SK50712006A3 - Benzopyránová zlúčenina - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzopyránových zlúčenín, ktoré majú prolongačný účinok na refrakternú fázu, a ktoré sa používajú na liečbu arytmie u cicavcov zahrnujúcich ludské bytosti.

Doterajší stav techniky

Ako benzopyránové deriváty sú známe 4-acylaminobenzopyránové deriváty overované Cromakalímom (Japanese Patent Laid-open No. Sho 58-67683). Je známe, že tieto 4-acylaminobenzopyránové deriváty overované Cromakalímom otvárajú ATP senzitívny K⁺ kanálik, takže sú účinné pri liečbe hypertenzie a astmy, predsa len tu nie je žiadna zmienka, pokiaľ sa jedná o liečbu arytmie založenú na prolongačnom účinku na refrakternej fáze.

V súčasnosti vykazujú konvenčné antiarytmické činidlá, ktoré majú prolongačný účinok na refrakternej fáze ako hlavný mechanizmus (napríklad trieda I účinných látok klasifikácie antiarytmických činidiel podlá Vaughana Williamsa, alebo d-sotalol alebo dofetilid patriace do triedy III) terapeutické problémy, ktoré spočívajú v indukcii vysoko nebezpečnej arytmie vedúcej k náhlej smrti, napríklad z dôvodu torsades de pointes, okrem iného v dôsledku prolongančného účinku pôsobiaceho vo ventrikulárnom svale, ktorý koreluje s prolongačným účinkom na refrakternej fáze. Je teda vysoko žiadúce vyvinúť liečivá s menej nežiadúcim účinkom.

Podstata vynálezu

Vynálezcovia usilovne testovali benzopyránové zlúčeniny, a prekvapivo zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca I má prolongačný účinok na refrakternej fáze selektívnej pre sval srdcovej siene bez akéhokoľvek vplyvu na refrakternú fázu a účinok pôsobiaci vo ventrikulárnom svale. Vynález bol teda realizovaný.

Vynález sa týka nasledujúcich aspektov:

(1) Benzopyránové zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

X znamená NR⁶, kde R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Y znamená väzbu, S atóm kyslíka alebo atóm síryCh;

Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovými skupinami (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)) alebo fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka);

W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹ a R² znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetoxyskupinou);

R³ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo metoxy-

skupinu;
m	znamená	celé číslo	0 až 4 ;
n	znamená	celé číslo	0 až 4;
V	znamená	j ednoduchú	väzbu, CR7R'
R7	znamená

- alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹⁰, kde R¹⁰ znamená atóm halogénu; hydroxyskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo alkoxy-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu) ) ; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovú skupinu; formamidovú skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovú skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylamínoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aminokarbonylovú skupinu; alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aminosulfonylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupinu alebo arylkarbonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, a pokiaľ je prítomná množina R¹⁰, môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne), arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka skupín alebo heteroarylová skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹⁰, kde má R¹⁰ vyššie uvedený význam));

- hydroxyskupinu alebo

- alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), a

R⁸ znamená

- atóm vodíka,

- alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu)), arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹¹, kde R¹¹ znamená atóm halogénu;

atómami uhlíka atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alkoxy-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovú skupinu; formamidovú sulfonylaminoskupinu; sulfonylovú skupinu;

skupinu;

amínoskupinu;

alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami; dialkyiaminovú skupinu s 1 až 6 atómami alkylkarbonylamínoskupinu alkylsulfonylaminoskupinu alkylovom až 6 až 6 zvyšku;

atómami;

atómami;

každom s 1 s 1 aminokarbonylovú skupinu;, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami; di- alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami; alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami; aminosulfonylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami; karboxyskupinu alebo arylkarbonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, a pokiaľ je prítomná množina R¹¹, potom môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne),

- hydroxyskupinu alebo

- alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), alebo R⁷ spoločne s R⁸ môžu znamenať atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo

V znamená NR⁹, kde R⁹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), hydroxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovolne substituovaná 1 až 3 R¹¹, kde má R¹¹ vyššie uvedený význam)); alebo atóm kyslíka, atóm síry, SO alebo S0₂;

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka lubovolne substituovaná atómom halogénu), alebo hydroxyskupinu); a R⁵ znamená

- atóm vodíka,

- alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou),

- cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka (kde môže byť cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), aminoskupinou, karboxyskupinou alebo hydroxyskupinou) , alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu) , aminoskupinu, karboxyskupinu alebo hydroxyskupínu), alebo arylová skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹², kde R¹² znamená atóm halogénu; hydroxyskupínu; alkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo alkoxy-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylová skupinu; formamidová skupinu; sulfonylamino-skupinu; sulfonylová skupinu; aminoskupinu; alkylamino-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aminokarbonylovú skupinu; alkylaminokarbonyiovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylovú skupinu; alkoxykarbonylovú skupinu; aminosulfonylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupinu, arylkarbonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, ureidoskupinu, alkylureilenovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy-skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylkarbonyl-aminoskupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, pokiaľ je prítomná množina R¹², potom môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne);

(2) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (1), kde R¹ i R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu, a V znamená jednoduchú väzbu;

(3) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (1), kde R¹ i R² are metyl skupín, R³ znamená hydroxyskupinu, a V is CR7R⁸;

(4) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (1) , kde R¹ i R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu, a V znamená NR⁹;

(5) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (2), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka;

(6) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (3), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka;

(7) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (4), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka;

(8) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (5), kde W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;

(9) Benzopyránové zlúčeniny, ako definovaná v (6), kde W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;

(10) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v (8), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, R⁶ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Y znamená SO₂, a Z alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

(11) Benzopyránové zlúčeniny, ako je definovaná v(8), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, R⁶ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Y znamená väzbu, a Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

(12) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S’*')-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(13) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*_f4S*) -3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(14) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S*}

-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[ (2-fenyletyl)amino]

-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamid;

(15) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S*} -4-[(2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(16) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4 S *) -3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(17) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S*} -3-hydroxy-2,2,8-trimety1-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(18) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-((3R*, 4S*)3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro2H-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid maleát;

(19) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S*) -3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro 2H-benzopyrán-7-yl}etánsulfonamid hydrochlorid;

(20) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je 1,1,1-tri fluór-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl ) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-metánsulfonamid maleát;

(21) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{ (4S*) 3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro2H-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamid hydrochlorid;

(22) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou jeN-{(3R*,4S*) -6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2 —fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid;

(23) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je (3R*,4S*)

2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chroma-no hydrochlorid;

(24) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je(3R* 4S*)-2,2 -dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid;

(25) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je (3R* 4S*)-4

-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-dimetyl-amino 3-chromanol hydrochlorid;

(26) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je(3R* 4S*)-6 -metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]

3-chromanol;

(27) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je (3R*,4S*}-6 -metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino] -3 chromanol hydrochlorid;

(28) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou jeN-{(3R* 4S*)

-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[ (2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro 2H-benzopyrán-7-yl}-4-metylbenzénsulfonamid.

(29) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R* 4S*) -3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro~2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid.

(30) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je(3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-metyletylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.

(31) Benzopyránové zlúčeniny, ktorou je N-{(3R*,4S*)3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfonamid hydrochlorid.

(32) Liečivo, ktoré je charakteristické tým, že obsahuje benzopyránovú zlúčeninu ktorá je definovaná v ktoromkoľvek z odsekov (1) až (31) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku; a (33) Liečivo na liečbu arytmie, ktoré je charakteristické tým, že obsahuje benzopyránovú zlúčeninu, ktorá je definovaná v ktoromkoľvek z odsekov (1) až (31) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku.

Zlúčenina podľa vynálezu má silný prolongačný účinok na refrakternú fázu a môže byť použitá ako účinná látka na liečbu arytmie.

Najlepší spôsob uskutočňovania vynálezu

Príslušné substituenty zlúčenín (I) podľa vynálezu sú konkrétne definované nižšie.

Zatiaľ, „n znamená normálny, „i znamená iso, „s znamená sekundárny, „t znamená terciálny, „c znamená cyklo, „o znamená orto, „m znamená metá, „p znamená para, „Me znamená metyl, „Et znamená etyl, „Pr znamená propyl, „Ms znamená metylsulfonyl, „Ts znamená ptolylsulfonyl, „Ph znamená fenyl a „Ac znamená acetyl v tejto opisnej časti.

Príklady alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina atď.

Príklady alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propyiová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina atď.

Príklady alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimetylpropylová skupina, 1-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, 3-hexylová skupina, 1-metyl-n-pentylová skupina, 1,1,2-trimetyl-n-propylová skupina, 1,2,2-trimetyl-npropylová skupina, 3,3-dimetyl-n-butylová skupina atď.

Výhodne je možné zmieniť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu a n-butylovú skupinu.

Príklady atómu halogénu sú napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Výhodne je možné zmieniť atóm flóru a atóm chlóru.

Príklady alkoxyskupiny s 1 až β atómami uhlíka sú napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, ipropoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2-pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2,2-dimetylpropoxyskupina, 1-hexyloxy14 skupina, 2-hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1-metyl-n-pentyloxyskupina, 1,1,2-trimetyl-n-propoxyskupina, 1,2,2-trimetyl-n-propoxyskupina, 3,3- dimetyl-n-butoxyskupina apod.

Výhodne je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu a i-propoxyskupinu.

Príklady arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenylová skupina, o-bifenylová skupina, m-bifenylová skupina, p-bifenylová skupina, a-naftylová skupina, β-naftylová skupina, 1-antrylová skupina, 2-antrylová skupina, 9-antrylová skupina, 1-fenantrylová skupina, 2-fenantrylová skupina, 3-fenantrylová skupina, 4fenantrylová skupina, 9-fenantrylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť fenylovú skupinu,

Heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka zahrnuje jednokruhovú heterocyklickú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a 5členným až 7členným kruhom a heterocyklickú skupinu s dvoma kondenzovanými kruhmi s 5 až 9 atómami uhlíka a s 8 až 10 kruhovými atómami, ktoré môžu obsahovať 1 až 3 heteroatóomy zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry samotnej alebo v kombinácii.

Príklady jednokruhovej heterocyklickej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a 5členným až 7členným kruhom sú napríklad 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyranylová skupina, 3pyranylová skupina, 4-pyranylová skupina, 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, skupina, 4-pyrazolylová skupina, skupina, 4-tiazolylová skupina, skupina, 3-izotiazolylová skupina, skupina, 5-izotiazolylová skupina,

3- pyrazolylová

2-tiazolylová 5-tiazolylová

4- izotiazolylová

2- oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 3-izooxazolylová skupina, 4-izooxazolylová skupina, 5-izooxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina,

3- pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyradinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, 2-1,3, 4-oxadiazolylová skupina, 2-1,3,4-tiadiazolylová skupina, 3-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 5-1,2,4-oxadiazolylová skupina,

3-1,2,4-tiadiazolylová skupina, 5-1,2,4-tiadiazolylová skupina, 3-1,2,5-oxadiazolylová skupina, 3-1,2,5tiadiazolylová skupina atď.

Príkladmi heterocyklickéj skupiny dvoma kondenzovanými kruhmi s 5 až 9 atómami uhlíka a s 8 až 10 kruhovými atómami sú 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5benzofuranylová skupina, 6-benzofuranylová skupina, 7benzofuranylová skupina, 1-izobenzofuranylová skupina, 4izobenzofuranylová skupina, 5-izobenzofuranylová skupina,

2-benzotienylová

4-benzotienylová

6-benzotienylová skupina, skupina, skupina,

3-benzotienyiová

5-benzotienylová

7-benzotienyiová skupina, skupina, skupina,

1-izobenzotienylová skupina, 4-izobenzotienylová skupina,

5-izobenzotienylová skupina,

3-chromenylová

5-chromenylová

7-chromenylová indolizínylová

2-chromenylová

4-chromenylová

6-chromenylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, 8-chromenylová skupina, 1skupina, 2-indolizinylová skupina, 316 indolizinylová indolizinylová indolizinylová izoindolylová izoindolylová skupina, 5-indolizinylová skupina, 6skupina, 7-indolizinylová skupina, 8skupina, 1-izoindolylová skupina,2skupina, 4-izoindolylová skupina, 5skupina,

1-indolylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina, 5-indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 1-indazolylová skupina, 2-indazolylová skupina, 3-indazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6indazolylová skupina, 7-indazolylová skupina, 1-purinylová skupina, 2-purinylová skupina, 3-purinylová skupina,

6-purinylová skupina,7-purinylová skupina, 2-chinolylová skupina,

4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6-chinolyiová skupina, 7-chinolylová skupina, 8-chinolylová skupina, skupina, 8-purinylová 3-chinolylová skupina,

1-izochinolylová

4-izochinolylová

6-izochinolylová

8-izochinolylová skupina, skupina, s kupina, skupina,

3-izochinolylová 5-izochinolylová 7-izochinolylová 1-ftalazinylová skupina, skupina, skupina, skupina,

5- ftalazinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 1-2,7-naftyridinylová skupina, 3-2,7-naftyridinylová skupina, 4-2,7-naftyridinylová skupina, 1-2,6-naftyridinylová skupina, 3-2,6-naftyridinylová skupina, 4-2,6naftyridinylová skupina, 2-1,8-naftyridinylová skupina, 31,8-naftyridinylová skupina, 4-1,8-naftyridinylová skupina, 2-1,7-naftyridinylová skupina, 3-1,7-naftyridinylová skupina, 4-1,7-naftyridinylová naftyridinylová

6- 1,7-naftyridinylová skupina, skupina, 2-1,6-naftyridinylová naftyridinylová skupina, 4-1,6-naftyridinylová skupina, 51,6-naftyridinylová skupina, 7-1,6-naftyridinylová skupina, skupina, 5-1,7skupina, -1,7-naftyridinylová skupina, 3-1,617

8-1,6-naftyridinylová skupina, 2-1,5-ne skupina,	aftyridinylová
3-1,5-naftyridinylová skupina, 4-1,5-naftyridinylová
skupina, 6-	1,5-naftyridinylová skupina, 7-1	,5-
naftyridinylová	skupina, 8-1,5-naftyridinylová skupina,	2-
chinoxalinylová	skupina, 5-chinoxalinylová	skupina,	6-
chinoxalinylová	skupina, 2-chinazolinylová	skupina,	4-
chĺnazolinylová	skupina, 5-chinazolinylová	skupina,	6-
chinazolinylová	skupina, 7-chinazolinylová	skupina,	8-
chĺnazolinylová	skupina, 3-cinnolinylová	skupina,	4-
cinnolinylová	skupina, 5-cinnolinylová	skupina,	6-
cinnolinylová		skupina,
7-cinnolinylová	skupina, 8-cinnolinylová	skupina,	2-
pteridinylová	skupina, 4-pteridinylová	skupina,	6-
pteridinylová skupina, 7-pteridinylová skupina	., atď.

Výhodne je možné uviesť 2-pyridylovú skupinu, 3pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu.

Príkladmi alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina, c-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, i-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, t-pentylaminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3-hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupina, 1-metyl-n-pentylaminoskupina, 1,1,2-trimetyl-n-propylaminoskupina, 1,2,2-trimetyl-n-propylaminoskupina, 3, 3-dimetyl-n-butylaminoskupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, i18 propylamínoskupinu -butylaminoskupinu.

nPríkladmi dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad dimetylamínoskupina, dietylaminoskupina, di-npropylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina, di-s-butylaminoskupina, di-t-butylaminoskupina,dic-butylaminoskupina, di-l-pentylaminoskupina, di-2-pentyiaminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, di-neopentylaminoskupina, di-t-pentyiaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-l-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3-hexylaminoskupina, di-c-hexylaminoskupina, di-(1-metyl-n-pentyl)aminoskupina, di- (1,1,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di-(1,2,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di-(3,3-dimetyl-n-butyl)aminoskupina, metyl(etyl)aminoskupina, metyl(i-propyl)aminoskupina metyl(n-butyl)aminoskupina, metyl(s-butyl)aminoskupina, metyl(c-butyl)aminoskupina, etyl(i-propyl)aminoskupina, etyl(n-butyl)aminoskupina, etyl(s-butyl)aminoskupina, etyl(c-butyl)aminoskupina, metyl(n-propyl)aminoskupina, metyl(c-propyl)aminoskupina, metyl(i-butyl)aminoskupina, metyl(t-butyl)aminoskupina, etyl(n-propyl)aminoskupina, etyl(c-propyl)aminoskupina, etyl(i-butyl)aminoskupina, etyl(t-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-propyl)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-propyl(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-butyl)aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl (t-butyl)aminoskupina, n-propyl(c-butyl) aminoskupina, i-propyl(c-propyl)aminoskupina, i-propyl(n-butyl)aminoskupina, i-propyl(i-butyl)aminoskupina, i-pro-pyl(s-butyl)aminoskupina, i-propyl(t-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-butyl)aminoskupina, c-propyl(n-butyl)aminoskupina, c-propyl(i-butyl)aminoskupina, c-propyl19 (s-butyl)aminoskupina, c-propyl(t-butyl)amínoskupina, c-propyl(c-butyl)aminoskupina, n-butyl(i-butyl)aminoskupina, n-butyl(s-butyl)aminoskupina, n-butyl(t-butyl)aminoskupina, n-butyl(c-butyl)aminoskupina, i-butyl(s-butyl)aminoskupina, i-butyl(t-butyl)aminoskupina, i-butyl(c-butyl)aminoskupina, s-butyl(t-butyl)aminoskupina, s-butyl(c-butyl)aminoskupina, t-butyl(c-butyl)aminoskupina apod.

Výhodne je možné uviesť dimetylaminoskupinu, dietylamino-skupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-ipropylaminoskupinu a di-n-butylaminoskupinu.

Príkladmi alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylkarbonylaminoskupina, etylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, ibutylkarbonylaminoskupina, s-butylkarbonylaminoskupina, tbutylkarbonylaminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina,

2-pentylkarbonylaminoskupina, 3-penylkarbonylaminoskupina, i-pentylkarbonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, t-pentylkarbonylaminoskupina, 1hexylkarbonylaminoskupina, 2-hexylkarbonylaminoskupina, 3hexylkarbonylamino skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylkarbonylaminoskupinu, etyl-karbonylaminoskupinu, n-propylkarbonylaminoskupinu, ipropylkarbonylaminoskupinu a n-butylkarbonylaminoskupinu.

Príkladmi alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylsulfonylaminoskupina, etylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina, ipropylsulfonylaminoskupina, n-butylsulfonylaminoskúpina, i-butylsulfonylaminoskúpina, s-butylsulfonylaminoskupina, t-butylsulfonylaminoskupina, 1-pentylsulfonylaminos kúpina, 2-pentylsulfonylaminoskupina, 3-pentylsulfonylaminoskupina, i-pentylsulfonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, t-pentylsulfonylaminoskupina, 1hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexylsulfonylaminoskupina, 3hexylsulfonyl-aminoskupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylsulfonylaminoskupinu, etyl-sulfonylaminoskupinu, n-propylsulfonylaminoskupinu, ipropylsulfonylaminoskupinu a n-butylsulfonylaminoskupinu.

Príkladmi alkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, n-propylaminokarbonylová skupina, i-propylaminokarbonylová skupina, n-butylaminokarbonylová skupina, i-butylaminokarbonylová skupina, s-butylaminokarbonylová skupina, t-butylaminokarbonylová skupina, 1-pentylaminokarbonylová skupina, 2pentylaminokarbonylová skupina, 3-pentylaminokarbonylová skupina, i-pentylaminokarbonylová skupina, neopentylaminokarbonylová skupina, t-pentylaminokarbonylová skupina, 1-hexylamino-karbonylová skupina, 2hexylaminokarbonylová skupina, 3-hexylaminokarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylaminokarbonylovú skupinu, etylaminokarbonylová skupinu, n-propylaminokarbonylovú skupinu, i-propylaminokarbonylovú skupinu a n-butylaminokarbonylovú skupinu.

Príkladmi dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku sú napríklad dimetylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, di-n-propylaminokarbonylová skupina, di-i21 propylaminokarbonylová skupina, di-c-propylaminokarbonylová skupina, di-n-butylaminokarbonylová skupina, di-i-butylaminokarbonylová skupina,di-s-butylaminokarbonylová skupina, di-t-butylaminokarbonylová skupina, di-c-butylaminokarbonylová skupina,di-l-pentylaminokarbonylová skupina, di-2-pentylaminokarbonylová skupina, di-3-pentylaminokarbonylová skupina, di-i-pentylaminokarbonylová skupina,. di-neopentylaminokarbonylová skupina, di-t-pentylaminokarbonylová skupina, di-c-pentylaminokarbonylová skupina, di-l-hexylaminokarbonylová skupina, di-2-hexylaminokarbonylová skupina, di-3-hexylaminokarbonyl atď.

Výhodne je možné uviesť dimetylaminokarbonylovú skupinu, dietylaminokarbonylovú skupinu, di-npropylaminokarbonylovú skupinu, di-í-propylaminokarbonylovú skupinu, di-c-propylaminokarbonylovú skupinu a di-nbutylaminokarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylkarbonylová skupina, etylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, ipro-pylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, ibutylkarbonylová skupina, s-butylkarbonylová skupina, tbutylkarbonylová skupina, 1-pentylkarbonylová skupina, 2pentylkarbonylová skupina, 3-pentylkarbonylová skupina, ipentylkarbonylová skupina, neopentylkarbonylová skupina, t-pentylkarbonylová skupina, 1-hexylkarbonylová skupina,

2-hexylkarbonylová skupina, 3-hexylkarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metylkarbonylovú skupinu, etylkarbonylovú skupinu, n-propylkarbonylovú skupinu, i-propylkarbonylovú skupinu a n-butylkarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, i-butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina, 1-pentyloxykarbonylová skupina, 2-pentyloxykarbonylová skupina, 3pentyloxykarbonylová skupina, i-pentyloxykarbonylová skupina, neopentyloxykarbonylová skupina, tpentyloxykarbonylová skupina, 1-hexyloxykarbonylová skupina, 2-hexyloxykarbonylová skupina, 3-hexyloxykarbonylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, ipropoxykarbonylovú skupinu, n-butoxykarbonylovú skupinu, ibutoxykarbonylovú skupinu, s-butoxykarbonylovú skupinu a tbutoxykarbonylovú skupinu.

Príkladmi alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metánesulfonylová skupina, etánesulfonylová skupina atď.

Príkladmi arylkarbonylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad benzoylová skupina, p-metylbenzoylová skupina, p-t-butylbenzoylová skupina, p-metoxybenzoylová skupina, p-chlórobenzoylová skupina, p-nitro-benzoylová skupina, p-kyanobenzoylová skupina, o-bifenylylkarbonylová skupina, m-bifenylylkarbonylová skupina, p-bif enylylkarbonylová skupina, α-naftylkarbonylová skupina, β-naftylkarbonylová skupina, 1-antrylkarbonylová skupina, 2-antrylkarbonylová skupina, 9-antrylkarbonylová skupina, 1-fenatrylkarbonylová skupina, 2-fenatrylkarbonylová skupina, 3-fenatrylkarbonylová skupina,

4-fenatrylkarbonylová skupina, skupina atď.

Výhodne je možné uviesť benzoylovú skupinu, pnitrobenzoylovú skupinu a p-kyanobenzoylovú skupinu.

9-fenatrylkarbonylová

Príkladmi alkylureylenovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metylureylenová skupina, etylureylenová skupina, n-propylureylenová skupina, skupina, n-butylureylenová skupina, skupina, s-butylureylenová skupina, skupina, 1-pentylureylenová skupina,

1- propylureylenová i-butylureylenová t-butylureylenová

2- pentylureylenová skupina, 3- pentylureylenová skupina, i-pentylureylenová skupina, neopentylureylenová skupina, 2,2-dímetylpropylureylenová skupina, 2-hexylureylenová skupina, 1-metyl-n-pentylureylenová

1-hexylureylenová skupina,

3-hexylureylenová skupina, skupina, 1,1,2-trimetyl-npentylureylenová skupina, 1,2,2-trimetyl-n-pentylureylenová skupina, 3,3-dimetyl-n- butylureylenová skupina atď.

Príkladmi arylalkylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku sú napríklad benzylová skupina, 1fenetylová skupina, 2- fenetylová skupina, 1-fenylpropylová skupina, 2-fenylpropylová skupina, 3-fenylpropylová skupina,

4-fenylbutylová skupina, 5-fenylpentylová skupina, 6fenylhexylová skupina, 1-naftylmetylová skupina, 2naftylmetylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť benzylovú skupinu, 2fenetylovú skupinu a 3-fenylpropylová skupinu.

Príkladmi alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sú napríklad metoxykarbonylaminoskupina, etoxykarbonylamínoskupina, n-propoxykarbonylamínos kúpina, i-propoxykarbonylaminoskupina, nbutoxykarbonylaminoskupina, i-butoxykarbonylamínoskúpina, s-butoxykarbonylamino, t-butoxykarbonylaminoskupina, 1pentyloxykarbonylaminoskupina, 2pentyloxykarbonylaminoskupina, 3-pentyloxykarbonylaminoskupina, i-pentyloxykarbonylaminoskupina, neopentyloxykarbonylaminoskupina, t-pentyloxykarbonylaminoskupina, 1-hexyloxykarbonylaminoskupina, 2-hexyloxykarbonylaminoskupina, 3-hexyloxykarbonylaminoskupina atď.

Príkladmi aryloxyskupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenoxyskupina, p-metylfenoxyskupina, p-t-butylfenoxyskupina, p-metoxyfenoxyskupina, p-chlórfenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina, p-kyanofenoxyskupina,o-bifenylyloxyskupina, m-bifenylyloxyskupina, p-bifenylyloxyskupina, α-naftoxyskupina, β-naftoxyskupina, 1antoryloxyskupina, 2-antoryloxyskupina, 9antoryloxyskupina, 1-fen-antryloxyskupina, 2fenantryloxyskupína, 3-fenantryloxy-skupina, 4fenantryloxyskupina, 9-fenantryloxyskupina apod.

Príkladmi arylkarbonylaminoskupiny s 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad benzoylaminoskupina, p-metylbenzoylaminoskupina, p-t-butylbenzoylaminoskupina, p-metoxybenzoylaminoskupina, p-chlórobenzoylaminoskupina, p-nitrobenzoylaminoskupina, p-kyanobenzoylaminoskupina, obifenylylkarbonylaminoskupina, mbifenylylkarbonylaminoskupina, pbif enylylkarbonylamino s kupina, očná fty1karbonylaminoskupina, β-naftylkarbonylaminoskupina, 1-antrylkarbonyl-aminoskupina, 2antrylkarbonylaminoskúpina, 9-antryl-karbonylaminoskupina,

39-fenatrylkarbo25

1- fenatrylkarbonylaminoskupina,

2- fenatrylkarbonylaminoskupina, fenatrylkarbonylaminoskupina, fenatrylkarbonylaminoskupina,

4nylaminoskupina atď.

Príkladmi cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina atď.

Výhodne je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.

Príkladmi cykloalkenylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka sú napríklad 1-c-pentenylová skupina, 2-cpentenylová skupina, 3-c-pentenylová skupina, l-metyl-2-cpentenylová skupina, l-metyl-3-c-pentenylová skupina,

2-metyl-l-c-pentenylová skupina, 2-metyl-2-c-pentenylová skupina, 2-metyl-3-c-pentenylová skupina, 2-metyl-4-cpentenylová skupina, 2-metyl-5-c-pentenylová skupina,

2- metylén-c-pentylová skupina, 3-metyl-l-c-pentenylová skupina, 3-metyl-2-c-pentenylová skupina, 3-metyl-3-cpentenylová skupina, 3-metyl-4-c-pentenylová skupina,

3- metyl-5-c-pentenylová skupina, 3-metylene-c-pentylová skupina, 1-c-hexenylová skupina,2-c-hexenylová skupina,

3-c-hexenylová skupina, 1-c-heptynylová skupina, 2-c-heptynylová skupina, 3-c-heptynylová skupina, 4-c-heptynylová skupina, 1-c-octynylová skupina, 2-c-octynylová skupina,

3-c-octynylová skupina, 4-c-octynyl atď.

Výhodne je možné uviesť 1-c-pentenylovú skupinu, 2-cpentenylovú skupinu, 3-c-pentenylovú skupinu, 1-c26 hexenylovú skupinu, 2-c-hexenylovú skupinu a 3-c-hexenylovú skupinu.

Konkrétne príklady substituentov na zlúčeninách použitých v rámci vynálezu sú nasledujúce.

Konkrétnym príkladom R¹ a R² je výhodne metylová skupina.

Konkrétnym príkladom R³ je výhodne hydroxyskupina.

Konkrétnym príkladom R⁴ je výhodne atóm vodíka.

Konkrétne príklady -X-Y-Z sú výhodne -NHSC^Me, -NMeSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂CF₃, -NHTs,-NMe₂ a-NHMe a výhodnejšie -NHSO₂Me a -NMeSO₂Me.

Konkrétne príklady W sú výhodne atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, í-propylová skupina, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupina, metoxyskupina a NHSO₂Me. V prípade, že je W prítomné v polohe 5 benzopyránového kruhu, potom W znamená výhodne atóm vodíka. V prípade, že je W prítomné v polohe 6, potom W znamená výhodne atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, ipropylovú skupinu, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu a NHSO₂Me. Okrem toho v prípade, že je W prítomné v polohe 8, potom W znamená výhodne atóm vodíka a metylovú skupinu.

Výhodnejšie, konkrétne príklady W znamenajú atóm vodíka, atóm brómu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu a NHSO₂Me v polohe 6 a atóm vodíka a metylovú skupinu v polohe 8, a ďalej atóm vodíka, hydroxyskupinu a metoxyskupinu v polohe

6.

Konkrétne príklady N- (CH₂)_m-V- (CH₂) _n-R⁵ sú výhodn nasledujúce.

N

N

CH₂OH k

N

coch₃

N

OPh

,ococh₃

N

:>

OH

N o_x

O'

N

H

Konkrétne príklady N- (CH₂) _m ^-V- (CH₂) _n-R⁵ nasleduj úce.

sú výhodnejšie

Konkrétne príklady výhodných zlúčenín, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, sú uvedené v nižšie uvedených tabuľkách 1 až 59, predsa len je potrebné upozorniť, že sa jedná iba o ilustratívne príklady, ktoré neobmedzujú rozsah vynálezu.

Tabuľka 1

R

HN—R

HN—Me

HN-Et

HN

Tabuika 2

HN-R

HN

HN

Mi

Tabulka 3

R

HN

HN-R

^.SO₃H

HN

NHCOOEí . OMe

HN^^i^OMe

Cl zUČl o~y

HN

Tabuľka 4

R

HN-R

5*·

Tabuľka 5

HN-R

NHMe

MeOjSHN^/^

Olff

Tabulka é

HN-R rv^s°^3H

ŇHCOOEt

Me _HN'^ZX/^Í^Me

OMe _HN^\-xC^5_Me

ΉΝ

ΟΛ

HN-R

F .Cl •ci

Tabuľka 8

R

Tabuľka 9

HN-R

NHMe

Tabulka 10

R

HN

HN—R

Me k

HN

Me

OMe _HN^r/CÍX_0Me

, ^.NHCOPh

Tabuľka 11

HN-R

Tabuľka 12

.OH

L-Me

Me

ΛΛ

Tabuľka 13

HN-R

HM

NHMe

HN

OH

MeO₂SHN>

ΗΝΓ

X A

Tabuľka 14

HN-R

R

.OMe

OEt

Me

HN

Me

OMe

AÄ*

Tabulka 15

HN-R

HN

HN

II*

Tabuľka 16

HN-R

Tabulka 17

R

HN-R

NHMe

HN

HN

Tabul'ka 18

HN—R

HN ast

Me k

Me

Tabuľka 19

HN—R

MeO_x

Me'^SV

Me

•OH •Me

Tabuľka 20

R

HN—R

Tabulka 21

HN-R

Al

Tabul’ka 22

HN—R

HN

Me

HN

Me

OMe

HN'^x^^x^Í^OMe

5J

Tabuľka 23.

HN—R

Tabuľka 24

HN—R

sr

HN-R

.NHMe

MeO2SHNs
HN^^'	U
	NHSO2Et

5$

Tabuľka 26

/OH —Me Me

HN—R

COCH₃

ΉΝ

>^k/0C0CH3

5fr

Tabuľka 2 7

HN-R

HN

HN .Cl •Cl

Tabuľka 28

HN .OH

L-Me

Me

HN—R

5?

Tabuľka 29

%

F

HN

NHCH₂Ph.

HN

Tabuľka 30

HN-R

Me

OMe _HN-^^C^x_0Me

6Í

Tabuľka 31

HN-R

Tabuľka 32

HN-R

Tabuíka 33.

HN-R

HN

,NHMe

HN

Tabulka- 34

HN—R'

NHCOOEt

OPtí

OCOCH₃

OMe _HN^\xX^-_0Me

6Γ

Tabulka 3 5

MsHN

MsHN

R

HM

HN-R

HN

HN

Cl 'Cl ft

Tabuľka 36

ŤsHN

HN-R

6|

Tabulka 37

TsHN

HN-R

NH,

OH

HN

₂SHN^^ .

OO

MeO₂SHN

HN

HN

NHCONH,

6g

HN-R

SO₃H

OMe

Me

OMe ^uíx

Tabul'ka 3 9

R

HN—R

TsKN

Tabuľka 40

HN-R

Tabuľka 41

HN—R

NH₂ .NHMe

HN

HN

HN

71.

HN—R

Tabuľka 43

HN-R

Me.

MsHN

HN

Λ ΌΗ

L-Me

Me

OMe p |1

HN

Tabuľka 44

MsHN

.OH

L—Me

Me

Me

7Í

Tabuľka 45

HN-R

MsHN

Tabulka 46

R

MsHN

HN—R

’T

Tabuľka 47

MsHN

.OH

L-Me

Me

HN-R

Tabuľka 48

HN-R

Tabuľka'49

HN—R

Br

MeHN

HN'

Ď“

Me

ηκ

HíT

MezHN^^x^

ŇHMe

Tabuľka 50

BrMsHN s?

HN-R

HN '0' .OH

L-Me

Me

Me k

HN Me

OMe

HN'^'^^OMe

81í

Tabuľka -51

HN—R

HN

Tabuľka 52

HN—R

3$

Tabuľka 53

HN—R

HN'

nu

Tabuľka 54

HN-R

ZS~

Tabuľka 55

HN-R

8£

Tabuľka 56

HN-R

R

Me₂N

Tabuľka 57

HN'

HN—R

MeHN '0' _χ0Η

L-Me

Me

8?

Tabuľka 58 r^0H k—Me

Me

HN'

MeO.

Me₂N

Ό'

HN-R

HN-Me

HN-Et

HN^

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN

HN'

-N'

H

HN'

Me „N

8β

Tabuľka 59

HN—R

Zlúčenina podľa vynálezu má asymmetrické atómy uhlíka v polohe-3 a polohe-4, a vďaka týmto asymmetrickým atómom uhlíka teda existujú optické izoméry tejto zlúčeniny, pričom opticky aktívne látky je tiež možné použiť pri aplikácii vynálezu, ako racemické modifikácie. Okrem toho do rozsahu vynálezu tiež spadajú cis-a trans-izomér odvodený na základe konfigurácie v polohe-3 a polohe-4, pričom výhodný je trans-izomér.

Okrem toho, pokiaľ môžu zlúčeniny tvoriť svoje soli, potom je možné ako účinné zložky tiež použiť ich farmaceutický prijatelné soli.

Príkladmi farmaceutický prijateľnej soli sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánesulfonáty, acetáty, benzoáty, tartráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, jablčnany, glukonáty, salicyláty atď.

Výhodne je možné uviesť hydrochloridy, metánesulfonáty a maleáty.

Teraz nasleduje ilustratívny príklad spôsobu prípravy zlúčeniny podľa vynálezu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné získať použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (2) ako východzieho materiálu ako ukazuje nižšie uvedená reakčná schéma.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (2) je možné syntetizovať známymi spôsobmi (spôsoby opísané v J. M. Evans etal., J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986,29, 2194; J. T. North etal., J. Org. Chem. 1995,60, 3397; rovnako ako v Japanese Patent Laid-open Nos. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 a Hei 11-209366 apod.).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená SO alebo S0₂, je možné získať nižšie uvedeným spôsobom.

Z-S(OV

Rk_NACH₂)_m-V-(CH₂)_n-R⁵

W.

o (1-1)

R³,

(1-2) kde R¹, R²,

R^J, R⁵, m, r znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, atď., a X² znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu atď.

uvedené významy, n, V, W a Z 1 alebo 2, majú vyššie i

X¹ znamena

Takže zlúčeninu (I —1) , kde R⁵ znamená atóm vodíka, je možné získať uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (2) do reakcie s Z-SfO^-X¹ v prítomnosti bázy.

Okrem toho je možné zlúčeninu (1-2), kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, získať uvedením zlúčeniny (1-1) do reakcie s R⁶-X² v prítomnosti bázy.

V prípade, že R⁴ znamená atóm vodíka, se pred reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s Z-SfO^-X¹, zavedie do polohy R⁴ ochranná skupina, akou je napríklad t93 butoxykarbonylová skupina apod., a po zavedení Z-S(0)r-X¹ alebo R⁵-X², ktorej poskytne zlúčeninu (I—1} alebo(1-2) sa ochranná skupina odstráni.

Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina atď. je možné uskutočniť ľubovoľným známym spôsobom.

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s Z-S (0)r-X¹ je možné zmieniť nasleduj úce.

Napríklad je možné zmieniť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetyl-sulfoxid; rozpúšťadlá amídového typu napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid; rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo cyklopentylmetyl-éter; rozpúšťadlá halogénového typu, napríklad dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril a propionitril; rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metyletylketón a metylizobutylketón; rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén; rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, napríklad hexán a heptán; a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu uskutočňovať za absencie ľubovoľného rozpúšťadlá. Výhodne je možné uviesť rozpúšťadlá éterového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od -10 °C do 80 “C.

Molárny pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 20,0, výhodne 1,0 až 10,0, pre Z-S(O)_rX¹/ zlúčenina (2).

Báza zahrnuje trialkylamíny, napríklad trietylamín a etyldiizopropylamín; pyridinamíny, napríklad pyridín, 2,6-lutidín, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4metylpyridín a protónový pomp; a anorganickej bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodne je možné etyidiizopropylamín a pyridín.

Ako rozpúšťadlá použité všeobecného vzorca (Σ—1) s nasledujúce.

zmieniť trietylamín, pri reakcii zlúčeniny

R⁶-X², možne uviesť

Je možné uviesť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetylsulfoxid; rozpúšťadlá amidového typu, napríklad dimetylformamid a dimetylacetamid; rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán a cyklopentylmetyléter; rozpúšťadlá halogén typu, napríklad dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril a propionitril; rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metylétylketón a metylizobutylketón; rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén; rozpúšťadlá uhlovodíkového typu, napríklad hexán a heptán; a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu usktočňovať pri absencii ľubovoľného rozpúšťadá. Výhodne je možné zmieniť rozpúšťadlá ketónového typu a rozpúšťadlá éterového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od 20 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla.

Molárny pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 20,0, výhodne 1,0 až 10,0, pre R⁶-X²/ zlúčenina (1-1).

Báza zahrnuje trialkylamín, napríklad trietylamín a etyldiizopropylamín; pyridinamíny, napríklad pyridín, 2,6lutidín, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridín a protónový pomp; a anorganické bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodne je možné uviesť anorganické bázy, napríklad uhličitan draselný.

Nižšie uvedený spôsob môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená jednoduchú väzbu, a Z izalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka lubovolne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovými skupinami (kde môže byť fenylová skupina lubovolne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)).

H₂N

RV_N-(CH₂)_m-V-(CH2)_n-R⁵

(2) protekcia (P¹)

P¹ (3)

Ζ¹-χ2 báza

kde majú R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, W a X² majú vyššie definované významy, Z¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovými skupinami (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)), a P¹ znamená ochrannú skupinu, akou je napríklad formylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina atď.

To znamená, že zlúčeninu 1-3, kde R⁶ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca 2 za vzniku zlúčeniny 3, reakciou zlúčeniny 3 s -X v prítomnosti bazy za vzniku zlúčeniny 4, a následným odstránením ochrannej skupiny.

Okrem toho, je možné zlúčeninu 1-2, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné získať reakciou zlúčeniny 1-3 s R^s-X² v prítomností bázy.

V prípade, kdy R⁴ znamená atóm vodíka, sa činidlo na zavedenie ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca 2 použije v množstve dvoch ekvivalentov alebo viac na zavedenie ochranných skupín P¹ do dvoch atómov dusíka v polohe-4 a polohe-7, alebo sa pred zavedením ochrannej skupiny P¹, ochranná skupina, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina apod., zavedie do polohy R⁴, a ochranná skupina sa odstráni súčasne alebo následne po reakcii s X², čím sa získa zlúčenina 1-3.

Zlúčeninu 1-4, kde R⁴ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny, akou je napríklad tbutoxy-karbonylová skupina apod., do polohy R⁴ pred reakciou zlúčeniny 1-3 s R⁶-X², a následným odstránením ochrannej skupiny po reakcii s R⁶-X².

Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina atd’., je možné uskutočniť ľubovoľným známym spôsobom.

Zavedenie ochrannej skupiny P¹ sa dosiahne pôsobením kyselinou mravčou-kyselinou octovou, anhydridom kyseliny octovej alebo fenylformíátom napríklad v prípade formylovej skupiny, di-t-butyldíkarbonátom v prípade t-butoxykarbonylovej skupiny a benzylchlórformiátom v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny, ľubovoľným známym spôsobom.

Reakčné podmienky pre prípravu zlúčeniny 4 zo zlúčeniny 3 a -X² v prítomnosti bázy sa podobá podmienkam použitým pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca 1-1 s R⁶X².

Odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne ľubovoľným známym spôsobom ošetrenia, napríklad pôsobením kyselinou alebo bázou alebo hydrolýzou apod.

Reakčné podmienky na prípravu zlúčeniny 1-4 zo zlúčeniny 1-3 a R⁶-X² v prítomnosti bázy sú podobné tým, ktoré sa použijú pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca 1-1 s R⁶-X².

Nižšie uvedený spôsob môže poskytnúť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená jednoduchú väzbu, a Z znamená fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) .

P¹ (5)

RV_N.(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-R^s ,

(1-6) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, P¹, W a X² majú vyššie definované významy, Z² znamená fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina ľubovoľne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) a X³ znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu atď.

To znamená, že zlúčenina 1-5, kde R⁶ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca 2 za vzniku zlúčeniny 3, reakciou zlúčeniny 3 s Z²-X³ v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 5, a následným odstránením ochrannej skupiny.

Okrem toho, je možné zlúčeninu I-β, kde R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, získať reakciou zlúčeniny 1-5 s R⁶-X² v prítomnosti bázy.

V prípade, keď R⁴ znamená atóm vodíka, sa činidlo na zavedenie ochrannej skupiny P¹ do zlúčeniny všeobecného vzorca 2 použije v množstve dvoch ekvivalentov alebo viac na zavedenie ochranných skupín P¹ do dvoch atómov dusíka v polohe-4-a polohe-7, alebo sa pred zavedením ochrannej skupiny P¹ zavedie ochranná skupina, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina apod., do polohy R⁴, a ochranná skupina sa odstráni súčasna alebo následne po reakcii s Z²X³ za vzniku zlúčeniny 1-5.

Zlúčeninu 1-6, keď R⁴ znamená atóm vodíka, je možné získať zavedením ochrannej skupiny, akou je napríklad tbutoxy-karbonyiová skupina apod., do polohy R⁴ pred reakciou zlúčeniny 1-5 s R⁶-X², a následným odstránením ochrannej skupiny po reakcii s R⁶-X².

Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny, akou je napríklad t-butoxykarbonylová skupina, atď., je možné uskutočniť ľubovoľným známym spôsobom.

Zavedenie ochrannej skupiny P¹ sa dosiahne pôsobením kyselinou mravčou-kyselinou octovou, anhydridom kyseliny octovej alebo fenylformiátom napríklad v prípade formylovej skupiny, di-t-butyldikarbonátom v prípade t-butoxykarbonylovej skupiny a benzylchlorformiátom v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny ľubovoľným známym spôsobom.

Ako rozpúšťadlá použité pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca 3 s Z²X³ je možné uviesť nasledujúce.

100

Je možné zmieniť rozpúšťadlá sulfoxidového typu, napríklad dimetylsulfoxid; rozpúšťadlá amidového typu, napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid; rozpúšťadlá éterového typu, napríklad dietyléter, dlmetoxyetán, tetrahydrofurán alebo cyklopentylmethyléter; rozpúšťadlá halogénového typu, napríklad dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; rozpúšťadlá nitrilového typu, napríklad acetonitril a propionitril; rozpúšťadlá ketónového typu, napríklad acetón, metyletylketón a metylizobutylketón; rozpúšťadlá typu aromatický uhľovodík, napríklad benzén a toluén; rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, napríklad hexán a heptán; a rozpúšťadlá esterového typu, napríklad etylacetát. Okrem toho je možné reakciu uskutočňovať za absencie ľubovoľného rozpúšťadla. Výhodne je možné uviesť rozpúšťadlá uhľovodíkového typu, rozpúšťadlá sulfoxidového typu a rozpúšťadlá amidového typu.

Reakčná teplota sa spravidla pohybuje od -80 °C do refluxnej teploty reakčného rozpúšťadla, výhodne od 50 °C do 120 ’C.

Molárny pomer reakčných materiálov sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 do 20,0, výhodne od 1,0 do 10,0, v prípade Z²-X³/zlúčenina 3.

Báza zahrnuje trialkylamíny, napríklad trietylamín a etyldiizopropylamín; pyridinamíny, napríklad pyridín, 2,6-lutidin, 2,6-di-t-butylpyridín, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridín a protónový pomp; metalalkoxid, napríklad kálium-t-butoxid, nátrium-t-butoxid, etoxid sodný a etoxid draselný a anorganické bázy, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný,

101 hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Výhodne je možné uviesť kovové alkoxidy a anorganické bázy.

Do reakčného systému je možné pridať kovové katalyzátory. Kovové katalyzátory zahrnujú meďnaté katalyzátory, akými sú napríklad jodid meďnatý, chlorid meďnatý a oxid medi; a palládiové katalyzátory, napríklad chlorid palládia, bromid palládia, jodid palládia, dichlorbis(acetonitril)-paládium, dichlorbis(benzonitril)paládium, dichlorbis(trifenylfosfin)paládium. dichlorbis(difenylfosfinoetan)paládium, dichlorbis(difenylfosfinopropan)paládium, dichlorbis (dif enylfosfinobutan) paládium, acetát paládnatý, tetrakistrifenylfosfinpaládium, paládiumbenzylidenacetón, apod.

Pokiaľ sa použije kovový katalyzátor, potom je možné pridať ľubovoľné Ugandy. Ligandy zahrnujú fosfínový ligand, napríklad trifenylfosfín, tributylfosfín, difenylfosfino-etán, difenylfosfinopropan a difenylfosfinobután.

Odstránenie ochrannej skupiny sa dosiahne ľubovoľným známym spôsobom ošetrenia, napríklad pôsobením kyseliny alebo bázy, alebo hydrolýzou, apod.

Reakčné podmienky na prípravu zlúčeniny 1-6 zo zlúčeniny 1-5 a R^s-X² v prítomnosti bázy sú podobné s tými, ktoré sa použijú pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca 1-1 s R⁶-X².

Syntézu opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca I je možné dosiahnuť použitím metód optického rozlíšenia (Japanese Patent Laid-open No. Hei 3-141286, patent US 5 0970 37 a európsky patent EP 409 165).

102

Okrem toho je možné syntézu opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca 2 dosiahnuť použitím asymetrických syntetických metód (PCT Japanese Translation Patent Publication No. Hei 5-507645, Japanese Patent Laid-open Nos. Hei 5- 301878 a Hei 7-285983, European Patent Laidopen No. 535377 a patent US 5 420 314) .

Ako už bolo opísané vyššie autori tohto vynálezu zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca I má silný prolongačný účinok na refraktérnu fázu.

Prolongačný účinok na refraktérnu fázu je jedným z mechanizmov anti-arytmického účinku a je dôležitým indikátorom, ktorý je možné brať do úvahy pri posudzovaní účinnosti u klinickej arytmie. Konvenčné antiarytmické činidlá, ktoré majú predlžujúci účinok na refraktérnu fázu ako hlavný mechanizmus (napríklad d-sotalol patriaci do triedy III klasifikácia antiarytmických činidiel podía Vaughan Williams) vykazujú terapeutické problémy spočívajúce v indukcii vysoko nebezpečnej arytmie vedúcej k náhlej smrti napríklad v dôsledku torsades de pointes okrem iného v dôsledku prolongácie účinku pôsobiacom vo ventrikuiárnom svale korelujúcom s prolongačným účinkom na refraktérnu fázu, a tak sa stávajú terapeutickým problémom pri arytmii najmä svalu srdcovej siene (napríklad supraventrikulárnej tachykardii, predsieňový flutter, fibriláciu predsiení apod).

V snahe riešiť tieto problémy urobili vynálezcovia výskum zameraný na nájdenie zlúčenín, ktoré by mali predlžujúci účinok na refraktérnu fázu selektívne pre sval srdcovej siene a nie pre ventrikulárny sval, a zistili, že zlúčenina všeobecného vzorca I má prolongačný účinok na refraktérnu fázu selektívnu pre sval srdcovej siene bez

103 akéhokoľvek ovplyvnenia refraktérnej fázy a účinku prebiehajúceho vo ventrikulárnom svale. Rozdiel medzi zistením, ku ktorému došli vynálezcovia, a doterajším stavom techniky spočíva v tom, že skupina zlúčenín podľa vynálezu poskytuje prolongačný účinok na refraktérnu fázu, ktorý je selektívny pre sval srdcovej siene, čo je možné demonštrovať skutočnosťou, že nebol preukázaný žiadny vplyv na účinok ovplyvňujúci dobu trvania tejto fázy v izolovanom ventrikulárnom svale a nebol teda preukázaný žiadny vlyv na QT na elektrokardiograme anestetikovaného zvieraťa.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú žiadny indukčný účinok na arytmiu vo ventrikulárnom prispievať k oveľa svale a tak môžu bezpečnejšiemu použitiu pri liečbe arytmie, najmä svalu srdcovej siene v porovnaní s doterajším stavom techniky. Súčasné technické znalosti sú prospešné pre terapeutické alebo preventívne použitie ako činidla pôsobiace proti predsieňovej fibrilácii, činidla pôsobiace fluteru a ako činidla pôsobiace tachykardii v súvislosti s paroxysmálnou, preoperatívnou, intraoperatívnou alebo postoperatívnou predsieňovou arytmiou, ako prevenciu pri progresii vedúcej k embolu v dôsledku arytmie predsieňovej povahy, ako prevenciu pri progresii ventrikulárnej arytmii alebo tachykardii z arytmie alebo tachykardie, a ďalej je možné použiť v prípade odvratitelne život ohrožujúcej prognóze vďaka preventívnemu účinku na predsieňovú predsieňovému predsieňovej chronickou, proti proti vedúcej k predsieňovej arytmiu alebo tachykardiu, ktoré vedú tachykardii.

k ventrikulárnej arytmii alebo

Vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu alebo veterinárnu farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu

104 všeobecného vzorca I v účinnom množstve pre tieto ošetrenia.

Ako formy podania zlúčeniny podľa vynálezu je možné uvisť formy pre parenterálne podanie, ako napríklad injekcie (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intraperitoneálne injekcie), masti, čapíky, aerosóly apod. a formy pre orálne podania, akými sú napríklad tablety, kasule, granule, pilulky, sirupy, roztoky, emulzie, suspenzie apod.

Vyššie opísaná farmaceutická alebo veterinárna farmaceutická kompozícia obsahuje zlúčeninu podlá vynálezu v množstve približne 0,01 % až 99,5 %, výhodne približne 0,1 % až 30 %, vztiahnuté k celkovej hmotnosti kompozície.

Okrem zlúčeniny podlá vynálezu alebo kompozície obsahujúcej zlúčeninu do rozsahu vynálezu spadajú ďalšie farmaceutické alebo veterinárne farmaceutický účinné zlúčeniny.

Tieto kompozície môžu ďalej obsahovať množinu zlúčenín podľa vynálezu.

Množstvo zlúčeniny podlá vynálezu, ktorá má byť použitá pre klinické podanie, sa môže líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a senzitivity pacienta, symptomatického stavu apod., predsa len sa účinné množstvo pri klinickom podaní pohybuje spravidla približne od 0,003 g do 1,5 g, výhodne od 0,01 g do 0,6 g, na deň pre dospelého.

Predsa len, pokiaľ je to nutné potom je možné použiť množstvo ležiace mimo vyššie zmienené rozmedzie.

Zlúčenina podľa vynálezu je formulovaná na podanie konvenčnými farmaceutickými prostriedkami.

105

Tablety, kapsule, granule a pilulky na orálne podanie sa pripravujú za použitia excipientov, akými sú napríklad sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; spojív, akými sú napríklad hydroxypropylcelulóza, sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant, metylcelulóza a polyvinylpyrrolidón; rozvolňovadlá, akými sú napríklad škrob, karboxymetylcelulóza alebo jeho vápenatá sol, mikrokryštalická celulóza a polyetylénglykol; lubrikanty, ako napríklad mastenec, stearát horečnatý alebo vápenatý, a oxid kremičitý; lubrikačné činidlá, ako napríklad laurát sodný a glycerol apod.

Injekcie, roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a aerosóly sa pripravia použitím rozpúšťadiel pre účinné zložky, akými sú napríklad voda, etylalkohol, izopropylalkohol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol a polyetylénglykol; povrchovo aktívne činidlá, akými sú napríklad sorbitan ester mystných kyselín, polyoxyetylénsorbitan ester mastných kyselín, polyoxyetylén ester mastných kyselín, polyoxyetylén éter hydrogenovaného ricínového oleja a lecitín; suspendačné činidlá, akými sú napríklad karboxymetyl sodná soľ, deriváty celulózy, akými sú napríklad metylcelulóza apod., a prírodné gumy, akými sú napríklad arabská guma, tragant apod.; a konzervačné činidlá, akými sú napríklad estery p-hydroxybenzoovej kyseliny, benzalkóniumchlorid, soli kyseliny sorbovej apod.

Pre masti, ktoré sú transdermálne adsorptívnymi farmaceutikamí, je možné napríklad použiť bielu vazelínu, tekutý parafín, vyššie alkoholy, masti Macrogol, hydrofilné masti, bázy typu vodného gélu apod.

106

Čapíky sa pripravujú napríklad za použitia kakaových tukov, polyetyléneglykolu, lanolínu, triglyceridu mastných kyselín, kokosového oleja, polysorbátu apod.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude podrobnejšie ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady syntézy

Okrem toho, Ph,Ph salen mangánový komplex (XY) a Cyc,Ph salen mangánový komplex (XX) označujú opticky aktívne zlúčeniny nižšie uvedených všeobecných vzorcov, ktoré sa syntetizovali spôsobom podobným spôsobu opísanému v Japanese Patent Laid-open No. Hei 7-285983.

(XX) (XY)

Príklad syntézy 1

N-{ (3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid

107

HN

.OH

MeO

MsHN

4-(1,l-Dimetyl-2-propenyloxy)anizol

MeO

Do roztoku 4-metoxyfenolu (15,0 g, 121 mmol) v acetonitrilu (75 ml) sa pridal počas chladenia ľadom 1,8di-azabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C po dobu 30 minút (Roztok 1) . Do roztoku 2-metyl-3-butén-2-olu (11,1 g, 139 mmol) v acetonitrile (75 ml) sa pridal počas chladenia ľadom 1,8diazabicyklo-[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol), výsledná zmes sa miešala pri 0 ’C po dobu 30 minút, a potom sa pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (25,4 g, 121 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C po dobu 30 minút (Roztok 2). Chlorid meďný (36 mg, 0,36 mmol) sa pridal do roztoku roztoku 1, a potom sa počas 15 minút pridal po kvapkách roztok 2. Po ukončení pridávania po kvapkách sa teplota zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok chloridu amónneho, a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku. Vodný roztok 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej sa pridal do zvyšku, výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom, organická fáza sa raz prepláchla vodným roztokom 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát vodným roztokom nasýteného

108 hydrogénuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok priamo použil pre následnú reakciu.

6-metoxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán

MeO.

Roztok 4-(1,l-dimetyl-2-propenyloxy)anizolu v 1,2dichlórbenzéne (50 ml) sa miešal pri 190 °C 2 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/chlóroform - 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme červenej olejovej látky (2-krok, výťažok: 61 %).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 5,64 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,64 - 6,73 (m, 2H)

LC/MS (ESI⁺) : 191 [M⁺+l]

6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán

MeO.

Zmiešaný roztok kyseliny octovej (6,2 ml) a anhydridu kyseliny octovej (6,2 ml) obsahujúci 6-metoxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán (3,1 g, 16,4 mmol) sa ochladil ľadom, po kvapkách sa pridala kyselina dusičná (1,37 ml, 18,0 mmol) a

109 potom sa zmes miešala pri 0 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa pridal do reakčného roztoku vodný roztok 1 mol/1 hydroxidu sodného, výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom (150 ml). Organická fáza sa dvakrát prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltého kryštálu (výťažok: 79 %).

¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (s, 6H) , 3,91 (s, 3H) , 5,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 6,33 (d, J= 9,6 Hz,l H), 6,69 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 236 [M⁺+1] (3R*, 4 R*}-3,4-epoxy-6-metoxy-2,2-dimety1-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán

Do roztoku (300 ml) acetonitrilu obsahujúceho 6metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán (10,0 g,

42,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pridali N-metylimidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), (R,R,S,S)-Ph,Ph salen mangánový komplex (XY) (880 mg, 0,850 mmol) a jodosobenzén (18,7 mg, 85,0 mmol) a zmes sa miešala 2 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok tiosulfátu sodného a výsledný roztok sa prefiltroval cez celit. Výsledný filtrát sa extrahoval etylacetátom.

Organická fáza sa prepláchla vodou a roztokom chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranom hotečnatým. Po

110 oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltého kryštálu (výťažok: 75 %, optická čistota: 99,7 % ee) .

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 3,53 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H) , 7,08 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H)

MS (El) : 251 [M⁺]

HPLC: 18,6 min (enantiomér 24.1 min)

HPLC podmienky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/O,01 M NaCl aq. = 1/3/5, 1,0 ml/min, 40 °C, 256 nm (3R*, 4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ol

Do roztoku (3R*,4S*)-3,4-epoxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (2,50 g, 9,95 mmol) v 1,4-dioxáne (5,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridali perchlorát lítny (1,06 g, 9,95 mmol) a 4-(fenyletyl)-amín (1,50 ml, 11,9 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C 1 h.

Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa

111 zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6/4) a finálny produkt sa získal vo forme oranžovej amorfnej látky (kvantitativný výťažok).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,73 až 2,95 (m, 4H) , 3,60 (d, J= 10,0 Ηζ,ΙΗ), 3,68 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s,lH), 7,21 až 7,35 (m, 6H)

MS (EI):372[M⁺] t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*} -3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4- dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku (3R*,4S*}-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-olu (407 mg, 1,09 mmol) a di-t-butylkarbonátu (477 mg, 2,19 mmol) v tetrahydrofuránu (6,0 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (305 ml, 2,19 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného pridal do reakčného roztoku a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltej amorfnej látky (výťažok: 88 %).

MS (EI): 473[M⁺+1]

112 t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát

Roztok t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2, 2dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4ylkarbamátu (1,32 g, 2,80 mmol) a 5%. paládia na uhlíku (132 mg) v metanole (26 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chrómatografiou(hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 94 %) .

LC/MS(ESI⁺): 443[M⁺+l] t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*_r4 S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-yikarbamát

BocN

MeO.

MsHN

0'

113

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán4-ylkarbamátu (1,16 mg, 2,62 mmol) v pyridínu (11,6 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (0,223 ml, 2,88 mmol), teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlórovodíkovej, ktorá nastavila pH na 5 až 9 a potom sa zmes extrahovala etylacetátom.

Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej olejovej látky (výťažok: 77 %) .

MS (EI) : 520 [M⁺]

N-{(3R*, 4S*) -3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

Roztok t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-di-hydro2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,577 mmol) v dichlórmetáne (3,0 ml) sa ochladil na 0 °C, pridala sa kyselina trifluóroctová (3,0 ml) a výsledná zmes sa miešala

114 pri O °C 1 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2/1) a finálny produkt sa získal vo forme šedej amorfnej látky (výťažok: 99 %).

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1,12 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 2,93 až 3,16 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,95 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,02 až 7,32 (m, 7H)

MS (EI) : 420 [M⁺)

115

Príklad syntézy 2

N-{ (3R*4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl) amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-{(metylsulfonyl)amino}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,58 mmol) v dichlórmetáne (3,0 ml) sa počas chladenia ľadom pridal roztok (2,88 ml, 2,88 mmol) 1 mol/1 bromidu boritéhodichlórmetánu a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa pridal metanol a výsledná zmes sa miešala 30 minút a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prepláchol etylacetátom a výsledná pevná látka sa sušila

pri sníženom tlaku	pri	50	°C 2 h, a tým sa získal
bromovodík cieľového	produktu	vo forme žltej pevnej látky
(výťažok: 56 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ:	1,08	(s,	3H), 1,39 (s, 3H), 2,99 až

3,11 (	(m, 4H),	3,00 (s, 3H), 3,89 (dd,	J	=6,6, 8,8 Hz,	1H) ,
4,30	(d, J =	8,8 Hz, 1H) , 6,12 (d,	J =	6,6 Hz, 1H) ,	6, 73
(s, 1H), 7,10	(s, 1H), 7,23 až 7,36	(m,	5H), 8,82 (s,	1H) ,
8,88 (	brs, ÍH)	i, 9,35 (brs, 1H) , 9,54	(s,	1H)
LC/MS	(ESI + ) :	407 [M++l], (ESI-) : 405 [M	+-i]

116

Príklad syntézy 3

N- { ( 3 R*, 4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-ylJmetylmetánsulfonamid

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-lbenzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-metylsulfonylamino)-3,4-di-hydro2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát (227 mg, 0,423 mmol) a uhličitanu draselného (76 mg, 0,550 mmol) v acetóne (2,3 ml) sa pri teplote miestnosti pridal metyljodid (0,040 ml, 0,635 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a voda sa pridala do zvyšku. Výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát =

117

3/1) a finálny produkt sa získal vo forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 93%) .

LC/MS(ESI ⁺ ): 535[M⁺+1], 557[M⁺+Na]

N-(3R*, 4 S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl) amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamid

Roztok 4 mol/1 hydrogénchlorid-1,4-dioxánu (2,01 ml, 8,04 mmol) sa pridal pri teplote miestnosti do t-butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-(N-mety1-N-metylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamátu (201 mg, 0,389 mmol), a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C po dobu 30 minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka sa prepláchla 2-propanolom, a tak sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bledo modrej pevnej látky (výťažok: 84 %).

^-NMR (DMSO-dg) δ :	1,09 (s, 3H),	1,41	(s,	3H) ,	3, 00	(s,
3H), 3,02 až 3,19	(m, 4H) , 3,10 (s	, 3H) ,	3,85	(s,	3H) ,	4,00
(dd, J = 5,8, 9,3	Hz, 1H), 4,40 (	d, J =	9,3	Hz,	1H) ,	6,28
(d, J = 5,8 Hz, 1H	), 6,79 (s, 1H)	r 7,23	až	7,36	(m,	5H) ,
7,68 (s, 1H), 9,48	(brs, 1H), 9,81	(brs,	1H)

LC/MS (ESI ⁺) : 435 [M⁺+1]

118

Príklad syntézy 4

N-{ (3R*, 4S*)-4-[ (2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

(3R*, 4S*)-4-amino-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ol

Do roztoku (3R*_r 4R*)-3,4-epoxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (2,64 g, 10,5 mmol) v etanole (26 ml), sa pridala amoniová voda (26 ml) a výsledná zmes sa miešala v uzavretej skúmavke pri 100 °C 2 h. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo.

Vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného sa pridal do zvyšku a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, a tak sa

získal finálny produkt vo	forme červenej	amorfnej	látky
(výťažok: 8 4 %) .
^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (s	, 3H) , 1,50 (s,	3H), 1,60	(brs,
3H) , 3,38 (d, J = 9, 6 Hz,	1H) , 3,67 (d,	J = 9,6 Hz,	1H) ,
3,93 (s, 3H), 7,20 (s, 1H),	7,31 (s, 1H).

119 t-Butyl{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-yl}karbamát

MeO.

O₂N

NHBoc .OH

Do roztoku (3R*,4S*)-4-amino-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-olu (2,62 g, 9,77 mmol) a di-t-butylkarbonátu (4,26 g, 19,5 mmol) v tetrahydrofuráne (52 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (2,72 ml, 19,5 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok nasýteného uhličitanu sodného a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla lmol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2/1) a finálny produkt sa získal vo forme žltej pevnej látky (výťažok: 92 %).

D-nmr	(CDC13)	δ: 1,	24	(s, 3h;	1, 1,48 (s, 3H),	1,52	(s, 9H),
1,61 (	s, 1 H)	, 3,47	až	3,51	(m, 1H), 3,62 až	3,67	(m, 1H) ,
3,90 (	s, 3H),	4,72	(m,	1H), /	J,87 až 4,94 (m,	1H) ,	6,98 (s,
1H) , 7	,32 (s,	1H)

t-Butyl{(3R*, 4S*)-1-amino-3-hydroxy-c-metoxy-2,2-dimetyl3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-yl}karbamát

120

Roztok t-butyl(3R*, 4S*}- 3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-4-ylkarbamátu (3,31 g, 8,96 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (330 mg) v etanole (66 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou cez noc pri teplote miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (chloroform/metanol = 30/1) a finálny produkt sa získal vo

forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 33 %).
1H-NMR (CDC13) δ: 1,20	(s,	3H), 1,43 (s, 3H),	1,51 (s,	9H) ,
3,59	(d, J = 8,8 Hz, 1	H) ,	3,80 (s, 3H) , 3,97	(s, 1H),	4, 62
(dd,	J = 7,4, 8, 8 Hz,	1H) ,	4,84 (d, J = 7,4	Hz, 1H),	6,17

(s, 1H), 6,59 (s, 1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 339[M⁺+1], 361[M⁺+Na] t-Butyl(3R*, 4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-[(metyl sul f onyl )amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-4-ylkarbamát

MeO

MsHN

NHBoc OH

Do roztoku t-butyl{(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-4yl)karbamátu (980 mg, 2,90 mmol) v pyrídíne sa pridal (9,8 ml) metánsulfonylchlorid (0,25 ml, 3,19 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po

121 ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) lmol/1 kyseliny chlorovodíkovej, ktorý nastavil pH na 5 až 9 a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa stuhnutý zvyšok prepláchol zmiešaným roztokom metanolu a diizopropyléteru a finálny produkt sa získal vo forme ružovej pevnej látky (výťažok: 79 %) .

^-NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 3,00 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz,l H), 3,67 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H) , 4,69 (dd, J = 8,0, 8,9 Hz, 1 H), 4, 81 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,74 (s,lH), 6,83 (s,lH), 7,01 (s,lH)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 438 [M⁺+Na] , (ESI^-): 415[M⁺-1]

N-{(3R*,4S*) - (4-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4dihydro-2H-lbenzopyrán-7-yl)}metánsulfonamid hydrochlorid

NH₂

MeO

MsHN .OH

0'

H-CI

Roztok 4 mol/1 hydrogénchlorid-1,4-dioxánu (2,52 ml, 10,0 mmol) sa pridal do t-butyl{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6metoxy-2,2-dimetyl-7-f(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-yl}karbamátu (419 mg, 1,00 mmol) pri teplote miestnosti a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C po dobu 30 minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka sa prepláchla

122 diizopropyléterom a tým sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 99 %) . LC/MS (ESI ⁺ ) : 339 [M⁺+Na] , (ESI) : 315[M⁺-1]

N-{ (3R*,4 S*)-4-[(2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

Do roztoku N-(4-amino-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl)metánsulfonamidu hydrochloridu (118 mg, 0,34 mmol), cyklohexylacetaldehydu (63 mg, 0,50 mmol) a trietylamínu (0,034 ml, 0,34 mmol) v metanole (2,4 ml) sa pridal pri teplote miestnosti kyanoborohydrid sodný (42 mg, 0,67 mmol) a zmes sa miešala pri tejto teplote 2 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovani rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1/2) a finálny produkt sa získal vo forme olejovej látky. Roztok (0,40 ml, 2,0 mmol) 4 mol/1 hydrogénchlorid-1,4-dioxánu sa pridal do olejovej látky ako 1,4-dioxánový roztok (0,40 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C po dobu 30 minút. Ďalej sa pridal izopropyléter (5 ml) a výsledná zmes sa miešala po dobu 30 minút, výsledné

123 kryštály sa odfiltrovali, a tým sa získal hydrochlorid finálneho produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 34 %) .

’-H-NMR (CDC1₃) δ: 0,87 až 1,69 (m, 13H), 1,24 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H), 2,49 až 2,57 (m, 1H), 2,63 až 2,72 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3,67 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) 427 [M⁺+l] , (ESI) : 425 [M⁺-1]

Príklad syntézy 5

N-{ (3R*,4 S*)-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

HN'

MsHN

Hydrochlorid finálneho produktu sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 32 %) syntézou podobnou vyššie zmienenému spôsobu.

¹H-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (t,J= 6,8 Hz, 3H) , 1,23 až 1,52 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,47 až 2,55 (m,lH), 2,61 až 2,70 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 3,59 (d, J= 9,8 Ηζ,ΙΗ), 3,66 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,85 (s, lH) , 6,99 (s,1H)

LC/MS(ESI ⁺ ): 387 [M⁺+l] , (ESI) : 385 [M⁺-1]

124

Príklad syntézy 6

N-{ (3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)aminoJ-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid

MsHN

2,2,8-trimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán

0₂N

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom, ktorý je podobný spôsobu opísanému v príklade syntézy 1 (2-krok, výťažok: 70 %) .

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 5,78 (d,

J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 6,91 (d,

J = 8,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J - 8,3 Hz, 1H)

MS (EI) : 219 [M⁺] (3R*, 4 R*) - 3, 4-epoxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán .0 o₂n

'0'

125

Do roztoku (50 ml) etylacetátu obsahujúceho 2,2,8-trimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyrán (3,32 g, 15,1 mmol) sa pri teplote miestnosti pridali N-metylimidazol (0,482 ml, 6,05 mmol) a (R, R, S, S)-Ph, Ph salen mangánový komplex (XY) (142 mg, 0,151 mmol) a po kvapkách sa pridal vodný roztok chlórnanu sodného (34,1 ml, 1,776 mol/kg, 60,5 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok tiosulfátu sodného, výsledný roztok sa prefiltroval cez celit. Výsledný filtrát sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla vodou a vodným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 7/1) a finálny produkt sa získal vo forme bledo žltého kryštálu (výťažok: 78 %, optická čistota: 99 % ee).

^-NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (s, 3H), 1,64 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 3,55 (d, J= 4,2 Ηζ,ΙΗ), 3,94 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, J= 8,3 Ηζ,ΙΗ)

HPLC: 18,7 min (enantiomér 21,8 min)

HPLC podmienky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/0.01 MnaCl aq. = 1/3/3, 1,0 ml/min, 40 °C, 256 nm [3R*, 4S*}-2,2,8-trimetyl-7-nitro-4-[(2-fenylety1)amino]3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ol

126

Do roztoku (3R*,4R^X)-3,4-epoxy-2, 2, 8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (600 mg, 2,55 mmol) v 1,4-dioxáne (1,2 ml) sa pri teplote miestnosti pridali perchlorát litny (271 mg, 2,55 mmol) a 4-(fenyletyl)-amín (0,38 4 ml, 3,06 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C 1 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal saturated chlorid amónny a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a finálny produkt sa získal vo forme oranžovej olejovej látky (výťažok: 99 %) .

¹H-NMR (CDCls) δ: 1,16 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,72-2, 91 (m, 4H) , 3,54 (d, J=10, 0Hz, IH) , 3,67 (d, J= 10,0 Hz, IH), 6,91 (d, J=8, 5 Hz, 1 H), 7,19 (m, 6H)

MS (EI) : 356 [M⁺] t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku (3R*,4S*)-2,2,8-trimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-olu (896 mg, 2,51 mmol) a di-t-butylkarbonátu (1,10 g, 5,03 mmol) v tetrahydrofuráne (9,0 ml) sa pri 0 °C pridal trietylämín

127 (700 ml, 5,03 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4/1) a požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebnej amorfnej látky (výťažok: 86 %).

MS (El) : 456 [MÚ t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-y1karbamát

Roztok t-butyl (2-fenyletyl) (5R*,-ÍS^;*')-3-hydroxy-2,2,8trimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-yl-karbamátu (980 mg, 2,15 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (98 mg) v etanole (19,6 ml) sa miešal pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti cez noc. Po ukončení reakcie sa reakčný roztok prefiltroval cez celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3/1) a požadovaný produkt sa získal vo forme bezfarebnej pevnej látky (výťažok: 87 %) .

LC/MS (ESI⁺) : 427 [M^h+l]

128 t-Butyl (2-fenyletyl) (3R*, 4S*)l-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7[(metylsulfonyl)amino]-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát

MsHN

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamátu (440 mg, 1,03 mmol) v pyridínu (4,4 ml) sa pri teplote miestnosti pridal metánesulfonylchlorid (0,31 ml, 3,52 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h. Po ukončení reakcie sa do reakčného roztoku pridal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, ktorá nastavila pH na 5 až 9, a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa stĺpcovou chromatografiou a finálny produkt sa získal vo zvyšok purifikoval (hexán/etylacetát = 3/1) forme bezfarebnej olejovej látky (výťažok: 75 %). LC/MS(ESI ⁺ ): 527 [M⁺+Na] , (ESI^-) : 503[M⁺-l]

N-{3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

MsHN

0'

H-CI

129

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl) (4S*}-3-hydroxy-2,2,8-trimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4 -dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamátu (390 mg, 0,77 mmol) v 1,4dioxáne (3,9 ml) sa pri teplote miestnosti pridal roztok (1,94 ml, 7,8 mmol) 4 mol/1 hydrogéchlorid-1,4-dioxánu a výsledná zmes sa miešala pri 100 °C po dobu 30 minút. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo, a výsledná pevná látka sa prepláchla roztokom etylacetátu/hexánu = 1/3 a hydrochlorid finálneho produktu sa získal vo forme bezfarebnej látky (výťažok: 92 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,08 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,10 (s,

3H) , 2,98 (s, 3H), 3,02 až 3,36 (m, 4H) , 4,01 (dd, J= 6,1, 8, 2 Hz, 1H) , 4,40 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J= 8, 5 Hz, 1 H), 7,22 až 7,34 (m, 5H), 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1H).

Príklad syntézy 7

N-{3R*, 4 S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamidmaleát t-Butyl(2-fenyletyl) (3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7amino-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

Suspenzia (3R*,4 S*)-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl) amino] benzopyrán-3-olmaleátu (5,20 g, 11,3 rmnol) v

130 etylacetáte sa neutralizovala vodným roztokom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného, a sušila nad síranom horečnatým. Po zahustení pri zníženom tlaku sa výsledný (3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol nariedil tetrahydrofuránom (50 ml). Pridal sa anhydrid t-butoxykarbonylu (2,96 g, 27,1 mmol) a výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 deň a zahustil pri zníženom tlaku. Do výsledného zvyšku sa pridal etylacetát a výsledná zmes sa prepláchla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 10:1) a získal sa t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (výťažok:

%) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 443 [M⁺+1]

MS (ESI) m/z; 441[M⁺-1] t-Butyl(2-fenyletyl){3R*,4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2-dime tyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*}-3-hydroxy2,2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamátu (4,55 g, 10,3 mmol) v etanole (91 ml) sa pridalo

131 paládium na uhlíku (230 mg) a pri normálnom tlaku sa pridal vodík, potom sa zmes miešala 1 deň. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku.

Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 5/1) a získal sa tbutyl(2- fenylety1) (3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyi-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamát (výťažok: 93 %).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 413[M⁺+1]

MS (ESI) m/z; 457 [M⁺+45] t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánesulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamátu (32i mg, 0,779 mmol) v tetrahydrofuráne (3,2 ml) sa pridal trietylamín (239 μΐ, 1,71 mmol) a po kvapkách pri 0 “C sa pridal mesylchlorid (60,3 μΐ, 0,779 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 h, a potom sa pri 0 °C pridal ďalší mesylchlorid (60,3 ml, 0,779 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti sa zmes neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, reakčný roztok sa prepláchol nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu

132 sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, výsledná organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagáli (hexán: etylacetát = 3:1) a získal sa t-butyl(2-fenyletyl)(3R* ,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (výťažok: 65 %) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 491[M⁺+1]

MS (ESľ) m/z; 489 [M⁺-1]

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

Roztok (24 ml) 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkovéjdioxánu obsahujúci t-butyl(2-fenyletyl){(3R*,4S*)-3hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metánsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-4-yl)karbamát (1,2 g, 2,4 mmol) sa miešal pri teplote miestnosti 1 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, reakčný roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 1:1) za vzniku N-{ ( 3Rľ4S*)-3-hydroxy2,2-dimetyl-4-[ (2133

-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid (výťažok: 58 %) .

N-{(3R*, 4S*) -3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-7-yl}metánsulfonamid maleát

Do roztoku N-{(3.R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-terény lety 1) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid (66,8 mg, 0,171 mmol) v etanole sa po kvapkách pridal roztok kyseliny maleínovej (22 mg, 0,19 mmol) v etanole. Po zahustení pri zníženom tlaku sa výsledná pevná látka suspendovala v etylacetáte. Suspenzia sa miešala a pevná látka sa odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom, vysušila a tak sa získal N-{(3R*, 4S*)-3hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid maleát (výťažok:85 %).

Biela pevná látka:

¹H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,10 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,80 až

3.50 (m, 7H), 3,90 (m,1H), 4,31 (m,lH), 6,04 (s, 2H) , 6,16 (m,lH), 6,65 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 7,15 až 7,40 (m, 5H),

7.50 (m,1H), 9,93 (br,lH),

MS (ESI⁺) m/z; 391 [M%1] MS(ESr) m/z; 389 [M⁺-1]

134

Príklad syntézy 8

N-{(3P*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino] 3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}etánsulfonamid hydrochlorid t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3, 4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*)-7-[(etylsulfonyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (190 mg, 0,459 mmol) v pyridínu (2 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C etylsulfonylchlorid (48 pi, 0,46 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 14 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny

135 chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 3:1), čím sa získal t-butyl(2fenyletyl) (3R*, 4S*)-Ί-[(etylsulfo-nyl)amino]-3-hydroxy-2,2dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát v kvantitatívnom množstve.

MS(ESľ) m/z; 503[M⁺-l]

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]3, 4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}etánsulfonamid hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-Ί-[(etylsulfonyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamát (239 mg, 0,473 mmol) sa suspendoval v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (4ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 h, potom sa pevná látka odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom za vzniku N-{ ( 3R*, 4S*) -3-hydroxy-2,2-di-metyl4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}etánsulfonamide hydrochloridu (výťažok: 66 %).

Biela pevná látka:

136

^-NMR (DMSO-d6) δ	: 1,11 (s, 3H), 1,91 (t, J	= 7,4 Hz,	3H) ,
2,90	až 3,40 (m,	6H) , 3,13 (q, J = 7, 4 Hz,	2H), 3,97	(m,
1H) ,	4,36 (m, 1H)	, 6,32 (m, 1H) , 6,68 (m,	1H), 6,86	(m,
1H) ,	7,20 až 7,40	(m, 5H), 7,75 (m,1H), 10,03	(s,1H).

MS (ESI ⁺ )m/z; 405 [M⁺+l] MS (ESI) m/z ; 403 [M⁺-l]

Príklad syntézy 9

N-{ (3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl) -amino] 3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-4-metylbenzén-sulfonamid t-Butyl (2-fenyletyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7{(4-metylfenyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamát

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

MS (ESI⁺) m/z; 567[M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z; 565[M⁺-1]

N-((3R’*',4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[ (2-f enyletyl) -amino] 3 , 4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-4-metylbenzén-sulfonamid

137

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 8.

Biela pevná látka:

1H-NMR (CDC13) δ:	: 1,10	(s,	3H), 1,42 (s,	3H), 2,37 (s, 3H),
2,65 až 3,00	(m, 4H)	r	3,35 až 3,60	(m,2H), 6,47 (d,
J = 1,9 Hz, 1H) ,	6,59	(dd	, J = 1, 9 Hz,	8, 3 Hz, 1H), 6,84
(d, J = 8,3 Hz,	1H), 7,	10	až 7,35 (m, 7H	), 7,68 (m, 2H).

(NMR dáta sa získali za použitia voľnej formy vyššie získaného hydrochloridu.)

Príklad syntézy 10

1, 1, 1-trifluór-N-( (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[ (2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamidmaleát t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

H_ZN

BocN

Ό

138

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*) -3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(trifluórmetyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamátu (1,04 g, 2,52 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal trietylamín (879 μΐ, 6,30 mmol) a po kvapkách sa pri -78 °C pridal trifluórmetánsulfonylchlorid (424 μΐ, 2,52 mmol). Po 1 h miešaní sa výsledná zmes prepláchla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, ohriala na teplotu miestnosti a miešala. Do reakčného roztoku sa pridal etyl-acetát, roztok sa prepláchol nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 2:1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl) (3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(trifluórmetyl) sulfonylamino}— 3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (výťažok: 3 3 %) .

MS (ESI) m/z; 543(M⁺-1]

139

1,1,1-trifluór-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2 — -fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulf onamid

Roztok t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-{(trifluórometyl)sulfonylamino}-3,4-díhydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (459 mg, 0,844 mmol) v 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkovéj-dioxánu (9 ml) sa miešal pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát a roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy na síranu horečnatom, sa zvyšok zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal 1,1,1-tri-fluórN- {(3R*, 4 S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyl-etyl)amino]3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-metánsulfon-amid (výťažok: 91 %) vo forme bezfarebného sirupu.

1,1,1-trifluór-N-{ (3R*,4S*} -3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid maleát

140

Do roztoku 1,1,1-trifluór-N-{(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzo-pyrán7-yl}metánsulfonamidu (343 mg, 0,773 mmol) v etanole (6 ml) sa po kvapkách pridal roztok kyseliny maleinovej (100 mg, 0,862 mmol) v etanole (1 ml) a výsledný reakčný roztok sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa suspendovala v etylacetáte a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti, potom sa pevná látka odfiltrovala a získal sa 1,1,1-trifluór-N-{(3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid maleát (výťažok: 65 %).

Biela pevná látka:

1H-NMR (DMSO-d6) δ:	1,08 (s,	3H), 1,40 (s,	3H), 2,85 až
3,40 (m, 4H), 3,89	(dd, J =	4,0 Hz, 6,0 Hz,	1H), 4,30 (d,
J = 6,0 Hz, 1H) , 6	,11 (d, J	= 4,0 Hz, 1H),	6,16 (s, 2H) ,
6,55 (m, 1H), 6,70	(m, 1H) , 7	,15 až 7, 40 (m,	6H) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 445 [M⁺ + 1] MS(ESI’) m/z; 443 [M⁺-1]

Príklad syntézy 11

N-( 3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyI-6-[(metylsulfonyl) amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7yl}metánsulfonamid(3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetyl-4-[(2 -fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol

141

Pod prúdom plyného vodíka pri 1 atm sa etanolový roztok (200 ml) obsahujúci (3R4S*)-6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) a 5 % paládium na uhlíku (AER typ, 1 g) 6 h miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit a výsledný filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal (3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol (výťažok: 98 %) .

N-((3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amíno-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamátu (186 mg, 0,569 mmol) v pyridínu (2 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C mesylchlorid (88,2 μΐ, 1,14 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 14 h. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa

142 prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom a zlúčené organické fázy sa prepláchli nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa sušili nad síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou (acetonitril: voda = 1:1), čím sa získal N-{(3R* 4S*)-3hydroxy-2,2-di-metyl-6-[ (metylsulfonyl)amino]-4 -[(2fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid (výťažok:

15 %) .
^-NMR i	(DMSO-dJ δ:	1,14 (s,	3H), 1,42 (s, 3H), 2,90 až
3,30 (m,	10H), 3,96	(dd, J =	6, 0 Hz, 9,0 Hz, 1H) , 4,38 (d,
J = 9,0	Hz, 1H), 6,	34 (d, J	= 6, 0 Hz, 1H), 6, 93 (s, 1H) ,
7,20 až	7,35 (m, 5H)	, 7, 84 (	s, 1H), 9, 07 (m, 2H) .
MS (ESI-)	m/z; 4 82 [M+-	-i]

Príklad syntézy 12

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)-amino]3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfon-amid hydrochlorid t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamát

143

Zlúčenina sa syntetizovala spôsobom syntézy z príkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*,4 S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[N-metyl-N-metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-(metánesulfonyl)amino-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamátu (500 mg, 1,02 mmol) v acetóne (5,4 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (v prebytku), do výslednej suspenzie sa pridal metyljodid (152 μΐ,

2,04 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti niekoľko dní.

Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán: etylacetát = 3:1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,45*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[N-metyl-N-(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-4-ylkarbamát (výťažok: 81 %).

MS (ESI^-) m/z; 505 [M⁺+l]

144

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimety1-4-[(2-fenyletyl)-amino]3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamíd hydrochlorid

mol/1 roztok kyseliny chlorovodíkovéj-dioxánu obsahujúci t-butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2, 2dimetyl-7-[N-metyl-N-(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-4-ylkarbamát (418 mg, 0,828 mmol) sa miešal pri teplote miestnosti 1,5 h, a potom sa pevná látka odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom, čím sa získal

N-{ ( 3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl·) -amino] 3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetán-sulfonamid hydrochlorid (výťažok: 75 %).

Biela pevná látka:

^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,12 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,92 až 3,19 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H) , 4,00 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,75 (m, 1H).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 405[M⁺+l]

Príklad syntézy 13

N-( (3R*, 4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimety1-4-[(2-fenyletyl) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metán145 sulfonamid(3R*, 4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[ (2-fenylety!)amino]benzopyrán-3-olmaleát

Do roztoku (JR*,‘4S*)-6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-olu v kyseline octovej kyseline bromovodíkovej (1:1,60 ml) sa po kvapkách pridal počas 45 minút pri -20 °C vodný roztok dusitanu sodného (965 mg, 14,0 mmol/7 ml vody) a výsledný roztok sa miešal pri tejto teplote 5 minút. Reakčný roztok sa pridal do roztoku bromidu meďného (3,01 g, 21,0 mmol) v kyseline bromovodíkovej (30 ml) vychladeného na -20 °C, a po dvojhodinovom miešaní pri tejto teplote sa roztok ohrial na teplotu miestnosti a ďalej miešal dokiaľ nezmiznuli bubliny. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát, výsledný reakčný roztok sa prepláchol vodou, vodným roztokom amoniaku a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a následne zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 3:1), čím sa získal (3R*, 4S*}-6-bróm2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol (výťažok: 85 %).

(3R*, 4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[ (2-fenyletyl) amino]benzopyrán-3-olmaleát

146

Do roztoku of (3R*,4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol (5,0 g, 12 mmol) v etanole (50 ml) sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridal roztok kyseliny maleinovej (1,5 g, 13 mmol) v etanole. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etanolom a po vyasušení poskytla (3R*_r 4S*)-6-bróm-2,2dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)-amino]benzopyrán-3olmaleát (výťažok: 73 %).

MS (ESI⁺) m/z; 421 [M⁺+l] (3R* , 4S*)-7-amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-ol

(3R*,4 S*)- 6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl) amino] benzopyrán-3-ol maleát sa suspendoval v etylacetáte, výsledná suspenzia sa neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa prepláchla I mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloriu sodného. Výsledná organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Do roztoku výsledného (3R*, 4S*)-6-bróm-2,2-dimetyl-7-nitro-4147 [(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-olu (2,46 g, 5,84 mmol) v etanole (25 ml) sa pridala voda (5 ml) a práškové železo (1,08 g, 19,3 mmol) a po kvapkách sa pri teplote miestnosti pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (246 μΐ) . Po 3 h miešaní pri 70 °C sa roztok nechal ochladiť na teplotu miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridal etylacetát a výsledný roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného (počas tohto procesu sa emulzia odstráňovala filtráciou cez celit) . Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a potom zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 5:1 až 4:1), čím sa získal (3R*,4S*)-~1amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2—

-fenyletyl)amino]-benzopyrán-3-ol (výťažok: 65 %) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 391[M⁺+1]

N-{(3R*,4S*}-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metán-sulfonamid

Do roztoku (3B*_/4S*)-7-amino-6-bróm-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]benzopyrán-3-olu (1,48 g, 3,78 mmol) v pyridínu (15 ml) sa po kvapkách pridal pri 0 °C mesylchlorid (29 pl, 3,78 mmol). Po niekolko minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa výsledná zmes prepláchla 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Do reakčného

148 roztoku sa pridal etylacetát, roztok sa prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 1:1), čím sa získal N-{(3R*, 4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2 — fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfon-amid (výťažok: 7 %) vo forme bieleho kryštálu (surový kryštál). Výsledný surový kryštál N-{(3R*,4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamidu sa rekryštalizoval v etylacetáte a získal sa N- { ( 3R*_r 4S*)-6-bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzo-pyrán7-yl}metánsulfonamid vo forme bieleho kryštálu (výťažok zo surového kryštálu: 89 %).

Biely	kryštál:	1H-NMR	(CDCla) δ	: 1,24	(s,	3H) ,	1,46 (s,
3H) ,	2,65 až	3,00	(m, 4H),	3,13	(s,	3H) ,	3,91 (d,
J = 8,	4 Hz, 1H)	, 4,04	(br, 2H) ,	4,75	(d, J	= 8,4	Hz, 1H),
6,21 (	s, 1H), 7	,06 (s,	1H), 7,15	až 7,40 (m,	5H) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 469 [M⁺+1]

Príklad syntézy 14 (3R*, 4 S*) -2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydročhlorid

Ό'

149 t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl karbamát (79,5 mg, 0,175 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (1,6 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a potom sušila do kvantitatívneho získania (3R* ,4S*)-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu. Biela pevná látka:

Hydrochlorid sa extrahoval a jeho voľná forma sa použila na spektrálne meranie.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,79 až 3,00 (m, 10H) , 3,47 (d, J = 9,9 Hz, IH) , 3,59 (d, J= 9,9 Hz, IH) , 6,13 (d, J= 2,7 Hz, IH), 6,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, IH), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,20 až 7,31 (m, 5H) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 341[M⁺+1] t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina A) t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina B)

Compound A

Compound B

150

Zlúčenina A Zlúčenina B

Do roztoku t-butyl(2-fenyleryl)(3P*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (240 mg, 0,581 mmol) v N,N-dimetylformamide (2,4 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (402 mg, 2,91 mmol) a do výslednej suspenzie sa pridal metyljodid (109 μΐ, 1,74 mmol). po miešaní výslednej zmesí pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 3:1), čím sa získala zlúčenina A (výťažok: 31 %) a zlúčenina B (výťažok: 15 %).

Zlúčenina A: MS (ESI⁺) m/z; 441[M+1]⁺

Zlúčenina B: MS(ESľ) m/z; 427 [M+l]⁺

Príklad syntézy 15 (3R*,4S*)-2,2-dimetyl-7-metyiamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(2-fenyletyl){3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimety1-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (41,5 mg, 0,0973 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (1,5 ml), pridalo sa niekoľko

151 kvapiek metanolu a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a potom sušila do kvantitatívneho získania (3R*, 4S*)-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl )amino]-3-chromanolu hydrochloridu.

Biela pevná látka:

Hydrochlorid sa extrahoval a jeho voľná forma sa použila pre spektrálne meranie.

^XH-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,77 až 3,01

(m,	7H), 3,46	(d,	J = 9,8 Hz, 1H)	, 3,55	(d, J = 9,8	Hz,
1H) ,	6,03 (d,	J	= 2,1 Hz, 1H),	6, 16	(dd, J = 2,1	Hz,
8,1	Hz, 1H), 6,	79	(d, J = 8,1 Hz,	1H) ,	7,20 až 7,33	(m,

5H) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 327[M+1]⁺ t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*4S*) -3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (215 mg, 0,521 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol), a do výsledné suspenzia sa po kvapkách pridal metyljodid (32 μΐ, 0,52 mmol). Po miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom

152 chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou (hexán:etylacetát = 3:1) a získal fenyletyl)(3R*,4S*)-3chromatografiou sa t-butyl(2-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4ylkarbamát (výťažok: 19 %).

Príklad syntézy 16 (3R*,4 S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(3R* , 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-díhydro-2H-chromen-4-yl[(2-(4-fluórfenyl)etyl)]karbamát (72,2 mg, 0,157 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (2 ml) a výsledný roztok sa miešal pri 50 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a po vysušení poskytla (3R*,4S*}-4-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino]-2,2-dimetyl-7-dimetylamíno-3-chromanol hydrochlorid (výťažok:

%) .

Biela pevná látka:

Hydrochlorid sa extrahoval a jeho voľná forma sa použila pre spektrálne meranie.

153

1H-NMR (CDC13	) δ	: 1,19 (s, 3H), 1,48 (s,	3H) ,	2,73 až 2	,97
(m, 10H) , 3,	47	(d, J = 9, 9 Hz, 1H), 3,	58 (d,	J = 9,9	Hz,
1H), 6,14 (	:d,	J = 2,4 Hz, 1H), 6,30	(dd,	J = 2,4	Hz,
8, 7 Hz, 1H),	6,	87 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ,	6, 97	až 7,03	(m,

2Η), 7,15 až 7,20 (m, 2H) . MS (ESI ⁺ ) m/z; 359[M+1]⁺ t-Butyl[3R*,4 S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamát

Do roztoku t-butyl(3R*,4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamátu (177 mg, 0,412 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (285 mg, 2,06 mmol), a do výslednej suspenzie sa po kvapkách pridal metyljodid (64, μΐ, 1,0 mmol) . Po miešaní výslednej zmesi pri 40 °C sa reakčný roztok nariedii etylacetátom a získaný roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán: etylacetát = 5:1), čím sa získal t-butyl(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok:

%) .

Bezfrebný amorfný kryštál.

154

Terciálny butyl(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2, 2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]-karbamát

Do roztoku t-butyl(3R*, 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamátu (3,35 g, 7,28 mmol) v metanolu (30 ml), sa suspendovalo paládium na uhlíku (480 mg), pridal sa vodík za normálneho tlaku a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 12 h. Reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, a výsledný filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 4:1), čím sa získal t-butyl(3R*,4 S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2 H-chromen-4-yl [2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok: 57 %) .

Bezfarebný amorfný kryštál.

t-Butyl(3R* 4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromén-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát

155

Do roztoku (3R*, 4S*)-4-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanolu (3,25 g, 9,02 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridali t-butoxykarbonylanhydrid (2,96 g, 27,1 mmol) a trietylamín (2,5 ml,18 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa nariedil etylacetátom, prepláchol nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (hexán:

etylacetát =4:1) a získal sa t-butyl(3R*, 4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluórfenyl)etyl]karbamát (výťažok: 81 %).

Amorfný kryštál.

pri znizenom silikagélovou (3R*, 4S*) - 4- { [2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol

Do roztoku (3S*, 4S*)-3, 4-epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanolu (2,07 g, 9,37 mmol) v dioxáne (4 ml) sa pridali perchlorát lítny (997 mg, 9,37 mmol) a 4-fluórofenetyl-amín (1,47 ml, 11,3 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri 70 ⁰C 3,5 h pod dusíkovou atmosférou. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa organická fáza sušila nad síranom

156 horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa nariedil etanolom a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny maleinovej (1,20 g, 10,3 mmol) v etanole. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a prepláchla etylacetátom. Výsledná pevná látka sa suspendovala v etylacetáte, výsledná suspenzia sa neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a prepláchla nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy nad síranom horečnatým sa sušila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán: etylacetát = 4:1) a získal sa (3R*,4S*)-4-([2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol (výťažok: 81 %}.

Amorfný kryštál.

MS(ESI⁺) m/z; 361[M+1] ⁺ (3R*, 4R*)-3,4-epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol

Do roztoku 2,2-dimetyl-7-nitrobenzopyránu (11,1 g, 53,9 mmol) v etylacetáte (165 ml) sa pridali Cyc, Ph-salen mangánový komplex (XX) (405 mg, 0,431 mmol) a N-metylimidazol (858 μΐ, 10,8 mmol) a po kvapkách sa pri 20 °C počas 15 minút pridal vodný roztok chlornanu sodného (101 g, 162 mmol). Po 3 h miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa počas chladenia vedou pridal nasýtený vodný roztok tiosulfátu sodného. Výsledný reakčný roztok sa prefiltroval cez celit, organická fáza sa prepláchla nasýteným vodným roztokom tiosulfátu sodného a nasýteným

157 roztokom chloridu sodného a potom sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala v etanole a získal sa (3S*,4S*)~ -3,4-epoxy-2,2-dimetyl-7-nitro-3-chromanol (výťažok: 66 %).

Nažltlo	biely ihličkový	kryštál:
^-NMR	(CDC13) δ:	1,29	(s, 3H), 1,62 (s, 3H),3, 57	(d,
J = 3,5	Hz, 1H),	3,97	(d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,50	(d,
J = 6,3	Hz, 1H),	7,67	(d, J = 1,8 Hz,1H), 7,80	(dd,
J = 1,8	Hz, 6,3 Hz	, 1H)
100 % ee	í (CHIRALCEL OJ,	hexán/ízopropanol = 6:4, 1 mL/min,

°C, 254 nm)

158

2,2-dimetyl-7-nitrobenzopyrán

Η₂Ν ο₂ν

Do miešaného roztoku 6-amíno-2,2-dimetyl-7-nitrobenzopyránu (19,5 g, 88,7 mmol) v metanole-koncentrovanej kyseline chlórovodíkovej (1:1 obj./obj., 280 ml) a vodného roztoku kyseliny dihydrido-díoxofosforečnej (100 ml) sa po kvapkách počas 30 minút pri -3 °C pridal vodný roztok dusitanu sodného (12,2 g, 178 mmol) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti, dokiai sa nezastavilo bublanie. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a potom zahustila pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala v metanole a získal sa 2,2-dimetyl-7nitrobenzopyrán (výťažok: 61 %) .

Oranžový kryštál:

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (s, 6H) , 5,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,61 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 1,5 Hz, 6,3 Hz, 1H).

Príklad syntézy 17 (3R*,4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol

159

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (133 mg, 0,283 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej-dioxáne (2 ml) pridalo sa niekoíko kvapiek metanolu a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa nariedil etylacetátom, prepláchol 1 mol/1 vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom a výsledná organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získal (3R*4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol (výťažok: 79 %). Transparent oil

1H-NMR (	CDC13) δ: 1,17	(s, 3H)	, 1,46	(s, 3H),	2,	73	(s,	6H) ,
2,79 až	2,99 (m, 4H),	3,54	(d, J =	9,8 Hz,	1H	) z	3, 61	(d,
J = 9,8	Hz, 1H), 3,70	(s, 3H)	, 6,37	(s, 1H),	6,	49	(s,	1H) ,

7,19 až 7,32 (m, 5H). MS (ESI ⁺ ) m/z; 371[M⁺+1] t-Butyl(2-fenyletyl)[3R* ,4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina C) t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*, 4S*} -3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamíno-3,4-díhydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Zlúčenina D)

160

.OH

.OH +

.OH

BocN

BocN .0.

BocN

Zlúčenina C

Zlúčenina D

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amíno-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-y1 karbamátu (1,05 g, 2,37 mmol) v N,N-dimetylformamidu (10 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (1,64 mg, 11,8 mmol) suspendovala a do výslednej suspenzie sa po kvapkách pridal metyljodid (368 μΐ, 5,92 mmol). Po 1 h miešaní výslednej zmesi pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedil etylacetátom a roztok sa prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 4:1), čím sa získala zlúčenina C (výťažk: 12 %) a zlúčenina D (výťažok:

%) .

Zlúčenina C: Bezfarebný amorfný kryštál Zlúčenina D: Bezfarebný amorfný kryštál

Príklad syntézy 18 (3R*,4 S*}-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[ (2-fenyletyl) amino]-3-chromanol hydrochlorid

161

t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*,4S*}-3-hydroxy-6-metoxy-2,2dimetyl-7-metylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl-karbamát (108 mg, 0,237 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (2 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a potom sušila do kvantitatívneho získania (3R*_r 4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamíno-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanolu hyčrochloridu. Biela pevná látka:

^-NMR (DMSO-d6) δ:	1,07 (s, 3H) , 1,38	(s,3H),	2,69	(S,
3H), 3,01 až 3,08	(m, 2H), 3,16 až 3,23	(m, 2H),	3,80	(s,
3H) , 3,92 (d, J =	8,8 Hz, 1H) , 4,82 (d,	J = 8, 8	Hz,	1H) ,
6,20 (br, 1H), 7,22	až 7,34 (m, 5H), 7,53	(br, 1H)

Príklad syntézy 19 (3R*,4S*)~2,2-dimetyl-7-metyletylamíno-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid

162 t-Butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metyletylamí no-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (69 mg, 0,15 mmol) sa rozpustil v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne (1 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala, prepláchla etylacetátom a potom sušila do kvantitatívneho získania (2R*, 4S*}-2,2-dimetyl-7-metyletylamíno-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochloridu. Biela pevná látka:

Hydrochlorid sa extrahoval a jeho voľná forma sa použila na spektrálne meranie.

É-	•NMR (CDC13) δ: 1,11	až	1,13 (m, 9H), 1,41 (s, 3H), 2,75
až	2,91 (m, 4H), 3,38	až	3,52 (m, 3H), 5,95 (d, J= 2,2 Hz,
IH)	1, 6,06 (d, J = 2,2	Hz,	8,3 Hz, IH), 6,72 (d, J = 8,3 Hz,
IH)	1, 7,15 až 7,26 (m,	5H)
MS	(ESI + )m/z; 355[M++1]	1

t-Butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-metyletylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-7-amíno-3-hydroxy-2, 2-dimetyl-3,4-dlhydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (176 mg, 0,427 mmol) vo N, N-dimetylformamide (2 ml), sa suspendoval uhličitan draselný (295 mg, 2,13 mmol) a po kvapkách sa pridal izopropyl·jodid (56 μΐ, 0,56 mmol·). Po miešaní pri teplote miestnosti sa reakčný roztok nariedíl

163 etylacetátom a prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, zahustila pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát =5:1), čím sa získal t-butyl(2-fenyletyl) (3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-Ί-metylethylamíno-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (výťažok: 36 %).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 455[M⁺+1]

Príklad syntézy 20

N-(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-díhydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfonamid hydrochlorid

Do roztoku t-butyl(2-fenyletyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-7-[(metylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (512 mg, 1,04 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa suspendoval uhličitan draselný (v prebytku), do výslednej suspenzie sa pridal izopropyl-jodid (208 μΐ, 2,09 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa nariedil v etylacetáte a vode a potom prepláchol vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa organická fáza sušila nad síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikoval silikagélovou stĺpcovou chromatografiou

164 (hexán:etylacetát = 3:1), čím sa kryštalická látka (výťažok: 94 %).

získala amorfná

Výsledná amorfná kryštalická látka (523 mg, 0,982 mmol) sa rozpustila v 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovéj-dioxáne a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a výsledná pevná látka sa odfiltrovala. Pevná látka sa prepláchla etylacetátom a získal sa N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmethansulfonamid hydrochlorid (výťažok: 31 %).

Biela pevná látka:

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ,

1,48	(s, 3H),	2,75	až	3,10	(m, 7H),	3,49	(d,	J = 9,9 Hz,
1H) ,	3,64 (d,	J =	9,9	Hz,	1H), 6,67	(d,	J =	1,8 Hz, 1H),
6,76	(dd, J =	1,8	Hz,	8,3	Hz, 1H),	7,05	(d,	J = 8,3 Hz,

1H), 7,1 až 7,4 (m, 5H). (dáta pre volnú formu)

MS (EI⁺) m/z; 433[M⁺+1] ⁺ [Preparatívne príklady] Preparatívny príklad 1 Tableta:

Zlúčenina podľa vynálezu 10 g

Laktóza 260 g

Mikrokryštalická celulóza 600 g

Kukuričný škrob 350 g

Hydroxypropylcelulóza 100 g

CMC-Ca 150 g

Stearát horečnatý_30 g

Celková hmotnosť

1500 g

165

Vyššie uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom a potom sa pripravilo 10 000 cukrom potiahnutých tabliet, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na tabletu.

Preparatívny príklad 2 Kapsula:

Zlúčenina podľa vynálezu	10	g
Laktóza	440	g
Mikrokryštalická celulóza	1000	g
Stearát horečnatý	50	g
Celková hmotnosť	1500	g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom a potom naplnili do želatínových kapsúl, čím sa pripravilo 10 000 kapúl, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na kapsulu.

Preparatívny príklad 3

Mäkká kapsula:

Zlúčenina podľa vynálezu	10 g
PEG 400	479 g
Triglycerid nasýtených mastných kyselín	1500 g
Pepermintová silica	i g
Polysorbát 80	10 g
Celková hmotnosť	2000 g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom a potom plnili do mäkkých želatínových kapsúl č. 3, čím sa pripravilo 10 000 mäkkých kapsúl, z ktorých každá obsahovala 1 mg účinnej zložky na kapsulu.

166

Preparatívny príklad 4 Masť:

Zlúčenina podlá vynálezu 1,0 g

Tekutý parafín 10,0 g

Cetanol 20,0 g

Biela vazelína 68,4 g

Etylparaben 0,1 g

1-mentol_0,5 g

Celková hmotnosť 100,0 g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešali konvenčným spôsobom a pripravila sa 1% masť.

Preparatívny príklad 5

Čapí k:

Zlúčenina podlá vynálezu 1 g

Witepsol H15* 478 g

Witepsol W35* 520 g

Polysorbát 80__1 g

Celková hmotnosť 1000 g (* obchodné označenie pre zlúčeniny triglyceridového typu)

Vyššie uvedené zložky sa zmiešali v tavenine konvenčným spôsobom, naliali do foriem na čapíky a ochladením nechali stuhnúť, čím sa pripravilo 1000 čapíkov (1 g), z nich každý obsahoval 1 mg účinnej zložky na čapík.

167

Preparatívny príklad 6

Injekcia:

Zlúčenina podľa vynálezu 1 mg

Destilovaná voda pre injekciu 5 ml

Pred použitím sa rozpustí.

[Príklad farmakologického testu]

Vplyvy na na efektívnu refrakčnú fázu

Spôsob

Bíglovia sa anestetikovali pentobarbitalom sodným a pozdĺž stredovej línie sa pod respirátorom urobila torakotómía a na perikarde sa urobila incízia, ktorá odkryla srdce. Elektrokardiogram (EKG) sa zaznamenal za použitia bipolárnych elektród prichytených k povrchu pravej sieňovej volnej steny, pravého sieňového uška a pravej ventrikulárnej voľnej steny. Vagové nervy sa stimulovali za použitia elektrostimulačného zariadenia s Nichromovými drôtmi zavedenými do vagových nervov krku bilaterálne. Podmienky elektrostimulácie vagových nervov sa nastavili tak, aby sa RR intervaly na EKG predĺžili približne o 100 ms v proti RR intervalom pred zahájením stimulácie.

Sieňová a ventrikulárna efektívna refrakčnej fázy sa určila pomocou S1-S2 extrastímulačnej techniky pri základnej dĺžke cyklu 300 ms počas bilaterálnej stimulácie vagových nervov za použitia programovateľného elektrického stimulátora, po radu 10 základných stimulov (SI) nasledoval predčasný extrastimul (S2) pri 2násobku diastolickej prahovej hodnoty. S1-S2 Interval sa postupne znižoval o

168 ms a efektívna refrakčná fáza sa definovala ako bod, keď S2 nie je schopný produkovať rozšírenú odozvu.

Pri hodnotení účinkov jednotlivých účinných látok, sa pred podaním týchto látok určí sieňová a ventrikulárna efektívna refrakčná fáza, a potom sa príslušná zlúčenina podá intravenózne v dávke 0,3 mg/kg a od 5 minút po podaní sa určuje sieňová a ventrikulárna efektívna refrakčná fáza.

Výsledky, ktoré sú prezentované ako predĺženie sieňové a ventrikulárne efektívne refrakčné fázy, t.j. [efektívna refrakčná fáza po podaní účinnej látky] - [efektívna refrakčná fáza pred podaním účinnej látky] (ms).

Výsledky

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazovali prolongačný účinok na efektívnu refrakčnú fázu selektívneho pre srdcovú predsieň ako ukazuje nižšie uvedená tabuľka 60.

Tabuľka 60

Zlúčenina (Príklad syntézy č.)	Predĺženie efektívnej refrakčnej fázy (ms) Srdcová predsieň
1	24
2	26
3	20
4	26
7	32
12	28

169

Účinky vynálezu

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú prolongačný účinok na efektívnu refrakčnú fázu selektívne pre srdcovú predsieň, a je možné ich tak použiť ako anti-fibrilačné sieňové činidlá a ako supraventrikulárne antiarytmické činidlo, a sú použiteľné ako farmaceutiká. Okrem toho vzladom k tomu, že zlúčeniny podlá vynálezu majú iba malý vplyv na srdcovú komoru, môžu prispievať na bezpečnú liečbu vyššie zmieňovaných arytmických stavov.

ρρ 507/- IW§

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzopyránová zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde

   X znamená NR⁶, kde R⁶ znamená atóm vodíka nebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   Y znamená väzbu, ŠD, ’ ' alebo $0₂;

   Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka lubovolne substituovaná 1 až 5 atómami halogénu alebo fenylovou skupinou (kde môže byť fenylová skupina lubovolne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka)) alebo fenylovú skupinu (kde môže byť fenylová skupina lubovolne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka);

   W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R¹ a R² znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka lubovolne substituovaná hydroxyskupinou,

   171 metoxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetoxyskupinou);

   R³ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu;

   m znamená celé číslo 0 až 4;

   n znamená celé číslo 0 až 4;

   V znamená jednoduchú väzbu, CR⁷R⁸ kde R⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť arylová skupina s 6 až 14 alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹⁰, kde R¹⁰ znamená atóm halogénu; hydroxyskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka lubovolne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka lubovolne substituovaná atómom halogénu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovú skupinu; formamídovú skupinu; alkylsulfonyl-aminoskupinu; aminokarbonylovú skupinu; alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylamino-karbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aminosulfonylovú skupinu; alkylsulfonylovú

   172 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupinu alebo arylkarbonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, a pokial je prítomných viac R^x0, potom môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne) , aryl skupín s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl skupín s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť arylová skupina s 6 až 14 alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 to 3 R¹⁰ kde R¹⁰ má vyššie uvedený význam) ) ;

   - hydroxyskupín alebo

   - alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde theCl-6 alkoxy skupín ľubovoľne substituovaná atómom halogénu), a R⁸ znamená

   - atóm vodíka,

   - alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupín, alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu)),

   - arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka skupín alebo heteroaryl skupín s 2 až 9 atómami uhlíka (kde kde môže byť každá z arylovej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylovej skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 to 3 R kde R znamená atóm halogénu; hydroxyskupín;alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupín alebo alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka halogénu)); alkoxyskupín alkoxyskupín s 1 až ľubovoľne substituovaná atómom s 1 až 6 atómami uhlíka (kde

   6 atómami uhlíka ľubovoľne

   173 substituovaná atómom halogénu); nitroskupín; kyanoskupín; formyl skupín; formamide skupín; sulfonylaminoskupín; sulfonyl skupín; aminoskupín; alkylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; di alkylamín skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylsulfonylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; aminokarbonyl skupín; alkylaminokarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; di alkylaminokarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; aminosulfonyl skupín; alkylsulfonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupín alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíkakarbonyl skupín, a pokial je prítomná množina R¹¹, potom môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne),

   - hydroxyskupín alebo

   - 6 alkoxy skupín (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu), alebo R7 spoločne s R⁸ môžu znamenať atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo

   V znamená NR⁹, kde R⁹ znamená atóm vodíka alebo alkyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka lubovolne substituovaná atómom halogénu), hydroxyskupín, aryl skupín s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl skupín s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť arylová skupina s 6 až 14 alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka lubovolne substituovaná 1 to 3 R¹¹ kde R¹¹ má vyššie uvedený význam)); alebo atóm kyslíka, atóm síry, SO alebo S02; R⁴

   174 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka lubovoľne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovolne substituovaná atómom halogénu), alebo hydroxyskupín); a

   R⁵ znamená

   - atóm vodíka,

   -6 alkyl skupín (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu) , aminoskupín, karboxyskupín alebo hydroxyskupín),

   - cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka skupín alebo C3 cykloalkenyl skupín (kde cykloalkylová skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka skupín 03. cykloalkenyl skupín ľubovoľne substituovaná atómom halogénu, alkyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu) , aminoskupín, karboxyskupín alebo hydroxyskupín), alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka lubovoľne substituovaná atómom halogénu), amino, karboxyskupín alebo hydroxyskupín), alebo

   - aryl skupín s 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl skupín s 2 až 9 atómami uhlíka (kde môže byť arylová skupina s 6 až 14 alebo heteroarylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná 1 až 3 R¹² kde R¹²

   175 znamená atóm halogénu; hydroxyskupín; alkyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupín alebo alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde môže byť alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómom halogénu)); alkoxyskupín s 1 až 6 atómami uhlíka (kde alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka ľubovoľne substituovaná atómom halogénu); nitro skupín; kyanoskupín; formyl skupín; formamide skupín; sulfonylaminoskupín; sulfonyl skupín; amínoskupín; alkylamínoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylamín skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; alkylsulfonylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; aminokarbonyl skupín; alkylaminokarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; dialkylaminokarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; aminosulfonyl skupín; alkylsulfonyl skupín s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyskupín, arylkarbonylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, ureido skupín, alkylureilene skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka C16 alkylamínoskupín, alkoxykarbonylaminoskupín s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhliekuoxy skupín alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhliekukarbonylaminoskupín, pokial je prítomná množina R¹², potom môžu byť vzájomne identické alebo rozdielne).
2. 2. Benzopyránová zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ i R² znamená metylovú skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu a V znamená jednoduchú väzbu.

   176
3. 3. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ í R² znamenajú metylovú skupinu, R^s znamená hydroxyskupinu, a V znamená CR⁷R⁸.
4. 4. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ i R² znamenajú metylovú skupinu, R^s znamená hydroxyskupinu, a V znamená NR⁹.
5. 5. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 2, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka.
6. 6. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 3, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka.
7. 7. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 4, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka.
8. 8. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 5, kde W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu.

   177
9. 9. Benzopyránová zlúčenina pódia nároku 6, kde W znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu.
10. 10. Benzopyránová zlúčenina podľa nároku 8, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s i až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, R⁶ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Y znamená SO₂ a Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
11. 11. Benzopyránová zlúčenina podlá nároku 8, kde R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, R⁶ znamená atóm vodíka alebo metyl skupín, Y znamená väzbu, a Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
12. 12. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid.
13. 13. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je N- { (3R*,4S*)3,6-dihydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid.

    178
14. 14. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3 hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamid.
15. 15. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*}-4 [(2-cyklohexyletyl)amino]-3-hydroxy-6-metoxy-2,2-di-metyl3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid.
16. 16. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3 hydroxy-6-metoxy-2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-di-hydro2H-l-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid.
17. 17. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3 hydroxy-2,2,8-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro 2H-l-benzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid.
18. 18. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-((3R* 4S*)-3 hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-7-ylJmetánsulfonamid maleát.
19. 19. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R* 4S*)-3 hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-7-yl}etánsulfonamid hydrochlorid.

    179
20. 20. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je 1,1,1-trifluórN-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimety1-4-[(2-fenyl-etyl)amino]3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfon-amid maleát.
21. 21. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je N-{(3R*,4S*)-3hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-7-yl}-N-metylmetánsulfonamid hydrochlorid.
22. 22. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je N-{ (37?*, 4S*)-6bróm-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}metánsulfonamid.
23. 23. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je(3R* 4S*)-2,2dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3chromanol hydrochlorid.
24. 24. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je(3R* 4S*)-2,2dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.
25. 25. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je (3R*, 4S*) -4{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-7-dimetyl-amino3-chromanol hydrochlorid.
26. 26. Benzopyránová zlúčenina, ktorou je (3R* 4S*)-6metoxy-2,2-dimetyl-7-dimetylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]3-chromanol.

    180
27. 27. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je (3R* 4S*)-6-metoxy-2,2-dimetyl-7-metylamino-4-[(2-fenyletyl)-amino]-3chromanol hydrochlorid.
28. 28. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro2H-benzopyrán-7-yl]-4-metylbenzénsulfonamid.
29. 29. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimetyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyrán-7-yl}-metánsulf onamid .
30. 30. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je (3R* 4S*)-2,2dimetyl-7-metyletylamino-4-[(2-fenyletyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.
31. 31. Benzopyránové zlúčenina, ktorou je N-{(3R*, 4S*}-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-di-hydro2H-chromen-7-yl}-N-izopropylmetánsulfonamid hydrochlorid.
32. 32. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje benzopyránovú zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku.

    181
33. 33. Liečivo na liečbu arytmie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje benzopyránovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 31 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku.