SK288112B6

SK288112B6 - Benzopyran compound and pharmaceutical composition comprising it

Info

Publication number: SK288112B6
Application number: SK5071-2006A
Authority: SK
Inventors: Toru Tsukagoshi; Takayuki Nagatsuka; Tomoyuki Matsuda; Norio Hashimoto
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2013-08-02
Also published as: ZA200606971B; EP1718629B1; CA2557395A1; US7781483B2; TWI346112B; CZ2006517A3; ES2401587T3; IL177673A0; NO20064336L; KR101010676B1; RU2366658C2; IL177673A; NZ549494A; SK50712006A3; WO2005080368A3; CN1980910B; WO2005080368A2; AU2005214276B8; EP1718629A2; CN1980910A

Abstract

A benzopyran compound of the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salt, wherein X is NR6 wherein R6 is H or C1-4 alkyl; Y is a bond, SO or SO2; Z is C1-4 alkyl group (wherein the C1-4 alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or phenyl group (wherein the phenyl may be substituted with C1-4 alkyl group)) or phenyl group (wherein the phenyl may be substituted with C1-4 alkyl group); W is H, OH, C1-6 alkoxy group (wherein the alkoxy group may be substituted with halogen atom), a halogen atom, C1-4 alkyl group or C1-6 alkylsulfonylamino group; R1 and R2 are methyl; R3 is OH group; m is an integer of 0 to 4; n is an integer of 0 to 4; V is a single bond; R4 is H and R5 is defined in the claims. A pharmaceutical composition comprising the benzopyran compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. These compounds are useful as an anti-arrhythmic agent.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzopyránových zlúčenín, ktoré majú prolongačný účinok na refraktému fázu, a ktoré sa používajú na liečbu arytmie u cicavcov zahŕňajúcich ľudské bytosti.

Okrem toho sa vynález týka farmaceutických kompozícií s obsahom týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Ako benzopyránové deriváty sú známe 4-acylaminobenzopyránové deriváty, napríklad Cromakalim (japonská zverejnená patentová prihláška Sho 58-67683). Je známe, že tieto 4-acyl-aminobenzopyránové deriváty, ako je Cromakalim, otvárajú ATP senzitívny K⁺ kanál, takže sú účinné pri liečbe hypertenzie a astmy, ale nie je tu žiadna zmienka, pokiaľ sa týka liečby arytmie založené na prolongačnom účinku na refraktému fázu.

V súčasnosti majú konvenčné antiarytmické činidlá, ktoré majú prolongačný účinok na refraktému fázu ako hlavný mechanizmus (napríklad trieda I účinných látok podľa klasifikácie antiarytmických činidiel podľa

Vaughana Williamsa, alebo d-sotalol alebo dofetilid, patriace do triedy III) terapeutické problémy, ktoré spočívajú v indukcii vysoko nebezpečnej arytmie vedúcej k náhlej smrti, napríklad z dôvodu torsades de póintes, okrem iného v dôsledku prolongácie akčnéno potenciálu ventrikulámeho svalu, ktorý koreluje s prolongačným účinkom na refraktému fázu. Je teda vysoko žiaduce vyvinúť liečivá s menej nežiaducim účinkom.

Podstata vynálezu

Vynálezcovia usilovne testovali benzopyránové zlúčeniny, a prekvapivo zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) má prolongačný účinok na refraktému fázu, ktorý je selektívny pre sval srdcovej siene bez akéhokoľvek vplyvu na refraktému fázu a akčný potenciál vo ventrikulámom svale. Uvedený problém bol tedy vyriešený týmto vynálezom.

Predmetom vynálezu je benzopyránová zlúčenina všeobecného vzorca (I)

L-H., ' (D alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

X predstavuje NR⁶ kde R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu,

Y predstavuje väzbu, SO alebo SO₂,

Z predstavuje Cm alkylskupinu (kde C_M alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fény skupinou (kde fenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná C_M alkylskupinou)) alebo fenylskupinu (kde fenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná C_M alkylskupinou),

W predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, Cm alkoxyskupinu (kde Ci.₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), atóm halogénu, alkylskupinu alebo Cm alkylsulfonylaminoskupinu,

R¹ a R² predstavujú metylskupiny,

R³ predstavuje hydroxyskupinu, m predstavuje celé číslo 0 až 4, n predstavuje celé číslo 0 až 4,

V predstavuje jednoduchú väzbu,

R⁴ predstavuje atóm vodíka a

R⁵ predstavuje

C m alkylskupinu (kde Cm alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, Ci.₆ alkoxyskupinou (kde Ci_₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou),

C₃.₈ cykloalkylskupinu alebo C₃.₈ cykloalkenylskupinu (kde C₃.₈ cykloalkylskupina alebo C₃.₈ cykloalkenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, Cm alkylskupinou (kde Cm alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, Cm alkoxyskupinou (kde Cm alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou),

SK 288112 Β6

C j.6 alkoxyskupinou (kde Ci_₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou), alebo

C₆.i4 arylskupinu (kde každá C₆.₁₄ arylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná 1 až 3 substituentmi R¹², kde R¹² predstavuje atóm halogénu; hydroxyskupinu; C|.₆ alkylskupinu (kde Ci.₆ alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo C,.₆ alkoxyskupinou (kde alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu)); Ci.₆ alkoxyskupinu (kde Ci_₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylskupinu; formamidoskupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylskupinu; aminoskupinu;alkylaminoskupinu; di-Ci_₆ alkylaminoskupinu; Ci.₆ alkylkarbonylaminoskupinu; Ci.₆ alkylsulfonylaminoskupinu; aminokarbonylskupinu; C,.₆ alkylaminokarbonylskupinu; di-C,^ alkylaminokarbonylskupinu; Ci.₆ alkylkarbonylskupinu; alkoxykarbonylskupinu; aminosulfonylskupinu; Ci.₆ alkylsulfonyfskupinu; karboxyskupinu, C₆.i₄ arylkarbonylskupinu, ureidoskupinu, Ci.₆ alkylureilénskupinu, C₆.i₄ aryl Ομ₆ alkylaminoskupinu, C[.₆ alkoxykarbonylaminoskupinu, C₆_i₄ aryloxyskupinu alebo C₆.₁₄ arylkarbonylaminoskupinu, pričom keď je prítomných viac substituentov R¹², môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rozdielne).

Prednostné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú predovšetkým:

- benzopyránovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa základného uskutočnenia uvedeného skôr, kde R predstavuje Ci.₆ alkylskupinu, C₃.₈ cykloalkylskupinu alebo C₆._i4 arylskupinu, v ktorej navyše W predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylskupinu, etylskupiunu alebo metylsulfonyl- aminoskupinu;

- takúto benzopyránovú zlúčeninu a/alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v ktorej navyše R⁵ predstavuje C|.

.₆ alkylskupinu alebo C₆.i₄ arylskupinu, R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, Y predstavuje skupinu SO₂ a Z predstavuje C_M alkylskupinu, alebo v ktorej navyše R⁵ predstavuje Cb6 alkylskupinu alebo c6.i4 arylskupinu, R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, Y predstavuje väzbu a Z predstavuje Ci.4 alkylskupinu.

Konkrétne prednostné uskutočnenia benzopyránovej zlúčeniny podľa základného uskutočnenia zahŕňajú predovšetkým:

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7yljmetánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,

N-{(3R*, 4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metán30 sulfonamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}-N-metylmetánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-4-[(2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfón40 amid maleát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}etánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, l,l,l-trifluór-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yljmetánsulfónamid maleát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-metylmetánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, (3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farma50 ceuticky prijateľnú soľ,

3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3- chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

3R*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl) amino]-3-chromanol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, (3R*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-metylben60 zénsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,

SK 288112 Β6

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metán-sulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, (3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-metytetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorá ako účinnú zložku obsahuje benzopyránovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení uvedených skôr.

Konečne je predmetom vynálezu aj táto farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie arytmie.

V ďalšom opise je vynález objasňovaný v širšom kontexte ako zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu patria len aspekty explicitne uvedené skôr, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.

V nasledujúcom opise „n“ znamená normálny, „i“ znamená iso, „s“ znamená sekundárny, „t“ znamená terciámy, „c“ znamená cyklo, „o“ znamená orto, „m“ znamená metá, „p“ znamená para, „Me“ znamená metyl, „Et“ znamená etyl, „Pr“ znamená propyl, „Ms“ znamená metylsulfonyl, „Ts“ znamená p-tolylsulfonyl, „Ph“ znamená fenyl a „Ac“ znamená acetyl.

Príkladmi alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina atď.

Príkladmi alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina atď.

Príkladmi alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, 1-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, 3-hexylová skupina, 1,1,2-trimetyl-n-propylová skupina, 1,2,2-trimetyl-n-propylová skupina, 3,3-dimetyl-n-butylová skupina atď.

Výhodne je možné zmieniť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu a n-butylovú skupinu.

Príkladmi atómu halogénu sú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Výhodne je možné zmieniť atóm flóru a atóm chlóru.

Príkladmi alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, ipropoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2-pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 1-hexyloxyskupina, 2hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1,1,2-trimetyl-n-propoxyskupina, 1,2,2-trimetyl-n-propoxyskupina, 3,3-dimetyl-n-butoxyskupina a pod.

Výhodne je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n- propoxyskupinu a i-propoxyskupinu.

Príkladmi arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenylová skupina, o-bifenylová skupina, m-bifenylová skupina, p-bifenylová skupina, α-naftylová skupina, β-naftylová skupina, 1-antrylová skupina, 2-antrylová skupina, 9-antrylová skupina, 1-fenantrylová skupina, 2-fenantrylová skupina, 3fenantrylová skupina, 4-fenantrylová skupina, 9-fenantrylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť fenylovú skupinu.

Príkladmi alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina, c-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, i-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, t-pentylaminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3-hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupina, 1,1,2-tri-metyl-n-propylaminoskupina, 1,2,2-trimetyl-n-propylaminoskupina, 3,3-dimetyl-n-butylaminoskupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, propylaminoskupinu a n-butylaminoskupinu.

Príkladmi dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina, di-s-butylaminoskupina, di-t-butylaminoskupina, di-c-butylaminoskupina, di-1-pentylaminoskupina, di-2-pentylaminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, di-neopentylaminoskupina, di-t-pentylaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-1-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3 -hexylaminoskupina, di-c-hexylaminoskupina, di-( 1 -mety 1-n-pentyIjaminoskupina, di-( 1,1,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di-( 1,2,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di-(3,3-dimetyl-n-butyljaminoskupina, metyl(etyl)aminoskupina, metyl(n-propyl)aminoskupina, metyl(i-propyl)aminoskupina, metyl(c-propyl)aminoskupina, metyl(n-butyl)aminoskupina, metyl(i-butyl)aminoskupina, metyl(s-butyl)ami4 noskupina, metyl(t-butyl)aminoskupina, metyl(c-butyl)aminoskupina, etyl(n-propyl)aminoskupina, etyl(i-propyljaminoskupina, etyl(c-propyl)aminoskupina, etyl(n-butyl)aminoskupina, etyl(i-butyl)aminoskupina, etyl(s-butyl)aminoskupina, etyl(t-butyl)aminoskupina, etyl(c-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-propyl)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-propyl(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-butyl)aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl(t-butyl)aminoskupina, n-propyl(c-butyl)aminoskupina, i-propyl(cpropyl)aminoskupina, i-propyl(n-butyl)aminoskupina, i-propyl(i-butyl)aminoskupina, i-propyl(s-butyl)aminoskupina, i-propyl(t-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-butyl)aminoskupina, c-propyl(n-butyl)-aminoskupina, c-propyl(i-butyl)aminoskupina, c-propyl-(s-butyl)aminoskupina, c-propyl(t-butyl)aminoskupina, c-propyl(c-butyljaminoskupina, n-butyl(i-butyl)aminoskupina, n-butyl(s-butyl)aminoskupina, n-butyl(t-butyl)aminoskupina, n-butyl(c-butyl)aminoskupina, i-butyl(s-butyl)aminoskupina, i-butyl(t-butyl)aminoskupina, i-butyl-(c-butyl)aminoskupina, s-butyl(t-butyl)aminoskupina, s-butyl(c-butyl)aminoskupina, t-butyl(c-butyl)aminoskupina a pod.

Výhodne je možné uviesť dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-i-propylaminoskupinu a di-n-butylaminoskupinu.

Príkladmi alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylkarbonylaminoskupina, etylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, i-butylkarbonylaminoskupina, s-butylkarbonylaminoskupina, t- butylkarbonylaminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina, 2-pentylkarbonylaminoskupina, 3-penylkarbonylaminoskupina, i-pentylkarbonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, t-pentylkarbonylaminoskupina, 1 -hexylkarbonylaminoskupina, 2-hexylkarbonylaminoskupina, 3-hexylkarbonylamino skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylkarbonylaminoskupinu, etyl-karbonylaminoskupinu, n-propylkarbonylaminoskupinu, i-propylkarbonylaminoskupinu a n-butylkarbonylaminoskupinu.

Príkladmi alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylsulfonylaminoskupina, etylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina, i-propylsulfonylaminoskupina, n-butylsulfonylaminoskupina, i-butylsulfonylaminoskupina, s-butylsulfonylaminoskupina, t-butylsulfonylaminoskupina, 1-pentylsulfonylaminoskupina, 2-pentylsulfonylaminoskupina, 3-pentylsulfonylaminoskupina, i-pentylsulfonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, t-pentylsulfonylaminoskupina, 1 -hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexylsulfonylaminoskupina, 3-hexylsulfonyl-aminoskupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylsulfonylaminoskupinu, etyl-sulfonylaminoskupinu, n-propylsulfonylaminoskupinu, i-propylsulfonylaminoskupinu a n-butylsulfonylaminoskupinu.

Príkladmi alkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, n-propylaminokarbonylová skupina, i-propylaminokarbonylová skupina, n-butylaminokarbonylová skupina, i-butylaminokarbonylová skupina, s-butylaminokarbonylová skupina, t-butylaminokarbonylová skupina, 1-pentylaminokarbonylová skupina, 2-pentylaminokarbonylová skupina, 3-pentylaminokarbonylová skupina, i-pentylaminokarbonylová skupina, neopentylaminokarbonylová skupina, t-pentylaminokarbonylová skupina, 1-hexylaminokarbonylová skupina, 2-hexylaminokarbonylová skupina, 3-hexylaminokarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylaminokarbonylovú skupinu, etylaminokarbonylovú skupinu, n-propylaminokarbonylovú skupinu, i-propylaminokarbonylovú skupinu a n-butylaminokarbonylovú skupinu.

Príkladmi dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku sú napríklad dimetylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, di-n-propylaminokarbonylová skupina, di-i-propylaminokarbonylová skupina, di-c-propylaminokarbonylová skupina, di-n-butylaminokarbonylová skupina, di-i-butylaminokarbonylová skupina, di-s-butylaminokarbonylová skupina, di-t-butylaminokarbonylová skupina, di-c-butylaminokarbonylová skupina, di-1-pentylaminokarbonylová skupina, di-2-pentylaminokarbonylová skupina, di-3-pentylaminokarbonylová skupina, di-i-pentylaminokarbonylová skupina, di-neopentylaminokarbonylová skupina, di-t-pentylaminokarbonylová skupina, di-c-pentylaminokarbonylová skupina, di-1-hexylaminokarbonylová skupina, di-2-hexylaminokarbonylová skupina, di3-hexylaminokarbonyl atď.

Výhodne je možné uviesť dimetylaminokarbonylovú skupinu, dietylaminokarbonylovú skupinu, di-n-propylaminokarbonylovú skupinu, di-i-propylaminokarbonylovú skupinu, di-c-propylaminokarbonylovú skupinu a di-n-butylaminokarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylkarbonylová skupina, etylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, i-pro-pylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, i-butylkarbonylová skupina, s-butylkarbonylová skupina, t-butylkarbonylová skupina, 1-pentylkarbonylová skupina, 2-pentylkarbonylová skupina, 3-pentylkarbonylová skupina, i-pentylkarbonylová skupina, neopentylkarbonylová skupina, t-pentylkarbonylová skupina, 1-hexylkarbonylová skupina, 2-hexylkarbonylová skupina, 3-hexylkarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylkarbonylovú skupinu, etylkarbonylovú skupinu, n-propylkarbonylovú skupinu, i-propylkarbonylovú skupinu a n-butylkarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metoxykarbonylová skupina,

SK 288112 Β6 etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-pro-poxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, i-butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina, 1-pentyloxykarbonylová skupina, 2-pentyloxykarbonylová skupina, 3-pentyloxykarbonylová skupina, i-pentyloxykarbonylová skupina, neopentyloxykarbonylov skupina, t-pentyloxykarbonylová skupina, 1-hexyloxykarbonylová skupina, 2-hexyloxykarbonylová skupina, 3-hexyloxykarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, i-propoxykarbonylovú skupinu, n-butoxykarbonylovú skupinu, i-butoxykarbonylovú skupinu, s-butoxykarbonylovú skupinu a t-butoxykarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metánesulfonylová skupina, etánesulfonylová skupina atď.

Príkladmi arylkarbonylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad benzoylová skupina, p-metylbenzoylová skupina, p-t-butylbenzoylovä skupina, p-metoxybenzoylová skupina, p-chlórobenzoylová skupina, p-nitro-benzoylová skupina, p-kyanobenzoylová skupina, o-bifenylylkarbonylová skupina, m-bifenylylkarbonylová skupina, p-bifenylylkarbonylová skupina, α-naftylkarbonylová skupina, β-naftylkarbonylová skupina, 1-antrylkarbonylová skupina, 2-antrylkarbonylová skupina, 9-antrylkarbonylová skupina, 1-fenantrylkarbonylová skupina, 2-fenantrylkarbonylová skupina, 3-fenantrylkarbonylová skupina, 4-fenantrylkarbonylová skupina, 9-fenantrylkarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť benzoylovú skupinu, p-nitrobenzoylovú skupinu a p-kyanobenzoylovú skupinu.

Príkladmi alkylureylenovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylureylenová skupina, etylureylenová skupina, n-propylureylenová skupina, i-propylureylenová skupina, n-butylureylenová skupina, i-butylureylenová skupina, s-butylureylenová skupina, t-butylureylenová skupina, 1-pentylureylenová skupina, 2-pentylureylenová skupina, 3-pentylureylenová skupina, i-pentylureylenová skupina, neopentylureylenová skupina, 1-hexylureylenová skupina, 2-hexylureylenová skupina, 3-hexylureylenová skupina, 1,1,2-trimetyl-n-pentylureylenová skupina, 1,2,2-trimetyl-n-pentylureylenová skupina, 3,3-dimetyl-n-butylureylenová skupina atď.

Príkladmi arylalkylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku sú napríklad benzylová skupina, 1-fenetylová skupina, 2-fenetylová skupina, 1-fenylpropylová skupina, 2-fenylpropylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 5-fenylpentylová skupina, 6-fenylhexylová skupina, 1-naftylmetylová skupina, 2-naftylmetylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť benzylovú skupinu, 2-fenetylovú skupinu a 3-fenylpropylovú skupinu.

Príkladmi alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metoxykarbonylaminoskupina, etoxykarbonylaminoskupina, n-propoxykarbonylaminoskupina, i-propoxykarbonylaminoskupina, n-butoxykarbonylaminoskupina, i-butoxykarbonylaminoskupina, s-butoxykarbonylamino, t-butoxykarbonylaminoskupina, 1-pentyloxykarbonylaminoskupina, 2-pentyloxykarbonylaminoskupina, 3-pentyloxykarbonylaminoskupina, i-pentyloxykarbonylaminoskupina, neopentyloxykarbonylaminoskupina, t-pentyloxykarbonylaminoskupina, 1 -hexyloxykarbonylaminoskupina, 2-hexyloxykarbonylaminoskupina, 3-hexyloxykarbonylaminoskupina atď.

Príkladmi aryloxyskupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenoxyskupina, p-metylfenoxyskupina, p-t-butylfenoxyskupina, p-metoxyfenoxyskupina, p-chlórfenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina, p-kyanofenoxyskupina, o-bifenylyloxyskupina, m-bifenylyloxyskupina, p-bifenylyloxyskupina, α-naftoxyskupina, β-naftoxyskupina, 1-antoryloxyskupina, 2-antoryloxyskupina, 9-antoryloxyskupina, 1-fenantryloxyskupina, 2-fenantryloxyskupina, 3-fenantryloxyskupina, 4-fenantryloxyskupina, 9-fenantryloxyskupina a pod.

Príkladmi arylkarbonylaminoskupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad benzoylaminoskupina, p-metylbenzoylaminoskupina, p-t-butylbenzoylaminoskupina, p-metoxybenzoylaminoskupina, p-chlórobenzoylaminoskupina, p-nitrobenzoylaminoskupina, p-kyanobenzoylaminoskupina, o-bifenylylkarbonylaminoskupina, m-bifenylylkarbonylaminoskupina, p-bifenylylkarbonylaminoskupina, a-naftylkarbonylaminoskupina, β-naftylkarbonylaminoskupina, 1-antrylkarbonylaminoskupina, 2-antrylkarbonylaminoskupina, 9-antrylkarbonylaminoskupina, 1-fenantrylkarbonylaminoskupina, 2-fenantrylkarbonylaminoskupina, 3-fenantrylkarbonylaminoskupina, 4-fenantrylkarbonylaminoskupina, 9-fenantrylkarbonylaminoskupina atď.

Príkladmi cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.

Príkladmi cykloalkenylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka sú napríklad 1-c-pentenylová skupina, 2-c-pentenylová skupina, 3-c-pentenylová skupina, l-metyl-2-c-pentenylová skupina, l-metyl-3-c-pentenylová skupina, 2-metyl-1-c-pentenylová skupina, 2-metyl-2-c-pentenylová skupina, 2-metyl-3-c-pentenylová skupina, 2-metyl-4-c-pentenylová skupina, 2-metyl-5-c-pentenylová skupina, 2-metylén-c-pentylová skupina, 3-metyl- 1-c-pentenylová skupina, 3-metyl-2-c-pentenylová skupina, 3-metyl-3-c-pentenylová skupina, 36

SK 288112 Β6

-metyl-4-c-pentenylová skupina, 3-metyl-5-c-pentenylová skupina, 3-metylene-c-pentylová skupina, 1-c-hexenylová skupina, 2-c-hexenylová skupina, 3-c-hexenylová skupina, 1-c-heptenylová skupina, 2-c-heptenylová skupina, 3-c-heptenylová skupina, 4-c-heptenylová skupina, 1-c-oktenylová skupina, 2-c-oktenylová skupina, 3-c-oktenylová skupina, 4-c-oktenylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť 1-c-pentenylovú skupinu, 2-c-pentenylovú skupinu, 3-c-pentenylovú skupinu, 1-c-hexenylovú skupinu, 2-c-hexenylovú skupinu a 3-c-hexenylovú skupinu.

Konkrétne príklady substituentov na zlúčeninách použitých v rámci vynálezu sú nasledujúce.

Konkrétnym príkladom R¹ a R² je výhodne metylová skupina.

Konkrétnym príkladom R³ je výhodne hydroxyskupina.

Konkrétnym príkladom R⁴ je výhodne atóm vodíka.

Konkrétne príklady -X-Y-Z sú výhodne -NHSO₂Me, -NMeSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂CF₃, -NHTs, -NMe₂ a-NHMe a výhodnejšie -NHSO₂Me a -NMeSO₂Me.

Konkrétne príklady W sú výhodne atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, i-propylová skupina, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupina, metoxyskupina a NHSO₂Me. V prípade, že je W prítomné v polohe 5 benzopyránového kruhu, potom W znamená výhodne atóm vodíka. V prípade, že je W prítomné v polohe 6, potom W znamená výhodne atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, i-propylovú skupinu, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu a NHSO₂Me. Okrem toho v prípade, že je W prítomné v polohe 8, potom W znamená výhodne atóm vodíka a metylovú skupinu.

Výhodnejšie, konkrétne príklady W znamenajú atóm vodíka, atóm brómu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu a NHSO₂Me v polohe 6 a atóm vodíka a metylovú skupinu v polohe 8, a ďalej výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu a metoxyskupinu v polohe 6.

Konkrétne príklady N-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-R⁵ sú výhodne nasledujúce.

N-Me

N-Et

O

N'-'jO )H

SK 288112 Β6

OH

N

H₂NO₂S

'SO₃H _NO0

N

coch₃

N

zOPh

_N^Ô	_N^V	OMe
Cl N-^-Cx^	„JX°* Ua	X^-COjH _n^xAX_NO2
ⁿ^Q\) 0-7	ηηθ	N-^AX^oMe
	OH	x^NHCOPh
,-XO	OH „xr	N-^XX}

SK 288112 Β6

Konkrétne príklady N-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-R^{5 * * * * 10} sú výhodnejšie nasledujúce.

Konkrétne príklady výhodných zlúčenín, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, sú uvedené v neskôr uvedených tabuľkách 1 až 59, predsa len je potrebné upozorniť, že ide iba o ilustratívne príklady, ktoré neobmedzujú rozsah vynálezu.

Zlúčenina podľa vynálezu má asymmetrické atómy uhlíka v polohe-3 a polohe-4, a vďaka týmto asymmetrickým atómom uhlíka teda existujú optické izoméry tejto zlúčeniny, pričom opticky aktívne látky je tiež možné použiť pri aplikácii vynálezu ako racemické modifikácie. Okrem toho do rozsahu vynálezu tiež patria cis-a trans-izomér odvodený na základe konfigurácie v polohe-3 a polohe-4, pričom výhodný je trans-izomér.

Okrem toho, pokiaľ môžu zlúčeniny tvoriť svoje soli, potom je možné ako účinné zložky tiež použiť ich farmaceutický prijateľné soli.

Príkladmi farmaceutický prijateľnej soli sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánesulfonáty, acetáty, benzoáty, tartráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, jablčnany, glukonáty, salicyláty atď.

Výhodne je možné uviesť hydrochloridy, metánesulfonáty a maleáty.

Teraz nasleduje ilustratívny príklad spôsobu prípravy zlúčeniny podľa vynálezu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné získať použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (2) ako východiskového materiálu, ako ukazuje neskôr uvedená reakčná schéma.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (2) je možné syntetizovať známymi spôsobmi (spôsoby opísané v J. M.

Evans etal., J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986,29, 2194; J. T. North etal., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; rovnako ako v Japanese Patent Laid-open Nos. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 a Hei 11-209366 a pod.).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená SO alebo SO₂, je možné získať uvedeným spôsobom,

(2) (1-1)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, W a Z majú skôr uvedené významy, r znamená 1 alebo 2, X¹ znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu atď., a X² znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu atď.

Takže zlúčeninu (1-1), kde R⁶ znamená atóm vodíka, je možné získať uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (2) do reakcie s Z-S(O)_r-X‘ v prítomnosti bázy.

Okrem toho je možné zlúčeninu (1-2), kde R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, získať uvedením zlúčeniny (1-1) do reakcie s R⁶-X² v prítomnosti bázy.

V prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, sa pred reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s Z-S(O)r-X‘, zavedie do polohy R⁴ ochranná skupina, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina a pod., a po zavedení Z-S(O)r-X* alebo R⁶-X², ktorej poskytne zlúčeninu (I-1) alebo (1-2) sa ochranná skupina odstráni.

Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina atď., je možné uskutočniť ľubovoľným známym spôsobom.

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s Z-S(O)_r-X‘ je možné zmieniť nasledujúce.

Napríklad je možné zmieniť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetyl-sulfoxid, rozpúšťadlá amido vého typu napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid, rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo cyklopentylmetyl-éter, rozpúšťadlá halogénového typu, napríklad dichlórmetán, chlóroform nebo dichlóretán, rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril alebo propionitril, rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén, rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, napríklad hexán nebo heptán, a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu uskutočňovať za absencie ľubovoľného rozpúšťadla. Výhodne je možné uviesť rozpúšťadlá éterového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od -10 °C do 80 °C.

Molámy pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 20,0, výhodne 1,0 až 10,0, pre Z-S(O)_rX*/ zlúčenina (2).

Báza zahrnuje trialkylamíny, napríklad trietylamin a etyldiizopropylamín, pyridinamíny, napríklad pyri11

SK 288112 Β6 dín, 2,6-lutidín, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridín a protónovú hubu, a anorganickej bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodne je možné zmieniť trietylamín, etyidiizo- propylamín a pyridín.

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) s R⁶-X² je možné uviesť nasledujúce.

Je možné uviesť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetylsulfoxid, rozpúšťadlá amidového typu, napríklad dimetylformamid a dimetylacetamid, rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán a cyklopentylmetyléter, rozpúšťadlá halogén typu, napríklad dichlórmetán, chlóroform a dichlóretán, rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril a propionitril, rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metylétylketón a metylizobutylketón, rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén, rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, napríklad hexán a heptán, a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu usktočňovať pri absencii ľubovoľného rozpúšťadla. Výhodne je možné zmieniť rozpúšťadlá ketónového typu a rozpúšťadlá éterového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od 20 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla.

Molámy pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 20,0, výhodne 1,0 až 10,0, pre R⁶X²/ zlúčenina (1-1).

Báza zahrnuje trialkylamín, napríklad trietylamín a etyldiizopropylamín, pyridinamíny, napríklad pyridín, 2,6-lutidín, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridín a protónovú húbu, a anorganické bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodne je možné uviesť anorganické bázy, napríklad uhličitan draselný.

Neskôr uvedený spôsob môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená jednoduchú väzbu, a Z izalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovými skupinami (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)).

protekcia (P¹)

Z¹-X² báza

P¹ (4)

kde majú R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, W a X² majú skôr definované významy, Z¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovými skupinami (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)), a P¹ znamená ochrannú skupinu, akou je napríklad formylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina atď.

To znamená, že zlúčeninu 1-3, kde R⁶ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca (2) za vzniku zlúčeniny 3, reakciou zlúčeniny 3 s -X² v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 4, a následným odstránením ochrannej skupiny.

Okrem toho, je možné zlúčeninu 1-4, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné získať reakciou zlúčeniny 1-3 s R⁶-X² v prítomnosti bázy.

V prípade, keď R⁴ znamená atóm vodíka, sa činidlo na zavedenie ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny vše12 obecného vzorca (2) použije v množstve dvoch ekvivalentov alebo viac na zavedenie ochranných skupín P¹do dvoch atómov dusíka v polohe-4 a polohe-7, alebo sa pred zavedením ochrannej skupiny P¹, ochranná skupina, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina a pod., zavedie do polohy R⁴, a ochranná skupina sa odstráni súčasne alebo následne po reakcii s - X², čím sa získa zlúčenina 1-3.

Zlúčeninu 1-4, kde R⁴ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina a pod., do polohy R⁴ pred reakciou zlúčeniny 1-3 s R⁶-X², a následným odstránením ochrannej skupiny po reakcii s R⁶-X².

Zavedenie ochrannej skupiny P* sa dosiahne pôsobením kyselinou mravčou-kyselinou octovou, anhydridom kyseliny octovej alebo fenylformiátom napríklad v prípade formylovej skupiny, di-t-butyldikarbonátom v prípade t-butoxykarbonylovej skupiny a benzylchlórformiátom v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny, ľubovoľným známym spôsobom.

Reakčné podmienky na prípravu zlúčeniny 4 zo zlúčeniny 3 a -X² v prítomnosti bázy sa podobá podmienkam použitým pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) s R⁶-X².

Odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne ľubovoľným známym spôsobom ošetrenia, napríklad pôsobením kyselinou alebo bázou, alebo hydrolýzou a pod.

Reakčné podmienky na prípravu zlúčeniny 1-4 zo zlúčeniny 1-3 a R^s-X² v prítomnosti bázy sú podobné tým, ktoré sa použijú pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (I-1) s R⁶-X².

Neskôr uvedený spôsob môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená jednoduchú väzbu, a Z znamená fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka).

P¹ (5)

(1-5) (1-6) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, P¹, W a X² majú skôr definované významy, Z² znamená fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) a X³znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu atď.

To znamená, že zlúčenina 1-5, kde R⁶ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca (2) za vzniku zlúčeniny 3, reakciou zlúčeniny 3 s Z²-X³ v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 5, a následným odstránením ochrannej skupiny.

Okrem toho, je možné zlúčeninu 1-6, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, získať reakciou zlúčeniny 1-5 s R^ô-X² v prítomnosti bázy.

V prípade, keď R⁴ znamená atóm vodíka, sa činidlo na zavedenie ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca (2) použije v množstve dvoch ekvivalentov alebo viac na zavedenie ochranných skupín P¹do dvoch atómov dusíka v polohe-4-a polohe-7, alebo sa pred zavedením ochrannej skupiny P¹ zavedie ochranná skupina, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina a pod., do polohy R⁴, a ochranná skupina sa odstráni súčasne alebo následne po reakcii s Z²-X³ za vzniku zlúčeniny 1-5.

Zlúčeninu 1-6, keď R⁴ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina a pod., do polohy R⁴ pred reakciou zlúčeniny 1-5 s R⁶-X², a následným odstránením ochrannej skupiny po reakcii s R⁶-X².

Zavedenie ochrannej skupiny P* sa dosiahne pôsobením kyselinou mravčou-kyselinou octovou, anhydridom kyseliny octovej alebo fenylformiátom napríklad v prípade formylovej skupiny, di-t-butyldikarbonátom v prípade t-butoxykarbonylovej skupiny a benzylchlorformiátom v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny ľubovoľným známym spôsobom.

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (3) s Z²X³ je možné uviesť nasledujúce.

Je možné zmieniť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetylsulfoxid, rozpúšťadlá amidového typu, napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid, rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo cyklopentylmethyléter, rozpúšťadlá halogénového typu, napríklad dichlórmetán, chloroform a dichlóretán, rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril a propionitril, rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metyletylketón a metylizobutylketón, rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén, rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, napríklad hexán a heptán, a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu uskutočňovať za absencie ľubovoľného rozpúšťadla. Výhodne je možné uviesť rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, rozpúšťadlá sulfoxidového typu a rozpúšťadlá amidového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od 50 °C do 120 °C.

Molámy pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 do 20,0, výhodne od 1,0 do 10,0, v prípade Z²-X³/zIúčenina 3.

Báza zahrnuje trialkylamíny, napríklad trietylamín a etyldiizopropylamín, pyridinamíny, napríklad pyridín, 2,6-lutidín, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridín a protónovú húbu, metalalkoxid, napríklad t-butoxid draselný, t-butoxid sodný, etoxid sodný a etoxid draselný a anorganické bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Výhodne je možné uviesť kovové alkoxidy a anorganické bázy.

Do reakčného systému je možné pridať kovové katalyzátory. Kovové katalyzátory zahrnujú meďnaté katalyzátory, akými sú napríklad jodid meďnatý, chlorid meďnatý a oxid medi, a palládiové katalyzátory, napríklad chlorid palládia, bromid palládia, jodid palládia, dichlorbis(acetonitril)-paládium, dichlor bis(benzonitril)paládium, dichlorbis(trifenylfosfin)paládium, dichlorbis(difenylfosfinoetan)paládium, dichlorbis(difenylfosfinopropan)paládium, dichlorbis(difenylfosfinobutan) paládium, acetát paládnatý, tetrakistrifenylfosfinpaládium, paládiumbenzylidenacetón a pod.

Pokiaľ sa použije kovový katalyzátor, potom je možné pridať ľubovoľné ligandy. Ligandy zahrnujú fosfínový ligand, napríklad trifenylfosfín, tributylfosfln, difenylfosfino-etán, difenylfosfinopropán a difenylfosfinobután.

Odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne ľubovoľným známym spôsobom ošetrenia, napríklad pôsobením kyseliny alebo bázy, alebo hydrogenolýzou a pod.

Reakčné podmienky na prípravu zlúčeniny 1-6 zo zlúčeniny 1-5 a R⁶-X² v prítomnosti bázy sú podobné s tými, ktoré sa použijú pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) s R⁶-X².

Syntézu opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné dosiahnuť použitím metód optického rozlíšenia (Japanese Patent Laid-open No. Hei 3-141286, patent US 5 0970 37 a európsky patent EP 409 165).

Okrem toho je možné syntézu opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (2) dosiahnuť použitím asymetrických syntetických metód (PCT Japanese Translation Patent Publication No. Hei 5-507645, Japanese Patent Laid-open Nos. Hei 5-301878 a Hei 7-285983, European Patent Laid-open No. 535377 a patent US 5 420 314).

Ako už bolo opísané skôr autori tohto vynálezu zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) má silný prolongačný účinok na refraktému fázu.

Prolongačný účinok na refraktému fázu je jedným z mechanizmov anti-arytmického účinku a je dôležitým indikátorom, ktorý je možné brať do úvahy pri posudzovaní účinnosti klinickej arytmie. Konvenčné antiarytmické činidlá, ktoré majú predlžujúci účinok na refraktému fázu ako hlavný mechanizmus (napríklad dsotalol patriaci do triedy III klasifikácia antiarytmických činidiel podľa Vaughan Williams) vykazujú terapeutické problémy spočívajúce v indukcii vysoko nebezpečnej arytmie vedúcej k náhlej smrti napríklad v dôsledku torsades de pointes okrem iného v dôsledku prolongácie účinku pôsobiacom vo ventrikulárnom svale korelujúcom s prolongačným účinkom na refraktému fázu, a tak sa stávajú terapeutickým problémom pri arytmii najmä svalu srdcovej siene (napríklad supraventrikulámej tachykardii, predsieňový flutter, fibriláciu

SK 288112 Β6 predsiení a pod).

V snahe riešiť tieto problémy urobili vynálezcovia výskum zameraný na nájdenie zlúčenín, ktoré by mali predlžujúci účinok na refraktému fázu selektívne pre sval srdcovej siene a nie pre ventrikulámy sval, a zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca (1) má prolongačný účinok na refraktému fázu selektívnu pre sval srdcovej siene bez akéhokoľvek ovplyvnenia refraktémej fázy a účinku prebiehajúceho vo ventrikulámom svale. Rozdiel medzi zistením, ku ktorému došli vynálezcovia, a doterajším stavom techniky spočíva v tom, že skupina zlúčenín podľa vynálezu poskytuje prolongačný účinok na refraktému fázu, ktorý je selektívny pre sval srdcovej siene, čo je možné demonštrovať skutočnosťou, že nebol preukázaný žiadny vplyv na účinok ovplyvňujúci dobu trvania tejto fázy v izolovanom ventrikulámom svale a nebol teda preukázaný žiadny vlyv na QT na elektrokardiograme anestetikovaného zvieraťa.

Z uvedeného vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú žiadny indukčný účinok na arytmiu vo ventrikulámom svale, a tak môžu prispievať k oveľa bezpečnejšiemu použitiu pri liečbe arytmie, najmä svalu srdcovej siene v porovnaní s doterajším stavom techniky. Súčasné technické znalosti sú prospešné na terapeutické alebo preventívne použitie ako činidlá pôsobiace proti predsieňovej fibrilácii, činidlá pôsobiace proti predsieňovému fluteru a ako činidlá pôsobiace proti predsieňovej tachykardii v súvislosti s paroxysmálnou, chronickou, preoperatívnou, intraoperatívnou alebo postoperatívnou predsieňovou arytmiou, ako prevenciu pri progresii vedúcej k embolu v dôsledku arytmie predsieňovej povahy, ako prevenciu pri progresii vedúcej k ventrikulámej arytmii alebo tachykardii z predsieňovej arytmie alebo tachykardie, a ďalej je možné použiť v prípade odvratiteľne život ohrozujúcej prognóze vďaka preventívnemu účinku na predsieňovú arytmiu alebo tachykardiu, ktoré vedú k ventrikulámej arytmii alebo tachykardii.

Vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu alebo veterinárnu farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v účinnom množstve na tieto ošetrenia.

Ako formy podania zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť formy na parenterálne podanie, ako napríklad injekcie (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie), masti, čapíky, aerosóly a pod. a formy na orálne podania, akými sú napríklad tablety, kasuly, granuly, pilulky, sirupy, roztoky, emulzie, suspenzie a pod.

Opísaná farmaceutická alebo veterinárna farmaceutická kompozícia obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu v množstve približne 0,01 % až 99,5 %, výhodne približne 0,1 % až 30 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.

Okrem zlúčeniny podľa vynálezu alebo kompozície obsahujúcej zlúčeninu do rozsahu vynálezu patria ďalšie farmaceutické alebo veterinárne farmaceutický účinné zlúčeniny.

Tieto kompozície môžu ďalej obsahovať množinu zlúčenín podľa vynálezu.

Množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá má byť použitá na klinické podanie, sa môže líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a senzitivity pacienta, symptomatického stavu a pod., predsa len sa účinné množstvo pri klinickom podaní pohybuje spravidla približne od 0,003 g do 1,5 g, výhodne od 0,01 g do 0,6 g, na deň pre dospelého.

Predsa len, pokiaľ je to nutné, potom je možné použiť množstvo ležiace mimo skôr zmieneného rozmedzia.

Zlúčenina podľa vynálezu je formulovaná na podanie konvenčnými farmaceutickými prostriedkami.

Tablety, kapsuly, granuly a pilulky na orálne podanie sa pripravujú s použitím excipientov, akými sú napríklad sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol, spojív, akými sú napríklad hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant, metylcelulóza a polyvinylpyrrolidón, rozvolňovadlá, akými sú napríklad škrob, karboxymetylcelulóza alebo jeho vápenatá soľ, mikrokryštalická celulóza a polyetylenglykol, lubrikanty, ako napríklad mastenec, stearát horečnatý alebo vápenatý, a oxid kremičitý, lubrikačné činidlá, ako napríklad laurát sodný a glycerol a pod.

Injekcie, roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a aerosóly sa pripravia použitím rozpúšťadiel pre účinné zložky, akými sú napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol a polyetylénglykol, povrchovo aktívne činidlá, akými sú napríklad sorbita ester mystných kyselín, polyoxyetylénsorbitan ester mastných kyselín, polyoxyetylén ester mastných kyselín, polyoxyetylén éter hydrogenovaného ricínového oleja a lecitín, suspendačné činidlá, akými sú napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, deriváty celulózy, akými sú napríklad metylcelulóza a pod., a prírodné gumy, akými sú napríklad arabská guma, tragant a pod., a konzervačné činidlá, akými sú napríklad estery p-hydroxybenzoovej kyseliny, benzalkoniumchlorid, soli kyseliny sorbovej a pod.

Pre masti, ktoré sú transdermálne adsorptívnymi farmaceutikami, je možné napríklad použiť bielu vazelínu, tekutý parafín, vyššie alkoholy, masti Macrogol, hydrofílné masti, bázy typu vodného gélu a pod.

Čapíky sa pripravujú napríklad s použitím kakaových tukov, polyetyléneglykolu, lanolínu, triglyceridu mastných kyselín, kokosového oleja, polysorbátu a pod.

SK 288112 Β6

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude podrobnejšie ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady syntézy

Okrem toho, Ph,Ph salen mangánový komplex (XY) a Cyc,Ph salen mangánový komplex (XX) označujú opticky aktívne zlúčeniny neskôr uvedených všeobecných vzorcov, ktoré sa syntetizovali spôsobom podobným spôsobu opísanému v Japanese Patent Laid-open No. Hei 7-285983.

Príklad syntézy 1

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyl-etyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid

Do roztoku 4-metoxyfenolu (15,0 g, 121 mmol) v acetonitrilu (75 ml) sa pridal počas chladenia ľadom l,8-di-azabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 30 minút (Roztok 1). Do roztoku 2-metyl-3-butyn-2-olu (11,7 g, 139 mmol) v acetonitrile (75 ml) sa pridal počas chladenia ľadom l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol), výsledná zmes sa miešala pri 0 °C po dobu 30 minút, a potom sa pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (25,4 g, 121 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 30 minút (Roztok 2). Chlorid med’ný (36 mg, 0,36 mmol) sa pridal do roztoku roztoku 1, a potom sa počas 15 minút pridal po kvapkách roztok 2. Po ukončení pridávania po kvapkách sa teplota zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok chloridu amónneho, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku. Vodný roztok 1 mol/1 kyseliny chlórovodíkovej sa pridal do zvyšku, výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom, organická fáza sa raz prepláchla vodným roztokom 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát vodným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok priamo použil na následnú reakciu. 6-Metoxy-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán

Roztok 4-(l,l-dimetyl-2-propynyloxy)anizolu v 1,2-dichlórbenzéne (50 ml) sa miešal pri 190 °C 2 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/chlóroform = 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme červenej olejovej látky (2-krok, výťažok: 61 %).

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,41 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 5,64 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,64 - 6,73 (m, 2H)

LC/MS (ESI⁺): 191 [M⁺+l]

6-Metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán

Zmiešaný roztok kyseliny octovej (6,2 ml) a anhydridu kyseliny octovej (6,2 ml) obsahujúci 6-metoxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán (3,1 g, 16,4 mmol) sa ochladil ľadom, po kvapkách sa pridala kyselina dusičná (1,37 ml, 18,0 mmol) a potom sa zmes miešala pri 0 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa pridal do reakčného roztoku vodný roztok 1 mol/1 hydroxidu sodného, výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom (150 ml). Organická fáza sa dvakrát prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltého kryštálu (výťažok: 79 %).

'H-NMR(CDC1₃) δ: 1,44 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 9,6 Ηζ,ΙΗ), 6,69 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)

LC/MS(ESI⁺): 236[M⁺+1 ] (3 R* ,4R*)-3,4-Epoxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7 -nitro-3,4-di- hydro-2H-1 -benzopyrán

Do roztoku (300 ml) acetonitrilu obsahujúceho 6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán (10,0 g, 42,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pridali N-metyl-imidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), (R,R,S,S)-Ph,Ph salen mangánový komplex (XY) (880 mg, 0,850 mmol) a jodosobenzén (18,7 mg, 85,0 mmol) a zmes sa miešala 2 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok tiosulfátu sodného a výsledný roztok sa prefiltroval cez celit. Výsledný filtrát sa extrahoval etylacetátom.

Organická fáza sa prepláchla vodou a roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom hotečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltých kryštálov (výťažok: 75 %, optická čistota: 99,7 % ee). ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,53 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H)

MS (El): 251 [M⁺]

HPLC: 18,6 min. (enantiomér24.1 min.)

HPLC podmienky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/O,01 M NaCl aq. = 1/3/5, 1,0 ml/min., 40 °C, 256 nm (3R*,4S*)-6-Metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)- amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

HN

Do roztoku (3Ä*,4R*)-3,4-epoxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7- nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (2,50 g, 9,95 mmol) v 1,4-dioxáne (5,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridali perchlorát lítny (1,06 g, 9,95 mmol) a 2-(fenyletyl)-amín (1,50 ml, 11,9 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C 1 h.

Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a

SK 288112 Β6 potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6/4) a finálny produkt sa získal vo forme oranžovej amorfnej látky (kvantitativný výťažok).

'H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,73 až 2,95 (m, 4H), 3,60 (d, J= 10,0 Ηζ,ΙΗ), 3,68 (d, J = = 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s,lH), 7,21 až 7,35 (m, 6H)

MS (EI): 372 [M⁺] t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-di- metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-ylkarbamát

MeO.

BocN .OH

Do roztoku (3Ä*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-3-olu (407 mg, 1,09 mmol) a di-t-butyldikarbonátu (477 mg, 2,19 mmol) v tetrahydrofuránu (6,0 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (305 ml, 2,19 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného pridal do reakčného roztoku a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltej amorfnej látky (výťažok: 88 %).

MS (EI): 473 [M⁺+l] t-Buty l(2-feny lety 1)(3Ä *, 4S*)-1 -amino-3 -hydroxy-6-metoxy-2,2-dimety 1-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-ylkarbamát

MeO.

BocN ,OH

Roztok t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,45*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (1,32 g, 2,80 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (132 mg) v metanole (26 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 94 %).

LC/MS (ESI⁺): 443 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,45*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-di-metyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-y lkarbamát

MeO.

BocN .OH

MsHN

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R* 4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (1,16 g, 2,62 mmol) v pyridínu (11,6 ml) sa pri 0 °C pridal metánsulfonylchlorid (0,223 ml, 2,88 mmol), teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny

SK 288112 Β6 chlorovodíkovej, ktorá nastavila pH na 5 až 9, a potom sa zmes extrahovala etylacetátom.

Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej olejovej látky (výťažok: 77 %).

MS (EI): 520 [M⁺]

N-{(3/?*,4S*)-3-Hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyl-etyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7yl}metán- sulfónamid

HN

MeO

MsHN

Roztok t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S'*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,577 mmol) v dichlórmetáne (3,0 ml) sa ochladil na 0 °C, pridala sa kyselina trifluóroctová (3,0 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2/1) a finálny produkt sa získal vo forme sivej amorfnej látky (výťažok: 99 %).

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,12 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,93 až 3,16 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,02 až 7,32 (m, 7H)

MS (EI): 420[M⁺]

Príklad syntézy 2

N-{(3R*4S*)-3,6-Dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid

HN

T T T H-Br

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S*)-7-{(metyl-sulfonyl)amino}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (3,0 ml) sa počas chladenia ľadom pridal roztok 1 mol/1 bromidu boritého v dichlórmetánu (2,88 ml, 2,88 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa pridal metanol a výsledná zmes sa miešala 30 minút a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prepláchol etylacetátom a výsledná pevná látka sa sušila pri zníženom tlaku pri 50 °C 2 h, a tým sa získal bromovodík cieľového produktu vo forme žltej pevnej látky (výťažok: 56 %).

‘H-NMR (DMSO-de) δ: 1,08 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,99 až 3,11 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,89 (dd, J= 6,6, 8,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,23 až 7,36 (m, 5H), 8,82 (s, 1H), 8,88 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 407[M⁺+l], (ESI^-): 405[M⁺-l]

Príklad syntézy 3

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyl-etyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yljmetylmetán- sulfónamid

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran-4-y lkarbamát

MeO.

OH

N

Ms

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-metylsulfonylamino)-3,4-di-hydro-2H-l-benzopyran-4-y lkarbamát (227 mg, 0,423 mmol) a uhličitanu draselného (76 mg, 0,550 mmol) v acetóne (2,3 ml) sa pri teplote miestnosti pridal metyljodid (0,040 ml, 0,635 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc.

Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a voda sa pridala do zvyšku. Výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 93 %). LC/MS (ESI⁺): 535[M⁺+1], 557[M⁺+Na]

N-(3R*,#5*)-3-Hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}-N-metyl- metánsulfónamid

MeO.

N

Ms

OH

H-CI

Roztok 4 mol/1 hydrogénchlorid v 1,4-dioxánu (2,01 ml, 8,04 mmol) sa pridal pri teplote miestnosti do t-butyl(2-fenyletyl) (37?*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (201 mg, 0,389 mmol), a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C počas minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka sa prepláchla 2-propanolom, a tak sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bledomodrej pevnej látky (výťažok: 84 %).

7,36 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 9,48 (brs, 1H), 9,81 (brs, 1H)

LC/MS (ESĹ): 435 [M⁺+l]

Príklad syntézy 4

N-{(37?*,45*ý-4-[(2-Cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl} -metánsulfónamid

HN

MeO

OH

MsHN (3Ä*,4S*)-4-Amino-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

SK 288112 Β6

MeO

O2N

NH₂

.OH

Do roztoku (3/č*,4R*)-3,4-epoxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7- nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (2,64 g, 10,5 mmol) v etanole (26 ml), sa pridala amóniová voda (26 ml) a výsledná zmes sa miešala v uzavretej skúmavke pri 100 °C 2 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo.

Vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného sa pridal do zvyšku a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, a tak sa získal finálny produkt vo forme červenej amorfnej látky (výťažok: 84 %).

'H-NMR (DMSO-cL) δ: 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60 (brs, 3H), 3,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J= Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).

t-Buty 1 {(3R *, 4S*)-3 -hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl} karbamát

MeO.

NHBoc •k ^OH

Do roztoku (3R*,45*)-4-amino-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (2,62 g, 9,77 mmol) a di-t-butyldikarbonátu (4,26 g, 19,5 mmol) v tetrahydrofuráne (52 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (2,72 ml, 19,5 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltej j látky (výťažok: 92 %).

pevnej latky (výťažok: 92 %).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,24 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,61 (s, 1H), 3,47 až 3,51 (m, 1H), 3,62 až 3,67 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,87 až 4,94 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) t-Butyl {{3R*,4S*)-1 -airtino-3 -hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl} karbamát

NHBoc >\^ΟΗ

Roztok t-butyl(3R*,‘/S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (3,31 g, 8,96 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (330 mg) v etanole (66 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (chloroform/metanol = 30/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 33 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,20 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 7,4, 8,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 339[M⁺+1], 361[M⁺+Na] t-Butyl(3R*,45*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

NHBoc

MeO.

OH

MsHN

SK 288112 Β6

Do roztoku t-butyl {(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl}karbamátu (980 mg, 2,90 mmol) v pyridíne sa pridal (9,8 ml) metánsulfonylchlorid (0,25 ml, 3,19 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, ktorý nastavil pH na 5 až 9, a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa stuhnutý zvyšok prepláchol zmiešaným roztokom metanolu a diizopropyléteru a finálny produkt sa získal vo forme ružovej pevnej látky (výťažok: 79 %).

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,22 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,00 (s, 3H), 3,61 (dd,J= 3,0, 8,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,69 (dd, J= 8,0, 8,9 Hz, 1H), 4,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,01 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺):438 [M⁺+Na], (ESľ): 415[M⁺-1 ]

N-{/3Ä*,45*)-(4-Amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-7-yl)}metánsulfónamid hydrochlorid nh₂

MsHnXAA'

Roztok 4 mol/1 hydrogénchlorid-l,4-dioxánu (2,52 ml, 10,1 mmol) sa pridal do t-butyl{(3/?*45'*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl}karbamátu (419 mg, 1,00 mmol) pri teplote miestnosti a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C počas 30 minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka sa prepláchla diizopropyléterom a tým sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 99 %).

LC/MS (ESI⁺): 339 [M⁺+Na], (ESľ): 315[M⁺-1]

N-{(3Ä*,4S*)-4-[(2-Cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-y 1} -metánsulfónamid

Do roztoku N-((3/?*, 4S*j-4-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-7-yl)metánsulfonamidu hydrochloridu (118 mg, 0,34 mmol), cyklohexylacetaldehydu (63 mg, 0,50 mmol) a trietylamínu (0,034 ml, 0,34 mmol) v metanole (2,4 ml) sa pridal pri teplote miestnosti kyanoborohydrid sodný (42 mg, 0,67 mmol) a zmes sa miešala pri tejto teplote 2 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1/2) a finálny produkt sa získal vo forme olejovej látky. Roztok 4 mol/1 hydrogénchloridu v 4-dioxánu (0,40 ml, 2,0 mmol) sa pridal do olejovej látky ako 1,4-dioxánový roztok (0,40 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 30 minút. Ďalej sa pridal izopropyléter (5 ml) a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút, výsledné kryštály sa odfiltrovali, a tým sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 34 %).

‘H-NMR (CDClj) δ: 0,87 až 1,69 (m, 13H), 1,24 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,49 až 2,57 (m, 1H), 2,63 až 2,72 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) LC/MS (ESI⁺) 427 [M⁺+1 ], (ESľ): 425[M⁺-1 ]

Príklad syntézy 5

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(n-pentylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid

SK 288112 Β6

Hydrochlorid finálneho produktu sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 32 %) syntézou podobnou skôr zmienenému spôsobu.

‘H-NMR (CDC13) δ: 0,90 (t,J= 6,8 Hz, 3H), 1,23 až 1,52 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,47 až 2,55 (m,lH), 2,61 až 2,70 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (d, J= 9,8 Ηζ,ΙΗ), 3,66 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,99 (s,lH)

LC/MS (ESI⁺): 387[M⁺+1], (ESI ): 385[M⁺-1]

Príklad syntézy 6

N-{(3/?*,4S*)-3-Hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade syntézy 1 (2-krok, výťažok: 70 %).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 5,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H)

MS (EI): 219 [M⁺] (3R*,4R*)-3,4-Epoxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán

Do roztoku (50 ml) etylacetátu obsahujúceho 2,2,8-trimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán (3,32 g, 15,1 mmol) sa pri teplote miestnosti pridali N-metylimidazol (0,482 ml, 6,05 mmol) a (R,R,S,S)-Ph,Ph salen mangánový komplex (XY) (142 mg, 0,151 mmol) a po kvapkách sa pridal vodný roztok chlómanu sodného (34,1 ml, 1,776 mol/kg, 60,5 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok tiosulfátu sodného, výsledný roztok sa prefiltroval cez celit. Výsledný filtrát sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla vodou a vodným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 7/1) a finálny produkt sa získal vo forme bledožltého kryštálu (výťažok: 78 %, optická čistota: 99 % ee).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Ηζ,ΙΗ)

HPLC: 18,7 min. (enantiomér21,8 min.)

HPLC podmienky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/0.01 MnaCl aq. = 1/3/3, 1,0 ml/min., 40 °C, 256 nm

SK 288112 Β6 (3/?*,7S*)-2,2,8-Trimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

Do roztoku (3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (600 mg, 2,55 mmol) v 1,4-dioxáne (1,2 ml) sa pri teplote miestnosti pridali perchlorát lítny (271 mg, 2,55 mmol) a 2-(fenyletyl)-amín (0,384 ml, 3,06 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal saturated chlorid amónny a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifíkoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme oranžovej olejovej látky (výťažok: 99 %).

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,16 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,54 (d, J= 10, 0Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10, 0 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8, 5 Hz, 1H), 7,19 (m, 6H)

MS (EI): 356[M⁺] t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku (3/?*,4S*)-2,2,8-trimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (896 mg, 2,51 mmol) a di-t-butyldikarbonátu (1,10 g, 5,03 mmol) v tetrahydrofuráne (9,0 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (700 μΐ, 5,03 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifíkoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 86 %).

MS (EI): 456 [M⁺] t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Roztok t-butyl(2-fenyletyl) (3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (980 mg, 2,15 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (98 mg) v etanole (19,6 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti cez noc. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifíkoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 87 %).

LC/MS (ESI⁺): 427 [M⁺+1 ] t-Butyl(2-fenyletyl) (3/?*,45*)l-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl-karbamát

MsHN

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3/?*,7S*)-/-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl-karbamátu (440 mg, 1,03 mmol) v pyridínu (4,4 ml) sa pri teplote miestnosti pridal metánesulfonylchlorid (0,31 ml, 3,52 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, ktorá nastavila pH na 5 až 9, a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikova stĺpcovo chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej olejovej látky (výťažok: 75 %).

LC/MS (ESI⁺): 527 [M⁺+Na], (ESľ): 503[M⁺-l]

N-{3-Hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid

MsHN

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (390 mg, 0,77 mmol) v 1,4-dioxáne (3,9 ml) sa pri teplote miestnosti pridal roztok (1,94 ml, 7,8 mmol) 4 mol/1 hydrogéchlorid-l,4-dioxánu a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C počas 30 minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo, a výsledná pevná látka sa prepláchla roztokom etylacetátu/hexánu = 1/3 a hydrochlorid finálneho produktu sa získal vo forme bezfarebnej látky (výťažok: 92 %).

'H-NMR (DMSO-de) δ: 1,08 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,02 až 3,36 (m, 4H), 4,01 (dd, J= 6,1,8, 2 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,22 až 7,34 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).

Príklad syntézy 7

N-{3/?*,4S'*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamidmaleát

Suspenzia (3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-2H-l-benzopyran-3-olmaleátu (5,20 g,

11,3 mmol) v etylacetáte sa neutralizovala vodným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a sušila nad síranom horečnatým. Po zahustení pri zníženom tlaku sa výsledný {3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)-amino]-2H-l-benzopyran-3-ol nariedil tetrahydrofuránom (50 ml). Pridal sa di-t-butyldikarbonát (2,96 g, 27,1 mmol) a výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 deň a zahustil pri zníženom tlaku. Do výsledného zvyšku sa pridal etylacetát a výsledná zmes sa prepláchla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 10 : 1) a získal sa t-butyí(2-fenyletyl)(3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát (výťažok: 91 %).

MS (ESI*) m/z; 443 [M⁺+l]

MS (ESf) m/z; 441[M⁺-1] t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-di-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl-karbamátu (4,55 g, 10,3 mmol) v etanole (91 ml) sa pridalo paládium na uhlíku (230 mg) a pri normálnom tlaku sa pridal vodík, potom sa zmes miešala 1 deň pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku.

Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 5/1) a získal sa t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát (výťažok: 93 %).

MS (ESI⁺) m/z; 413[M⁺+1]

MS (ESf) m/z; 457 [M⁺+45, HCO₂H adukt] t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánesulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S'*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (321 mg, 0,779 mmol) v tetrahydrofúráne (3,2 ml) sa pridal trietylamín (239 μΐ, 1,71 mmol) a po kvapkách pri 0 °C sa pridal mesylchlorid (60,3 μΐ, 0, 779 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 h, a potom sa pri 0 °C pridal ďalší mesylchlorid (60,3 ml, 0,779 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti sa zmes neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, reakčný roztok sa prepláchol nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, výsledná organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : etylacetát = 3 : 1) a získal sa t-butyl(2-fenyletyl)-(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výťažok: 65 %).

MS (ESf) m/z; 491[M⁺+1]

MS (ESf) m/z; 489 [M⁺-1]

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid

SK 288112 Β6

HN

OH

Roztok (24 ml) 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej-dioxánu obsahujúci t-butyl(2-fenyletyl){/3/?*,4S*)-3hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl} karbamát (1,2 g, 2,4 mmol) sa miešal pri teplote miestnosti 1 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, reakčný roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifíkoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 1 : 1) za vzniku N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid (výťažok: 58 %).

N-{(3/?*,45'*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid maleát

HN

OH

COOH

Do roztoku N-{(3Ä*,45’*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2- fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid (66,8 mg, 0,171 mmol) v etanole sa po kvapkách pridal roztok kyseliny maleínovej (22 mg, 0,19 mmol) v etanole. Po zahustení pri zníženom tlaku sa výsledná pevná látka suspendovala v etylacetáte. Suspenzia sa miešala a pevná látka sa odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom, vysušila a tak sa získal N-{(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid maleát (výťažok: 85 %).

Biela pevná látka:

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,10 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,80 až 3,50 (m, 7H), 3,90 (m,lH), 4,31 (m,lH), 6,04 (s, 2H), 6,16 (m,lH), 6,65 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 5H), 7,5 (m, 1H), 9,93 (br, 1H),

MS (ESI⁺) m/z; 391 [M⁺+l] MS (ESI ) m/z; 389 [M⁺-1]

Príklad syntézy 8

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}etánsulfonamid hydrochlorid t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

BocN .OH

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*,4S*)-7-[(etylsulfonyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát h₂n

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(37?*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (190 mg, 0,459 mmol) v pyridínu (2 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C etylsulfonylchlorid (48 μΐ, 0,46 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 14 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3 : 1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-7-/(etylsulfo-nyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzo-pyran-4-ylkarbamát v kvantitatívnom množstve.

MS (ESI’) m/z; 503 [M⁺-1 ]

N-{(3/?*,4S^,*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}etánsulfónamid hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-7-f(etylsulfonyl)-amino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (239 mg, 0,473 mmol) sa suspendoval v 4 mol/1 roztoku hydrochloridu v dioxáne (4 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 h, potom sa pevná látka odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom za vzniku N-{(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-di-metyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}etánsulfonamide hydrochloridu (výťažok: 66 %).

Biela pevná látka:

’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,11 (s, 3H), 1,91 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 2,90 až 3,40 (m, 6H), 3,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,20 až 7,40 (m, 5H), 7,75 (m,lH), 10,03 (s, 1H).

MS (ESI⁺)m/z; 405[M⁺+l]

MS (ESr)m/z; 403[M⁺-l]

Príklad syntézy 9

N-{(3/f*,45*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-metylbenzén-sulfónamid t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(4-metylfenyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-4-ylkarbamát

SK 288112 Β6

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

MS (ESI⁺)m/z; 567[M⁺+1]

MS (ESI')m/z; 565[M⁺-1]

N-{(3Ä*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-metylbenzén-sulfónamid

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 8.

Biela pevná látka:

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,10 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 až 3,00 (m, 4H), 3,35 až 3,60 (m,2H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 1,9 Hz, 8, 3 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 až 7,35 (m, 7H), 7,68 (m, 2H).

(NMR dáta sa získali s použitím voľnej formy skôr získaného hydrochloridu.)

Príklad syntézy 10 l,l,l-Trifluór-N-{(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl} metánsulfonamidmaleát t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-di-metyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyIetyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(trifluórmetyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylety 1)(37?*, 4S*)-1 -amino-3-hydroxy-2,2-dimety 1-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (1,04 g, 2,52 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal trietylamin (879 μΐ, 6,30 mmol) a po kvapkách sa pri -78 °C pridal trifluórmetánsulfonylchlorid (424 μΐ, 2,52 mmol). Po 1 h miešaní sa výsledná zmes prepláchla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, ohriala na teplotu miestnosti a miešala. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 2:1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä* 4S*)-3-hydroxy-2,2-di29 metyl-7-{(trifluórmetyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výťažok: 33 %).

MS (ESľ) m/z; 543 [M⁺-1 ] l,l,l-Trifluór-N-{(37?*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-benzopyran-7-y 1} metán-sulfónamid

Roztok t-butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(trifluórometyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (459 mg, 0,844 mmol) v 4 mol/1 hydrochloridu v dioxánu (9 ml) sa miešal pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát a roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy na síranu horečnatom, sa zvyšok zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal l,l,l-tri-fluór-N-{(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyl-etyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-metánsulfonamid (výťažok: 91 %) vo forme bezfarebného sirupu.

l,l,l-Trifluór-N-{(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-y 1} metán-sulfonamid maleát

F₃C hs-'~O ³ XXV c

H

COOH

Do roztoku l,l,l-trifluór-N-{(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfonamidu (343 mg, 0,773 mmol) v etanole (6 ml) sa po kvapkách pridal roztok kyseliny maleínovej (100 mg, 0,862 mmol) v etanole (1 ml) a výsledný reakčný roztok sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa suspendovala v etylacetáte a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti, potom sa pevná látka odfiltrovala a získal sa l,l,l-trifluór-N-{(3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid maleát (výťažok: 65 %).

Biela pevná látka:

‘H-NMR (DMSO-tU) δ: 1,08 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,85 až 3,40 (m, 4H), 3,89 (dd, /= 4,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 6H).

MS (ESI⁺) m/z; 445 [M⁺+l]

MS (ESľ) m/z; 443 [M⁺-l]

Príklad syntézy 11

N-(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)-amíno]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid(3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-ol

Pod prúdom plyného vodíka pri 1 atm sa etanolový roztok (200 ml) obsahujúci (3/?*,45*)-6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) a 5 % paládium na uhlíku (AER

SK 288112 Β6 typ, 1 g) 6 h miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit a výsledný filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal (3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-ol (výťažok: 98 %).

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)-amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfonamid

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S'*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-410 -ylkarbamátu (186 mg, 0,569 mmol) v pyridínu (2 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C mesylchlorid (88,2 μΐ, 1,14 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 14 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom a zlúčené organické fázy sa prepláchli nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa sušili nad síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromato15 grafiou s reverznou fázou (acetonitril: voda =1:1), čím sa získal N-{(3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-di-metyl-6-[(metylsulfonyl)amíno]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid (výťažok: 15 %).

‘H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,14 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,90 až 3,30 (m, 10H), 3,96 (dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,20 až 7,35 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 9,07 (m,

2H).

MS (ESľ) m/z; 482 [M⁺-1 ]

Príklad syntézy 12

N-{(3R*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-7-yl}-N-mety lme25 tánsulfon-amid hydrochlorid t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,45*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyletyl) (3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[N-metyl-N-(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S'*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-(metánesulfonyl)amino-3,4-dihydro35 -2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (500 mg, 1,02 mmol) v acetóne (5,4 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (v prebytku), do výslednej suspenzie sa pridal metyljodid (152 μΐ, 2,04 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri

SK 288112 Β6 teplote miestnosti niekoľko dní.

Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3:1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl)-(3R*,45*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[N-metyl-N-(metyl-sulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výťažok: 81 %).

MS (ESI’) m/z; 505 [M⁺+l]

N-{(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-metyl-N-metánsulfónamid hydrochlorid

mol/1 roztok kyseliny chlorovodíkovej-dioxánu obsahujúc t-butyl(2-fenyletyl) (3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[N-metyl-N-(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (418 mg, 0,828 mmol) sa miešal pri teplote miestnosti 1,5 h, a potom sa pevná látka odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom, čím sa získal N-{(3R*VS*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-metyl-N-metánsulfonamid hydrochlorid (výťažok: 75 %).

Biela pevná látka:

‘H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,92 až 3,19 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,75 (m, 1H).

MS (ESI⁺) m/z; 405[M⁺+l]

Príklad syntézy 13

N- {(3R*, 45*ý-6-Bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl} metánsulfonamid (3R*,45*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)ámíno]benzopyran-3-ol

Do roztoku (3/č*,4S*)-6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-olu v kyseline octovej kyseline bromovodíkovej (1 : 1,60 ml) sa po kvapkách pridal počas 45 minút pri -20 °C vodný roztok dusitanu sodného (965 mg, 14,0 mmol/7 ml vody) a výsledný roztok sa miešal pri tejto teplote 5 minút. Reakčný roztok sa pridal do roztoku bromidu meďného (3,01 g, 21,0 mmol) v kyseline bromovodíkovej (30 ml) vychladeného na -20 °C, a po dvojhodinovom miešaní pri tejto teplote sa roztok ohrial na teplotu miestnosti a ďalej miešal pokiaľ nezmizli bubliny. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, výsledný reakčný roztok sa prepláchol vodou, vodným roztokom amoniaku a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a následne zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3:1), čím sa získal (3/?*,4S*)-6-bróm-2,2dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-ol (výťažok: 85 %).

(3R*,45*)-6-Bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)-amino]benzopyran-3-olmaleát

C

COOH

SK 288112 Β6

Do roztoku of (3Ä*,4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-ol (5,0 g, 12 mmol) v etanole (50 ml) sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridal roztok kyseliny maleínovej (1,5 g, 13 mmol) v etanole. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etanolom a po vysušení poskytla (3Ä*,4S'*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)-amino]benzopyran-3-olmaleát (výťažok: 73 %).

MS (ESI⁺) m/z; 421 [M⁺+l] (3R*,4S*)-7-Amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]benzopyran-3-ol

(3/?*,4S*)-6-Bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl) amino] benzopyran-3-ol maleát sa suspendoval v etylacetáte, výsledná suspenzia sa neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného, a potom sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloriu sodného. Výsledná organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Do roztoku výsledného (3Ä*,4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-olu (2,46 g, 5,84 mmol) v etanole (25 ml) sa pridala voda (5 ml) a práškové železo (1,08 g, 19,3 mmol) a po kvapkách sa pri teplote miestnosti pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (246 μΐ). Po 3 h miešaní pri 70 °C sa roztok nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát a výsledný roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného (počas tohto procesu sa emulzia odstraňovala filtráciou cez celit). Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, a potom zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 5 : 1 až 4 : 1), čím sa získal (3R*,4S*)-/-amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-benzopyran-3-ol (výťažok: 65 %).

MS (ESI⁴) m/z; 391[M⁺+1]

N-{/3/?*,4S*)-6-Bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7yl} metán-sulfonamid

Do roztoku (3R*,45*)-7-amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyran-3-olu (1,48 g, 3,78 mmol) v pyridínu (15 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C mesylchlorid (29 μΐ, 3,78 mmol). Po niekoľko minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa výsledná zmes prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát =1:1), čím sa získal N-{(3Ä*,4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfon-amid (výťažok: 7 %) vo forme bieleho kryštálu (surový kryštál). Výsledný surový kryštál N-{(3/?*,45*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfonamidu sa rekryštalizoval v etylacetáte a získal sa N-{(3/?*,4.S'*j-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid vo forme bieleho kryštálu (výťažok zo surového kryštálu: 89 %).

Biely kryštál: 'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,24 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,65 až 3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (br, 2H), 4,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 5H).

MS (ESI⁴) m/z; 469 [M⁴+1]

Príklad syntézy 14 (3Ä*,4S*)-2,2-Dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl karbamát (79,5 mg, 0,175 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku hydrochloridu v dioxáne (1,6 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom, a potom sušila do kvantitatívneho získania (3Ä*,4S*)-2,2-dimetyl-7-dimetyl-amino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu.

Biela pevná látka:

Hydrochlorid sa extrahoval a jeho voľná forma sa použila na spektrálne meranie.

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,79 až 3,00 (m, 10H), 3,47 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,13 (d, 7= 2,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 až 7,31 (m, 5H).

MS (ESI⁺)m/z; 341[M⁺+1] t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-di-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina A) t-Butyl(2-fenyletyl)(3A*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina B)

Zlúčenina A

Zlúčenina B

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (240 mg, 0,581 mmol) v N,N-dimetylformamide (2,4 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (402 mg, 2,91 mmol) a do výslednej suspenzie sa pridal metyljodid (109 μΐ, 1,74 mmol). Po miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3:1), čím sa získala zlúčenina A (výťažok: 31 %) a zlúčenina B (výťažok: 15 %).

Zlúčenina A: MS (ESI⁺) m/z; 441[M+1]⁺

Zlúčenina B: MS(ESI⁺) m/z; 427 [M+1]⁺

Príklad syntézy 15 /3/?*, 4S*)-2,2-Dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl) (3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarba34

SK 288112 Β6 mát (41,5 mg, 0,0973 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku chlorovodíku v dioxane (1,5 ml), pridalo sa niekoľko kvapiek metanolu a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom, a potom sušila do kvantitatívneho získania (3/?*,4S*)-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyl-etyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu.

Biela pevná látka:

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,77 až 3,01 (m, 7H), 3,46 (d, 7 = 9,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 7,20 až 7,33 (m, 5H).

MS (ESI⁺)m/z; 327[M+1]⁺ t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,75*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (215 mg, 0,521 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol), a do výslednej suspenzie sa po kvapkách pridal metyljodid (32 μΐ, 0,52 mmol). Po miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3 : 1) a získal sa t-butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (výťažok: 19 %).

Príklad syntézy 16 (3R*,4S*)-4- {[2-(4-Fluórfenyl)etyl]amino} -2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetyl-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[(2-(4-fluórfenyl)etyl)]-karbamát (72,2 mg, 0,157 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku chlorovodíku v dioxane (2 ml) a výsledný roztok sa miešal pri 50 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a po vysušení poskytla (3Ä*,4S*)-4-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-di-metyl-7-dimetylamino-3-chromanol hydrochlorid (výťažok: 97 %).

Biela pevná látka:

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,73 až 2,97 (m, 10H), 3,47 (d, 7 = 9,9 Hz, 1H), 3,58 (d, 7 = 9,9 Hz, 1H), 6,14 (d, 7= 2,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, 7= 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, 7= 8,7 Hz, 1H), 6,97 až 7,03 (m, 2H), 7,15 až 7,20 (m, 2H).

MS (ESI⁺) m/z; 359[M+1]⁺ t-Butyl(T/?*,7S'*/-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamát

SK 288112 Β6

Do roztoku t-butyl(3Ä*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamátu (177 mg, 0,412 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (285 mg, 2,06 mmol), a do výslednej suspenzie sa po kvapkách pridal metyljodid (64, μΐ, 1,0 mmol). Po miešaní výslednej zmesi pri 40 °C sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 5:1), čím sa získal t-butyl(37?*,4S*7-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok: 38 %).

Bezfŕebný amorfný kryštál.

t-Butyl(3R*,45'*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamát

Do roztoku t-butyl(3R*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamátu (3,35 g, 7,28 mmol) v metanolu (30 ml), sa suspendovalo paládium na uhlíku (480 mg), pridal sa vodík za normálneho tlaku a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 12 h. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, a výsledný filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 4 : 1), čím sa získal t-butyl(3R*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok: 57 %).

Bezfarebná amorfná látka.

t-Butyl(3R*4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-7-nitro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát

Do roztoku (3Ä*,4S*)-4-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanolu (3,25 g, 9,02 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridali t-butoxykarbonyl-anhydrid (2,96 g, 27,1 mmol) a trietylamín (2,5 ml, 18 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa nariedil etylacetátom, prepláchol nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát =4 : 1) a získal sa t-butyl(3R*,4S*)-7-nitro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok: 81 %).

Amorfný kryštál.

SK 288112 Β6 (3R*, 45*)-4-{[2-(4-Fluórfenyl)etyl]amíno}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol

Do roztoku (3S*,4S*)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanolu (2,07 g, 9,37 mmol) v dioxáne (4 ml) sa pridali perchlorát lítny (997 mg, 9,37 mmol) a 4-fluórofenetyl-amín (1,47 ml, 11,3 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri 70 °C 3,5 h pod dusíkovou atmosférou. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol nasýteným roztokom hydrogen-uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa nariedil etanolom a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny maleínovej (1,20 g, 10,3 mmol) v etanole. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a prepláchla etylacetátom. Výsledná pevná látka sa suspendovala v etylacetáte, výsledná suspenzia sa neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy nad síranom horečnatým sa sušila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifíkoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : etylacetát = 4 : 1) a získal sa (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol (výťažok: 81 %).

Amorfný kryštál.

MS (ESI⁺) m/z; 361[M+1]⁺ (3R*,4R *)-3,4-Epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3 -chromanol

Do roztoku 2,2-dimetyl-7-nitrobenzopyránu (11,1 g, 53,9 mmol) v etylacetáte (165 ml) sa pridali (Cyc,Ph)-salen mangánový komplex (XX) (405 mg, 0,431 mmol) a N-metylimidazol (858 μΐ, 10,8 mmol) a po kvapkách sa pri 20 °C počas 15 minút pridal vodný roztok chlomanu sodného (101 g, 162 mmol). Po 3 h miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa počas chladenia vodou pridal nasýtený vodný roztok tiosulfátu sodného. Výsledný reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, organická fáza sa prepláchla nasýteným vodným roztokom tiosulfátu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala v etanole a získal sa (37?*,4/?*)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol (výťažok: 66 %).

Nažltlo biely ihličkový kryštál:

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,8 Hz, 6,3 Hz, 1H)

100 % ee (CHIRALCEL OJ, hexán/izopropanol = 6 : 4, 1 mL/min., 40 °C, 254 nm)

2,2-Dimetyl-7-nitro-11-benzopyrán

Do miešaného roztoku 6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-l-benzopyránu (19,5 g, 88,7 mmol) v metanolekoncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (1:1 obj./obj., 280 ml) a vodného roztoku kyseliny dihydridodioxofosforečnej (100 ml) sa po kvapkách počas 30 minút pri -3 °C pridal vodný roztok dusitanu sodného (12,2 g, 178 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti, pokiaľ sa nezastavilo bublanie. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, a potom zahustila pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala v metanole a získal sa 2,2-dimetyl-7-nitro-l-benzopyrán (výťažok: 61 %).

Oranžový kryštál:

‘H-NMR (CDClj) δ: 1,47 (s, 6H), 5,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,61 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5 Hz, 6,3 Hz, 1H).

SK 288112 Β6

Príklad syntézy 17 (37?*,4S*)-6-Metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol

t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl-karbamát (133 mg, 0,283 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku chlorovodíku v dioxáne (2 ml) pridalo sa niekoľko kvapiek metanolu a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom a výsledná organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získal (3R*4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamíno-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol (výťažok: 79 %).

Transparent oil ‘H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,79 až 2,99 (m, 4H), 3,54 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,61 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,19 až 7,32 (m, 5H).

MS (ESI⁺) m/z; 371[M⁺+1] t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*,#S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina C) t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina D)

Zlúčenina C Zlúčenina D

Do roztoku t-buty l(2-feny letyl)(3/? *, 7S*)-7-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimety 1-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl karbamátu (1,05 g, 2,37 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamidu (10 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (1,64 mg, 11,8 mmol) suspendovala a do výslednej suspenzie sa po kvapkách pridal metyljodid (368 μί, 5,92 mmol). Po 1 h miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 4 : 1), čím sa získala zlúčenina C (výtažok: 12 %) a zlúčenina D (výťažok: 10 %).

Zlúčenina C: Bezfarebná amorfná látka

Zlúčenina D: Bezfarebná amorfná látka

Príklad syntézy 18 (3/?*,4S*)-6-Metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2- dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl-karbamát (108 mg, 0,237 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovej-dioxáne (2 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom, a potom sušila do kvantitatívneho získania (3Ä*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu.

Biela pevná látka:

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,07 (s, 3H), 1,38 (s,3H), 2,69 (s, 3H), 3,01 až 3,08 (m, 2H), 3,16 až 3,23 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,20 (br, 1H), 7,22 až 7,34 (m, 5H), 7,53 (br, 1H).

Príklad syntézy 19 (3/?*,4S*j-2,2-dimetyl-7-isopropylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid

H H t-Butyl(2-fenyletyl)(3/?*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-isopropylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (69 mg, 0,15 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku chlorovodíku v dioxáne (1 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom, a potom sušila do kvantitatívneho získania (3 R *, 4S*)-2,2-dimetyl-7-isopropylamíno-4-[(2-fenyletyl)amíno]-3 -chromanol hydrochloridu.

Biela pevná látka:

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,11 až 1,13 (m, 9H), 1,41 (s, 3H), 2,75 až 2,91 (m, 4H), 3,38 až 3,52 (m, 3H), 5,95 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J= 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,15 až 7,26 (m, 5H)

MS (ESI⁺) m/z; 355 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenyletyl)(3Ä*,45*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-isopropylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,45*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (176 mg, 0,427 mmol) vo N,N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (295 mg, 2,13 mmol) a po kvapkách sa pridal izopropyljodid (56 μΐ, 0,56 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, zahustila pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : etylacetát = 5 : 1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl)(3A*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-isopropylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (výťažok: 36 %).

MS (ESI⁺) m/z; 455[M⁺+1]

Príklad syntézy 20

N-(3R*,4S*)-3-Hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfonamid hydrochlorid

SK 288112 Β6

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (512 mg, 1,04 mmol) v N,N-dimetyl-formamide (5 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (v prebytku), do výslednej suspenzie sa pridal izopropyl-jodid (208 μΐ, 2,09 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa nariedil v etylacetáte a vode, a potom prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán : etylacetát = 3:1), čím sa získala amorfná látka (výťažok: 94 %).

Výsledná amorfná látka (523 mg, 0,982 mmol) sa rozpustila v 4N roztoku chlorovodíku v dioxáne a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a výsledná pevná látka sa odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom a získal sa N-{/3/?*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmethan-sulfonamid hydrochlorid (výťažok: 31 %).

Biela pevná látka:

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,14 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,75 až 3,10 (m, 7H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, IH), 3,64 (d, J= 9,9 Hz, IH), 6,67 (d, J= 1,8 Hz, IH), 6,76 (dd, J= 1,8 Hz, 8,3 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,1 až 7,4 (m, 5H). (dáta pre voľnú formu)

MS (EI⁺) m/z; 433 [M⁺+l]⁺ [Preparatívne príklady]

Preparatívny príklad 1

Tableta:

Zlúčenina podľa vynálezu	10 g
Laktóza	260 g
Mikrokryštalická celulóza	600 g
Kukuričný škrob	350 g
Hydroxypropylcelulóza	100 g
CMC-Ca	150 g
Stearát horečnatý	30 g
Celková hmotnosť	1 500 g

Uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom, a potom sa pripravilo 10 000 cukrom potiahnutých tabliet, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na tabletu.

Preparatívny príklad 2

Kapsula:

Zlúčenina podľa vynálezu 10 g

Laktóza 440 g

Mikrokryštalická celulóza 1 000 g

Stearát horečnatý_50 g

Celková hmotnosť 1 500 g

Uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom, a potom naplnili do želatínových kapsúl, čím sa pripravilo 10 000 kapsúl, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na kapsulu.

Preparatívny príklad 3

Mäkká kapsula:

Zlúčenina podľa vynálezu 10 g

PEG 400 479 g

Triglycerid nasýtených mastných kyselín 1 500 g Pepermintová silica 1 g

Polysorbát 80_10 g

Celková hmotnosť 2 000 g

SK 288112 Β6

Uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom, a potom plnili do mäkkých želatínových kapsúl č. 3, čím sa pripravilo 10 000 mäkkých kapsúl, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na kapsulu.

Preparatívny príklad 4

Masť:

Zlúčenina podľa vynálezu	1,0 g
Tekutý parafín	10,0 g
Cetanol	20,0 g
Biela vazelína	68,4 g
Etylparaben	0,1 g
1-mentol	0.5 g
Celková hmotnosť	100,0 g

Uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom a pripravila sa 1 % masť.

Preparatívny príklad 5

Čapík:

Zlúčenina podľa vynálezu	1 g
Witepsol H15*	478 g
Witepsol W35*	520 g
Polvsorbat 80	Lg

Celková hmotnosť 1 000 g (* obchodné označenie pre zlúčeniny triglyceridového typu)

Uvedené zložky sa zmiešali v tavenine konvenčným spôsobom, naliali do foriem na čapíky a ochladením nechali stuhnúť, čím sa pripravilo 1000 čapíkov (1 g), z nich každý obsahoval 1 mg účinnej zložky na čapík.

Preparatívny príklad 6

Injekcia:

Zlúčenina podľa vynálezu 1 mg

Destilovaná voda pre injekciu 5 ml

Pred použitím sa rozpustí.

[Príklad farmakologického testu]

Vplyvy na na efektívnu refrakčnú fázu

Spôsob

Bíglovia sa anestetikovali pentobarbitalom sodným a pozdĺž stredovej línie sa pod respirátorom urobila torakotómia a na perikarde sa urobila incízia, ktorá odkryla srdce. Elektrokardiogram (EKG) sa zaznamenal s použitím bipolámych elektród prichytených k povrchu pravej sieňovej voľnej steny, pravého sieftového uška a pravej ventrikulámej voľnej steny. Vagové nervy sa stimulovali s použitím elektrostimulačného zariadenia s Nichromovými drôtmi zavedenými do vagových nervov krku bilaterálne. Podmienky elektrostimulácie vagových nervov sa nastavili tak, aby sa RR intervaly na EKG predĺžili približne o 100 ms v proti RR intervalom pred začiatkom stimulácie.

Sieňová a ventrikuláma efektívna refrakčnej fázy sa určila pomocou S1-S2 extrastimulačnej techniky pri základnej dĺžke cyklu 300 ms počas bilaterálnej stimulácie vagových nervov s použitím programovateľného elektrického stimulátora, po radu 10 základných stimulov (SI) nasledoval predčasný extrastimul (S2) pri 2násobku diastolickej prahovej hodnoty. S1-S2 Interval sa postupne znižoval o 2 ms a efektívna refrakčná fáza sa definovala ako bod, keď S2 nie je schopný produkovať rozšírenú reakciu.

Pri hodnotení účinkov jednotlivých účinných látok, sa pred podaním týchto látok určí sieňová a ventrikuláma efektívna refrakčná fáza, a potom sa príslušná zlúčenina podá intravenózne v dávke 0,3 mg/kg a od 5 minút po podaní sa určuje sieňová a ventrikuláma efektívna refrakčná fáza.

Výsledky, ktoré sú prezentované ako predĺženie sieňové a ventrikuláme efektívne refrakčné fázy, t. j. [efektívna refrakčná fáza po podaní účinnej látky] - [efektívna refrakčná fáza pred podaním účinnej látky] (ms).

Výsledky

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazovali prolongačný účinok na efektívnu refrakčnú fázu selektívneho pre srdcovú predsieň ako ukazuje uvedená tabuľka 60.

SK 288112 Β6

Tabuľka 60

Zlúčenina (Príklad syntézy č.)	Predĺženie efektívnej refrakčnej fázy (ms) Srdcová predsieň
1	24
2	26
3	20
4	26
7	32
12	28

Účinky vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú prolongačný účinok na efektívnu refrakčnú fázu selektívne pre srdcovú predsieň, a je možné ich tak použiť ako antifibrilačné sieňové činidlá a ako supraventrikuláme antiarytmické činidlo, a sú použiteľné ako farmaceutiká. Okrem toho, vzľadom na to, že zlúčeniny podľa vynálezu majú iba malý vplyv na srdcovú komoru, môžu prispievať na bezpečnú liečbu zmieňovaných arytmických stavov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzopyránová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

X predstavuje NR⁶ kde R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo C_M alkylskupinu,

Y predstavuje väzbu, SO alebo SO₂,

Z predstavuje C,_₄ alkylskupinu (kde C_b4 alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenyskupinou (kde fenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná C_M alkylskupinou)) alebo fenylskupinu (kde fenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná C _M alkylskupinou),

W predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ομ₆ alkoxyskupinu (kde alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), atóm halogénu, C_M alkylskupinu alebo C1-6 alkylsulfonylaminoskupinu,

R¹ a R² predstavujú metylskupiny,

R³ predstavuje hydroxyskupinu, m predstavuje celé číslo 0 až 4, n predstavuje celé číslo 0 až 4, v predstavuj e j ednoduchú väzbu,

R⁴ predstavuje atóm vodíka a

R⁵ predstavuje

C i.₆ alkylskupinu (kde Ci.₆ alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, Ci.₆ alkoxyskupinou (kde Cj_6 alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou),

C₃.₈ cykloalkylskupinu alebo C₃.₈ cykloalkenylskupinu (kde C₃.₈ cykloalkylskupina alebo C₃.₈ cykloalkenylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, C_w alkylskupinou (kde Ci_₆ alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, C_b6 alkoxyskupinou (kde Ci.₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou), Cj_6 alkoxyskupinou (kde Ci.₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou), alebo

SK 288112 Β6

Cŕ-14 arylskupinu (kde každá C₆_i₄ arylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná 1 až 3 substituentmi R¹², kde R¹² predstavuje atóm halogénu, hydroxyskupinu, Ci.₆ alkylskupinu (kde Ci.₆ alkylskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou (kde Ci.₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu)), Ci.₆ alkoxyskupinu (kde C,_₆ alkoxyskupina môže byť ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), nitroskupinu, kyanoskupinu, formylskupinu, formamidoskupinu, sulfonylaminoskupinu, sulfonylskupinu, aminoskupinu, Ci.₆ alkylaminoskupinu; di-Ci_₆ alkylaminoskupinu, Ci.₆ alkylkarbonylaminoskupinu, Ci.₆ alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonylskupinu, Ci.₆ alkylaminokarbonylskupinu, di-C|_₆ alkylaminokarbonylskupinu, Ci.₆ alkylkarbonylskupinu, alkoxykarbonylskupinu, amino- sulfonylskupinu, C_w alkylsulfonyfskupinu, karboxyskupinu, C₆.i₄ arylkarbonylskupinu, ureidoskupinu, Ci_₆ alkyl- ureilénskupinu, C₆.₁₄ aryl Ci_₆ alkylaminoskupinu, C,.₆ alkoxykarbonylaminoskupinu, C₆_i₄ aryloxyskupinu alebo C₆.i₄ arylkarbonylaminoskupinu, pričom keď je prítomných viac substituentov R¹², môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rozdielne).

2. Benzopyránová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1, kde R⁵ predstavuje CJ.6 alkylskupinu, C₃.₈ cykloalkylskupinu alebo C₆._[4 arylskupinu.

3. Benzopyránová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 2, kde W predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylskupinu, etylskupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu.

4. Benzopyránová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijatelná soľ podľa nároku 3, kde R⁵ predstavuje Cb .6 alkylskupinu alebo C6.14 arylskupinu, R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, Y predstavuje skupinu SO2 a Z predstavuje alkylskupinu.

5. Benzopyránová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 3, kde R⁵ predstavuje Cj.6 alkylskupinu alebo C6.14 arylskupinu, R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, Y predstavuje väzbu a Z predstavuje CM alkylskupinu.

6. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

7. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

8. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}-N-metylmetánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

9. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-4-[(2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

10. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

11. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

12. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid maleát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

13. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}etánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

14. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l,l,l-trifluór-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid maleát alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

15. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-metylmetánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

16. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

17. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

18. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

SK 288112 Β6

19. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

20. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl) amino]-3-chromanol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

5

21. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*, 4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

22. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-metylbenzénsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

10

23. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}metánsulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

24. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-metytetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

15

25. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfónamid hydrochlorid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje benzopyránovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25.

20 27. Farmaceutická kompozícia na liečenie arytmie, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje benzopyránovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25.