JP4798378B2 - ベンゾピラン化合物 - Google Patents
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- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
Description
及び喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
本発明は、以下の局面:
(1)式(I)
Xは、NR6(式中、R6は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表す。)を表し;
Yは、結合又はSO2を表し;
Zは、炭素原子数1ないし4のアルキル基(該炭素原子数1ないし4のアルキル基は、1ないし5個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)又はフェニル基(該フェニル基は、炭素原子数1ないし4のアルキル基により任意に置換されていてもよい。)を表し;
Wは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニルアミノ基を表し;
R1及びR2は互いに独立して、炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し;
R3は、ヒドロキシ基を表し、
mは、1ないし4の整数であり、
nは、0であり、
Vは、単結合を表し;
R4は、水素原子又は炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)を表し;及び
R5は、
−炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数3ないし8のシクロアルケニル基[該炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数3ないし8のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。]、又は
−炭素原子数6ないし14のアリール基[該炭素原子数6ないし14のアリール基は各々、1ないし3個のR12(R12は、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)により任意に置換されていてもよい。);炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。);ニトロ基;シアノ基;ホルミル基;ホルムアミド基;スルホニルアミノ基;スルホニル基;アミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルアミノ基;ジ炭素原子数1ないし6のアルキルアミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニルアミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニルアミノ基;アミノカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルアミノカルボニル基;ジ炭素原子数1ないし6のアルキルアミノカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルコキシカルボニル基;アミノスルホニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基;カルボキシル基;炭素原子数6ないし14のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数1ないし6のアルキルウレイレン基、炭素原子数6ないし14のアリール(炭素原子数1ないし6のアルキル)アミノ基、炭素原子数1ないし6のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数6ないし14のアリールオキシ基又は炭素原子数6ないし14のアリールカルボニルアミノ基を表す。)により任意に置換されていてもよく、複数のR12が存在する場合、R12は各々同一であっても異なっていてもよい。]を表す。}
で表されるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(2)R1及びR2が共にメチル基である(1)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(3)R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基である、(2)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(4)Wが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、(3)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(5)R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、YがSO2であり、Zが炭素原子数1ないし4のアルキル基である、(4)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(6)R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、Yが結合であり、及びZが炭素原子数1ないし4のアルキル基である、(4)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(7)Wが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、臭素原子、メチル基又はメチルスルホニルアミノ基であり、R 4 が水素原子であり、R 5 がフェニル基であり、及びmが2の整数である、(5)に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(8)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(9)N−[(3R*,4S*)−3,6−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(10)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的
に許容され得る塩;
(11)N−[(3R*,4S*)−4−[(2−シクロへキシルエチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(12)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−(ペンチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(13)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2,8−トリメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(14)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(15)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]エタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(16)1,1,1−トリフルオロ−N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(17)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;(18)N−[(3R*,4S*)−6−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(19)(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(20)(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(21)(3R*,4S*)−4−[[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(22)(3R*,4S*)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(23)(3R*,4S*)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(24)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(25)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(26)(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルエチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(27)N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]−N−イソプロピルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩;
(28)(1)ないし(27)のうち、何れか1つに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬;
に関するものである。
なお、本明細書中、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを、「Me」はメチルを、「Et」はエチルを、「Pr」はプロピルを、「Ms」はメタンスルホニルを、「Ts」はパラトリルスルホニルを、「Ph」はフェニルを、「Ac」はアセチルを意味する。
炭素原子数1ないし4のアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル及びt−ブチル等である。
炭素原子数1ないし6のアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、1−メチル−n−ペンチル、1,1,2−トリメチル−n−プロピル、1,2,2−トリメチル−n−プロピル及び3,3−ジメチル−n−ブチル等である。
好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル及びn−ブチルが挙げられる。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びi−プロポキシが挙げられる。
好ましくは、フェニルが挙げられる。
−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−1,3,4−オキサジアゾリル基、2−1,3,4−チアジアゾリル基、3−1,2,4−オキサジアゾリル基、5−1,2,4−オキサジアゾリル基、3−1,2,4−チアジアゾリル基、5−1,2,4−チアジアゾリル基、3−1,2,5−オキサジアゾリル基、3−1,2,5−チアジアゾリル基等である。
好ましくは、2−ピリジル基、3−ピリジル基及び4−ピリジル基が挙げられる。
ミノ、t−ペンチルアミノ、c−ペンチルアミノ、1−ヘキシルアミノ、2−ヘキシルアミノ、3−ヘキシルアミノ、c−ヘキシルアミノ、1−メチル−n−ペンチルアミノ、1,1,2−トリメチル−n−プロピルアミノ、1,2,2−トリメチル−n−プロピルアミノ、3,3−ジメチル−n−ブチルアミノ等である。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、i−プロピルアミノ及びn−ブチルアミノが挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−i−プロピルアミノ及びジ−n−ブチルアミノが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n−プロピルカルボニルアミノ、i−プロピルカルボニルアミノ及びn−ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
ミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、i−ブチルスルホニルアミノ、s−ブチルスルホニルアミノ、t−ブチルスルホニルアミノ、1−ペンチルスルホニルアミノ、2−ペンチルスルホニルアミノ、3−ペンチルスルホニルアミノ、i−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、t−ペンチルスルホニルアミノ、1−ヘキシルスルホニルアミノ、2−ヘキシルスルホニルアミノ、3−ヘキシルスルホニルアミノ等である。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、i−プロピルスルホニルアミノ及びn−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、i−プロピルアミノカルボニル及びn−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−n−プロピルアミノカルボニル、ジ−i−プロピルアミノカルボニル、ジ−c−プロピルアミノカルボニル及びジ−n−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、i−プロピルカルボニル及びn−ブチルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル及びt−ブトキシカルボニルが挙げられる。
好ましくは、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル及びp−シアノベンゾイルが挙げられる。
好ましくは、ベンジル、2−フェネチル及び3−フェニルプロピルが挙げられる。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
好ましくは1−c−ペンテニル、2−c−ペンテニル、3−c−ペンテニル、1−c−ヘキセニル、2−c−ヘキセニル及び3−c−ヘキセニルが挙げられる。
R1及びR2の好ましい具体例としては、メチルが挙げられる。
R3の好ましい具体例としては、ヒドロキシ基が挙げられる。
R4の好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。
−X−Y−Zの好ましい具体例としては、−NHSO2Me、−NMeSO2Me、−NHSO2Et、−NHSO2CF3、−NHTs、−NMe2及び−NHMeが挙げられ、より好ましくは、−NHSO2Me及び−NMeSO2Meが挙げられる。
Wの好ましい具体例としては、水素原子、メチル、エチル、i−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びNHSO2Meが挙げられる。Wが
ベンゾピラン環の5位にある場合は、水素原子が好ましい。Wが6位にある場合は、水素原子、メチル、エチル、i−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びNHSO2Meが好ましい。さらに、Wが8位にある場合は、水素原子及
びメチルが好ましい。
Wのより好ましい具体例としては、6位が水素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びNHSO2Meであるものが挙げられ、及び8位が水素原子及びメチルであるもの
が挙げられ、及びさらに、6位が水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシであるものが挙げられる。
さらに、前記化合物が塩を形成し得る場合は、その医薬的に許容し得る塩もまた有効成分として用いられ得る。
医薬的に許容し得る塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩等である。
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。
式(I)で表される化合物は、下記の反応スキームによって示されるように、式(2)で表される化合物を出発物質として使用することにより得られ得る。
式(2)で表される化合物は、既知の方法(J.M.Evansら、J.Med.Chem.1984,27,1127;J.Med.Chem.1986,29,2194;J.T.NorthらJ.Org.Chem.1995,60,3397;並びに特開昭56−57785号公報、特開昭56−57786号公報、特開昭58−188880号公報、特開平2−141号公報、特開平10−87650号公報及び特開平11−209366号公報等に記載の方法)に従い合成され得る。
式中、YがSO又はSO2である式(I)で表される化合物は、以下に示す方法に従い
得られ得る。
エンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表し、及びX2は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエ
ンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表す。)
即ち、塩基の存在下、式(2)で表される化合物をZ−S(O)r−X1と反応させることにより、式中のR6が水素原子である化合物(I−1)が得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物(I−1)をR6−X2と反応させることにより、式中のR6が炭素原子数1ないし4のアルキル基を表す化合物(I−2)が得られ得る。
但し、式中のR4が水素原子を表す場合、式(2)で表される化合物をZ−S(O)r−X1と反応させる前に、R4の位置にt−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、Z−S(O)r−X1又はR6−X2の導入後に脱保護することにより、化合物(I−1)又は(I−2)を得ることができる。
t−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は例えば、いずれの公知の方法で行うことができる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒;ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒;アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒;ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒;ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒;及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくは、エーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−80℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、−10℃ないし80℃である。
反応原料のモル比は、Z−S(O)r−X1/化合物(2)として0.5ないし20.0の範囲であり、好ましくは1.0ないし10.0の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン;ピリジン、2,6−ルチジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びピリジンが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒;ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒;アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒;ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒;ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒;及び酢酸エチルによにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくはケトン系溶媒及びエーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−80℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、20℃ないし反応溶媒の還流温度である。
反応原料のモル比は、R6−X2/化合物(I−1)として0.5ないし20.0の範囲であり、好ましくは1.0ないし10.0の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン;ピリジン、2,6−ルチジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を
含む。好ましくは、炭酸カリウムにより例示される無機塩基が挙げられる。
、Z1は、炭素原子数1ないし4のアルキル基(該炭素原子数1ないし4のアルキル基は
、1ないし5個のハロゲン原子又はフェニル基(該フェニル基は、炭素原子数1ないし4のアルキル基により任意に置換されていてもよい。)により任意に置換されていてもよい。)を表し、及びP1は、ホルミル、t−ブトキシカルボニル及びベンジロキシカルボニ
ル等のような保護基を表す。]
即ち、式中のR6が水素原子である化合物(I−3)は、式(2)で表される化合物に
保護基(P1)を導入して(3)とし、塩基の存在下、Z1−X2を反応させることにより
化合物(4)とし、そしてその後脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物(I−3)をR6−X2と反応させることにより、式中のR6が炭素原子数1ないし4である化合物(I−2)が得られ得る。
但し、式中のR4が水素原子の場合、式(2)で表される化合物に保護基(P1)を導入する際、2当量以上の試薬を使用し、4位及び7位の二つの窒素原子に保護基(P1)を
導入するか又は保護基(P1)を導入する前にR4の位置にt−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Z1−X2を反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、(I−3)が得られ得る。
式中のR4が水素原子である化合物(I−4)は、化合物(I−3)をR6−X2と反応
させる前に、R4の位置にt−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、R6−X2
を反応させた後に脱保護することにより得られ得る。
t−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は、いずれの公知の方法に従い行われ得る。。
保護基(P1)の導入は、例えばホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フェ
ニルを、例えばt−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−t−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルをいずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物(3)及びZ1−X2から(4)を製造する反応条件は、式(I−1)で表される化合物とR6−X2との反応条件と同様である。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のいずれの公知の方法により処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物(I−3)とR6−X2から化合物(I−4)を製造する反応条件は、式(I−1)で表される化合物とR6−X2との反応条件と同様である。
任意に置換されていてもよい。)を表し、X3は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のような脱離基を表す。)
即ち、式中のR6が炭素原子数1ないし4のアルキル基である化合物(I−5)は、式
(2)で表される化合物に保護基(P1)を導入して化合物(3)を得た後、塩基の存在
下、化合物(3)をZ2−X3と反応させることにより化合物(5)とし、続いて、脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、式中のR6が炭素原子数1ないし4のアルキル基である化合物(I−6)は、
塩基の存在下、化合物(I−5)をR6−X2と反応させることにより、得られ得る。
但し、式中のR4が水素原子の場合は、式(2)で表される化合物に保護基(P1)を導入する際、2当量以上の試薬を使用し、4位及び7位の二つの窒素原子に保護基(P1)
を導入するか又は保護基(P1)を導入する前に、R4の位置にt−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Z2−X3と反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、(I
−5)が得られ得る。
式中のR4が水素原子である化合物(I−6)は、化合物(I−5)をR6−X2と反応
させる前に、R4の位置にt−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、R6−X2と反応
させた後に脱保護することにより得られ得る。
保護基(P1)の導入は、例えば、ホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フ
ェニルを、例えばt−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−t−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルを、いずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
式(3)で表される化合物とZ2−X3との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒;ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒;アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒;ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒;ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒;及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行われ得る。好ましくは、炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒及びアミド系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−80℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、50℃ないし120℃である。
反応原料のモル比は、Z2−X3/化合物(3)として0.5ないし20.0の範囲であり、好ましくは1.0ないし10.0の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン;ピリジン、2,6−ルチジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン;カリウム−t−ブトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドにより例示される金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、金属アルコキシド及び無機塩基が挙げられる。
金属触媒が反応系に添加され得る。金属触媒は、ヨウ化銅、塩化銅及び酸化銅のような銅触媒;及び塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノエタン)パラジウム、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノプロパン)パラジウム、ジクロロビス(ジフェニルホスフィノブタン)パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウムベンジリデンアセトン等に例示されるパラジウム触媒等を含む。
金属触媒が使用される場合はいずれの配位子が添加され得る。配位子は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン及びジフェニルホスフィノブタンに例示されるホスフィン系配位子を含む。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のような公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物(I−5)及びR6−X2から(I−6)を製造する反応条件は、式(I−1)で表される化合物とR6−X2との反応条件と同様である。
さらに、式(2)で表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法(特表平5−507645号公報、特開平5−301878号公報、特開平7−285983号公報、欧州特許535377号公開公報及び米国特許5420314号)を利用することにより達成される。
この課題を解決するために本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、式(I)で表される化合物に、心室筋の不応期及び活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このことは,摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと,および麻酔動物の心電図QTに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから、本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず,既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
本発明に従う化合物の投与形態は、注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の質量に対して、本発明に係る化合物をおよそ0.01ないし99.5%、好ましくは、およそ0.1ないし30%を含有する。
本発明に従う化合物に又は該化合物を含有する組成物の他に、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
さらに、これらの組成物は、本発明に従う化合物の複数を含ませることができる。
本発明に従う化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003ないし1.5g、好ましくは、0.01ないし0.6g程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明に従う化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉及びマンニット;結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース及びポリエチレングリコール;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及びシリカ;潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム及びグリセロール等を使用することにより調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びポリエチレングリコール;界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル及びレシチン;懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類;保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用することにより調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用することにより調製される。
尚、Ph,Phサレンマンガン錯体(XY)及びCyc,Phサレンマンガン錯体(XX)は以下の構造式で示される光学活性化合物を表し、特開平7−285983号公報記載の方法と同様に合成したものを用いた。
0℃で30分攪拌し、その後、無水トリフルオロ酢酸(25.4g,121mmol)を加え、0℃で30分攪拌した(溶液2)。溶液1に塩化第一銅(36mg,0.36mmol)を加え、続いて溶液2を15分かけて滴下した。滴下終了後室温に昇温し、終夜攪拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に1mol/L塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、有機相を1mol/L塩酸水溶液で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、そのまま次の反応に用いた。
残渣をカラムクロマトグラフィー(へキサン/クロロホルム=3/1)で精製し、目的物を赤色油状物として得た(2工程、収率:61%)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(s, 6H),3.75(s,3H),5.64(d,J=9.9Hz,1H),6.28(d,J=9.9Hz,1H),6.55(d,J=2.7Hz,1H),6.64−6.73(m,2H)
LC/MS(ESI+):191[M++1]
%)。
1H−NMR (CDCl3)δ: 1.44(s, 6H),3.91(s, 3H),5
.85(d,J=9.6Hz,1H),6.33(d,J=9.6Hz,1H),6.69(s,1H),7.34(s,1H)
LC/MS(ESI+):236[M++1]
−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
ダゾール(0.678mL,8.50mmol)、(R,R,S,S)−Ph,Phサレ
ンマンガン錯体(XY)(880mg,0.850mmol)、ヨードソベンゼン(18.7mg,85.0mmol)を加え、2時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機層を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、目的物を黄色結晶として得た。(収率75%,光学純度99.7%ee)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.58(s,3H),3.5
3(d,J=4.3 Hz,1H),3.90(d,J=4.3 Hz,1H),3.95(s,3H),7.08(s,1H),7.33(s,1H)
MS(EI): 251[M+]
HPLC:18.6min(エナンチオマー24.1min)
HPLC条件:chiralcel OJ−RH, MeCN/MeOH/0.01MN
aClaq.=1/3/5,1.0ml/min,40℃,256nm
,4−ジオキサン(5.0mL)溶液に、室温で過塩素酸リチウム(1.06g,9.95mmol)と4−(フェニルエチル)アミン(1.50mL,11.9mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=6/4)で精製し、目的物を橙色アモルファス状物として得た(定量的)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.15(s,3H),1.47(s,3H),2.7
3−2.95(m,4H),3.60(d,J=10.0Hz,1H),3.68(d,
J=10.0 Hz,1H),3.73(s,3H),6.78(s,1H),7.21−7.35(m,6H)
MS(EI):372[M+]
.19mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、目的物を黄色アモルファス状物として得た(収率88%)。
MS(EI):473[M++1]
g)のメタノール (26mL) 溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、目的物を無色固形物として得た(収率94%)。
LC/MS(ESI+):443[M++1]
2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.12(s,3H),1.49(s,3H),2.93−3.16(m,4H),3.03(s,3H),3.81(s,3H),3.95(d,J=9.2Hz,1H),4.55(d,J=9.2Hz,1H),7.02−7.32(m,7H)
MS(EI):420[M+]
N−[(3R*,4S*)−3,6−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェ
ニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタン
スルホンアミド
ミノ]−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
1−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(300mg,0.58mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、氷冷下で1mol/L三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(2.88mL,2.88mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え30分攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、固形物を50℃で2時間減圧乾燥し、目的物の臭化水素酸塩を黄色固形物として得た(収率56%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.08 (s,3H),1.39(s,3H),
2.99−3.11(m,4H),3.00(s,3H),3.89(dd,J=6.6,8.8Hz,1H),4.30(d,J=8.8Hz,1H),6.12(d,J=6.6Hz,1H),6.73(s,1H),7.10(s,1H),7.23−7.36(m,5H),8.82(s,1H),8.88(brs,1H),9.35(brs,1H), 9.54(s,1H)
LC/MS(ESI+):407[M++1],(ESI-):405[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−[(
2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
−2,2−ジメチル−7−(N−メチルスルホニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(227mg,0.423 mmol)と炭酸
カリウム(76 mg,0.550mmol)のアセトン(2.3mL)溶液に、室温で
ヨウ化メチル(0.040mL,0.635mmol)を加え終夜攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た(収率93
%)。
LC/MS(ESI+):535[M++1],557[M++Na]
2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
た固形物を2−プロパノールで洗浄し、目的物の塩酸塩を淡青色固形物として得た。(収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.09(s,3H),1.41(s,3H),3.00(s,3H),3.02−3.19(m,4H),3.10(s,3H),3.85(s,3H),4.00(dd,J=5.8,9.3Hz,1H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),6.28(d,J=5.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.23−7.36(m,5H),7.68(s,1H),9.48(brs,1H),9.81(brs,1H)
LC/MS(ESI+):435[M++1]
N−[(3R*,4S*)−4−[(2−シクロへキシルエチル)アミノ]−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
タノール(26mL)溶液に、室温でアンモニア水(26mL)を加え、封管中100℃で2時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、目的物を赤色アモルファス状物として得た(収率84%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.20(s,3H),1.50(s,3H),1.60(brs,3H),3.38(d,J=9.6Hz,1H),3.67(d,J=9.6Hz,1H),3.93(s,3H),7.20(s,1H),7.31(s,1H)
−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル}カルバメート
L) 溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.72mL,19.5mmol)を加え、室
温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を1mol/L塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、目的物を黄色固形物として得た(収率92%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.24(s,3H),1.48(s,3H),1.52(s,9H),1.61(s,1H),3.47−3.51(m,1H),3.62−3.67(m,1H),3.90(s,3H),4.72(m,1H),4.87−4.94(m,1H),6.98(s,1H),7.32(s,1H)
ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル}カルバメート
−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(3.31g,8.96mmol)と5%パラジウム−炭素(330mg)のエタノール(66mL)溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た(収率33%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.20(s,3H),1.43(s,3H),1.51(s,9H),3.59(d,J=8.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.97(s,1H),4.62(dd,J=7.4,8.8Hz,1H),4.84(d,J=7.4Hz,1H),6.17(s,1H),6.59(s,1H)
LC/MS (ESI+):339[M++1],361[M++Na]
[(メチルスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル}カルバメート(980mg,2.90mmol)のピリジン(9.8mL)溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド(0.25mL,3.19mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/L塩酸水溶液(約30mL)を加えpHを5ないし9に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、固化した残査をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、目的物を桃色固形物として得た(収率79%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.22 (s,3H),1.45(s,3H),1.
51(s,9H),3.00(s,3H),3.61(dd,J=3.0,8.9Hz,1H),3.67(s,1H),3.84(s,3H),4.69(dd,J=8.0,8.9Hz,1H),4.81(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.83(s,1H),7.01(s,1H)
LC/MS(ESI+): 438[M++Na],(ESI-):415[M+−1]
塩酸塩
7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル}カルバメート(419mg,1.00mmol)に、室温で4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(2.52mL,10.0mmol) を加え、100℃で
30分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た(収率99%)。
LC/MS (ESI+): 339[M++Na],(ESI-): 315[M+−1]
シ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
ン溶液(0.40mL,2.0mmol)を加え、0℃で30分攪拌した。さらにジイソプロピルエーテル(5 mL)を加え30分攪拌し結晶をろ取することにより、目的物の
塩酸塩を無色固形物として得た(収率34%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 0.87−1.69(m,13H),1.24 (s,
3H),1.47(s,3H),2.49−2.57(m,1H),2.63−2.72(m, 1H),3.00(s,3H),3.60(d,J=9.6Hz,1H),3.
67(d, J=9.6Hz,1H),3.83(s,3H),6.84(s,1H),
7.00(s, 1H)
LC/MS(ESI+):427[M++1],(ESI-):425[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−(ペ
ンチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホ
ンアミド
1H−NMR(CDCl3)δ: 0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.23−1
.52(m,6H),1.18(s,3H),1.48(s,3H),2.47−2.55 (m, 1H),2.61−2.70(m,1H),3.00(s,3H),3.59(d,J=9.8Hz,1H),3.66(d,J=9.8Hz,1H),3.83(s
,3H),6.85(s,1H),6.99(s,1H)
LC/MS(ESI+):387[M++1],(ESI-):385[M+−1]
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.46(s,6H),2.36(s,3H),5.78(d,J=9.6Hz,1H),6.34(d,J=9.6Hz,1H),6.91(d, J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H)
MS(EI):219[M+]
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
液(34.1mL,1.776mol/kg,60.5mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)により精製し、目的物を淡黄色結晶として得た(収率78%、光学純度99%ee)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.25(s,3H),1.64(s,3H),2.32(s,3H),3.55(d,J=4.2Hz,1H),3.94(d,J=4.2Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,
1H)
HPLC:18.7min(エナンチオマー21.8min)
HPLC条件:chiralcel OJ−RH,MeCN/MeOH/0.01M NaClaq.=1/3/3,1.0ml/min,40℃,256nm
ル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−3−オール
0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、目的物を橙色油状物として得た(収率99%)。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.16(s,3H),1.52(s,3H),2.31(s,3H),2.72−2.91(m,4H),3.54(d,J=10.0Hz,1H),3.67(d,J=10.0Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),7.19(m,6H)
MS(EI):356[M+]
ドロフラン(9.0mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(700mL,5.03mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を1mol/L塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1)により精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た(収率86%)。
MS(EI):456[M+]
をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、目的物を無色固形物として得た(収率87%)。
LC/MS(ESI+):427[M++1]
LC/MS(ESI+):527[M++Na],(ESI-):503[M+−1]
]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
留去し、得られた固形物を酢酸エチル/へキサン=1/3溶液で洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た(収率92%)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.08(s,3H),1.45(s,3H),2.10(s,3H),2.98(s,3H),3.02−3.36(m,4H),4.01(dd,J=6.1,8.2Hz,1H),4.40(d,J=8.2Hz,1H),6.31(d,J=6.1Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.34(m,5H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),9.20(s,1H), 9.35(brs,1H),9.80(brs,1H)
LC/MS(ESI+):405[M++1],(ESI-):403[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエ
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
酢酸エチル懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベンゾピラン−3−
オールをテトラヒドロフラン(50 mL)を用いて希釈した。t−ブトキシカルボニル
無水物(2.96g,27.1mmol)を加え、室温で1日攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*, 4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒド
ロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(収率91%)を得た。
MS(ESI+)m/z;443[M++1]
MS(ESI-)m/z;441[M+−1]
MS(ESI+)m/z;413[M++1]
MS(ESI-)m/z;457[M++45]
リウム水溶液で中和した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−[(メタンスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(収率65%)を得た。
MS(ESI+)m/z;491[M++1]
MS(ESI-)m/z;489[M+−1]
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンア
ミド
メチル−7−[(メタンスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イル]カルバメート (1.2g,2.4mmol)を含む4mol/L塩酸−ジオキサン溶液(24 mL)を室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1mo
l/L水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド(収率58%)を得た。
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
エチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホン
アミド(66.8mg,0.171mmol)のエタノール溶液にマレイン酸(22mg,0.19mmol)のエタノール溶液を滴下した。減圧濃縮後、生じた固形物を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を攪拌し及び固形物を濾取した。該固形物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2
−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタ
ンスルホンアミドマレイン酸塩(収率85%)を得た。
白色固体:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10 (s,3H),1.42(s,3H),2.80−3.50(m,7H),3.90(m,1H),4.31(m,1H),6.04 (s, 2H),6.16(m,1H),6.65(m,1H),6.85(m,1H),7.15−7.40(m,5H),7.50(m,1H),9.93(br,1H)
MS(ESI+)m/z;391[M++1]
MS(ESI-)m/z;389[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニル
エチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−7−アミノ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
MS(ESI-)m/z;503[M+−1]
エチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
チル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]エタンスルホンアミド塩酸塩(収率66%)を得た。
白色固体:
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.11 (s,3H),1.91(t,J=7.
4 Hz,3H),2.90−3.40(m,6H),3.13(q,J=7.4 Hz,2H), 3.97(m,1H),4.36(m,1H),6.32(m,1H),6.
68(m,1H),6.86(m,1H),7.20−7.40(m,5H),7.75(m,1H), 10.03(s,1H)
MS(ESI+)m/z;405[M++1]
MS(ESI-)m/z;403[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエ
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−4−メチルベン
ゼンスルホンアミド
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
MS(ESI+)m/z;567[M++1]
MS(ESI-)m/z;565[M+−1]
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−4−メチルベン
ゼンスルホンアミド
白色固体:
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.10(s,3H),1.42(s,3H),2.37(s,3H),2.65−3.00(m,4H),3.35−3.60(m,2H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),6.59(dd,J=1.9Hz,8.3Hz, 1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),7.10−7.35(m,7H)
,7.68(m,2H)
(本NMRデータは、上記得られた塩酸塩の遊離形態を使用することにより得た。)
1,1,1−トリフルオロ−N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−7−アミノ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
879μL,6.30mmol)を加え、−78℃でトリフルオロメタンスルホニルクロリド(424μL,2.52mmol)を滴下した。1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−[(トリフルオロメチル)スルホニルアミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(収率33%)を得た。
MS(ESI-)m/z;543[M+−1]
ル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド(収率91%
)を得た。
ル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
6mL)溶液に、室温でマレイン酸(100mg,0.862mmol)のエタノール(1mL)溶液を滴下し、そして反応液を減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルに懸濁させ、室温で攪拌後、濾取し、1,1,1−トリフルオロ−N−[(3R*,4S*)−
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩(収率6
5%)を得た。
白色固体:
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.08(s,3H),1.40(s,3H),2.85−3.40(m,4H),3.89(dd,J=4.0Hz,6.0Hz,1H),4.30(d,J=6.0Hz,1H),6.11(d,J=4.0Hz,1H),6.16(s,2H),6.55(m,1H),6.70(m,1H),7.15−7.40(m,6H)
MS(ESI+)m/z;445[M++1]
MS(ESI-)m/z;443[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[(メチルスルホニ
ル)アミノ]−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
(3R*,4S*)−6,7−ジアミノ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−ベンゾピラン−3−オール
28.0mmol)および5%パラジウムカーボン(AERtype,1g)を含むエタノール溶液(200mL)を室温で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られた濾液を減圧濃縮し、(3R*,4S*)−6,7−ジアミノ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベンゾピラン−3−オール(収率98%)を得た。
ル)アミノ]−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド
186mg,0.569mmol)のピリジン(2mL)溶液に、0℃でメシルクロリド(88.2μL,1.14mmmol)を滴下し、室温で14時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、1mol/L塩酸水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水=1:1)で精製し、N−[
(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド(収率15%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.14(s,3H),1.42(s,3H),2.90−3.30(m,10H),3.96(dd,J=6.0Hz,9.0Hz,1H),4.38(d,J=9.0Hz,1H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),6.93(s,1H),7.20−7.35(m,5H),7.84(s,1H),9.07(m,2H)
MS(ESI-)m/z;482[M+−1]
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエ
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−[(メタンスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート
2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−4−イルカルバメート(収率81%)を得た。
MS(ESI+)m/z;505[M++1]
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−N
−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(収率75%)を得た。
白色固体:
1H−NMR(DMSO−d6)δ: 1.12(s,3H),1.43(s,3H),2.92−3.19(m,4H),2.94(s,3H),3.21(s,3H),4.00(m,1H),4.41(m,1H),6.30(m,1H),6.92(m,1H),7.07(m,1H),7.2−7.4(m,5H),7.75(m,1H)
MS(ESI+)m/z;405[M++1]
N−[(3R*,4S*)−6−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2
−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタ
ンスルホンアミド
(3R*,4S*)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−ベンゾピラン−3−オールマレイン酸塩
した臭化銅I(3.01g,21.0mmol)の臭化水素酸(30mL)溶液に添加し、そのままの温度で2時間攪拌後、室温に昇温し、発泡が見られなくなるまでさらに攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、アンモニア水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、(3R*,4S*)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベン
ゾピラン−3−オール(収率85%)を得た。
ール(50mL)溶液に室温でマレイン酸(1.5g,13mmol)のエタノール溶液を滴下した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥し、(3R*,4S*)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベン
ゾピラン−3−オールマレイン酸塩(収率73%)を得た。
MS(ESI+)m/z;421[M++1]
ルエチル)アミノ]− ベンゾピラン−3−オール
、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた(3R*,4S*)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベンゾピラン−3−オール(2.46g,5.84m
mol)のエタノール(25mL)溶液に、水(5mL)および鉄紛(1.08 g,1
9.3mmol)を添加し、室温で濃塩酸(246μL)を滴下した。70℃で3時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液に酢酸エチルを加え、1mol/L水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した(途中、セライトろ過によりエマルジョンを除去)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1ないし4:1)により精製し、(
3R*,4S*)−7−アミノ−6−ブロモ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]− ベンゾピラン−3−オール(収率65%)を得た。
MS(ESI+)m/z;391[M++1]
−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタ
ンスルホンアミド
ドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド(収率7%)を白色結晶(粗
結晶)として得た。得られたN−[(3R*,4S*)−6−ブロモ−3−ヒドロキシ−2
,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドの粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、白色結
晶としてN−[(3R*,4S*)−6−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4
−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド(粗結晶からの収率89%)を得た。
白色結晶:
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.24(s,3H),1.46(s,3H),2.65−3.00(m,4H),3.13(s,3H),3.91(d,J=8.4Hz,1H),4.04(br,2H),4.75(d,J=8.4Hz,1H),6.21(s,1H),7.06(s,1H),7.15−7.40(m,5H)
MS(ESI+)m/z;469[M++1]
(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノール塩酸塩
白色固体:
塩酸塩を抽出し、その遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(s,3H),1.47(s,3H),2.7
9−3.00(m,10H),3.47(d,J=9.9Hz,1H),3.59(d,J=9.9Hz,1H),6.13(d,J=2.7Hz,1H),6.29(dd,J=2.7Hz,8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.31(m,5H)
MS(ESI+)m/z;341[M+1]+
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバメート(化合物B)
化合物A:MS(ESI+)m/z;441[M+1]+
化合物B:MS(ESI+)m/z;427[M+1]+
(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノール塩酸塩
白色固体:
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(s,3H),1.46(s,3H),2.7
7−3.01(m,7H),3.46(d,J=9.8Hz,1H),3.55(d,J=9.8Hz,1H),6.03(d,J=2.1Hz,1H),6.16(dd,J=2.1Hz,8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),7.20−7.33(m,5H)
MS(ESI+)m/z;327[M+1]+
(3R*,4S*)−4−[[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]−2,2
−ジメチル−7−ジメチルアミノ−3−クロマノール塩酸塩
ミノ]−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−3−クロマノール塩酸塩(収率97%
)を得た。
白色固体:
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19(s,3H),1.48(s,3H),2.73−2.97(m,10H),3.47(d,J=9.9Hz,1H),3.58(d,J=9.9Hz,1H),6.14(d,J=2.4Hz,1H),6.30(dd,J=2.4Hz,8.7Hz,1H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),6.97−7.03(m,2H),7.15−7.20(m,2H)
MS(ESI+)m/z;359[M+1]+
無色無定形晶
4S*)−7−アミノ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
クロメン−4−イル[2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメート(収率57%)を得た。
無色無定形晶
ヒドロフラン(30mL)溶液にt−ブトキシカルボニル無水物(2.96g,27.1mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL,18mmol)を加え、室温にて攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにより希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、t−ブチル(3R*,4S*)−7−アミノ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル[2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメート(収率81%)を得た。
無定形晶
−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]−2,2−ジメチル−7−ニトロ−3−ク
ロマノール(収率81%)を得た。
無定形晶
MS(ESI+)m/z;361[M+1]+
黄白色針状結晶
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.62(s,3H),3.5
7(d,J=3.5Hz,1H),3.97(d,J=3.5Hz,1H),7.50(d,J=6.3Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.8Hz,6.3Hz,1H)
100%ee(CHIRALCEL OJ,ヘキサン/イソプロパノール=6:4,1mL/min,40℃,254nm)
燈色結晶
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),5.83(d,J=7.5Hz
,1H),6.38(d,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=6.3Hz,1H), 7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.71(dd,J=1.5Hz,6
.3Hz,1H)
(3R*,4S*)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(
2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノール
透明油状
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(s,3H),1.46(s,3H),2.7
3(s,6H),2.79−2.99(m,4H),3.54(d,J=9.8Hz,1H),3.61(d,J=9.8Hz,1H),3.70(s,3H),6.37(s,1H),6.49(s,1H),7.19−7.32(m,5H)
MS(ESI+)m/z;371[M+1]+
カルバメート(化合物C)
t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバメート(化合物D)
化合物C:無色無定形晶
化合物D:無色無定形晶
(3R*,4S*)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノール塩酸塩
白色固体:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.07(s,3H),1.38(s,3H),2.69(s,3H),3.01−3.08(m,2H),3.16−3.23(m,2H
), 3.80(s,3H),3.92(d,J=8.8 Hz,1H),4.82(d,J=8.8 Hz,1H),6.20(br,1H),7.22−7.34(m,5H)
,7.53(br,1H)
(3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルエチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノール塩酸塩
白色固体:
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.11−1.13(m,9H),1.41(s,3H),2.75−2.91(m,4H),3.38−3.52(m,3H),5.95(d,J=2.2Hz,1H),6.06(d,J=2.2Hz,8.3Hz,1H),6.72(d,J=8.3Hz,1H),7.15−7.26(m,5H)
MS(ESI+)m/z;355[M+1]+
−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバメート(176mg,0.427mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸カリウム(295mg,2.13mmol)を懸濁させ、ヨウ化イソプロピル(56μL,0.56mmol)を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、そして水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、t−ブチル(2−フェニルエチル)(3R*,4S*)−3−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−7−メチルエチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバメート(収率36%)を得た。
MS(ESI+)m/z;455[M+1]+
N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエ
チル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]−N−イソプロピルメ
タンスルホンアミド塩酸塩
得られた無定形晶(523mg,0.982mmol)を4N塩酸−ジオキサン溶液に溶解させ、室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そして得られた固形物を濾取した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]−N−イソプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩(収率31%)を得た。
白色固体:
1H−NMR(CDCl3):1.14(s,3H),1.17(s,3H),1.19
(s,3H),1.48(s,3H),2.75−3.10(m,7H),3.49(d,J=9.9Hz,1H),3.64(d,J=9.9Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H),6.76(dd,J=1.8Hz,8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),7.1−7.4(m,5H)(遊離形態としてのデータ)
MS(EI+)m/z;433[M+1]+
製剤例1
錠剤
本発明に従う化合物 10g
乳 糖 260g
微結晶セルロース 600g
コーンスターチ 350g
ヒドロキシプロピルセルロース 100g
CMC−Ca 150g
ステアリン酸マグネシウム 30g
全 量 1,500g
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後1錠当り1mgの有効成分を各々含有する糖衣錠10,000錠を製造した。
カプセル剤:
本発明に従う化合物 10g
乳 糖 440g
微結晶セルロース 1,000g
ステアリン酸マグネシウム 50g
全 量 1,500g
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後ゼラチンカプセルに充填し、1カプセル当り1mgの有効成分を含有するカプセル剤10,000カプセルを製造した。
軟カプセル剤:
本発明に従う化合物 10g
PEG400 479g
飽和脂肪酸トリグリセライド 1,500g
ハッカ油 1g
ポリソルベート80 10g
全 量 2,000g
慣用の方法により上記成分を混合し、そしてその後、3号軟ゼラチンカプセルに充填し、1カプセル当り1mgの有効成分を含有する軟カプセル剤10,000カプセルを製造した。
軟膏:
本発明に従う化合物 1.0g
流動パラフィン 10.0g
セタノール 20.0g
白色ワセリン 68.4g
エチルパラベン 0.1g
l−メントール 0.5g
全 量 100.0g
上記成分を慣用の方法により混合し、1%軟膏を得た。
坐剤:
本発明に従う化合物 1g
ウィッテップゾール(Witepsol)H15* 478g
ウィッテップゾールW35* 520g
ボリソルベート80 1g
全 量 1,000g
(*トリグリセライド系化合物の商標名)
上記成分を慣用の方法により溶融混合し、坐剤容器に注ぎ冷却固化して1坐剤当り1mgの有効成分を含有する坐剤(1g)1,000個を製造した。
注射剤
本発明に従う化合物 1mg
注射用蒸留水 5mL
用時、溶解して用いた。
有効不応期に及ぼす影響
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定(ECG)は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のRR間隔が刺激開始前より約100msec延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、300msecの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてS1−S2期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の2倍の電流を用い、基本刺激周期で10回の連続したS1刺激を与えた後、期外刺激S2を加えた。有効不応期測定のため、S1−S2間隔は2msecずつ短縮していき、期外刺激S2の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は0.3mg/kgの用量で静脈内投与し、その5分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、心房および心室有効不応期の延長時間として、[薬物投与後の有効不応期]−[薬物投与前の有効不応期](msec)で表した。
本発明に従う化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。さらに、本発明に従う化合物は、心室への影響が小さいために、上記不整脈病態の安全な治療に貢献し得る。
Claims (28)
- 式(I)
Xは、NR6(式中、R6は、水素原子又は炭素原子数1ないし4のアルキル基を表す。)を表し;
Yは、結合又はSO2を表し;
Zは、炭素原子数1ないし4のアルキル基(該炭素原子数1ないし4のアルキル基は、1ないし5個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)又はフェニル基(該フェニル基は、炭素原子数1ないし4のアルキル基により任意に置換されていてもよい。)を表し;
Wは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニルアミノ基を表し;
R1及びR2は互いに独立して、炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し;
R3は、ヒドロキシ基を表し、
mは、1ないし4の整数であり、
nは、0であり、
Vは、単結合を表し;
R4は、水素原子又は炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)を表し;及び
R5は、
−炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)、
−炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数3ないし8のシクロアルケニル基[該炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数3ないし8のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。)、炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。]、又は
−炭素原子数6ないし14のアリール基[該炭素原子数6ないし14のアリール基は各々、1ないし3個のR12(R12は、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;炭素原子数1ないし6のアルキル基(該炭素原子数1ないし6のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。)により任意に置換されていてもよい。);炭素原子数1ないし6のアルコキシ基(該炭素原子数1ないし6のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。);ニトロ基;シアノ基;ホルミル基;ホルムアミド基;スルホニルアミノ基;スルホニル基;アミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルアミノ基;ジ炭素原子数1ないし6のアルキルアミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニルアミノ基;炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニルアミノ基;アミノカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルアミノカルボニル基;ジ炭素原子数1ないし6のアルキルアミノカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルカルボニル基;炭素原子数1ないし6のアルコキシカルボニル基;アミノスルホニル基;炭素原子数1ないし6のアルキルスルホニル基;カルボキシル基;炭素原子数6ないし14のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数1ないし6のアルキルウレイレン基、炭素原子数6ないし14のアリール(炭素原子数1ないし6のアルキル)アミノ基、炭素原子数1ないし6のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数6ないし14のアリールオキシ基又は炭素原子数6ないし14のアリールカルボニルアミノ基を表す。)により任意に置換されていてもよく、複数のR12が存在する場合、R12は各々同一であっても異なっていてもよい。]を表す。}
で表されるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。 - R1及びR2が共にメチル基である請求項1に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基である、請求項2に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- Wが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、請求項3に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、YがSO2であり、Zが炭素原子数1ないし4のアルキル基である、請求項4に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る
塩。 - R5が炭素原子数1ないし6のアルキル基又は炭素原子数6ないし14のアリール基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、Yが結合であり、及びZが炭素原子数1ないし4のアルキル基である、請求項4に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- Wが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、臭素原子、メチル基又はメチルスルホニルアミノ基であり、R 4 が水素原子であり、R 5 がフェニル基であり、及びmが2の整数である、請求項5に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3,6−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−4−[(2−シクロへキシルエチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチル−4−(ペンチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2,8−トリメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]エタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- 1,1,1−トリフルオロ−N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]−N−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−6−ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- (3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- (3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- (3R*,4S*)−4−[[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ]−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- (3R*,4S*)−6−メトキシ−2,2−ジメチル−7−ジメチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
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- (3R*,4S*)−2,2−ジメチル−7−メチルエチルアミノ−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−クロマノールであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- N−[(3R*,4S*)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イル]−N−イソプロピルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
- 請求項1ないし27のうち、何れか1項に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
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