JP4386159B2 - 置換ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、不応期延長作用を有する置換ベンゾピラン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリム（特開昭５８-６７６８３）に代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている。これらクロマカリムに代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
ところで、不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少ない薬剤が望まれている。
本発明者らはこの課題を解決するために、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、式（１）又は式（２）で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ベンゾピラン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（１）又は式（２）で表される化合物に強い不応期延長作用があり、不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
即ち、本発明は、式（１）又は式（２）
【０００５】
【化２】
【０００６】
〔式中、R^１及びR^２は、それぞれ独立して水素原子又はC_１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C_１−６アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）を意味し、
R^３は、水酸基又はC_１−６アルキルカルボニルオキシ基を意味し、
R^４は水素原子又はC_１−６アルキル基を意味し、
R^５は、C_６−１４アリール基若しくはヘテロアリール基で置換されたC_１−６アルキル基｛該C_１−６アルキル基は水酸基、メチル基により任意に置換されていてもよく、該C_６−１４アリール基及びヘテロアリール基は１〜３個のR^７（R^７はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基（該C_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基はハロゲン原子に任意に置換されていてもよい。）、C_３−６シクロアルキル基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミノ基、C_１−６アルキルカルボニルアミノ基、C_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC_１−６アルキルアミノカルボニル基、C_１−６アルキルカルボニル基、C_１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C_１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はベンゾイル基（該ベンゾイル基はC_１−６アルキル基、C_１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基で任意に置換されていてもよい。）を意味する。）により任意に置換されていてもよい。｝又は直鎖のC_５−８アルキル基（該C_５−８アルキル基はフッ素原子又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
R^６は、C_１−６アルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミノ基、C(O)OR^８、NHSO₂R^８、C(O)NH₂、C(O)NHR^８又はC(O)NR^８R^９（式中、R^８及びR^９は、それぞれ独立してC_６−１４アリール基若しくはヘテロアリール基で置換されたC_１−６アルキル基又はC_１−６アルキル基を意味する。）により任意に置換されていてもよい。）、C_１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C(O)NH₂、C(O)NHR^８又はC(O)NR^８R^９（式中、R^８及びR^９は、それぞれ独立してC_６−１４アリール基若しくはヘテロアリール基で置換されたC_１−６アルキル基又はC_１−６アルキル基を意味する。）を意味する。〕により表されるベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００７】
本発明化合物は、強い不応期延長作用を有し、不整脈治療薬として用いることができる。
【０００８】
次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具体的に説明する。
なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
【０００９】
C_１−６アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられる。
好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びn-ブチルが挙げられる。
【００１０】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
【００１１】
C_１−６アルコキシ基としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げられる。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。
【００１２】
C_１−６アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカルボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシルカルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及びt-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００１３】
C_６−１４アリール基としては、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙げられる。
好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００１４】
ヘテロアリール基としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基及び８−キナゾリニル基等が挙げられる。
好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル及び基４−ピリジル基が挙げられる。
【００１５】
C_３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
C_１−６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられる。
【００１７】
ジC_１−６アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルアミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルアミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)アミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブチル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)アミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブチル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)アミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブチル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられる。
【００１８】
C_１−６アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００１９】
C_１−６アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスルホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２０】
C_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノカルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２１】
ジC_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカルボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルアミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカルボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルアミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２２】
C_１−６アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２３】
C_１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２４】
C_１−６アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。
【００２５】
直鎖のC_５−８アルキル基としては、ｎ-ペンチル基、５-ヒドロキシ-ｎ-ペンチル基、５-トリフルオロ-ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、６-ヒドロキシ-ｎ-ヘキシル基、６-トリフルオロ-ｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基が挙げられる。
好ましくは、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基が挙げられる。
【００２６】
本発明に用いられる好ましい化合物としては、以下に示す化合物が挙げられる。
【００２７】
（１）R^１及びR^２が共にメチル基であり、R^３が水酸基であり、R^４が水素原子である式（１）又は式（２）で表されるベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００２８】
（２）R^５がC_６−１４アリール基で置換されたC_１−６アルキル基である上記（１）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００２９】
（３）R^６がニトロ基である上記（２）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００３０】
（４）式（２）で表される上記（３）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００３１】
（５）R^６が C(O)NH₂であるである上記（２）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００３２】
（６）R^６がメチル基である上記（２）記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【００３３】
以下に、本発明に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ｐｅｎ」はペンチル基を、「Ｈｅｘ」はヘキシル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「ｏ」は「オルト（ortho）」を、「ｍ」は「メタ（meta）」を、「ｐ」は「パラ（para）」をそれぞれ意味する。
【００３４】
【化３】
【００３５】
【化４】
【００３６】
【化５】
【００３７】
【化６】
【００３８】
【化７】
【００３９】
本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトランス異性体である。
【００４０】
又、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【００４１】
【発明の実施の形態】
【００４２】
次に本発明化合物の製法を説明する。
【００４３】
式（１）又は式（２）によって表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、式（３）又は式（４）により表される化合物と化合物（５）を不活性溶媒中反応させることにより得ることができる。
式（３）又は式（４）により表される化合物は、既知の方法（J. M. Evansら、J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号広報及び特開平１１−２０９３６６号広報等に記載の方法）に従って合成することができる。
【００４４】
【化８】
【００４５】
式（３）又は式（４）によって表される化合物と化合物（５）の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒とニトリル系溶媒が挙げられる。
【００４６】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。
【００４７】
反応原料のモル比は、化合物（５）／化合物（３）又は化合物（５）／化合物（４）で０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。
【００４８】
反応には酸触媒を用いてもよい。
【００４９】
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸に代表される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸リチウム、臭化リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムに代表されるルイス酸等が挙げられる。
【００５０】
好ましくは、臭化リチウム、過塩素酸リチウムが挙げられる。
【００５１】
式（２）によって表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、式（６）により表される化合物をジアゾ化した後、還元的脱アミノ化によっても得ることができる（特開昭５２−９１８６６号公報に記載の方法）。
式（６）により表される化合物は、既知の方法（J. M. Evansら、J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号広報及び特開平１１−２０９３６６号広報、特開２００１−１５１７６７号広報等に記載の方法）に従って合成することができる。
【００５２】
【化９】
【００５３】
ジアゾ化に用いる酸としては、塩酸、硫酸などが挙げられる。
【００５４】
ジアゾニウム塩の還元的脱アミノ化に用いる還元剤としては、メタノールやエタノールなどのアルコール、次亜リン酸、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは次亜リン酸が挙げられる。
【００５５】
式（１）又は式（２）により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
又、式（３）又は式（４）により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用することにより達成される。
【００５６】
前述したように、本発明者らは式（１）又は式（２）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になっている。
この課題を解決するために本発明者らは，心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し，式（１）又は式（２）で表される化合物に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから，本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるいは手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
【００５７】
本発明は、これらの治療に式（１）又は式（２）で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【００５９】
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.1〜30％を含有する。
【００６０】
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
【００６１】
本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましくは、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【００６２】
本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【００６３】
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【００６４】
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、サレンマンガン錯体とは、以下の構造式で示される光学活性化合物を意味し、特開平７−２８５９８３号公報記載の方法に準じて合成したものを用いた。
【００６６】
【化１０】
【００６７】
又、合成例６の原料として使用した、(3Ｒ^＊，4S^＊）−６−アミノ−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−４−(２’−フェネチルアミノ)−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オールは、特開２００１−１５１７６７号公報記載の方法に従って合成した化合物（合成例７２）をエタノールと３５％塩酸よりなる溶液中で加熱することにより合成した。
【００６８】
〔合成例〕
【００６９】
参考合成例１
（3Ｒ^＊，4Ｒ^＊）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７０】
【化１１】
【００７１】
６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−1−ベンゾピラン（SYNTHSIS, 1995, 707. にしたがい合成した。）（3.4 g, 18 mmol）の酢酸エチル（34 ml）溶液 に、室温でサレンマンガン錯体（0.56 g, 0.54 mmol)、４−（３−フェニルプロピル）−ピリジンオキシド（0.42 g, 1.8 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21 g, 12.8 重量%, 36 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。水を加えセライトろ過した後、有機層を分液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサン溶媒から再結晶し目的物2.05 g（収率 57%）を淡茶色結晶として得た。
【００７２】
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.30 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS (EI) m / z: 145 (bp), 201
m.p. 145.3-146.6 °C
[α]_D ²⁵=74.7 (c=1.0, CHCl₃)
【００７３】
参考合成例２
（3Ｒ^＊，4Ｒ^＊）−３，４−エポキシ−６−エチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７４】
【化１２】
【００７５】
６−エチル−2，2−ジメチル−2Ｈ−1−ベンゾピラン（特開昭62-273972にしたがい合成）（100 mg, 0.53 mmol）の酢酸エチル（2 ml）溶液 に、室温でサレンマンガン錯体（17 mg, 0.016 mmol)、４−（３−フェニルプロピル）−ピリジンオキシド（12 mg, 0.053mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（0.96 g, 1.14 Kg/mol, 1.1 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。水を加えセライトろ過した後、有機層を分液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物75 mg（収率 69%）を茶色油状物として得た。
【００７６】
¹H NMR (CDCl₃)δ： 1.21-1.24 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 2H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【００７７】
参考合成例３
（3Ｒ^＊，4Ｒ^＊）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２，２−ジメチル−2Ｈ−１−ベンゾピラン
【００７８】
【化１３】
【００７９】
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.23 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.69-7.14 (m, 3H).
MS (EI) m / z: 135 (bp), 189 [M-1]⁺.
【００８０】
参考合成例４
【００８１】
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−シアノ−４−（２−フェニルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【００８２】
【化１４】
【００８３】
参考合成例１で合成した化合物（1.3 g, 6.5 mmol）と過塩素酸リチウム (2.8 g, 26 mmol)のアセトニトリル溶液 (13 ml)に室温で２−フェニルエチルアミン（3.3 ml, 26 mmol)を加え、65 °Cで１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：1）で精製し、目的物1.88 g（収率 90 %）を淡茶色油状物として得た。
【００８４】
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.76-2.97 (m, 5H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 7H).
MS (EI) m / z: 202 (bp), 323 [M+1]⁺.
【００８５】
参考合成例５
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−シアノ−４−[２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【００８６】
【化１５】
【００８７】
２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを用い、参考合成例４の方法に準じて合成した。
91％収率
茶色油状物
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.74-2.94 (m, 5H), 3.51 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H) ,7.16-7.21 (m, 2H) , 7.36-7.42 (m, 2H).
MS (EI) m / z: 109, 132 (bp), 269, 340 [M]⁺ .
【００８８】
参考合成例６
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−シアノ−４−[２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【００８９】
【化１６】
【００９０】
２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンを用い、参考合成例４の方法に準じて合成した。
73％収率
茶色油状物
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.74-2.94 (m, 5H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-7.41 (m, 6H).
MS (EI) m / z: 109, 160 (bp), 268, 341[M+1]⁺ .
【００９１】
合成例１
（3Ｒ^＊，4S^＊）−4−[２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−６−エチル−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−2Ｈ−１−ベンゾピラン−3−オール
【００９２】
【化１７】
【００９３】
参考合成例２で合成した化合物（59 mg, 0.29 mmol）と過塩素酸リチウム (0.38 g, 1.2 mmol)のアセトニトリル溶液 (0.30 ml)に室温で２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（0.21 ml, 1.2 mmol)を加え、65 °Cで2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：1）で精製し、目的物36 mg（収率 34 %）を茶色固体として得た。
【００９４】
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.15-1.20 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 2.51 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.77-2.84 (m, 4H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.68-7.30 (m, 7H).
MS (EI) m / z: 290 (bp), 341, 358 [M-1]⁺.
【００９５】
合成例２
（3Ｒ^＊，4S^＊）−4−[２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−3，4−ジヒドロ−６−メチル−2，2−ジメチル−2Ｈ−１−ベンゾピラン−3−オール
【００９６】
【化１８】
【００９７】
参考合成例３で合成した化合物を用い、合成例１の方法に準じて合成した。
60％収率
無色結晶
¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 5H), 3.50-3.59 (m, 2H), 6.66-7.28 (m, 7H).MS (FAB) m / z: 346 [M]⁺ (bp).
m.p. 133-135 ℃
【００９８】
合成例３
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−カルバモイル−４−（２−フェニルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【００９９】
【化１９】
【０１００】
参考合成例４で合成した化合物（1.44 g, 4.47 mmol）のジメチルスルフィド溶液 (7.2 ml)に氷冷下３０％過酸化水素水（1.44 ml)、炭酸カリウム（93 mg, 0.67 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。少量の水、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査を酢酸エチル−ヘキサン溶媒から再結晶し、目的物1.28 g（収率 84 %）を無色結晶として得た。
【０１０１】
¹H NMR (DMSO-ｄ₆)δ: 1.10 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.61 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS (EI) m / z: 267 (bp), 341 [M+1]⁺.
m.p. 162.0-162.5 °C
【０１０２】
合成例４
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−カルバモイル−４−[２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
参考合成例５で合成した化合物を用い、合成例３の方法に準じて合成した。
79％収率
無色結晶
¹H NMR (DMSO-ｄ₆)δ: 1.10 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.54-2.83 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 5.1, 8.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS (EI) m / z: 177 (bp), 286, 358 [M]⁺.
m.p. 186.5-189.3 °C
【０１０５】
合成例５
（3Ｒ^＊，4S^＊）−６−カルバモイル−４−[２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
参考合成例６で合成した化合物を用い、合成例３の方法に準じて合成した。
34％収率
無色結晶
¹H NMR (DMSO-ｄ₆)δ: 1.10 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.20-2.80 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 2H), 5.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07-7.29 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
MS (EI) m / z: 286 (bp), 359 [M+1]⁺.
m.p. 149.0-152.1 °C
【０１０８】
合成例６
(3Ｒ^＊，4S^＊）−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−４−(２’−フェネチルアミノ)−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール マレイン酸塩
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
(3Ｒ^＊，4S^＊）−６−アミノ−3，4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−7−ニトロ−４−(２’−フェネチルアミノ)−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール(45 g, 125.9 mmol)の酢酸（135mL）と４mol/L塩酸(135mL)の混合溶液に-20℃で亜硝酸ナトリウム水溶液(8.69 g, 125.9 mmol, 水45mLに溶解) を30分かけて滴下、続いて50 %亜リン酸水溶液 (225 mL)を滴下した。反応液を0℃に昇温後、１時間攪拌した。反応液を10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性(pH 12)にし、酢酸エチルで抽出、有機相を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で各１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査を中圧カラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) で精製し、目的物のフリー体を茶色油状物で得た。続いて、フリー体のエタノール溶液(345 mL)に還流下でマレイン酸(13.5 g, 115 mmol)のエタノール溶液(172 mL)を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、得られた結晶を濾過し、エタノールで洗浄、乾燥することで 目的物(41.3 g, 72 %収率)を得た。
【０１１１】
淡黄色結晶, mp. : 201-202 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.15 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.87-3.05 (m, 3H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 3.97 (dd, J = 4.7 and 9.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.21 (br.s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).
MS (EI) m / z: 343[M+1]⁺, 105 (bp).
【０１１２】
〔製剤例〕
【０１１３】
製剤例１
錠剤
本発明化合物 １０ｇ
乳 糖 ２６０ｇ
微結晶セルロース ６００ｇ
コーンスターチ ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。
【０１１４】
製剤例２
カプセル剤
本発明化合物 １０ｇ
乳 糖 ４４０ｇ
微結晶セルロース １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【０１１５】
製剤例３
軟カプセル剤
本発明化合物 １０ｇ
ＰＥＧ４００ ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ
ハッカ油 １ｇ
ポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ
全 量 ２，０００ｇ
上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【０１１６】
製剤例４
軟膏
本発明化合物 １．０ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
セタノール ２０．０ｇ
白色ワセリン ６８．４ｇ
エチルパラベン ０．１ｇ
ｌ−メントール ０．５ｇ
全 量 １００．０ｇ
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。
【０１１７】
製剤例５
坐剤
本発明化合物 １ｇ
ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５＊ ５２０ｇ
ボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ
全 量 １，０００ｇ
「＊ トリグリセライド系化合物の商標名
ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造する。
【０１１８】
製剤例６
注射剤
本発明化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍＬ
用時、溶解して用いる。
【０１１９】
〔薬理試験例〕
有効不応期に及ぼす影響
【０１２０】
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のRR間隔が刺激開始前より約100 msec延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、300 msecの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてS1-S2期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の2倍の電流を用い、基本刺激周期で10回の連続したS1刺激を与えた後、期外刺激S2を加えた。有効不応期測定のため、S1-S2間隔は2 msecずつ短縮していき、期外刺激S2の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は0.3mg/kgの用量で静脈内投与し、その5分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、心房および心室有効不応期の延長時間として、［薬物投与後の有効不応期］−［薬物投与前の有効不応期］(msec)で表した。
【０１２１】
結果
本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示した。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【発明の効果】
本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。また、本発明化合物は、心室への影響が小さいことから、上記不整脈病態の安全な治療に貢献できる。

Claims (7)

1. 式（１）
   〔式中、R^１及びR^２は、それぞれ独立してC_１−６アルキル基を意味し、
   R^３は、水酸基を意味し、
   R^４は水素原子を意味し、
   R^５は、フェニル基（該フェニル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されたC_１−６アルキル基を意味し、
   R^６は、C_１−６アルキル基、又はC(O)NH₂を意味する。〕により表されるベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
2. R^１及びR^２が共にメチル基である請求項１記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
3. R^５がフェネチル基である請求項２記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
4. R^６がC(O)NH₂である請求項３記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
5. R^６がメチル基である請求項３記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
6. 請求項３記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
7. 請求項３記載のベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。