (m, 1H), 2,68–2,71 (m, 2H), 2,85–2,88 (m, 2H), 3,46 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,62–6,64 (m, 2H), 6,70–7,02 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,26 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 333 (bp), 439 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 60

Ausbeute: 42%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,94–0,97 (m, 2H), 1,12–1,17 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,63–1,67 (m, 1H), 2,77–2,94 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 0,9, 10,3 Hz, 1H), 7,10–7,22 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,63 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,27 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 334 (bp), 460 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 61

Ausbeute: 61%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,94–0,97 (m, 2H), 1,10–1,18 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,63–1,66 (m, 1H), 2,85–2,96 (m, 4H), 3,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,28–7,46 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,26 (bs, 1H).
MS (EI) m/z; 259 (bp), 494 [M]⁺

SYNTHESEBEISPIEL 62
Rote amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,94–0,97 (m, 2H), 1,12–1,15 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,61–1,67 (m, 1H), 2,79–2,96 (m, 4H), 3,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,22–7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 418 [M + 1]⁺, 346, 309, 179 (bp).

SYNTHESEBEISPIEL 63
Roter Kristall

Schmelzpunkt: 169,0–170,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,17 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 2,81–2,85 (m, 2H), 2,93–2,97 (m, 2H), 3,47 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,19–7,32 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 441 [M + 1]⁺, 322, 268 (bp)

SYNTHESEBEISPIEL 64
Roter Kristall

Schmelzpunkt: 176,5–178,0°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,05–3,16 (m, 3H), 3,26–3,30 (m, 1H), 4,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15–7,26 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,66 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 453 [M]⁺ (bp)

SYNTHESEBEISPIEL 65
Rote amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,68–2,96 (m, 4H), 3,33 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,77–3,90 (m, 1H), 7,19–7,39 (m, 7H).
MS (FAB) m/z; 428 [M]⁺ (bp), 268, 105

SYNTHESEBEISPIEL 66
Rote amorphe Substanz

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,82–2,86 (m, 3H), 2,91–2,96 (m, 1H), 3,08–3,13 (m, 2H), 3,59 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,22–7,26 (m, 3H), 7,31–7,34 (m, 2H), 7,53 (brs, 1H), 7,60 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 385 [M]⁺ 314, 266, 223 (bp)

SYNTHESEBEISPIEL 67
Gelbes Öl

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,75–3,00 (m, 6H), 3,52 (d, A-Teil von AB, J = 9,9 Hz, 1H), 7,18–7,35 (m, 5H), 7,18–7,35 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 385 [M]⁺, 313 (bp)

SYNTHESEBEISPIEL 68
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
Gelbe amorphe Substanz

[α]²⁶ _D +104,6 (c 0,64, EtOH)

SYNTHESEBEISPIEL 69
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
Gelber Kristall

(HCl-Salz): Schmelzpunkt 246–247°C (Zersetzung)
(HCl-Salz): [α]²⁶ _D –71,8 (c 0,38, EtOH)

SYNTHESEBEISPIEL 70
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-3,4-Epoxy-6-cyclopropylamid-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
(HCl-Salz): Gelber Kristall
(HCl-Salz): Schmelzpunkt 241–246°C (Zersetzung)
(HCl-Salz): [α]²⁶ _D –92,1 (c 0,45, EtOH)
SYNTHESEBEISPIEL 71
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-6-trifluoracetamid-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
(HCl-Salz): Gelber Kristall
(HCl-Salz): Schmelzpunkt 243°C (Zersetzung)
[α]²⁶ _D –54,8 (c 0,5, EtOH)
SYNTHESEBEISPIEL 72
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
[α]²⁶ _D –64,3 (c 1,03, EtOH)
SYNTHESEBEISPIEL 73
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr).
Rote amorphe Substanz

[α]²⁶ _D –61,2 (c 0,98, EtOH)

SYNTHESEBEISPIEL 74
Stammt aus (+)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr). Rote amorphe Substanz
[α]²⁶ _D –64,6 (c 1,00, EtOH)
SYNTHESEBEISPIEL 75
Stammt aus (–)-(3R*,4R*)-6-Acetamid-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (99% ee oder mehr). Rote amorphe Substanz
[α]²⁶ _D +60,8 (c 0,93, EtOH)
SYNTHESEBEISPIEL 76
Zu einer Lösung aus (+)-(3R*,4R*)-3,4-Epoxy-6-isopropylamid-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (1,0 g, 3,59 mmol) und Lithiumbromid (1,24 mg, 14,36 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde 4-Fluorphenethylamin (1,88 ml, 14,4 mmol) entsprechend dem jeweiligen Substituenten an der Position 4 bei Raumtemperatur hinzugegeben und für 2 Stunden bei 65°C gerührt. Hierzu wurde Ethylacetat gegeben, und die gebildete organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rest mittels Kieselgelsäulenchromtografie gereinigt, um die Substanz zu gewinnen, die an der 4-Position mit einem Amin substituiert ist. Anschließend wurde zu einer Lösung der Substanz, die an der 4-Position mit einem Amin substituiert ist, in Ethanol (10-mal das Volumen), konzentrierte Salzsäure (6 Äquivalente) bei Raumtemperatur zugegeben und im Rückfluss bei 90°C für 1 Tag erwärmt. Hierzu eine gesättigte Natriumhydorgencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert und die gebildete organische Phase wurde einmal mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Substanz, die an der 6-Position deamidiert ist, zu gewinnen. Anschließend wurde zu einer Lösung der Substanz die an der 6-Position deamidiert ist in Dimethylformamid (20-mal das Volumen), eine 4 N Hydrogenchlorid – Dioxanlösung (1,4 Äquivalente) bei Raumtemperatur hinzugegeben und für 10 Minuten gerührt. Ein Säurechlorid (1,5 Äquivalente) entsprechend dem Substituenten an der 6-Position wurde tröpfchenweise hinzugegeben und für 1 Stunde gerührt, und dann wurde Methanol (1 ml) hinzugegeben und für 10 Minuten weiter gerührt. Hierzu wurde Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, und die gebildete organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rest durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, um die gewünschte Substanz zu gewinnen. Anschließend wurde zu einer Lösung der gewünschten Substanz in Methanol (10-mal das Volumen) eine 10%ige Hydrogenchlorid – Methanollösung (2-mal das Volumen) beim Abkühlen in Eis hinzugegeben und für 30 Minuten gerührt. Hierzu wurde Diisopropylether (100-mal das Volumen) hinzugegeben und die gewonnenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen, um das gewünschte Hydrochlorid zu erhalten.
Gelber Kristall

Schmelzpunkt: 244–245°C (Zersetzung)
[α]²⁶ _D –67,3 (c 0,4, EtOH)
[HERSTELLUNGSBEISPIELE] HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Tablette:

Eine Verbindung der Erfindung 10 g

Lactose 260 g

Kristallines Cellulosepulver 600 g

Maisstärke 350 g

Hydroxypropylcellulose 100 g

CMC-Ca 150 g

Magnesiumstearat 30 g

Gesamt 1.500 g

Die oben erwähnten Verbindungen wurden mit einem gewöhnlichen Verfahren gemischt und anschließend wurden 10.000 Zuckerbeschichtete Tabletten, die jeweils 1 mg des wirksamen Inhaltsstoffs pro Tablette enthalten, hergestellt. HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 Kapsel:

Eine Verbindung der Erfindung 10 g

Lactose 440 g

Kristallines Cellulosepulver 1.000 g

Magnesiumstearat 50 g

Gesamt 1.500 g
Die oben erwähnten Verbindungen wurden mit einem gewöhnlichen Verfahren gemischt und anschließend in Gelatinekapseln gefüllt, um 10.000 Kapseln herzustellen, die jeweils 1 mg des wirksamen Inhaltsstoffs pro Kapsel enthalten. HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Weichkapsel:

Eine Verbindung der Erfindung 10 g

PEG 400 479 g

Gesättigte Fettsäuretriglycerid 1.500 g

Pfefferminzöl 1 g

Polysorbat 80 10 g

Gesamt 2.000 g
Die oben erwähnten Verbindungen wurden mit einem gewöhnlichen Verfahren gemischt und danach in weiche Gelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt, um 10.000 weiche Kapseln herzustellen, die jeweils 1 mg des wirksamen Inhaltsstoffs pro Kapsel enthalten. HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 Salbe:

Eine Verbindung der Erfindung 1,0 g

Flüssiges Paraffin 10,0 g

Cetanol 20,0 g

Weiße Vaseline 68,4 g

Ethylparaben 0,1 g

1-Methol 0,5

Gesamt 100,0 g
Die oben erwähnten Verbindungen wurden mit einem gewöhnlichen Verfahren gemischt, um eine 1%ige Salbe zu gewinnen. HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 Zäpfchen:

Eine Verbindung der Erfindung 1 g

Witepsol H15* 478 g

Witepsol H35* 520 g

Polysorbat 80 1 g

Gesamt 1.000 g

(* Handelsname Witepsol für Triglycerid-artige Verbindungen)

Die oben erwähnten Verbindungen wurden mit einem gewöhnlichen Verfahren schmelzgemischt, in Zäpfchenbehälter gegossen und abgekühlt, um fest zu werden, wodurch 1.000 Zäpfchen (1 g) jeweils 1 mg des wirksamen Inhaltsstoffs pro Zäpfchen enthalten, hergestellt wurden. HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 Injektion:

Eine Verbindung der Erfindung 1 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion 5 mg
Dies wird durch Lösen verwendet, wenn es verabreicht werden soll.
[PHARMAKOLOGISCHES TESTBEISPIEL]
AUSWIRKUNGEN DER VERBINDUNG AUF DIE FUNKTIONALE REFRAKTÄRZEIT IM LINKEN ATRIUMMUSKEL UND RECHTEN VENTRIKULÄREN PAPILLARMUSKEL DES MEERSCHWEINCHENS
TESTVERFAHREN
Aus Meerschweinchen wurden Herzen entnommen, und der linke Atriummuskel oder der rechte ventrikuläre Papillarmuskel wurden hieraus in einer Krebs-Henseleit-Lösung isoliert, die mit 95% O₂ + 5% CO₂ belüftet wurde. Die Proben wurden elektrisch bei einer Rate von 1 Hz und einer Spannung von 1,5-mal des Schwellenwertes, der für die Stimulierung benötigt wird (Ausgangsstimulierung; S1) stimuliert, in dem ein elektrischer Stimulationsapparat verwendet wurde. Die zu diesem Zeitpunkt auftretende Kontraktion wurde durch ein Thermo-Stylus-Aufzeichnungsgerät über ein FD-Pickup und einen Strain Pressure Verstärker aufgezeichnet. Die funktionale Refraktärzeit wird als kürzester Zeitintervall zwischen S1, der aus der vorbestimmten Kontraktion resultiert, und aus der Extrastimulation (S2) definiert. Der zeitliche Intervall zwischen S1 und S2 in der linken Atriummuskelprobe wurde von 150 msec ausgehend in 10 msec-Schritten bis auf 100 msec abgesenkt und danach in 5 msec-Schritten bis zur funktionalen Refraktärzeit. Bei der rechten ventrikulären Papillarmuslkelprobe wurde von 300 msec ausgegangen und in 10 msec-Schritten heruntergegangen, bis zur funktionalen Refraktärzeit. Hier wurde S2 zweimal so hoch wie der Schwellenwert festgelegt, der auf die Stimulation reagierte. Die Temperatur beim Experiment betrug 36 ± 1°C. Dabei hatte das Lösungsmittel keinen Einfluss auf irgendeine der funktionalen Refraktärzeiten des linken Atriummuskels und des rechten ventrikulären Papillarmuskels. Nach dem Bestimmen des Grundwertes vor Zugabe der Verbindung wurde die Verbindung kumulativ hinzugegeben, für 15 Minuten bei der entsprechenden Konzentration inkubiert und anschließend wurde die funktionale Refraktärzeit bestimmt.
ERGEBNISSE
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen eine stark verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit (RFP) des Atriummuskels auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen eine stark verlängernde Wirkung auf die funktionale Refraktärzeit auf, wodurch sie für die Verbesserung von Arrhythmien nützlich sind. Deswegen kann die vorliegende Erfindung nützlich Antiarrhythmiemittel bereitstellen.

Claims

Benzopyranderivat der Formel (I):
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, wobei diese Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe; oder eine Phenylgruppe, wobei diese Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellen, R³ stellt eine Hydroxylgruppe oder eine C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe dar, R⁴ stellt ein Wasserstoffatom dar, oder R³ und R⁴ bilden zusammen eine Bindung, m stellt eine ganze Zahl von 0 bis 4 dar, n stellt eine ganze Zahl von 0 bis 4 dar, Y ist nicht vorhanden oder stellt CR¹¹R¹² dar, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellen, R⁵ stellt Phenyl dar, welches gegebenenfalls mit q (R¹⁰) substituiert ist, wobei R¹⁰ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, wobei diese Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder R¹⁰ stellt eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C_1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C_1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe dar, q stellt eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar, und jedes R¹⁰ kann gleich oder verschieden voneinander sein, wenn q 2 oder 3 darstellt, R⁶ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar, R⁷ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, X ist nicht vorhanden oder stellt C = O oder SO₂ dar, R⁸ stellt ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, wobei diese Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine C_3-6-Cycloalkylgruppe dar, und R⁹ stellt ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe dar; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² beide Methylgruppen darstellen, R³ eine Hydroxylgruppe darstellt und R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt.
Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellt.
Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 3, wobei X C = O und R⁶ und R⁷ beide jeweils Wasserstoffatome darstellen.
Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 4, wobei R⁵ einen Benzolring darstellt, Y nicht vorhanden ist, m 0 darstellt und n 1 oder 2 darstellt.
Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 5, wobei R⁸ eine Alkylgruppe darstellt, R⁹ eine Nitrogruppe darstellt und n 2 darstellt.
Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzopyranderivat oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß Anspruch 1 als wirksamen Inhaltsstoff umfaßt.
Verwendung eines Medikaments gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmie.