CZ2006517A3 - Benzopyranová sloucenina - Google Patents

Abstract

Resení se týká benzopyranových sloucenin vzorce I, kde X znamená NR.sup.6.n., Y znamená vazbu, SO nebo SO.sub.2.n., Z znamená akylovou skupinu s 1 az4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s1 az 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají kazdý nezávisle alkylovou skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku, R.sup.3.n. znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, m znamená celé císlo od 0 do 4, n znamená celé císlo od 0 do 4, V znamená jednoduchou vazbu, CR.sup.7.n.R.sup.8.n., NR.sup.9.n., O, S, SO nebo SO.sub.2.n., R.sup.4.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, R.sup.5.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 az 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 az 14 atomy uhlíku neboheteroarylovou skupinu se 2 az 9 atomy uhlíku. Resení se téz týká léciva obsahující tyto slouceniny, které jsou pouzitelné jako antiarytmická cinidla.

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká benzopyranových sloučenin vzorce I, kde X znamená NR⁶, Y znamená vazbu, SO nebo SO2, Z znamená akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R¹ a R² znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R⁵ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, m znamená celé číslo od 0 do 4, n znamená celé číslo od 0 do 4, V znamená jednoduchou vazbu, CR⁷R⁸, NR⁹, O, S, SO nebo SO2, R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku. Řešení se též týká léčiva obsahující tyto sloučeniny, kteréjsou použitelné jako antiarytmická činidla.

• · ··· · · · · · ···· · · · · · bioo/Šb

BENZOPYRANOVÁ SLOUČENINA

Oblast techniky

Vynález se týká benzopyranových sloučenin, které mají prolongační účinek na refrakterní fázi, a které se používají pro léčbu arytmie u savců, včetně lidské bytosti.

Dosavadní stav techniky

Jako benzopyranové deriváty jsou známy 4-acylaminobenzopyranové deriváty prověřované Cromakalimem (Japanese Patent Laid-open No. Sho 58-67683) . Je známo, že tyto 4-acylaminobenzopyranové deriváty prověřované Cromakalimem otevírají ATP senzitivní K⁺ kanálek, takže jsou účinné při léčbě hypertenze a astmatu, nicméně zde není žádná zmínka, pokud jde o léčbu arytmie založenou na prolongačním účinku na refrakterní fázi.

V současnosti mají konvenční antiarytmická činidla, které mají prodlužující účinek na refrakterní fázi jako hlavní mechanizmus (například třída I účinných látek klasifikace antiarytmických činidel podle Vaughana Williamse, nebo d-sotalol nebo dofetilid patřící do třídy III) terapeutické problémy při indukci vysoce nebezpečné arytmie .vedoucí k náhlé smrti například z důvodu torsades de pointes mimo jiné v důsledku prolongace účinku působícího ve ventrikulárním svalu koreluj ícího s prolongačním účinkem na refrakterní fázi. Je tedy žádoucí vyvinout léčiva s méně nežádoucím účinkem.

Podstata vynálezu

Vynálezci horlivě testovali benzopyranové sloučeniny, a překvapivě zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má prolongační účinek na refrakterní fázi selektivní pro sval srdeční síně bez jakéhokoliv vlivu na refrakterní fázi a účinek působící ve ventrikulárním svalu. Vynález byl tedy realizován.

Vynález se týká následujících aspektů:

(1) Benzopyranové sloučeniny obecného vzorce I

kde

X znamená NR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Y znamená vazbu, SO nebo S0₂;

Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 5 atomy halogenu nebo fenylovou skupinou (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku)) nebo fenylovou skupinu (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);

W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

• · • · fl · · • · · fl · · • · ·

9 99

9999 99 9

R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku libovolně substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethoxyskupinou);

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

m znamená celé číslo 0 až 4;

n znamená celé číslo 0 až 4;

V znamená jednoduchou vazbu, CR⁷R⁸, kde

R⁷ znamená

- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupin s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou

skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; díalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu nebo ary1karbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomna množina R¹⁰, mohou být vzájemně identické nebo rozdílné), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹⁰, kde má R¹⁰ výše uvedený význam));

- hydroxyskupinu nebo

- alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), a

R⁸ znamená

- atom vodíku,

- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu)), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně

• · • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · « • · ··· • ♦ · · · • · · · substituována 1 až 3 R¹¹, kde R¹¹ znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy; dialkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy; karboxyskupinu nebo arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomna množina R¹¹, potom mohou být vzájemně identické nebo rozdílné),

- hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), nebo R⁷ společně s R® mohou znamenat atom kyslíku nebo atom síry, nebo

V znamená NR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou, arylovou • · * • · skupinou, se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹¹, kde má R¹¹ výše uvedený význam) ) ; nebo atom kyslíku, atom síry, SO nebo SO₂;

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou); a

R⁵ znamená

- atom vodíku,

- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkyl ová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo ·· »· •99 9 9 9 9 • 9 9 « « arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹², kde R¹² znamená atom halogenu;

hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylkarbonylaminoskupinu alkylsulfonylaminoskupinu a1kýlovém až 6 atomy až 6 atomy zbytku;

uhlíku;

uhlíku;

každém s 1 s 1 aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu; alkoxykarbonylovou skupinu; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; karboxyskupinu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, ureidoskupinu, alkylureilenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupin se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylkarbonylaminoskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, pokud je přítomna množina R¹², potom mohou být jednotlivé R¹² vzájemně identické nebo rozdílné);

fl* »flfl« • * ♦ • ··· • · • · ···· «·· • 9 · fl fl · · · • · · · • · · · · • · · · ·· · · ·· fl· • · · • · ··· • · * · fl • · · · ·· ·· (2) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (1), kde R¹ i R² znamená methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu a V znamená jednoduchou vazbu;

(3) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (1), kde R¹ i R² znamenají methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu a V znamená CR7R⁸;

(4) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (1), kde R¹ i R² znamená methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu a V znamená NR⁹;

(5) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (2), kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku;

(6) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (3), kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku;

(7) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (4), kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku;

(8) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (5), kde W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;

(9) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (6), kde W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;

0'* 0·

0 · « • 0 00 »000 0 * · 0 · · » 0

0* 00*0

O » 0 • 0·· ♦ 0 0 • 0

000» »0 »

0 0

0 000 * 0 0 0 0 · 0 0 • 0 <* (10) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v (8) , kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, R⁶ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Y znamená SO₂, a Z alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(11) Benzopyranové sloučeniny, jak je definována v(8), kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, R⁶ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Y znamená vazbu, a Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(12) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{ (3R*, 4S*) -3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-ben zopyran-7 -yl}methansulfonamid;

(13) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{ (3R*, 4S*) -3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2 -fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1}methansulfonamid;

(14) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid;

(15) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*_Z4S*)-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid;

(16) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dímethyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1}methansulfonamid;

(17) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid;

(18) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid maleát;

(19) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}ethansulfonamid hydrochlorid;

(20) Benzopyranové sloučeniny, kterou je 1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-methansulfonamid maleát;

(21) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid hydrochlorid;

(22) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{ (3B*, 4S*) -6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid;

(23) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3.R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3chroma-nol hydrochlorid;

(24) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3£*,4S*)-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3chromanol hydrochlorid;

(25) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3B*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3-chromanol hydrochlorid;

• · • · • · · (26) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3B*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol;

(27) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3R*,4S*}-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid;

(28) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3B*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-methylbenzensulfonamid.

(29) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3B*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.

(30) Benzopyranové sloučeniny, kterou je (3R*,4S*}~ -2,2-dimethyl-7-methylethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.

(31) Benzopyranové sloučeniny, kterou je N-{(3B*,4S*}3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro2H-chromen-7-yl}-N-isopropylmethansulfonamid hydrochlorid.

(32) Léčiva, které je charakteristické tím, že obsahuje benzopyranovou sloučeninu která je definována v kterémkoliv z odstavců (1) až (31) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a (33) Léčiva pro léčbu arytmie, které je charakteristické tím, že obsahuje benzopyranovou sloučeninu, která je definována v kterémkoliv z odstavců (1) až (31) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

·· ··

Sloučenina podle vynálezu má silný prolongační účinek na refrakterní fázi a může být použita jako účinná látka pro léčbu arytmie.

Nej lepší způsob provádění vynálezu

Příslušné substituenty sloučenin (I) podle vynálezu jsou konkrétně definovány níže.

V této popisné části znamená zkratka „n normální, „i znamená iso, „s znamená sekundární, „t znamená terciální, „c znamená cyklo, „o znamená ortho, „m znamená meta, „p znamená para, „Me znamená methyl, „Et znamená ethyl, „Pr znamená propyl, „Ms znamená methylsulfonyl, „Ts znamená p-tolylsulfonyl, „Ph znamená fenyl a „Ac znamená acetyl.

Příklady alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina apod.

Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina apod.

Příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, ť-butylová skupina, 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimethylpropylová skupina, 1-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, 3-hexylová skupina, 1-methyl-n-pentylová skupina, • · • ·

I · · • · · « •··· · ·« • · • » · »

1,1,2-trimethyl-n-propylová skupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylová skupina, 3,3-dimethyl-n-butylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu a n-butylovou skupinu.

Příklady atomu halogenu jsou například atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jódu. Výhodně lze zmínit atom floru a atom chloru.

Příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2-pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2,2-dimethylpropoxyskupina, 1-hexyloxyskupina, 2-hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1-methyl-n-pentyloxyskupina, 1,1,2-trimethyl-n-propoxyskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propoxyskupina, 3,3- dimethyl-n-butoxyskupina apod.

Výhodně lze zmínit methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu a i-propoxyskupinu.

Příklady arylové skupiny se S až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová skupina, o-bifenylová skupina, m-bifenylová skupina, p-bifenylová skupina, a-naftylová skupina, β-naftylová skupina, 1-anthrylová skupina,

2-anthrylová skupina, 9-anthrylová skupina, 1-fenanthrylová skupina, 2-fenanthrylová skupina, 3-fenanthrylová skupina, 4-fenanthrylová skupina, 9-fenanthrylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit fenylovou skupinu.

Heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku zahrnuje jednokruhovou heterocyklickou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a 5členným až 7členným kruhem a heterocyklickou skupinu se dvěma kondenzovanými krouhy s 5 až 9 atomy uhlíku a s 8 až 10 kruhovými atomy, které mohou obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku a atom síry samotných nebo v kombinaci.

Příklady jednokruhové heterocyklické skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a 5členným až 7členným kruhem jsou například 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyranylová skupina, 3-pyranylová skupina, 4-pyranylová skupina, 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina,

1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová

-imidazolylová

3- pyrazolylová 2 -thiazolylová 5-thiazolylová

4- isothiazolylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina,

1-pyrazolylová 4-pyrazolylová 4-thiazolylová

3-isothiazolylová 5-isothiazolylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina,

2- oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 3-isooxazolylová skupina, 4-isooxazolylová skupina, 5-isooxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina,

3- pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyradinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, 2-1,3, 4-oxadiazolylová skupina, 2-1,3,4-thíadiazolylová skupina, 3-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 5-1,2,4-oxadiazolylová skupina, 3-1,2,4-thíadiazolylová skupina, 5-1,2,4-thíadiazolylová skupina, 3-1,2,5-oxadiazolylová skupina, 3-1,2,5-thiadiazolylová skupina apod.

• · · · · · » · · • · · ·

Příklady heterocyklickou skupinu se dvěma kondenzovanými krouhy s 5 až 9 atomy uhlíku a s 8 až 10 kruhovými atomy jsou 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 4-benzofuranylová skupina, 5-benzo6-benzofuranylová skupina, 7-benzo1-isobenzofuranylová skupina, 4-isoskupina, 5-isobenzofuranylová skupina, furanylová skupina, furanylová skupina, benzofuranylová

2-benzothienylová skupina, 4-benzothienylová skupina, 6-benzothienylová skupina,

3-benzothienylová skupina, 5-benzothienylová skupina, 7-benzothienylová skupina,

1-isobenzothienylová skupina, 4-isobenzothienylová skupina,

5-isobenzothienylová skupina, 3-chromenylová skupina,

5-chromenylová

-chromeny1ová 4-chromenylová 6-chromenylová skupina, skupina, skupina, skupina,

7-chromenylová skupina, 8-chromenylová skupina, 1-indolizinylová skupina, 2-indolizinylová skupina, 3-indolizinylová skupina, 5-indolizinylová skupina, 6-indolizinylová skupina, 7-indolizinylová skupina, 8-indolizinylová skupina, . 1-isoíndolylová skupina,2-isoindolylová skupina, 4 -isoindolylová skupina, 5-isoindolylová skupina,

1-indolylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina, 4-indolylová skupina, 5-indolylová skupina, 6-indolylová skupina, 7-indolylová skupina, 1-indazolylová skupina, 2-indazolylová skupina, 3-índazolylová skupina, 4-indazolylová skupina, 5-indazolylová skupina, 6-indazolylová skupina, 7-indazolylová skupina, 1-purinylová skupina, 2-purinylová skupina,

6-purínylová skupina,7-purinylová skupina, 2-chinolylová skupina,

4-chinolylová skupina, 5-chinolylová skupina, 6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina, 8-chinolylová skupina,

1-ísochinolylová skupina, 3-isochinolylová

4-isochinolylová skupina, 5-isochinolylová

3-purinylová skupina, skupina, 8-purinylová

3-chinolylová skupina, skupina, skupina, • · » <

» « • ·

6-isochinolylová skupina, 7-isochinolylová skupina,

8-isochinolylová skupina, 1-ftalazinylová skupina,

5- ftalazinylová skupina, 6-ftalazinylová skupina, 1-2,7-naftyridinylová skupina, 3-2,7-naftyridinylová skupina, 4-2,7-naftyridinylová skupina, 1-2,6-naftyridinylová skupina, 3-2,6-naftyridinylová skupina, 4-2,6-naftyridinylová skupina, 2-1,8-naftyridinylová skupina, 3-1,8-naftyridinylová skupina, 4-1,8-naftyridinylová skupina, 2-1,7-naftyridinylová skupina, 3-1,7-naftyridinylová skupina, 4-1,7naftyridinylová skupina, 5-1,7-naftyridinylová skupina,

6- 1,7-naftyridinylová skupina, 8-1,7-naftyridinylová skupina, 2 -1,6-naftyridinylová skupina, 3-1,6-naftyridinylová skupina, 4-1,6-naftyridinylová skupina, 5-1,6-naftyridinylová skupina, 7-1,6-naftyridinylová skupina, 8-1,6naftyridinylová skupina, 2-1,5-naftyridinylová skupina, 3-1,5-naftyridinylová skupina, 4-1,5-naftyridinylová sku-

pina, 6-	1,5-naftyridinylová	skupina, 7-	1,5-naftyridinylová
skupina,	8-1,5-naftyridinylová skupina,	2 -chinoxalinylová
skupina,	5-chinoxalinylová	skupina,	6 -chinoxalinylová
skupina,	2 -chinazolinylová	skupina,	4-chinazolinylová
skupina,	5 -chinazolinylová	skupina,	6 -chinazolinylová
skupina,	7-chinazolinylová	skupina,	8 -chinazolinylová

skupina, 3-cinnolinylová skupina, 4-cinnolinylová skupina, 5-cinnolinylová skupina, 6-cinnolinylová skupina,

7-cinnolinylová skupina, 8-cinnolinylová skupina, 2-pteridinylová skupina, 4-pteridinylová skupina, 6-pteridinylová skupina, 7-pteridinylová skupina, apod.

Výhodně lze zmínit 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu.

Příklady alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina, c-propylaminoskupina, • · • · ···· ··· • · > 1 » <

• · n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, i-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, t-pentylaminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3-hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupina, 1-methyl-n-pentylaminoskupina, 1,1,2-trimethyl-n-propylaminoskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylaminoskupina, 3, 3-dimethyl-n-butylaminoskupina apod.

Výhodně lze zmínit methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, i-propylaminoskupinu a n-butylaminoskupinu.

Příklady dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dí-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina, di-s-butylaminoskupina, di-t-butylaminoskupina,dic~butylaminoskupina, di-1-pentylaminoskupina, di-2-pentylaminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, di-neopentylaminoskupina, di-t-pentylaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-l-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3-hexylaminoskupina, di-c-hexylaminoskupina, di-(1-methyl-n-pentyl)aminoskupina, di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)aminoskupina, di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl) aminoskupina, di-(3,3-dimethyl-n-butyl)aminoskupina, methyl(ethyl)aminoskupina, methyl(n-propyl)aminoskupina, methyl(i-propyl)aminoskupina, methyl(c-propyl)aminoskupina, methyl(n-butyl)aminoskupina, methyl(i-butyl)aminoskupina, methyl(s-butyl)aminoskupina, methyl(c-butyl)aminoskupina, ethyl(i-propyl)aminoskupina, ethyl(n-butyl)aminoskupina, methyl(t-butyl)aminoskupina, ethyl(n-propyl)aminoskupina, ethyl(c-propyl)aminoskupina, ethyl(i-butyl)aminoskupina, • · 4 · • 4 * • 4 4 4« · ·4 4 • · · · • 4 ·· ethyl(s-butyl)aminoskupina, ethyl(t-butyl)aminoskupina, ethyl(c-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-propyl)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-propyl(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-butyl)aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl(t-butyl)aminoskupina, n-propyl(c-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-propyl)aminoskupina, i-propyl(n-butyl)aminoskupina, i-propyl(i-butyl)aminoskupina, i-pro-pyl(s-butyl)aminoskupina, i-propyl(t-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-butyl)aminoskupina, c-propyl(n-butyl)aminoskupina, c-propyl(i-butyl)aminoskupina, c-propyl(s-butyl)aminoskupina, c-propyl(t-butyl)aminoskupina, c-propyl(c-butyl)aminoskupina, n-butyl(i-butyl)aminoskupina, n-butyl(s-butyl)aminoskupina, n-butyl(t-butyl)aminoskupina, n-butyl(c-butyl)aminoskupina, i-butyl(s-butyl)aminoskupina, i-butyl(t-butyl)aminoskupina, i-butyl(c-butyl)aminoskupina, s-butyl(t-butyl)aminoskupina, s-butyl(c-butyl)aminoskupina, t-butyl(c-butyl)aminoskupina apod.

Výhodně lze zmínit dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-i-propylaminoskupinu a di-n-butylaminoskupinu.

Příklady alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylkarbonylaminoskupina, ethylkarbony1aminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, i-butylkarbonylaminoskupina, s-butylkarbonylaminoskupina, t-butylkarbonylaminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina,

2-pentylkarbonylaminoskupina, 3-penylkarbonylaminoskupina, i-pentylkarbonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, t-pentylkarbonylaminoskupina, 1-hexylkarbonylaminoskupina, 2-hexylkarbonylaminoskupina, 3-hexylkarbonylamino skupina apod.

φ φ

ί..

φ · ··♦ φ φ φ • φ φ φ φ · · • φ

Výhodně lze zmínit methylkarbonylaminoskupinu, ethylkarbonylaminoskupinu, n-propylkarbonylaminoskupinu, i-propylkarbonylaminoskupinu a n-butylkarbonylaminoskupinu.

φφφφ ···

Příklady alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylsulfonylaminoskupina, ethylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina, i-propylsulfonylaminoskupina, i-butylsulfonylaminoskupina, t-butylsulfonylaminoskupina, n-butylsulf ony1amino skup ina, s-butylsulfonylaminoskupina,

1-pentylsulfonylaminoskupina,

2-pentylsulfonylaminoskupina, 3-pentylsulfonylaminoskupina, i-pentylsulfonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, t-pentylsulfonylaminoskupina, 1-hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexylsulfonylaminoskupina, 3-hexylsulfonylaminoskupina apod.

Výhodně lze zmínit methylsulfonylaminoskupinu, ethylsulfonylaminoskupinu, n-propylsulfonylaminoskupinu, i-propylsulfonylaminoskupinu a n-butylsulfonylaminoskupinu.

Příklady alkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, n-propylaminokarbonylová skupina, i-propylaminokarbonylová skupina, n-butylaminokarbonylová skupina, i-butylaminokarbonylová skupina, s-butylaminokarbonylová skupina, t-butylaminokarbonylová skupina, 1-pentylaminokarbonylová skupina, 2-pentylaminokarbonylová skupina, 3-pentylaminokarbonylová skupina, i-pentylaminokarbonylová skupina, neopentylaminokarbonylová skupina, t-pentylaminokarbonylová skupina, 1-hexylaminokarbonylová skupina, 2-hexylaminokarbonylová skupina, 3hexylaminokarbonylová skupina apod.

0» 0·»·

0 0

0 00 « ·

00 0 0 0 0 00 0 0 · • 0 0 0 · 00 ··

Výhodně lze zmínit methylaminokarbonylovou skupinu, ethylaminokarbonylovou skupinu, n-propylaminokarbonylovou skupinu, i-propylaminokarbonylovou skupinu a n-butylaminokarbonylovou skupinu.

Příklady dialkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku jsou například dimethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, di-n-propylaminokarbonylová skupina, di-ipropylaminokarbonylová skupina, di-c-propylaminokarbonylová skupina, di-n-butylaminokarbonylová skupina, di-i-butylaminokarbonylová skupina,di-s-butylaminokarbonylová skupina, di-t-butylaminokarbonylová skupina, di-c-butylaminokarbonylová skupina,di-l-pentylaminokarbonylová skupina, di-2-pentylaminokarbonylová skupina, di-3-pentylaminokarbonylová skupina, di-i-pentylaminokarbonylová skupina,. di-neopentylaminokarbonylová skupina, di-t-pentylaminokarbonylová skupina, di-c-pentylaminokarbonylová skupina, di-l-hexylaminokarbonylová skupina, di-2-hexylaminokarbonylová skupina, di-3-hexylaminokarbonyl apod.

Výhodně lze zmínit dimethylaminokarbonylovou skupinu, diethylamínokarbonylovou skupinu, di-n-propylaminokarbonylovou skupinu, di-i-propylaminokarbonylovou skupinu, di-cpropylaminokarbonylovou skupinu a di-n-butylaminokarbonylovou skupinu.

Příklady alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, i-propylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, i-butylkarbonylová skupina, s-butylkarbonylová skupina, t-butylkarbonylová skupina, 1-pentylkarbonylová skupina, 2-pentylkarbonylová skupina, 3-pentylkarbonylová skupina, i-pen·· ·*♦· ·« • · · · • * ♦ · ♦ • · tylkarbonylová skupina, neopentylkarbonylová skupina, t-pentylkarbonylová skupina, 1-hexylkarbonylová skupina,

2-hexylkarbonylová skupina, 3-hexylkarbonylová skupina apod.

• · ·· • · · • · · «·

Výhodně lze zmínit methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, n-propylkarbonylovou skupinu, i-propylkarbonylovou skupinu a n-butylkarbonylovou skupinu.

Příklady alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, i-butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina, 1-pentyloxykarbonylová skupina, 2-pentyloxykarbonylová skupina, 3-pentyloxykarbonylová skupina, i-pentyloxykarbonylová skupina, neopentyloxykarbonylová skupina, t-pentyloxykarbonylová skupina, 1-hexyloxykarbonylová skupina, 2-hexyloxykarbonylová skupina, 3-hexyloxykarbonylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, i-propoxykarbonylovou skupinu, n-butoxykarbonylovou skupinu, i-butoxykarbonylovou skupinu, s-butoxykarbonylovou skupinu a t-butoxykarbonylovou skupinu.

Příklady alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methanesulfonylová skupina, ethanesulfonylová skupina apod.

Příklady arylkarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například benzoylová skupina, p-methylbenzoylová skupina, p-t-butylbenzoylová skupina, p-methoxybenzoylová skupina, p-chlorobenzoylová skupina, p-nitroo-bifenyskupina,

AA AA *·

A · · ·

AAAA ♦

A A · · • ♦ · • AAA AA· benzoylová skupina, p-kyanobenzoylová skupina, lylkarbonylová skupina, m-bifenylylkarbonylová p-bifenylylkarbonylová skupina, α-naftylkarbonylová skupina, p-naftylkarbonylová skupina, 1-anthrylkarbonylová skupina, 2-anthrylkarbonylová skupina, 9-anthrylkarbonylová skupina, 1-fenathrylkarbonylová skupina, 2-fenathrylkarbonylová skupina, 3-fenathrylkarbonylová skupina,

4-fenathrylkarbonylová skupina, 9-fenathrylkarbonylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit benzoylovou skupinu, p-nitrobenzoylovou skupinu a p-kyanobenzoylovou skupinu.

Příklady alkylureylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methylureylenová skupina, ethylureylenová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, n-propylureylenová skupina, n-butylureylenová skupina, s-butylureylenová skupina,

1-pentylureylenová skupina,

1- propylureylenová i-butylureylenová t-butylureylenová

2- pentylureylenová i-pentylureylenová

3- pentylureylenová skupina, neopentylureylenová skupina, 2,2-dimethylpropylureylenová skupina, 1-hexylureylenová skupina,

2-hexylureylenová skupina, 3-hexylureylenová skupina, 1-methyl-n-pentylureylenová skupina, 1,1,2-trímethyl-n-pentylureylenová skupina, 1,2,2-trimethyl-n-pentylureylenová skupina, 3,3-dímethyl-n- butylureylenová skupina apod.

Příklady arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku jsou například benzylová skupina, 1-fenethylová skupina, 2- fenethylová skupina, 1-fenylpropylová skupina,

2-fenylpropylová skupina, 3-fenyIpropylová skupina,

4-fenylbutylová skupina, 5-fenylpentylová skupina, 6-fenyl-

·· ·**· • * • 9 ·· ·· • · • ··* • · · • · · »· ·· hexylová skupina, 1-naftylmethylová skupina, 2-naftylmethylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit benzylovou skupinu, 2-fenethýlovou skupinu a 3-fenylpropylovou skupinu.

Příklady alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jsou například methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylamínoskupina, n-propoxykarbonylaminoskupina, i-propoxykarbonylaminoskupina, n-butoxykarbonylaminoskupina, i-butoxykarbonylaminoskupina, s-butoxykarbonylamino, t-but oxykarbonylamino skup ina, 1-penty1oxykarbonylami no skupina, 2-pentyloxykarbonylaminoskupina, 3-pentyloxykarbonylaminoskupina, i-pentyloxykarbonylaminoskupina, neopentyloxykarbony1aminos kup ina, t-penty1oxykarbony1aminoskupi na, 1-hexyloxykarbonylaminoskupina, 2-hexyloxykarbonylaminoskupina, 3-hexyloxykarbonylaminoskupina apod.

Příklady aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenoxyskupina, p-methylfenoxyskupina, p-t-butylfenoxyskupina, p-methoxyfenoxyskupina, p-chlorfenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina, p-kyanofenoxyskupina,o-bifenylyloxyskupina, m-bifenylyloxyskupina, p-bifenylyloxyskupina, a-naftoxyskupina, β-naftoxyskupina, 1-anthoryloxyskupina, 2-anthoryloxyskupina, 9-anthoryloxyskupina, 1-fenanthryloxyskupina, 2-fenanthryloxyskupina, 3-fenanthryloxyskupina, 4-fenanthryloxyskupina, 9-fenanthryloxyskupina apod.

Příklady arylkarbonylaminoskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například benzoylaminoskupina, p-methylbenzoylaminoskupina, p-t-butylbenzoylaminoskupina, p-methoxybenzoylaminoskupina, p-chlorobenzoylaminoskupina, p-nitrobenzoylaminoskupina, p-kyanobenzoylaminoskupina, o-bife24 • fl ··»· fl flfl • ··· • ♦ • fl ···· ··· nylylkarbonylaminoskupina, m-bifenylylkarbonylaminoskupina, p-bifenylylkarbonylaminoskupina, a-naftylkarbonylaminoskupina, β-naftylkarbonylaminoskupina, 1-anthry1karbony1aminoskupina, 2-anthrylkarbonylaminoskupina, 9-anthrylkarbonylaminoskupina, 1-fenathrylkarbonylaminoskupina,

2-fenathrylkarbonylaminoskupina, 3 -fenathrylkarbonylaminoskupina, 4-fenathrylkarbonylaminoskupina, 9-fenathrylkarbonylaminoskupina apod.

Příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku jsou například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina apod.

Výhodně lze zmínit cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Příklady cykloalkenylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku jsou například 1-c-pentenylová skupina, 2-cpentenylová skupina, 3-c-pentenylová skupina, l-methyl-2-cpentenylová skupina, 1-methyl-3-c-pentenylová skupina, 2-methyl-l-c-pentenylová skupina, 2-methyl-2-c-pentenylová skupina, 2-methyl-3-c-pentenylová skupina, 2-methyl-4-cpentenylová skupina, 2-methyl-5-c-pentenylová skupina,

2- methylene-c-pentylová skupina, 3-methyl-1-c-pentenylová skupina, 3-methyl-2-c-pentenylová skupina, 3-methyl-3-cpentenylová skupina, 3-methyl-4-c-pentenylová skupina,

3- methyl-5-c-pentenylová skupina, 3-methylene-c-pentylová skupina, 1-c-hexenylová skupina,2-c-hexenylová skupina,

3-c-hexenylová skupina, 1-c-heptynylová skupina, 2-c-heptynylová skupina, 3-c-heptynylová skupina, 4-c-heptynylová skupina, 1-c-octynylová skupina, 2-c-octynylová skupina,

3-c-octynylová skupina, 4-c-octynyl apod.

• fl flflflfl • · · • fl·· • ·· • · · ··

Výhodně lze zmínit 1-c-pentenylovou skupinu, 2-cpentenylovou skupinu, 3-c-pentenylovou skupinu, 1-c-hexenylovou skupinu, 2-c-hexenylovou skupinu a 3-c-hexenylovou skupinu.

Konkrétní příklady substituentu na sloučeninách použitých v rámci vynálezu jsou následující.

Konkrétním příkladem R¹ a R² je výhodně methylová skupina.

Konkrétním příkladem R³ je výhodně hydroxyskupina.

Konkrétním příkladem R⁴ je výhodné atom vodíku.

Konkrétní příklady -X-Y-Z jsou výhodně -NHSO₂Me, -NMeSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂CF₃, -NHTs,-NMe₂ a-NHMe a výhodněji -NHSO₂Me a -NMeSO₂Me.

Konkrétní příklady W jsou výhodně atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, i-propylová skupina, atom floru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupina, methoxyskupina a NHSO₂Me. V případě, že je W přítomno v poloze 5 benzopyránového kruhu, potom W znamená výhodně atom vodíku. V případě, že je W přítomno v poloze 6, potom W znamená výhodně atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, i-propylovou skupinu, atom floru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu a NHSO₂Me. Kromě toho v případě, že je W přítomno v poloze 8, potom W znamená výhodně atom vodíku a methylovou skupinu.

Výhodněji, konkrétní příklady W znamenají atom vodíku, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu a NHSO₂Me v poloze 6 a atom vodíku a methylovou skupinu v poloze 8, a dále atom vodíku, hydroxyskupinu a methoxyskupinu v poloze

6.

···· • · • ···

N-Me

N-Et

H #·· • «

Konkrétní příklady následuj ící.

·» ♦·»· « · • ···

NHMe * · ·«·· ·♦« • · • ··· • · • · « ·· ·♦

N φ*

Φ φφ φφφφ • · • φφφ φφ » φ · Φ ·9

Φ* ΦΦ

Φ V Φ

Φ · ΦΦΦ

Φ · Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ Φ*

Me

Ό

NHCOOEt

OMe

Konkrétní příklady N- (CH₂) _m-V- (CH₂) _n-R⁵ jsou výhodněji následuj ící.

> φ φ • · • ΦΦΦ • φφ

» · · * · • · φ φφφ

Konkrétní příklady výhodných sloučenin, které lze použít v rámci vynálezu, jsou uvedeny v níže uvedených tabulkách 1 až 59, nicméně je třeba upozornit, že se jedná pouze o ilustrativní příklady, které neomezují rozsah vynálezu.

I • · · • ··

Tabulka 1

HN-R ‘

« ·

Tabulka 2

HN-R

Tabulka 3

HN-R

HN

HN

Me

Me

OMe

OMe

OMe

OMe

► · · • · • · · ·

R

Tabulka 4

MeO.

O₂

Me^^SxN'

H

OH

Me

HN-R

Me

HN

HN

HN^XX~^Z'°' ř · · · I • · • ···

• · • · • « » « • · • φφφ

Tabulka 5

HN-R

Tabulka 6

HN-R

HN

·· · · · · · · · · ·» · · * * · · « « « ·«« • · · · 9 9 ·· · ♦ · · » • · » · · · · · · ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999· 99 «· · · * ·

SO₃H

OMe _Hhr^/C^-_0Me

^XOzW ' _hn^xX\^X_Nq₂ ^^.OMe

ΗΝ'^Λ^^χΛ^^χΟΟΜβ

Tabulka 7

HN-R

Tabulka 8

HN-R *· ·* • ♦ * • * · · · « · · · · • · · *

• · : ι..

Tabulka 9

HN

HN-R

HN

NHMe

NHAc

HN

Tabulka 10

HN-R

«· ·· ·· ··

NHCOOEt HN OMe

Tabulka 11

HN-R

«4 • ·

I *«»

Tabulka 12

HN-R

« ·

Tabulka 13

HN-R

NH₂

NHMe

HN

HN

HN

Tabulka 14 ·« ·»·· ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ » * · · ···· · · * · · » · ♦ ·

HN-R

HN

9

999

9

Tabulka 15

HN-R ·· *·*· • 9 9 9 9·

Tabulka 16 • *>

• * 9 99 · · · • « « ·

9· 99

HN-R

• ΦΦΦ φφφ • φ •Φ φφ φφ φ φφφ •φ φ φ φφφ φφφ · φ φ • φφφ* φ φ φ φ »«

ΗΝ

• 4

Tabulka 18

HN-R

44

4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 ·

44

Me

OMe

OMe

OMe

HN ~XX 'NO,

HN

Tabulka 19 φ* ·»*« • φ • · · · ·* • · · · φ φ • ·« φ φ ·*· » · φφφ φφ φ φ φ · φφφφ • Φ ·· φφ Φ·

HN-R

Tabulka 20

A A *»Α·

AA AA • · « A A · · A * A

AAAA A A A A · AAAA

A ΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑ

A A A A A A AAAA • AAA AAA AA AA AA AA

HN-R

Tabulka 21

HN-R φφ φφφφ • φ φ φ · φ φ« φφ φφ φφ • · · * φ · · • φ φ« φ · φφφ φ φφ φφφ φφ φ φφφ· φφφφ «φφφ Φ· φφ

NH₂ .NHMe.

HN

HN

HN

Tabulka 22

HN-R

·» ···· ·» «* • · · · · · 9 • ··· « · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 • · · * 9 · »· ·♦ t * · • · ··· • · · <

• · * · ·♦ 99

Me

OMe /OMe

flfl flfl·· • · • ··· fl fl fl fl • · « • fl

Tabulka 23.

HN-R «··· ··· •fl flfl • · • flflfl • · · flfl · ·· flfl

·· *· ·· ·· • · · · • · ·· ····

999 ···

Tabulka 24

·· • o ···· • · · · ·· ··

HN-R

·» • · • ··* • · ·· • · · · » · · » · · · · • · · · · · » · · • · · · • · » I

Tabulka 25

HN-R

• · • · • · · • · · · · · ···· φφφ ··· ·· φφ φφ Φ·

HN-R

.OPh

OMe

OMe

HN

HN

OMe

^^.OCOCH₃ „»~o

HN .NHCOPh

Br

HN

OH

• · ·

Tabulka 27

HN-R

Tabulka 28 • · ··«· · · ·· · · ·· • · · ···· ··· ···· « ··· · ···· • · · · ·· · · · ·· · • · · · · · · · · · ···· €·· ·· ·· ·« ··

HN-R f₃c

OH

Me

HN-R

^x^NHWIe

·» *··· ·» ·· ·· ·· ··· · · * · · · ♦ ···· · · · · · flfl·· • » · · · · flflfl fl· · fl · fl··· fl··· fl··· ··· «· fl· ·· ··

Tabulka 30

HN-R

HN

HN

Me

OMe

Me

OMe iTV°^Me

HN^ݹ

OMe

• · • · • · · · · · • · · » · · *

Tabulka 31

HN-R

HN

HN

• » · · · · · · • · · • · « · · • ··

Tabulka. 32

HN-R »· · · • · · ♦ • · · · · • · · · ♦ · ···· «···· ·· · · ·· · ·

«φ φφ » 4 • · φ » · · ♦ φ » · · • · · ·

Φ Φ • *

Φ ΦΦΦ

Tabulka 33.

ΗΝ

HN-R

ΝΗ₂

ΝΗΜβ

F.

ΗΝ

ΗΝ

ΗΝ

HCOHN

ΗΝ

MeO₂SHN./^

Tabulka 34 • · «·*· ·· μ *· 4 4 ·· 4 4 4 4 ··« · · 4 4 · 4 4 4 4··· · « » · · 4 · 4 4 4 4

4 4444 4444

44· 444 4 4. 44 44 44

HN-R’

HN

HN

Me 'Me

OMe

OMe

♦ · * φ » « • * ·

Tabulka 3 5

HN-R

Tabulka 36

TsHN

·· ··»· »» · · · · · · • · · * · * · » ♦ • ··· 9 9 « · 9 ··«·

HN-R

• A • AAA

Α· · A · · · · ·· AA • AA · A · · · • AAA · · «A A • · A A AA AAA AA A

A » AAAA AAAA • A A · A A A · · «Α AA A«

HN-R

NH₂ H₂NOC./^ MeO₂SHN

HN

HN

HN

• · · * » · • *·

HN-R

HN

HN

Me

OMe

Me

OMe

OMe

OMe

·· ·«·»

Tabulka 39

TsHN

HN-R »· 99 99 99 ♦ · * · · 9 · · · ft » · ·· · · ·· 9 9 999 • 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 ·

I I t » t 9 9 9 9 •999 999 99 9· 9· 99

Tabulka 40

HN-R ·· ·»·· ·· ·· ·» ·· ··· ·♦·♦ ··· • »·· 9 · ♦ > 999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 9 9 9 9 99 «·

• w · « « · • · * 999 • ··· ·« • · · · · ♦ 9 99 9 • · · · · · ··· 9 9 9 • · « · 9 9 9 9 9 9 ······· · · »· ·« ·>

Tabulka 41

HN

HN-R

NH, .NHMe

HN

HN

OH • φφφ

Tabulka 42 φ ·· φφ φφ φφ φ φ φ φ φ * · φφφ· · Φ Φ··

Φ φφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ·φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

ΗΝ

HN-R

Me

ΗΝ 'Me

ΗΝ

MeOCO

NHCOOEt

ΗΝ

OMe

OMe

Cl

ΤΙ

ΗΝ

Q-J

ΗΝ

• 0 ·«·· • · 0 • 00· • « *

• 0

Tabulka 43 • 0 0 · • 0 00 • 0 0 ·

0 00

0 · >000

0 0 0

0 0 0

0« 0«

HN-R

* *»· φ

φ ·Φ • ·· φφ φφ φ φ « · φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ

HN-R

HN-Me '

HN-Et

HN

HN

HN

HN

HN

HN

• 0 ·Μ· * 4 • 0·0 ·* 0» *· 00 • · 0 0 0 0 0 0 0 0« 0 0 000 0 00« 00 000 «0 0 • 0 00 00 00

φφ Φ··Φ φ» ·♦ «φ φ» φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ · φ φφ φ · φφφ φ φφφ · φ φφφ φφ » φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ τ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Tabulka 4 6

HN-R

OMe

OMe

OMe

·· ···· • * · • ··· • · • · • · · • ··

Tabulka 47

HN-R

• · · · ·· ·· ·· ·· • · · • · ··* • · · · • <· · 9 ·· ·· • · 1

Tabulka 48

HN-R

·· ·· » · · » · · · ·

HN-R

Tabulka 50

HN-R

SO₃H

4» ···· *· ·· 4» 44

4 4 4 4 4 · * · • ··· 4 4 4 4 4 4444

44¼ 4 4 4 4 4 44 4

4 4444 4444

444444 44 44 44 44

HN

H₂NO₂S.

Cí

HN^^^i^Oí

NHCOOEf

Me

HN

Me

OMe

Tabulka ·51

HN-R • · · · · · · · · · • ··· · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · « · ···· · · · · ·«·· *·· ·« *· *· ··

• · · ·

I · · » » · · «

Tabulka 52

HN-R

• « • · « ·

Tabulka 53

HN-R • 0 * · · » · » • · 0 « 0 · · •000 0 · 0 0 0 » · 0 Λ ·· ·> 0 9 09

Tabulka 54

HN-R

/yC°₂H.

_HN-^x\í^_N02

•» · · · » ·» · · · · ♦· • · · · « ♦ · · · · • · · · · · ♦ · · · · ·» • · · » 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · ·

9999 999 99 99 99 99

HN-R

ι « · · · · • « • A · ·

Tabulka 56

Me₂N

HN-R

• · » • · A A • » Α· • A A

A · · · » • · φ · • · ♦· * ♦ r ♦ « Φ * • · ► <

• ·

Tabulka 57

HN-R

Tabulka 58

HN-R ř » · I ·» ««

* · · ·

Tabulka 59

HN-R • ··· · · · • · 6« • » « • · · · · • · · · • · * 9

·♦ · **· ·· *♦ ·· ·« ··* · ♦ · · · « « ♦ ··♦ · 9 99 9 ···♦ * · · · ·· · · · · 9 « • · ··«· 9 9 9 9 •999 999 99 99 99 ·«

Sloučenina podle vynálezu má asymmetrické atomy uhlíku v poloze-3 a poloze-4, a díky těmto asymmetrickým atomům uhlíku tedy existují optické isomery této sloučeniny, přičemž opticky aktivní látky lze rovněž použít při aplikaci vynálezu jako racemické modifikace. Kromě toho do rozsahu vynálezu rovněž spadají cis- a trans-isomery odvozené na základě konfigurace v poloze-3 a poloze-4, přičemž výhodný je trans-isomer.

Kromě toho, pokud mohou sloučeniny tvořit své soli, potom lze jako účinné složky rovněž použít jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Příklady farmaceuticky přijatelné soli jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, acetáty, benzoáty, tartráty, fosfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, jablečnany, glukonáty, salicyláty apod.

Výhodně lze zmínit hydrochloridy, methansulfonáty a maleáty.

Nyní následuje ilustrativní příklad způsobu přípravy sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeninu obecného vzorce (I) lze získat použitím sloučeniny obecného vzorce (2) jako výchozího materiálu, jak ukazuje níže uvedené reakční schéma.

Sloučeninu obecného vzorce (2) lze syntetizovat známými způsoby (způsoby popsané v J. M. Evans etal., J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986,29, 2194; J. T. North etal., J. Org. Chem. 1995,60, 3397; stejně jako v Japanese Patent Laid-open Nos. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 a Hei 11-209366 apod.).

• 9 · · * * 9· • 9 ·· «9 » * 9 9 *

Sloučeniny obecného vzorce (I) , kde Y znamená SO nebo S0₂, lze získat níže uvedeným způsobem.

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e, m, η, V, W a Z mají výše uvedené významy, r znamená 1 nebo 2, X¹ znamená odstupující skupinu, jakou je například atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo trif luormethansulf ony 1'oxyskupina atd., a X² znamená odstupující skupinu, jakou je například atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxy skupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina atd.

Takže sloučeninu (X-l), kde R⁶ znamená atom vodíku, lze získat uvedením sloučeniny obecného vzorce (2) do reakce s Z-SÍCÚr-X¹ v přítomnosti báze.

Kromě toho lze sloučeninu (1-2) , kde R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, získat uvedením sloučeniny (1-1) do reakce s R^s-X² v přítomnosti báze.

V případě, že R⁴ znamená atom vodíku, se před před reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) s Z-S^H-X¹, zavede do polohy R⁴ ochranná skupina, jakou je například • ♦ · a · · • · · • >♦» » * « « * « · · « · · ·· ♦· ♦ * ♦ · * * • · · «·* »· «*· ·· « • * · · · · · *· ·· *· t-butoxykarbonylová skupina apod., a po zavedení Z-SÍCŮr-X¹ nebo R⁶-X², které poskytne sloučeninu (1-1) nebo(I-2), se ochranná skupina odstraní.

Zavedení a odstranění ochranné skupiny, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina atd. lze, provést libovolným známým způsobem.

Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce (2) s Z-SÍCúr-X¹ lze zmínit následující.

Například lze zmínit rozpouštědla sulfoxidového typu, například dimethyl-sulfoxid; rozpouštědla amidového typu například dimethylformamid nebo dimethylacetamid; rozpouštědla etherového typu, například diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo cyklopentylmethylether; rozpouštědla halogenového typu, například dichlormethan, chloroform a dichlorethan; rozpouštědla nitrilového typu, například acetonitril a propionitril; rozpouštědla ketonového typu, například aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík, například benzen a toluen; rozpouštědla uhlovodíkového typu, například hexan a heptan; a rozpouštědla esterového typu, například ethylacetát. Kromě toho lze reakci provádět za absence libovolného rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla etherového typu.

Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 ⁹C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od -10 °C do 80 °C.

Molárni poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 0,5 až 20,0, výhodně 1,0 až 10,0, pro Z-S/CÚrX¹/ sloučenina (2) .

φφ

I 1 φφ φφ φφ • φ • φφφ ► φ φ ► Φφφφ » φ φ « » φ φ φ • φ φ ·

Báze zahrnuje trialkylaminy, například triethylamin a ethyldiisopropylamin; pyridinaminy, například pyridin, 2,6-lutidin, 2,6-di-t-butylpyridin, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin a protonový pomp; a anorganické báze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodně lze zmínit triethylamin, ethyldiisopropylamin a pyridin.

Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce (1-1) s R^s-X², lze zmínit následující.

Lze zmínit rozpouštědla sulfoxidového typu, například dimethylsulfoxid; rozpouštědla amidového typu, například dimethylformamid· a dimethylacetamid; rozpouštědla ether typu, například diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a cyklopentylmethylether; rozpouštědla halogen typu, například dichlormethan, chloroform a dichlorethan; rozpouštědla nitrile typu, například acetonitril a propionitril; rozpouštědla ketonového typu, například aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík, například benzen a toluen; rozpouštědla uhlovodíkového typu, například hexan a heptan; a rozpouštědla ester typu, například ethylacetát. Kromě toho lze reakci provádět za absence libovolného rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla ketonového typu a rozpouštědla etherového typu.

Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od 20 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla.

Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí 0,5 až 20,0, výhodně 1,0 až 10,0, pro R^s-X²/ sloučenina (1-1).

• ··· ♦ ··· ··*

4«

4 • 4 ·· 44 *4 • * 4 »· • 4 4 « • · · 4

4 4 4

Báze zahrnuje trialkylamin, například triethylamin a ethyldiisopropylamin; pyridinaminy, například pyridin, 2,6lutidin, 2,6-di-t-butylpyridin, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin a protonový pomp; a anorganické báze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan draselný.

Výhodně lze zmínit anorganické báze, například uhličitan draselný.

Níže zmíněný způsob může poskytnout sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená jednoduchou vazbu, a Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 5 atomy halogenu nebo fenylovými skupinami (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)).

protekce (P¹) zbx² báze

(4)

kde mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵, definované významy, Z¹ znamená

R⁶, m, η, V, W a X² alkylovou skupinu s 1 výše až 4 • 0 ·»· · « 9 • · ♦ 0 • 0 00 • · · 0 0 • · * 9 ·· 09

09 • 9 0 • · 099 • ·· · • 0 9 0

09 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 5 atomy halogenu nebo fenylovými skupinami (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)), a P¹ znamená ochrannou skupinu, jakou je například formylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina atd.

To znamená, že sloučeninu 1-3, kde R⁶ znamená atom vodíku, lze získat zavedením ochranné skupiny P¹ do sloučeniny obecného vzorce 2 za vzniku sloučeniny 3, reakcí sloučeniny 3 s -X² v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 4 a následným odstraněním ochranné skupiny.

Kromě toho, lze sloučeninu 1-2, kde R^s znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, získat reakci sloučeniny 1-3 s R^s-X² v přítomnosti báze.

V případě, kdy R⁴ znamená atom vodíku, se činidlo pro zavedení ochranné skupiny P¹ do sloučeniny obecného vzorce 2 použije v množství dvou ekvivalentů nebo více pro zavedení ochranných skupin P¹ do dvou atomů dusíku v poloze-4 a poloze-7, nebo se před zavedením ochranné skupiny P¹, ochranná skupina, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina apod., zavede do polohy R⁴, a ochranná skupina se odstraní současně nebo následně po reakci s -X², čímž se získá sloučenina 1-3.

Sloučeninu 1-4, kde R⁴ znamená atom vodíku, lze získat zavedením ochranné skupiny, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina apod., do polohy R⁴ před reakcí sloučeniny 1-3 s R⁶-X², a následným odstraněním ochranné skupiny po reakci s R⁶-X².

► · · 9 9 ·

• *·· ·* ·· ·4 »· • · 9 · « « · • · ·· · « ··« • · · · · I ί ϊ ·· ·· ·· ·«

Zavedení a odstranění ochranné skupiny, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina atd., lze provést libovolným známým způsobem.

Zavedení ochranné skupiny P¹ se dosáhne například působením kyselinou mravenčí-kyselinou octovou, anhydridem kyseliny octové nebo fenylformiátem v případě formylové skupiny, di-t-butyldikarbonátem ý případě t-butoxykarbonylově skupiny a benzylchlorformiátem v případě benzyloxykarbonylové skupiny, libovolným známým způsobem.

Reakční podmínky pro přípravu sloučeniny 4 ze sloučeniny 3 a -X² v přítomnosti báze se podobá podmínkám použitým při reakci sloučeniny obecného vzorce 1-1 s R⁶-X².

Odstranění ochranné skupiny se dosáhne libovolným známým způsobem ošetření, například působením kyselinou nebo bází nebo hydrolýzou apod.

Reakční podmínky pro přípravu sloučeniny 1-4 ze sloučeniny 1-3 a R⁶-X² v přítomnosti báze jsou podobné těm, které se použijí při reakci sloučeniny obecného vzorce 1-1 s R⁶-X².

Níže uvedený způsob může poskytnout sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená jednoduchou vazbu, a Z znamená fenylovou skupinu (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku).

(2) z²-x³ báze

(3)

deprotekce

(1-6) (1-5) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, η, V, P¹, W a X² mají výše definované významy, Z² znamená fenylovou skupinu (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) a X³ znamená odstupující skupinu, jakou je například atom floru, atom chloru, atom bromu, atom jódu atd.

To znamená, že sloučenina 1-5, kde R⁶ znamená atom vodíku, lze získat zavedením ochranné skupiny P¹ do sloučeniny obecného vzorce 2 za vzniku sloučeniny 3, reakcí sloučeniny 3 s Z²-X³ v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 5, a následným odstraněním ochranné skupiny.

Kromě toho, lze sloučeninu 1-6, kde R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, získat reakcí sloučeniny 1-5 s R^s-X² v přítomnosti báze.

» ♦· + ·

999 ·♦ 9-+99 ·

• ···

V případě, kdy R⁴ znamená atom vodíku, se činidlo pro zavedení ochranné skupiny P¹ do sloučeniny obecného vzorce 2 použije v množství dvou ekvivalentů nebo více pro zavedení ochranných skupin P¹ do dvou atomů dusíku v poloze-4 a poloze-7, nebo se před zavedením ochranné skupiny P¹ zavede ochranná skupina, jakou je například t-butoxykarbonylová skupin apod., do polohy R⁴, a ochranná skupina se odstraní současně nebo následně po reakci s Z²X³ za vzniku sloučeniny 1-5.

Sloučeninu 1-6, kdy R⁴ znamená atom vodíku, lze získat zavedením ochranné skupiny, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina apod., do polohy R⁴ před reakcí sloučeniny 1-5 s R⁶-X², a následným odstraněním ochranné skupiny po reakci s R⁶-X².

Zavedení a odstranění ochranné skupiny, jakou je například t-butoxykarbonylová skupina, atd., lze provést libovolným známým způsobem.

Zavedení ochranné skupiny P¹ se dosáhne působením kyselinou mravenčí-kyselinou octovou, anhydridem kyseliny octové nebo fenylformiátem například v případě formylové skupiny, di-t-butyldikarbonátem v případě t-butoxykarbonylové skupiny a benzylchlorformiátem v případě benzyloxykarbonylové skupiny libovolným známým způsobem.

Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 3 s Z²X³ lze zmínit následující.

Lze zmínit rozpouštědla sulfoxidového typu, například dimethylsulfoxid; rozpouštědla amidového typu, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid; rozpouštědla etherového typu, například diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo cyklopentylmethylether; rozpouštědla » fl « <

» · fl « flfl flfl • · ··· ··*· flflfl halogenového typu, například dichlormethan, chloroform a dichlorethan; rozpouštědla nitrilového typu, například acetonitril a propionitril; rozpouštědla ketonového typu, například aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; rozpouštědla typu aromatický uhlovodík, například benzen a toluen; rozpouštědla uhlovodíkového typu, například hexan a heptan; a rozpouštědla esterového typu, například ethylacetát. Kromě toho lze reakci provádět za absence libovolného rozpouštědla. Výhodně lze zmínit rozpouštědla uhlovodíkového typu, rozpouštědla sulfoxidového typu a rozpouštědla amidového typu.

Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -80 °C do refluxní teploty reakčního rozpouštědla, výhodně od 50 °C do 120 °C.

Molární poměr reakčních materiálů se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 20,0, výhodně od 1,0 do 10,0, v případě Z²-X³/sloučenina 3.

Báze zahrnuje trialkylaminy, například triethylamin a ethyldiisopropylamin; pyridinaminy, například pyridin, 2,6-lutidin, 2,6-di-t-butylpyridin, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin a protonový pomp; metalalkoxid, například kálium-t-butoxid, nátrium-t-butoxid, ethoxid sodný a ethoxid draselný a anorganické báze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Výhodně lze zmínit kovové alkoxidy a anorganické báze.

Do reakčního systému lze přidat kovové katalyzátory.

Kovové katalyzátory zahrnují měďnaté katalyzátory, jakými jsou například jodid mědnatý, chlorid mědnatý a oxid mědi;

»» ·· • · « • · ··« • * · · · • · « « ·· ··

100 «» ···· • · • *·· a palladiové katalyzátory, například chlorid palladia, bromid palladia, jodid palladia, dichlorbis(acetonitril)paladíum, dichlorbis(benzonitril)paladium, dichlorbis(trifenylfosfin)paladium. dichlorbis(difenylfosfinoethan)paladium, dichlorbis(difenylfosfinopropan)paladium, dichlorbis (dif enylf osf inobutan) paladium, acetát paladnatý, tetrakistrifenylfosfinpaladium, paladiumbenzylidenaceton, apod.

Pokud se použije kovový katalyzátor, potom lze přidat libovolné ligandy. Ligandy zahrnují fosfinový ligand, například trifenylfosfin, tributylfosfin, difenylfosfinoethan, difenylfosfinopropan a difenylfosfinobutan.

Odstranění ochranné skupiny se dosáhne libovolným známým způsobem ošetření, například působením kyseliny nebo báze, nebo hydrolýzou, apod.

Reakční podmínky pro přípravu sloučeniny 1-6 ze sloučeniny 1-5 a R⁶-X² v přítomnosti báze jsou podobné s těmi, které se použijí při reakci sloučeniny obecného vzorce 1-1 s R^s-X².

Syntésy opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I lze dosáhnout použitím metod optického rozlišení (Japanese Patent Laid-open No. Hei 3-141286, patent US 5 0970 37 a evropský patent EP 409 165) .

Kromě toho lze syntézy opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 2 syntetických metod Publication No. Hei dosáhnout použitím asymetrických (PCT Japanese Translation Patent 5-507645, Japanese Patent Laid-open

Nos. Hei 5- 301878 a Hei 7-285983, European Patent Laidopen No. 535377 a patent US 5 420 314) .

·» AA • A A ·

A A «Α • · A · A • · A A ♦ A ··

AA AA

A A A • · AA*

A A A «

A A A A

AA AA vvnálezu

AA AAAA • < A • *··

A A

A A ···· A··

101

Jak již bylo popsáno výše, autoři tohoto zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má silný prolongační účinek na refrakterní fázi.

Prolongační účinek na refrakterní fázi je jedním z mechanizmů anti-arytmického účinku a je důležitým indikátorem, který lze brát v úvahu při posuzování účinnosti u klinické arytmie. Konvenční antiarytmická činidla, které mají prodlužující účinek na refrakterní fázi jako hlavní mechanizmus (například d-sotalol patřící do třídy III klasifikace antiarytmických činidelpodle Vaughan Williams) vykazují terapeutické problémy spočívající v indukci vysoce nebezpečné arytmie vedoucí k náhlé smrti například v důsledku torsades de pointes mimo jiné v důsledku prolongace účinku působícím ve ventrikulárním svalu koreluj ící s prolongačním účinkem na refrakterní fázi, a tak se stávají terapeutickým problém u arytmie zejména svalu srdeční síně (například supraventríkulární tachykardii, předsíňový flutter, fibrilaci předsíní apod).

Ve snaze řešit tyto problémy provedli vynálezci výzkum zaměřený n nalezení sloučenin, které by měly prodlužující účinek na refrakterní fázi selektivně pro sval srdeční síně a nikoliv pro ventrikulární sval, a zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má prolongační účinek na refrakterní fázi selectivní pro sval srdeční síně bez jakéhokoliv ovlivnění refrakterní fáze a účinku probíhajícího ve ventrikulárním svalu. Rozdíl mezi zjištěním, ke kterému došli vynálezci, a dosavadním stavem techniky spočívá v tom, že skupina sloučenin podle vynálezu poskytuje prolongačního účinku na refrakterní fázi, který je selektivní pro sval srdeční síně, což lze demonstrovat skutečností, že nebyl prokázán žádný vliv na účinek ovlivňující dobu trvání této fáze v ·· • · · • · ·· ·· ·· ··

102 ·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ··· ·· ·· • · ·· izolovaném ventrikulárním svalu a nebyl tedy prokázán žádný vliv na QT na elektrokardiogramu anestetikovaného zvářete.

Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádný indukční účinek na arytmii ve ventrikulárním svalu a tak mohou přispívat k mnohem bezpečnějšímu použití při léčbě arytmie, zejména svalu srdeční síně v porovnání s dosavadním stavem techniky. Současné technické znalosti jsou prospěšná pro terapeutická nebo preventivní použití jako činidla působící proti předsíňové fibrilaci, činidla působící proti předsíňovému fluteru a jako činidla působící proti předsíňové tachykardii v souvislosti s paroxysmální, chronickou, preoperativní, intraoperativní nebo postoperativní předsíňovou arytmii, jako prevenci při progresi vedoucí k embolu v důsledku arytmie předsňové povahy, jako prevenci při progresi vedoucí k ventrikulární arytmii nebo tachykardii z předsíňové arytmie nebo tachykardie, a dále lze použít v případě odvratitelné život ohrožující prognózy díky preventivnímu účinku na předsíňovou arytmii nebo tachykardii, které vedou k ventrikulární arytmii nebo tachykardii.

Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici nebo veterinární farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I v účinném množství pro tato ošetření.

Jako formy podání sloučeniny podle vynálezu lze zmínit formy pro parenterální podání, jako například injekce (subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intraperitoneální injekce), masti, čípky, aerosoly apod. a formy pro orálníní podání, jakými jsou například tablety, kapsles, granule, pilulky, sirupy, roztoky, emulze, suspenze apod.

4· ··»· ·· 44 »4 44

444 4444 4··

4444 4 444 4 «444

444 44 444 44 4

4 4 4 4 4 4444

4444 444 44 44 44 44

103

Výše popsaná farmaceutická nebo veterinární farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle vynálezu v množství přibližně 0,01 % až 99,5 %, výhodně přibližně 0,1 % až 30 %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.

Kromě sloučeniny podle vynálezu nebo kompozice obsahující sloučeninu do rozsahu vynálezu spadají další farmaceutické nebo veterinární farmaceuticky účinné sloučeniny.

Tyto kompozice mohou dále obsahovat množinu sloučenin podle vynálezu.

Množství sloučeniny podle vynálezu, která má být použita pro klinické podání, se může lišit v závislosti na věku, hmotnosti a sensitivity pacienta, symptomatickém stavu apod., nicméně se účinné množství při klinickém podání pohybuje zpravidla přibližně od 0,003 g do 1,5 g, výhodně od 0,01 g do 0,6 g, na den pro dospělého.

Nicméně, pokud je to nutné potom lze použít množství ležící mimo výše zmíněné rozmězí.

.Sloučenina podle vynálezu je formulována pro podání konvenčními farmaceutickými prostředky.

Tablety, kapsle, granule a pilulky pro orální podání se připravují za použití excipientu, jakými jsou například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a manitol; pojiv, jakými jsou například hydroxypropylceluloza, sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, methylcelulóza a polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadla, jakými jsou například škrob, karboxymethylcelulóza nebo jeho vápenatá sůl, mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol; lubrikanty, jako například mastek, stearát hořečnatý nebo vápenatý, a • · · · · · ··« ···· · · · · · · ··· • · · · ·· ··· ·· ·

104 oxid křemičitý; lubrikačín činidla, jako například laurát sodný a glycerol apod.

Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly se připraví použitím rozpouštědel pro účinné složky, jakými jsou například voda, ethylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a polyethylenglykol; povrchově aktivní činidla, jakými jsou například sorbitan ester mystných kyselin, polyoxyethylensorbitan ester mastných kyselin, polyoxyethylen ester mastných kyselin, polyoxyethylen ether hydrogenovaného ricinového oleje a lecithin; suspendační činidla, jakými jsou například karboxymethyl sodná sůl, deriváty celulózy, jakými jsou například methylcelulóza apod., a přírodní gumy, jakými jsou například arabská guma, tragant apod.; a konzervační činidla, jakými jsou například estery p-hydroxybenzoové kyseliny, benzalkoniumchlorid, soli kyseliny sorbové apod.

Pro masti, které jsou transdermálně adsorptivními farmaceutiky, lze například použít bílou vazelínu, tekutý parafin, vyšší alkoholy, masti Macrogol, hydrofilní masti, báze typu vodného gelu apod.

Čípky se připravují například za použití kakaových tuků, polyethyleneglykolu, lanolinu, triglyceridu mastných kyselin, kokosového oleje, polysorbátu apod.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude podrobněji ilustrován pomocí následujících příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

• ·

105 • · ···· ···· ······ ·· ·· ·· [Příklady syntézy]

Mimo to, Ph,Ph salen manganový komplex (XY) a Cyc,Ph salen manganový komplex (XX) označují opticky aktivní sloučeniny níže uvedených obecných vzorců, které se syntetizovaly způsobem podobným způsobu popsanému v Japanese Patent Laid-open No. Hei 7-285983.

Příklad syntézy 1

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

4-(1,l-Dimethyl-2-propenyloxy)anisol

106 ·· ···· · · ·» ·· ·· • · · · ·· · · · · ···· · ··« * ···· • · · · · · ···· ··· *·· ·· ·· ·· ··

Do roztoku 4-methoxyfenolu (15,0 g, 121 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se přidal za chlazení ledem 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C po dobu 30 minut (Roztok 1). Do roztoku 2-methyl-3-buten-2-olu (11,7 g, 139 mmol) v acetonitrilu (75 ml) se přidal za chlazení ledem 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen (23,9 g, 157 mmol), výsledná směs se míchala při 0 °C po dobu 30 minut, načež se přidal anhydrid kyseliny trifluoroctové (25,4 g, 121 mmol) a výsledná směs se míchala při 0 °C po dobu 30 minut (Roztok 2) . Chlorid mědriý (3 6 mg, 0,3 6 mmol) se přidal do roztoku roztoku 1, a potom se během 15 minut přidal po kapkách roztok 2. Po ukončení přidávání po kapkách se teplota zvýšila na teplotu místnosti a směs se míchala přes noc. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok chloridu amonného, a rozpouštědlo se oddestilovalo za sníženého tlaku. Vodný roztok 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové se přidal do zbytku, výsledná směs se extrahovala ethylacetátem, organická fáze se jednou propláchla vodným roztokem 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vodným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek přímo použil pro následnou reakci.

6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran

Roztok 4-(1,1-dimethyl-2-propenyloxy)anisolu v 1,2dichlorbenzenu (50 ml) se míchal při 190 °C 2 h. Po e · 9 · · · ·· · · • · · · · · • ··· · · ··

107 ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií

(hexan/chloroform =3/1) a	finální	produkt	se	získal	ve
formě červené olejové látky	(2-krok,	výtěžek:	: 61	%) ·
1H-NMR (CDC13) δ: 1,41 (s,	6H), 3,	75 (s,	3H) ,	5,64	(d,
J = 9,9 Hz, 1H) , 6,28 (d,	J = 9,	9 Hz, 1H),	6,55	(d,
J = 2,7 Hz, 1H), 6,64 - 6,73	(m, 2H)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 191 [M⁺+l]

6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran

Smíšený roztok kyseliny octové (6,2 ml) a anhydridu kyseliny octové (6,2 ml) obsahující 6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l-bénzopyran (3,1 g, 16,4 mmol) se ochladil ledem, po kapkách se přidala kyselina dusičná (1,37 ml, 18,0 mmol) a potom se směs míchala při 0 °C 1 h. Po ukončení reakce se přidal do reakčního roztoku vodný roztok 1 mol/1 hydroxidu sodného, (150 ml) vodným roztokem hydroxidu výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem Organická fáze se se dvakrát propláchla 1 mol/1 sodného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6/1) a finální produkt se získal ve formě žlutého krystalu (výtěžek: 79 %).

108 ¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1,44 J = 9,6 Hz, 1H) , 6,33

7,34 (s, 1H)

LC/MS (ESI ⁺ ): 236 [M⁺+l] (s, 6H) , 3,91 (s, 3H), 5,85 (d, (d, J = 9,6 Hz, 1 Η) , 6,69 (s, 1H) , (3R*,4R*)-3,4-epoxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Do roztoku (300 ml) acetonitrilu obsahujícího 6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran (10,0 g,

42,5 mmol) se při teplotě místnosti přidaly N-methylimidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), (R,R,S,S)-Ph,Ph salen manganový komplex (XY) (880 mg, 0,850 mmol) a jodosobenzen (18,7 mg, 85,0 mmol) a směs se míchala 2 h. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného a výsledný roztok se přefiltroval přes celite. Výsledný filtrát se extrahoval ethylacetátem.

Organická fáze se propláchla vodou a roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =4/1) a finální produkt se získal ve formě žlutého krystalu (výtěžek: 75 %, optická čistota: 99,7 % ee).

Ti-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 3,53 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1 Η) , 3,95 (s, 3H) , 7,08 (s, 1 Η), 7,33 (s, 1 H)

MS (El) : 251 [M⁺]

HPLC: 18,6 min (enantiomer 24.1 min) «

« · • · *··· · Β • · · · # · · · « * ···· 0 · · · 0 »··· • · · * · 0 ··· 0 · · • · 0 0 0 0 · · · · «··»··· 0* ·· 00 0 ·

109

HPLC podmínky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/O,01 M NaCl aq. = 1/3/5, 1,0 ml/min, 40 °C, 256 nm (3R*, 4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

Do roztoku (3R*,4S*)-3,4-epoxy-6-methoxy-2,2-dimethyl7-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranu (2,50 g, 9,95 mmol) v 1,4-dioxanu (5,0 ml) se při teplotě místnosti přidaly perchlorát lithný (1,06 g, 9,95 mmol) a 4-(fenylethyl)-amin (1,50 ml, 11,9 mmol) a směs se míchala při 80 °C 1 h.

Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 6/4) a finální produkt se získal ve formě oranžové amorfní látky (kvantitativní výtěžek).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,73 až 2,95 (m, 4H) , 3,60 (d, J = 10,0 Ηζ,ΙΗ) , 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s,lH), 7,21 až 7,35 (m, 6H)

MS (EI):372 [M⁺] • ·

110 t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4- dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku (3R*, 4S*}-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (407 mg, 1,09 mmol) a di-t-butylkarbonátu (477 mg, 2,19 mmol) v tetrahydrofuranu (6,0 ml) se při 0 °C přidal triethylamin (305 ml, 2,19 mmol) a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se vodný roztok nasyceného uhličitanu sodný přidal do reakčního roztoku a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =4/1) a finální produkt se získal ve formě žluté amorfní látky (výtěžek: 88 %).

MS (El): 473 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

» · · • · • · • ·

111

Roztok t-butyl(2-fenylethyl)(3R*_Z4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4ylkarbamátu (1,32 g, 2,80 mmol) a 5%. paladia na uhlíku (132 mg) v methanolu (26 ml) se míchal pod vodíkovou atmosférou přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční roztok přefiltroval přes celíte. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografíí(hexan/ethylacetát = 4/1) a finální produkt se získal ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek: 94 %). LC/MS (ESI ⁺ ): 443 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*_Z4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (1,16 mg, 2,62 mmol) v pyridinu (11,6 ml) se přidal methansulfonylchlorid (0,223 ml, 2,88 mmol), teplota se zvýšila na teplotu místnosti a výsledná směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, která nastavila pH na 5 až 9 a potom se směs extrahovala ethylacetátem.

Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranem • »

112

99 ► « *

V · * « » sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =3/1) a finální produkt se získal ve formě bezbarvé olejové látky (výtěžek: 77 %).

MS (El): 520 [M⁺]

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

Roztok t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,577 mmol) v dichlormethanu (3,0 ml) se ochladil na 0 °C, přidala se kyselina trifluoroctová (3,0 ml) a výsledná směs se míchala při 0 °C 1 h. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a finální produkt se získal ve formě šedé amorfní látky (výtěžek: 99 %).

^-NMR (CDC1₃) 5: 1,12 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,93 až 3,16 (m, 4H) , 3,03 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,95 (d, J= 9,2 Hz., 1H), 4,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,02 až 7,32 (m, 7H)

MS (El): 42 0 [M⁺] • » »♦

113

Příklad syntézy 2

N-{(3R*4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid « »» ·» • · 9 • · * *

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl) (3R*_Z4S*)-Ί-{(methylsulfonyl)amino}-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (300 mg, 0,58 mmol) v dichlormethanu (3,0 ml) se za chlazení ledem přidal roztok (2,88 ml, 2,88 mmol) 1 mol/1 bromidu boritého-dichlormethanu a výsledná směs se míchala při při 0 °C 1 h. Po ukončení reakce se přidal methanol a výsledná směs se míchala 30 minut a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se propláchl ethylacetátem a výsledná pevná látka se sušila za sníženého tlkau při 50 °C 2 h, a tím se získal bromovodík cílového produktu ve formě žluté pevné látky (výtěžek: 56 %) .

ÚH-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,08 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,99 až

3,11 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,89 (dd, J= 6,6, 8,8 Hz, 1H),

4,30	(d, J =	8,8 Hz, 1H) , 6,12	(d,	J =	6,6	Hz, 1H) , 6,73
(S, 1H), 7,10	(s, 1H), 7,23 až	7,36	(m,	5H) ,	8,82 (S, 1H) ,
8,88	(brs, 1H)	, 9,35 (brs, 1H) ,	9,54	(s,	1H)
LC/MS	(ESI+) :	407 [M++l] , (ESI'):	405 [M	+-1]

k « ► · · · • · ·

I ·»1 ·

114 • * « « ·· • ♦ » * • » 9 » φ · ♦

Přiklad syntézy 3

N-{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methylmethansulfonamid

t-Butyl(2-fenylethyl) (3R*,4S*)- 3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-(N-methylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát (227 mg, 0,423 mmol) a uhličitanu draselného (76 mg, 0,550 mmol) v acetonu (2,3 ml) se při teplotě místnosti přidal methyljodid (0,040 ml, 0,635 mmol) a výsledná směs se míchala přes noc. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo a voda se přidal do zbytku. Výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát =

9« 99« · ·♦ ·· ·· • · 9 »99« 999

9 » 9 9 · ·· f »999 «99 99 9 · 9 99 ♦ • 9 9 9 9 9 «999

999» «9· «· «· ·· **

115

3/1) a finální produkt se získal ve formě bezbarvé amorfní látky (výtěžek: 93%).

LC/MS (ESI ⁺ ): 535 [M⁺+l] , 557 [M⁺+Na]

N-(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid

Roztok 4 mol/1 hydrogenchlorid-1,4-dioxanu (2,01 ml, 8,04 mmol) se přidal při teplotě místnosti do t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (201 mg, 0,389 mmol), a výsledná směs se míchala při 100 °C po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka se propláchla 2-propanolem, a tak se získal hydrochlorid finálního produktu ve formě bledě modré pevné látky (výtěžek: 84 %).

XH-NMR (DMSO-dg) δ: 1,09 (s, 3H) , 1,41	(s,	3H) ,	3,00	(s,
3H), 3,02 až 3,19 (m, 4H), 3,10 (s, 3H),	3,85	(S,	3H) ,	4,00
(dd, J = 5,8, 9,3 Hz, 1H) , 4,40 (d, J =	9,3	Hz,	1H) ,	6,28
(d, J= 5,8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 7,23	až	7,36	(m,	5H) ,
7,68 (s, 1H), 9,48 (brs, 1H), 9,81 (brs,	1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 435 [M⁺+l] k *· • * • A Α»

116

Příklad syntézy 4

N-((3R*,4S*)-4-t(2-cyklohexylethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamid

(3R*,4S*)-4-amino-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

Do roztoku (3R*, 4R*}-3,4-epoxy-6-methoxy-2,2-dimethyl7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,64 g, 10,5 mmol) v ethanolu (26 ml), se přidala amoniová voda (26 ml) a výsledná směs se míchala v uzavřené zkumavce při 100 °C 2 h. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo.

Vodný roztok nasyceného uhličitanu sodného se přidal do zbytku a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezovdým síranem hořečnatým, a tak se získal finální produkt ve formě červené amorfní látky (výtěžek: 84 %).

^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 1,60 (brs,

3H) , 3,3 8 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ,

3,93 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).

117

t-Butyl{(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl}karbamát

MeO

NHBoc

OH

Do roztoku (3R*,4S*)-4-amino-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (2,62 g, 9,77 mmol) a di-t-butylkarbonátu (4,26 g, 19,5 mmol) v tetrahydrofuranu (52 ml) se při 0 °C přidal triethylamin (2,72 ml, 19,5 mmol) a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný ' roztok nasyceného uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla lmol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1) a finální produkt se získal ve formě žluté pevné látky (výtěžek: 92 %).

¹H-NMR (CDCla) δ: 1,24 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) , 1,61 (s, 1 H) , 3,47 až 3,51 (m, 1H), 3,62 až 3,67 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 4,72 (m, 1H) , 4,87 až 4,94 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) t-Butyl{(3R*,4S*)-7~amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl}karbamát

118 ► 9 9 · · ♦ ♦ » ♦··

NHBoc

OH

MeO.

Roztok t-butyl(3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2.-dimethyl-7-nitro-3,4 -dihydro-2H-1-benzopyran-4-ylkarbamátu (3,31 g, 8,96 mmol) a 5 % paladia na uhlíku (330 mg) v ethanolu (66 ml) se míchal pod vodíkovou atmosférou přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční roztok přefiltroval přes celíte. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatograf ii (chloroform/methanol = 30/1) a finální produkt se získal ve formě bezbarvé amorfní látky (výtěžek: 33 %).

^-NMR (CDC13)	δ: 1,20	(s,	3H), 1,43	(s,	3H) ,	1,51	(s,	9H) ,
3,59 (d, J = 8	,8 Hz, 1	H) ,	3,80 (s,	3H) ,	3,97	(s,	1H) ,	4,62
(dd, J = 7,4,	8,8 Hz,	1H)	, 4,84 (d,	ď =	7,4	Hz,	1H) ,	6,17

(s, 1H), 6,59 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺) : 339 [M⁺+l] , 361 [M⁺+Na] t-Butyl(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

NHBoc

MeQ^^A^QH

Do roztoku t-butyl{(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-yl}karbamátu (980 mg, 2,90 mmol) v pyridinu se přidal (9,8 ml) methansulfonylchlorid (0,25 ml, 3,19 mmol) a výsledná směs

AA »*·A • A • AAA

A· AA

A A -A

A A «··

A A A A

A A A A • A A A

119 se míchala přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok (ca. 30 ml) lmol/1 kyseliny chlorovodíkové, který nastavil pH na 5 až 9 a potom se směs extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se ztuhlý zbytek propláchl smíšeným roztokem methanolu a diisopropyletheru a finální produkt se získal ve formě růžové pevné látky (výtěžek: 79 %).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) ,

3,00 (s, 3H), 3,61 (dd,J = 3,0, 8,9 Ηζ,Ι H), 3,67 (s, 1 H), 3,84 (S, 3H) , 4,69 (dd, J = 8,0, 8,9 Hz, 1 H) , 4, 81 (d, J= 8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,74 (s,lH), 6,83 (s,lH), 7,01 (S,1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) : 438 [M⁺+Na] , (ESI): 415 [M⁺-l]

N-{(3R*, 4S*)- (4-amino-3-hydroxy-6-mehoxy-2,2-dimethyl-3,4dihydro-2H-lbenzopyran-7-yl)}methansulfonamid hydrochlorid

H-CI

Roztok 4 mol/1 hydrogenchlorid-1,4-dioxanu (2,52 ml, 10,0 mmol) se přidal do t-butyl{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl}karbamátu (419 mg, 1,00 mmol) při teplotě místnosti a výsledná směs se míchala při 100 °C po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo. Výsledná pevná látka se propláchla diisopropyletherem a tím flfl· ♦*·fl fl · • flfl*

120 se získal hydrochlorid finálního produktu ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek: 99 %) .

LC/MS (ESI ⁺ ) : 339 [M⁺+Na] , (ESI) : 315 [M⁺-l]

N-((3R*,4S*)-4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

Do roztoku N-(4-amino-3-hydroxy~6-mehoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamidu hydrochloridu (118 mg, 0,34 mmol), cyklohexylacetaldehydu (63 mg, 0,50 mmol) a triethylaminu (0,034 ml, 0,34 mmol) v methanolu (2,4 ml) se přidal při teplotě místnosti kyanoborohydrid sodný (42 mg, 0,67 mmol) a směs se míchala při této teplotě 2 h. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidala voda a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/2) a finální produkt se získal ve formě olejové látky. Roztok (0,40 ml, 2,0 mmol) 4 mol/1 hydrogenchlorid-1,4-dioxanu se přidal do olejové látky jako 1,4-dioxanový roztok (0,40 ml) a výsledná směs se míchala při 0 °C po dobu 30 minut. Dále se přidal isopropylether (5 ml) a výsledná směs se míchala po dobu 30 minut, výsledné ·» ·-*-·· • · • · ·· • fl flfl flfl «fl • fl · · · flfl • · flfl flfl flfl* » flfl · fl · flfl · • ♦· · · flfl · • fl ·· flfl flfl

121 krystaly se odfiltrovaly, a tím se získal hydrochlorid finálního produktu ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek: 34 %) .

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 0,87 až 1,69 (m, 13H) , 1,24 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,49 až 2,57 (m, 1H) , 2,63 až 2,72 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H)

LC/MS (ESI ⁺ ) 427 [M⁺+l] , (ESI'): 425 [M⁺-1]

Příklad syntézy 5

N-{(3R*_Z 4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

Hydrochlorid finálního produktu se získal ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek: 32 %) syntézou podobnou výše zmíněnému způsobu.

^XH-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,23 až 1,52 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,47 až 2,55 (m,1H), 2,61 až 2,70 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 9,8 Ηζ,ΙΗ), 3,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 6,99 (S,1H)

LC/MS (ESI ⁺ ): 387 [M⁺+l] , (ESI') : 385 [M⁺-l] ♦ <

Φ • ♦ ·

122

Příklad syntézy 6

Ν- { (32?*, 4S*) - 3 -hydroxy-2,2,8-trimethyl-4- [ (2 - f enyl ethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

2,2,8-trimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran

Sloučenina se syntetizovala způsobem, který je podobný

způsobu	popsanému	v příkladu syntézy 1 (2	-krok,	výtěžek:
70 %) .
1H-NMR	(CDC13) 5:	1,46 (s, 6H) , 2,36 (s,	3H) ,	5,78 (d,
J = 9,6	Hz, 1H) ,	6,34 (d, J = 9,6 Hz, 1	H) ,	6,91 (d,
J = 8,3	Hz, 1 H),	7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
MS (El)	: 219 [M+]

(3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2,8-trimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran «

123 ·♦ 9 9-· 9

Do roztoku (50 ml) ethylacetátu obsahujícího 2,2,8-trimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran (3,32 g, 15,1 mmol) se při teplotě místnosti přidaly N-methylimidazol (0,482 ml, 6,05 mmol) a (R, R, S, S)-Ph, Ph salen manganový komplex (XY) (142 mg, 0,151 mmol) a po kapkách se přidal vodný roztok chlornanu sodného (34,1 ml, 1,776 mol/kg, 60,5 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 1 h. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok thiosulfátu sodného, výsledný roztok se přefiltroval přes celíte. Výsledný filtrát se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla vodou a vodným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 7/1) a finální produkt se získal ve formě bledě žlutého krystalu (výtěžek: 78 %, optická čistota: 99 % ee).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 3,55 (d, J = 4,2 Ηζ,ΙΗ) , 3,94 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η) , 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,3 Ηζ,ΙΗ)

HPLC: 18,7 min (enantiomer 21,8 min)

HPLC podmínky: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/0.01 MnaCl aq. = 1/3/3, 1,0 ml/min, 40 °C, 256 nm (3R*,4S*)-2,2,8-trimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol .OH

124 •φ «φ«φ ·* φ* • φ φ φ φ · · φφφφ φ '* φφ • φ φ φ · φ φ • φφφφφ φφφφ φφφ φφ φ<

φφ φφ • « φ φ φφφφ φ · φ « φ φ φ φ φφ ·Φ

Do roztoku (3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2,8-trimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (600 mg, 2,55 mmol) v 1,4-dioxanu (1,2 ml) se při teplotě místnosti přidaly perchlorát lithný (271 mg, 2,55 mmol) a 4-(fenylethyl)-amin (0,384 ml, 3,06 mmol) a směs se míchala při 80 °C 1 h. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal saturated chlorid amonný a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4/1) a finální produkt se získal ve formě oranžové

olej ové	látky	(výtěžek	: 99	%) .
1H-NMR	(CDCI3)	δ: 1,16	(s,	3H), 1,52 (s, 3H)	, 2,31 (s, 3H) ,
2,72-2,	91 (	m, 4H),	3,54	(d, J=10, 0Hz,	1H) , 3,67 (d,
J = 10,	0 Hz,	1H), 6,91	(d,	J=8, 5 Hz, 1 Η),	7,19 (m, 6H)

MS (El): 356 [M⁺] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku (3R*,4S*)-2,2,8-trimethyl-7-nitro-4-[ (2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-olu (896 mg,

2,51 mmol) a di-t-butylkarbonátu (1,10 g, 5,03 mmol) v tetrahydrofuranu (9,0 ml) se při 0 °C přidal triethylamin ·« «* « * • · · ·

125

(700 ml, 5,03 mmol) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se propláchla 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 4/1) a požadovaný produkt se získal ve formě bezbarvé amorfní látky (výtěžek: 86 %) .

MS (El) : 456 [M⁺] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-ylkarbamát

Roztok t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy2,2,8-trimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (980 mg, 2,15 mmol) a 5 % paladia na uhlíku (98 mg) v ethanolu (19,6 ml) se míchal pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce se reakční roztok přefiltroval přes celíte. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1) a požadovaný produkt se získla ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek:

%) .

LC/MS (ESI ⁺ ) : 427 [M⁺+l]

4* ···· * · • ··· • · ·»«· ··* • · ·· • · · • · ··* • · · * • · ♦ ·

126 t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*_t4S*)1-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (440 mg, 1,03 mmol) v pyridinu (4,4 ml) se při teplotě místnosti přidal methansulfonylchlorid (0,31 ml, 3,52 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 3 h. Po ukončení reakce se do reakčního roztoku přidal vodný roztok (ca. 30 ml) 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, která nastavila pH na 5 až 9, a potom se směs extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, a potom sušila nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1) a finální produkt se získal ve formě bezbarvé olejové látky (výtěžek: 75 %).

LC/MS (ESI ⁺ ): 527 [M⁺+Na] , (ESI) : 503 [M⁺-l]

N-{3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

MsHN

O'

H-Cl φφ φ φ φ φ φ φφ φ

φφ

127 φφ φφφφ • < · φ φ·φ > φ φ φ φ φ φ φ φφ ·φ φφ ·· φ· φφ

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ylkarbamátu (390 mg, 0,77 mmol) v 1,4-dioxanu (3,9 ml) se při teplotě místnosti přidal roztok (1,94 ml, 7,8 mmol) 4 mol/1 hydrogenchlorid-1,4-dioxanu a výsledná směs se míchala při 100 °C po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestilovalo, a výsledná pevná látka se propláchla roztokem ethylacetátu/hexanu = 1/3 a hydrochloride finálního produktu se získal ve formě bezbarvé pevné látky (výtěžek: 92 %) .

Úí-NMR (DMSO-dg) δ: 1,08 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,02 až 3,36 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 6,1, 8, 2 Hz, 1H) , 4,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 1 Η), 6,97 (d, J = 8, 5 Hz, 1 Η), 7,22 až 7,34 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 9,20 (s, 1H).

Příklad syntézy 7

N-{3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamidmaleát t-Butyl(2-fenylethyl) (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7amino-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Suspenze (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olmaleátu (5,20 g, 11,3 mmol) v • · ·

128

ethylacetátu se neutralizovala vodným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného, a sušila nad síranem horečnatým. Po zahuštění za sníženého tlaku se výsledný (32?*, 4S*) -2,2~dimethyl-7-nitro-4- [ (2-fenylethyl) amino] benzopyran-3-ol naředil tetrahydrofuranem (50 ml) . Přidal se anhydrid t-butoxykarbonylu (2,96 g, 27,1 mmol) a výsledný reakční roztok se míchal při teplotě místnosti 1 den a zahustil za sníženého tlaku. Do výsledného zbytku se přidal ethylacetát a výsledná směs se propláchla vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát =10:1) a získal se t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výtěžek:

%) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 443 [M⁺+l]

MS (ESI) m/z; 441[M⁺-1] t-Butyl (2-fenylethyl) (32?*, 4S*) -7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl (2-fenylethyl) (31?*, 4S*) -3-hydroxy2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (4,55 g, 10,3 mmol) v ethanolu (91 ml) se přidalo paladium na uhlíku (230 mg) a za normálního tlaku se přidal

129 vodík, načež se směs míchala 1 den. Reakční roztok se přefiltroval přes celite, a filtrát se zahustil za sníženého tlaku.

Výsledný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 5/1) a získal se t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4ylkarbamát (výtěžek: 93 %).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 413 [M⁺+l]

MS (ESI') m/z; 457 [M⁺+45] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[(methansulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (321 mg, 0,779 mmol) v tetrahydrofuranu (3,2 ml) se přidal triethylamin (239 μΐ, 1,71 mmol) a po kapkách při 0 °C se přidal mesylchlorid (60,3 μΐ, 0,779 mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 2 h, a potom se při 0 °C přidal další mesylchlorid (60,3 ml, 0,779 mmol). Po míchání při teplotě místnosti se směs neutralizovala nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, reakční roztok se propláchl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, výsledná organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··« • · · · · · · · · ««·· β ··· · · · · · ·· · • · ···· ···· ···· ··· ·· 99 99 ··

130 za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan: ethylacetát = 3:1) a získal se t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[(methansulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výtěžek: 65 %) .

MS (ESI⁺) m/z; 491 [M⁺+l]

MS (ESI') m/z; 489 [M⁺-l]

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yljmethansulfonamid

Roztok (24 ml) 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkové-dioxanu obsahuj ící t-butyl(2-fenylethyl){(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[(methansulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-yljkarbamát (1,2 g, 2,4 mmol) se míchal při teplotě místnosti 1 h. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, reakční roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan.-ethylacetát = 1:1) za vzniku N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yljmethansulfonamid (výtěžek: 58 %).

·♦ ···· • · • ·

131

N-{(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-7-yljmethansulfonamid maleát • ·

Do roztoku N- { (3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid (66,8 mg, 0,171 mmol) v ethanolu se po kapkách přidal roztok kyseliny maleinové (22 mg, 0,19 mmol) v ethanolu. Po zahuštění za sníženého tlaku se výsledná pevná látka suspendovala v ethylacetátu. Suspenze se míchala a pevná látka se odfiltrovala. Pevná látka se propláchla ethylacetátem, vysušila a tak se získal N-{(3R*,4S*}-3hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid maleát (výtěžek:85 %).

Bílá pevná látka:

¹H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,10 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 2,80 až

3.50 (m, 7H), 3,90 (m,lH), 4,31 (m,1H), 6,04 (s, 2H), 6,16 (m,lH), 6,65 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 7,15 až 7,40 (m, 5H) ,

7.50 (m,lH), 9,93 (br,1H),

MS (ESI ⁺ ) m/z; 391 [M⁺+l] MS (ESI) m/z; 389 [M⁺-l]

Příklad syntézy 8

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}ethansulfonamid hydrochlorid • ··· • ·

132 t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát • ·· · ♦ ·· · • · · · ·· · ·

Sloučenina se syntetizovala způsobem syntézy z příkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-[(ethylsulfonyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl) (3R*,4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (190 mg, 0,459 mmol) v pyridinu (2 ml) se po kapkách přidal při 0 °C ethylsulfonylchlorid (48 μΐ,

0,46 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 14 h. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval . silikagelovou sloupcovou chromatograf ii (hexan-.ethylacetát = 3:1), čímž se získal t-butyl(2-fenylethyl) (3R*, 4S*)-7- [(ethylsulfo• ♦ · · · ·

133 nyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H~benzopyran-4-ylkarbamát v kvantitativním množství.

MS (ESI^-) m/z; 503 [M⁺-l]

N-{ {3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}ethansulfonamid hydrochlorid

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*}-Ί-[(ethylsulfonyl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-4ylkarbamát (239 mg, 0,473 mmol) se suspendoval v 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (4ml) a výsledná suspenze se míchala při teplotě místnosti 1,5 h, načež se pevná látka odfiltrovala. Pevná látka se propláchla ethylacetátem za vzniku N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}ethansulfonamidu hydrochloridu (výtěžek: 66 %).

Bílá pevná látka:

^XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,11 (s, 3H), 1,91 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 2,90 až 3,40 (m, 6H) , 3,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 6,32 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H), 7,20 až 7,40 (m, 5H), 7,75 (m,1H), 10,03 (s,lH).

MS (ESI⁺)m/z; 405 [M⁺+l]

MS(ESI')m/z; 403 [M⁺-l] • * « · « · · · • · · · • · · · ·

134 • ·· ► »· • « • · 9 ♦ • · 4 • · «

Příklad syntézy 9

N-{(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-methylbenzensulfonamid t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl7-{(4-methylfenyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran4-ylkarbamát

Sloučenina se syntetizovala způsobem syntézy z příkladu syntézy 7.

MS (ESI⁺) m/z; 567 [M⁺+l]

MS (ESI') m/z; 565 [M⁺-1]

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-methylbenzensulf onamid

Sloučenina se syntetizovala způsobem příkladu syntézy 8.

syntézy z • * 4 4 4 4

4

4 4 4 • · 4444 444

4444444 44 44 «4 44

135

Bílá pevná látka:

1H-NMR (CDC13) δ:	: 1,10	(s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,37 (s,	3H) ,
2,65 až 3,00	(m, 4H)	, 3,35	až 3,60	(m,2H), 6,47	(d,
J = 1,9 Hz, 1H),	6,59	(dd, J =	1,9 Hz,	8, 3 Hz, 1H),	6,84

(d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 až 7,35 (m, 7H), 7,68 (m, 2H).

(NMR data se získala za použití volné formy výše získaného hydrochloridu.)

Příklad syntézy 10

1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-ylJmethansulfonamidmaleát t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Sloučenina se syntetizovala způsobem syntézy z příkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-{(trifluormethyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

136

BocN

H₂N

GH

• « • ·

BocN

H

GH

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (1,04 g, 2,52 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal triethylamin (879 μΐ, 6,30 mmol) a po kapkách se při -78 °C přidal trifluormethansulfonylchlorid (424 μΐ, 2,52 mmol).

Po 1 h míchání se výsledná směs propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ohřála na teplotu místnosti a míchala. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, roztok se propláchl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografii (hexan:ethylacetát = 2:1), čímž se získal t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-{(trifluormethyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výtěžek: 33 %).

MS (ESI^-) m/z; 543 [M⁺-l]

1,1,1-trífluor-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid ·· 99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 9 999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999999 99 99

137

9 9

9 9 99 • · · · • · · · ·· ··

Roztok t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-{(trifluoromethyl)sulfonylamino}-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (459 mg, 0,844 mmol) ve 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (9 ml) se míchal při teplotě místnosti. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát a roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze na síranu hořečnatém, se zbytek zahustil za sníženého tlaku, čímž se získal 1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-methansulfonamid (výtěžek: 91 %) ve formě bezbarvého sirupu.

1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid maleát

Do roztoku 1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamidu (343 mg, 0,773 mmol) v ethanolu (6 ml) se po kapkách přidal roztok kyseliny

00 ·· • 0 ·09

9

138

maleinové (100 mg, 0,862 mmol) v ethanolu (1 ml) a výsledný reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se suspendovala v ethylacetátu a výsledná suspenze se míchala při teplotě místnosti, načež se pevná látka odfiltrovala a získal se 1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid maleát (výtěžek: 65 %) .

Bílá pevná látka:

^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,08 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,85 až 3,40 (m, 4H), 3,89 (dd, J = 4,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,16 (s, 2H) ,

6,55 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,15 až 7, 40 (m, 6H).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 445 [M⁺+l]

MS (ESI') m/z; 443 [M⁺-l]

Příklad syntézy 11

N-( 3R* 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7yl}methansulfonamid(3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimethyl-4-[(2 -fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol

OH

Pod proudem plyného vodíku při 1 atm se ethanolový roztok (200 ml) obsahující (3R*,4S*)-6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol (10,0 g,

9994 ·4 94 49 44

4 4 4 4 4 9 4 4 9

9444 9 4 49 4 9444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 · 4 9 9 9 9 9 9 9

4994 449 99 99 44 94

139

28,0 mmol) a 5 % paladium na uhlíku (AER typ, 1 g) 6 h míchal při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval přes celíte a výsledný filtrát se zahustil za sníženého tlaku, čímž se získal (3R*4S*)-6,7-diamino-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol (výtěžek: 98 %) .

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (186 mg, 0,569 mmol) v pyridinu (2 ml) se po kapkách přidal při 0 °C mesylchlorid (88,2 μΐ, 1,14 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 14 h. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a sloučené organické fáze se propláchly nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se sušily nad síranem hořečnatým a zahustily za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií s reverzní fází (acetonitril: voda = 1:1), čímž se získal N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenylethyl)amino]AA AAAA

A· AA • A

AAAA • · · A A

140

-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid (výtěžek:

%) .

• A • AAA

(DMSO-ds) δ:	1,14 (s, 3H) , 1,42 (s,	3H) ,	2,90 až
, 10H), 3,96	(dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz,	1H) ,	4,38 (d,
Hz, 1H) , 6,	34 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ,	6,93	(s, 1H),
7,35 (m, 5H)	, 7, 84 (s, 1H), 9,07 (m,	2H) .
m/z; 482 [M+-	-1]

Příklad syntézy 12

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2Hbenzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid hydrochlorid t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*}-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát

Sloučenina se syntetizovala způsobem syntézy z příkladu syntézy 7.

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[N-methyl-N-methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran4-ylkarbamát ·· ·««· • φ φ φφφ

141

BocN

BocN

.OH

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(methansulfonyl)amino-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamátu (500 mg, 1,02 mmol) v acetonu (5,4 ml) se suspendoval uhličitan draselný (v přebytku), do výsledné suspenze se přidal methyljodid (152 μΐ, 2,04 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti několik dní.

Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, roztok se propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan: ethylacetát = 3:1), čímž se získal t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (výtěžek: 81 %) .

MS (ESI') m/z; 505 [M⁺+l]

N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid hydrochlorid

142

«« ··«· « ·

BocN

ΌΗ

HN

HC!

mol/1 roztok kyseliny chlorovodíkové-dioxanu obsahující t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ylkarbamát (418 mg, 0,828 mmol) se míchal při teplotě místnosti 1,5 h, načež se pevná látka odfiltrovala. Pevná látka se propláchla ethylacetátem, čímž se získal N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid hydrochlorid (výtěžek: 75 %).

Bílá pevná látka:

¹H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,12 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,92 až 3,19 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H) , 4,00 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,75 (m, 1H).

MS (ESI⁺) m/z; 405 [M⁺+l]

Příklad syntézy 13

N-{(3R*,4S*)-6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino] -3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid(3R*,4S*)-6-brom-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olmaleát

143

HN

.OH h₂n o₂n

O₂Í

Bi

Do roztoku (3R*,4S*)-6-amino-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olu v kyselině octovékyselině bromovodíkové (1:1,60 ml) se po kapkách přidal během 45 minut při -20 °C vodný roztok dusitanu sodného (965 mg, 14,0 mmol/7 ml vody) a výsledný roztok se míchal při této teplotě 5 minut. Reakční roztok se přidal do roztoku bromidu mědhého (3,01 g, 21,0 mmol) v kyselině bromovodíkové (3 0 ml) vychlazeného na -20 °C, a po dvouhodinovém míchání při této teplotě se roztok ohřál na teplotu místnosti a dále míchal dokud nezmizely bubliny. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, výsledný reakční roztok se propláchl vodou, vodným roztokem amoniaku a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a následně zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát = 3:1), čímž se získal (3R*,4S*)-6-brom-2,2-dimethyl-7nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol (výtěžek:

%) .

(3R*, 4S*) -6-brom-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olmaleát • · • ·*·

Α» ·· ·· ·· • · · · · · · * · ·<· · · ··!

Do roztoku, of (3R*, 4S*)-6-brom-2,2-dimethyl-7-nitro-4[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol (5,0 g, 12 mmol) v ethanolu (50 ml) se po kapkách při teplotě místnosti přidal roztok kysleiny maleinové (1,5 g, 13 mmol) v ethanolu. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethanolem a po vyasušení poskytla (3R*,4S*)-6-brom-2,2-dimethyl-7nitro-4-[(2-fenylethyl)-amino]benzopyran-3-olmaleát (výtěžek: 73 %).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 421 [M⁺+l] (3R*,4S*)- 7-amino-6-brom-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol

(3R*,4S*)-6-brom-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-ol maleát se suspendoval v ethylacetátu, výsledná suspenze se neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se propláchla 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledná organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Do roztoku výsledného (3R*,4S*)-6-brom-2,2-dimethyl• · · ► · * · ·· ··

145

7-nitro-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olu (2,46 g,

5,84 mmol) v ethanolu (25 ml) se přidala voda (5 ml) a práškové železo (1,08 g, 19,3 mmol) a po kapkách se při teplotě místnosti přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (246 μΐ). Po 3 h míchání při 70 °C se roztok nechal ochladit na teplotu místnosti. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát a výsledný roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného (během tohoto procesu se emulze odstraňovala filtrací přes celte). Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a potom zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát = 5:1 až 4:1), čímž se získal (32?*, 4S*)-7-amino-6-brom-2,2-dimethyl-4-[ (2-fenylethyl)amino]-benzopyran-3-ol (výtěžek: 65 %).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 391[M⁺+1]

N-{(3R*, 4S*} -6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl) amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid

Do roztoku (32?*, 4S*)-7-amino-6-brom-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]benzopyran-3-olu (1,48 g, 3,78 mmol) v pyridinu (15 ml) se po kapkách přidal při 0 °C mesylchlorid (29 μΐ, 3,78 mmol). Poněkolikaminutovém míchání při teplotě místnosti se výsledná směs propláchla 1 mol/1

146 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Do reakčního roztoku se přidal ethylacetát, roztok se propláchl 1 mol/1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát = 1:1), čímž se získal N- { (32?*, 4S*) -6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid (výtěžek: 7 %) ve formě bílého krystalu (surový krystal). Výsledný surový krystal N-{(3R*,4S*}-6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamidu se rekrystalizoval v ethylacetátu a získal se N-{(3R*,4S*)-6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid ve formě bílého krystalu (výtěžek ze surového krystalu: 89 %).

Bílý krystal: ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,24 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,65 až 3,00 (m, 4H) , 3,13 (s, 3H) , 3,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (br, 2H), 4,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 5H).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 469 [M⁺+l]

Příklad syntézy 14 (32?*,4S*)-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4 -dihydro-2H-chromen-4-yl karbamát (79,5 mg, 0,175 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (1,6 ml) a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethylacetátem a potom sušila do kvantitativního získání (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu. Bílá pevná látka:

Hydrochlorid se extrahoval a jeho volná forma se se použila pro spektrální měření.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,79 až 3,00 (m, 10H) , 3,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,7 Hz,

8,4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 až 7,31 (m,

5H) .

MS (ESI⁺) m/z; 341 [M⁺+l] t-Butyl (2-fenylethyl) (3R*, 4S*) -3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Sloučenina A) t-Butyl(2-fenylethyl) (3R*_Z 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Sloučenina B) • · · · • · ·· ··

Sloučenina A

Sloučenina B

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (240 mg, 0,581 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2,4 ml) se suspendoval uhličitan draselný (402 mg, 2,91 mmol) a do výsledné suspenze se přidal methyljodid (109 μΐ, 1,74 mmol). po míchání výsledné směsi při teplotě místnosti se reakční roztok naředil ethylacetátem a získaný roztok se propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografii (hexan:ethylacetát = 3:1), čímž se získala sloučenina A (výtěžek: 31 %) a sloučenina B (výtěžek: 15 %) .

Sloučenina A: MS (ESI ⁺ ) m/z; 441[M+1] ⁺

Sloučenina B: MS (ESI ⁺ ) m/z; 427 [M+l] ⁺

Příklad syntézy 15 {3R*, 4S*) -2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid ·· ·♦ • · ·· • · · • · ·

149

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 7-methylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (41,5 mg, 0,0973 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (1,5 ml), přidalo se několik kapek methanolu a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethylacetátem a potom sušila do kvantitativního získání (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fěnylethyl)amino]-3-chromanolu hydrochloridu.

Bílá pevná látka:

Hydrochlorid se extrahoval a jeho volná forma se použila pro spektrální měření.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,77 až 3,01 (m, 7H) , 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 3,55 (d, J = 9,8 Hz,

1H), 6,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,20 až 7,33 (m, 5H) .

MS (ESI ⁺ ) m/z; 327 [M+1] ⁺ t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát • * • · ·♦ • ·

150

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl) (3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (215 mg, 0,521 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml), se suspendoval uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol), a do výsledné suspenze se po kapkách přidal methyljodid (32 μΐ, 0,52 mmol). Po míchání výsledné směsi při teplotě místnosti se reakční roztok naředil ethylacetátem a získaný roztok se propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografii (hexan:ethylacetát =3:1) a získal se t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-3,4-dihydro-2H-chromen4-ylkarbamát (výtěžek: 19 %).

Příklad syntézy 16 (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3-chromanol hydrochloride

HCI • ·

151 t-Butyl(3R*, 4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[(2-(4-fluorfenyl)ethyl)]karbamát (72,2 mg, 0,157 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (2 ml) a výsledný roztok se míchal při 50 °C. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethylacetátem a po vysušení poskytla (3R*,4S*}-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3-chromanol hydrochlorid (výtěžek: 97 %) .

Bílá pevná látka:

Hydrochlorid se extrahoval a jeho volná forma se použila pro spektrální měření.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,19 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,73 až 2,97

(m,	10H)	, 3,47	(d,	J = 9,9 Hz, 1H)	, 3,	58 (d,	J = 9,9	Hz,
1H) ,	, 6,	14 (d,	J	= 2,4 Hz, 1H) ,	6,30	(dd,	J = 2,4	Hz,
8.Ί	Hz,	1H), 6,	87	(d, J = 8,7 Hz,	1H) ,	6,97	až 7,03	(m,

2H), 7,15 až 7,20 (m, 2H). MS (ESI ⁺ ) m/z; 359 [M+1] ⁺ t-Butyl (3R*, 4S*} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamát

Do roztoku t-butyl(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]• · • ··« • · • · ···· ···

152 karbamátu (177 mg, 0,412 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) , se suspendoval uhličitan draselný (285 mg, 2,06 mmol), a do výsledné suspenze se po kapkách přidal methyljodid (64, μΐ, 1,0 mmol). Po míchání výsledné směsi při 40 °C se reakční roztok naředil ethylacetátem a získaný roztok se propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografíí (hexan: ethylacetát = 5:1), čímž se získal t-butyl(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamát (výtěžek:

%) .

Bezbarvý amorfní krystal.

Terciální butyl (3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamát

Do roztoku t-butyl(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamátu (3,35 g, 7,28 mmol) v methanolu (30 ml), se suspendovalo paladium na uhlíku (480 mg), přidal se vodík za normálního tlaku a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti 12 h. Reakční roztok se přefiltroval přes celite, a výsledný filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou

• · • ··» fl · · • · • ·

153 •··· ·«· chromatografií (hexan:ethylacetát = 4:1), čímž se získal t-butyl(3R*, 4S*}-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamát (výtěžek: 57 %) .

Bezbarvý amorfní krystal.

t-Butyl(3R*4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamát

Do roztoku (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino]-2,2-dimethyl-7-nitro-3-chromanolu (3,25 g, 9,02 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidaly t-butoxykarbonylanhydrid (2,96 g, 27,1 mmol) a triethylamin (2,5 ml,18 mmol) a výsledný roztok se míchal pří teplotě místnosti a zahustil za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se naředil ethylacetátem, propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan: ethylacetát =4:1) a získal se t-butyl(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl[2-(4 -fluorfenyl)ethyl]karbamát (výtěžek: 81 %) .

Amorphous krystal.

154 (32?*, 4S*) -4 - { [2 - (4 - f luorf enyl) ethyl] amino} -2,2 - dimethyl - 7-nitro-3-chromanol

HN ·· ···· • · • ·

OH

Do roztoku (3S*,4S*)-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3-chromanolu (2,07 g, 9,37 mmol) v dioxanu (4 ml) se přidaly perchlorát lithný (997 mg, 9,37 mmol) a 4-fluorofenethylamin (1,47 ml, 11,3 mmol) a výsledný roztok se míchal při 70 °C .3,5 h pod dusíkovou atmosférou. Reakční roztok se naředil ethylacetátem, propláchl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se naředil ethanolem a po kapkách se přidal roztok kyseliny maleinové (1,20 g, 10,3 mmol) v ethanolu. Výsledná pevná látka se odfiltrovala a propláchla ethylacetátem. Výsledná pevná látka se suspendovala v ethylacetátu, výsledná suspenze se neutralizovala 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a propláchla nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým se sušila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan: ethylacetát = 4:1) a získal se (3R*,4S*}-4-{ [2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-7-nitro-3-chromanol (výtěžek: 81 %).

Amorfní krystal.

MS (ESI ⁺ ) m/z; 361[M+1] ⁺ φφ φ ·

155

ΦΦ φ··· φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ

φφφ · · • · φ φ φ· (3R*,4R*)-3,4-epoxy-2,2-dimethyl- 7-nitro-3-chromanol

O₂N

»0

Do roztoku 2,2-dimethyl-7-nitrobenzopyranu (11,1 g, 53,9 mmol) v ethylacetátu (165 ml) se přidaly Cyc, Phsalen manganový komplex (XX) (405 mg, 0,431 mmol) a N-methylimidazol (858 μΐ, 10,8 mmol) a po kapkách se při 20 °C během 15 minut přidal vodný roztok chlornanu sodného (101 g, 162 mmol). Po 3 h míchání výsledné směsi při teplotě místnosti se za chlazení vodou přidal nasycený vodný roztok thiosulfátu sodného. Výsledný reakční roztok se přefiltroval přes celíte, organická fáze se propláchla nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se rekrystalizovala v ethanolu a získal se (3S*,4S*)-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3-chromanol (výtěžek:

%) .

Nažloutle bílý jehličkový krystal:

Ůťí-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H),3, 57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,50 (d,

J = 6,3 Hz,

1H) ,

7,67 (d, ď= 1,8 Ηζ,ΙΗ), 7,80 (dd,

J = 1,8 Hz, 6,3 Hz, 1H)

100 % ee (CHIRALCEL OJ, hexan/isopropanol =6:4, 1 mL/min, °C, 254 nm) ··

156

2,2-dimethyl-7-nitrobenzopyran »* .»·· »« ·· «· · . ·

• · • ·*·

Do smíšeného roztoku 6-amino-2,2-dimethyl-7-nitrobenzopyranu (19,5 g, 88,7 mmol) v methanolu-koncentrované kyselině chlorovodíkové (1:1 obj./obj., 280 ml) a vodného roztoku kyseliny dihydrido-dioxofosforečné (100 ml) se po kapkách během 30 minut při -3 °C přidal vodný roztok dusitanu sodného (12,2 g, 178 mmol) a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti, dokud se nezastavilo bublání. Reakční roztok se naředil ethylacetátem, propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a potom zahustila za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se rekrystalizovala v methanolu a získal se 2,2-dimethyl-7-nitrobenzopyran (výtěžek: 61 %).

Oranžový krystal:

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (s, 6H) , 5,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5 Hz, 6,3 Hz, 1H).

Příklad syntézy 17 (3R*,45*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol *« ♦ ·♦· • · · • ··« ·· ·· • · <* • · ··· • · · · • · · ·

157

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4£>*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (133 mg, 0,283 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (2 ml) přidalo se několik kapek methanolu a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Reakční roztok se naředil ethylacetátem, propláchl 1 mol/1 vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se výsledná organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku, čímž se získal (3R*4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol (výtěžek: 79 %).

Transparent oil

1H-NMR (CDC13) δ: 1,17	(s,	3H), 1,46	(s,	3H) ,	2,73	(s, 6H) ,
2,79 až 2,99 (m, 4H) ,	3,	54 (d, J =	9,8	Hz,	1H) ,	3,61 (d,
J = 9,8 Hz, 1H), 3,70	(s,	3H), 6,37	(s,	1H) ,	6,49	(s, 1H) ,

7,19 až 7,32 (m, 5H).

MS (ESI ⁺ ) m/z; 371 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Sloučenina C) t-Butyl(2-fenylethyl) (3R*, 4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-3, 4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (Sloučenina D)

9

9

999 • 9 ·

9 «

158 ♦·»·

9«

Sloučenina C

Sloučenina D

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl karbamátu (1,05 g, 2,37 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se suspendoval uhličitan draselný (1,64 mg, 11,8 mmol) suspendovala a do výsledné suspenze se po kapkách přidal methyljodid (368 μΐ, 5,92 mmol). Po 1 h míchání výsledné směsi při teplotě místnosti se reakční roztok naředil ethylacetátem a roztok se propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát = 4:1), čímž se získala sloučenina C (výtěžek: 12 %) a sloučenina D (výtěžek: 10 %) .

Sloučenina C: Bezbarvý amorfní krystal

Sloučenina D: Bezbarvý amorfní krystal

Příklad syntézy 18 (3R*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl) amino] -3-chromanol hydrochlorid

159

»» ··’· . * • «··

t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy2,2-dimethyl-7-methylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (108 mg, 0,237 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (2 ml) a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethylacetátem a potom sušila do kvantitativního získání (3R*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-4- [ (2-fenylethyl) amino] -3-chromanolu hydrochloridu.

Bílá pevná látka:

1H-NMR (DMSO-d6) δ:	1,	07 (s, 3H) , 1,38	(S,3H),	2,69	(s,
3H) ,	3,01 až 3,08	(m,	2H) , 3,16 až 3,23	(m, 2H) ,	3,80	(s,
3H) ,	3,92 (d, J =	8,8	Hz, 1H) , 4,82 (d,	J = 8,8	Hz,	1H) ,
6,20	(br, 1H), 7,22	až	7,34 (m, 5H), 7,53	(br, 1H)

Příklad syntézy 19 (3R*, 4S*) -2,2-dimethyl-7-methylethylamino-4- [ (2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid

HCl

160 •A ··*· • · • «·· ···· ··· ·» • · · * ♦ · * • · · · • · · · ·· *· »« ·· » · * » · ··* • · · · » · · · ·· ** t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2, 2-dimethyl-7-methylethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (69 mg, 0,15 mmol) se rozpustil ve 4 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu (1 ml) a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, propláchla ethylacetátem a potom sušila do kvantitativního získání (3R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-methylethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochloridu .

Bílá pevná látka:

Hydrochlorid se extrahoval a jeho volná forma se použila pro spektrální měření.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,11 až 1,13 (m, 9H) , 1,41 (s, 3H) , 2,75 až 2,91 (m, 4H), 3,38 až 3,52 (m, 3H), 5,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 až 7,26 (m, 5H)

MS (ESI ⁺ )m/z; 355 [M⁺+l] t-Butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*) ~3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-methylethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-7-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (176 mg, 0,427 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml), se suspendoval uhličitan draselný (295 mg, 2,13 mmol) a po kapkách se přidal isopropyljodid (56 μΐ, 0,56 mmol). Po • · ·

161 míchání při teplotě místnosti se reakční roztok naředil ethylacetátem a propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se sušila nad síranem hořečnatým, zahustila za sníženého tlaku a výsledný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan:ethylacetát = 5:1), čímž se získal t-butyl(2-fenylethyl)(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7-methylethylamino-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamát (výtěžek: 36 %).

MS (ESI⁺) m/z; 455 [M⁺+l]

Příklad syntézy 20

N-(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-isopropylmethansulfonamid hydrochlorid

Do roztoku t-butyl(2-fenylethyl)(3R*_f4S*l-3-hydroxy-2,2-dimethyl-7- [ (methylsulfonyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-4-ylkarbamátu (512 mg, 1,04 mmol) v N,N-dimethylformamídu (5 ml) se suspendoval uhličitan draselný (v přebytku), do výsledné suspenze se přidal isopropyl-jodid (208 μΐ, 2,09 mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti. Reakční roztok se naředil v ethylacetátu a vodě a potom propláchl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se organická fáze sušila nad síranem hořečnatým a zahustila za sníženého tlaku. Výsledný zbytek

162 se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát = 3:1), čímž krystalická látka (výtěžek: 94 %) .

se získala amorfní

Výsledná amorfní krystalická látka (523 mg, 0,982 mmol) se rozpustila v 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové-dioxanu a výsledný roztok se míchal při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se odfiltrovala. Pevná látka se propláchla ethylacetátem a získal se N-{(3R*,4S*)-3 -hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-isopropylmethansulfonamid hydrochlorid (výtěžek: 31 %).

Bílá pevná látka:

^-NMR (CDC1₃) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ,

1,48 (s, 3H) , 2,75 až 3,10 (m, 7H) , 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,64 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 1,8 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 7,1 až 7,4 (m, 5H). (data pro volnou formu)

MS (EI ⁺ ) m/z; 433 [M⁺+l] ⁺ [Preparativní příklady] Preparativní příklad 1 Tableta:

Sloučenina podle vynálezu 10 g Laktóza 260 g Mikrokrystalická celulóza 600 g Kukuřičný škrob 350 g Hydroxypropylcelulóza 100 g CMC-Ca

150 g • ·

Stearát	hořečnatý	163	• · · ······· ·· 30	’ · · g	·· ··
Celková	hmotnost		1500	g

Výše uvedené složky se smísily konvenčním způsobem a potom se připravilo 10 000 cukrem potažených tablet, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na tabletu.

Preparativní příklad 2

Kapsle:

Sloučenina podle vynálezu 10 g Laktóza 440 g Mikrokrystalická celulóza 1000 g Stearát hořečnatý_50 g

Celková hmotnost 1500 g

Výše uvedené složky se smísily konvenčním způsobem a potom naplnily do želatinových kapslí, čímž se připravilo 10 000 kapslí, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na kapsli.

Preparativní příklad 3

Měkká kapsle:

Sloučenina podle vynálezu 10 g

PEG 400 479 g

Triglycerid nasycených mastných kyselin 1500 g

Pepermintová silice 1 g

Polysorbát 80_10 g

Celková hmotnost 2000 g

Výše uvedené složky se smísily konvenčním způsobem a potom plnily do měkkých želatinových kapslí č. 3, čímž se

164 • · ·ο • · · · · • · · · ·· ·· připravilo 10 000 měkkých kapslí, z nichž každá obsahovala 1 mg účinné složky na kapsli.

Preparátivní příklad 4 Mast:

Sloučenina podle vynálezu 1,0 g Tekutý parafin 10,0 g Cetanol 20,0 g Bílá vazelína 68,4 g Ethylparaben 0,1 g 1-menthol_0,5 g

Celková hmotnost 100,0 g

Výše uvedené složky se smísily konvenčním způsobem a připravila se 1% mast;.

Preparativní příklad 5 Čípek:

Sloučenina podle vynálezu 1 g Witepsol H15* 478 g Witepsol W35* 520 g Polysorbát 80_1 g

Celková hmotnost 1000 g (* obchodní označení pro sloučeniny triglyceridového typu)

Výše uvedené složky se smísily v tavenině konvenčním způsobem, nalily do forem na čípky a ochlazením nechaly ztuhnout, čímž se připravilo 1000 čípků (1 g) , z nichž každý obsahoval 1 mg účinné složky na čípek.

• · » a i a • ·

165

Preparativní příklad 6

Inj ekce:

Sloučenina podle vynálezu 1 mg

Destilovaná voda pro injekci 5 ml

Před použitím se rozpustí.

[Příklad farmakologického testu]

Vlivy na efektivní refrakční fázi

Způsob

Bíglové se anestetikovali pentobarbitalem sodným a podél středové linie se pod respirátorem provedla torakotomie a na perikardu se provedla incize, která odkryla srdce. Elektrokardiogram (EKG) se zaznamenal za použití bipolárních elektrod přichycených k povrchu pravé síňové volné stěny, pravého síňového ouška a pravé ventrikulární volné stěny. Vagové nervy se stimulovaly za použití elektrostimulačního zařízení s Nichromovými dráty zavedenými do vagových nervů krku bilaterálně. Podmínky elektrostimulace vagových nervů se nastavily tak, aby se RR intervaly na EKG prodloužily přibližně o 100 ms proti RR intervalům před zahájením stimulace.

Síňová a ventrikulární efektivní, refrakční fáze se určila pomocí S1-S2 extrastimulační techniky při základní délce cyklu 300 ms během bilaterální stimulace vagových nervů za použití programovatelného elektrického stimulátoru. po řadě 10 základních stimulů (Sl) následoval předčasný extrastimul (S2) při 2násobku diastolické prahové hodnoty. S1-S2 Interval se postupně snižoval o 2 ms a • · · r • · · · · · ·

166 efektivní refrakční fáze se definovala jako bod, kdy S2 není schopen produkovat rozšířenou odezvu.

Při hodnocení účinků jendotlivých účinných látek se před podáním těchto látek určí sinová a ventrikulární efektivní refrakční fáze, načež se příslušná sloučenina podá intravenózně v dávce 0,3 mg/kg a od 5 minut po podání se určuje sinová a ventrikulární efektivní refrakční fáze.

Výsledky jsou prezentovány jako prodloužení sinové a ventrikulární efektivní refrakční fáze, tj . [efektivní refrakční fáze po podání účinné látky] - [efektivní refrakční fáze před podáním účinné látky] (ms).

Výsledky

Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly prolongační účinek na efektivní refrakční fázi selektivní pro srdeční předsíň jak ukazuje níže uvedená tabulka 60.

Tabulka 60

Sloučenina (Příklad syntézy č.)	Prodloužení efektivní refrakční fáze (ms) Srdeční předsíň
1	24
2	26
3	20
4	26
7	32
12	28

• · • flfl· • ··· ···· fl· ·

167

Účinky vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu vykazují prolongační účinek na efektivní refrakční fázi selektivně pro srdeční předsíň, a lze je tak použít jako anti-fibrilační síňová činidla a jako supraventrikulární antiarytmické činidlo, a jsou použitelné jako farmaceutická. Navíc vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu mají pouze malý vliv na srdeční komoru, mohou přispívat k bezpečné léčbě výše zmiňovaných arytmických stavů.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzopyranová sloučenina obecného vzorce (I) (I) kde

   X znamená NR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Y znamená vazbu, SO nebo S0₂;

   Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 5 atomy halogenu nebo fenylovou skupinou (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku)) nebo fenylovou skupinu (kde může být fenylová skupina libovolně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);

   W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku libovolně substituována hydroxyskupinou,

   169 methoxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethoxyskupinou);

   R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

   m znamená celé číslo 0 až 4;

   n znamená celé číslo 0 až 4;

   V znamená jednoduchou vazbu, CR⁷R⁸ kde R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina se 6 až 14 nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; alkylsulfonylaminoskupinu; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až

   170

   6 atomy uhlíku; karboxyskupinu nebo arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomno více R¹⁰, potom mohou být vzájemně identické nebo rozdílné), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina se 6 až 14 nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam) ) ;

   - hydroxyskupinu nebo

   - alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), a R⁸ znamená

   - atom vodíku,

   - alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu)), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být každá z arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupiny se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹¹ kde R¹¹ znamená atom halogenu;

   hydroxyskupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně

   171 substituována atomem halogenu); nitroskupinu; kyanoskupinu; formylovou skupinu; formamidovou skupinu; sulfonylaminoskupinu; sulfonylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v lakylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminokarbonylovou skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; aminosulfonylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; karboxyskupinu nebo aryl karbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, a pokud je přítomna množina R¹¹, potom mohou být jednotlivé R¹¹ vzájemné identické nebo rozdílné),

   - hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu), nebo R⁷ společně s R⁸ mohou znamenat atom kyslíku nebo atom síry, nebo

   V znamená NR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), hydroxyskupinou, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina se 6 až 14 nebo heteroarylová skupina se 2 až 9 •a ···· « · · • ···

   172 a·· · ·· · • · · • a ··· a · · a · « aa ·« atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹¹ kde R¹¹ má výše uvedený význam) ) ; nebo atom kyslíku, atom síry, SO nebo S02; R⁴ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), nebo hydroxyskupinou); a

   R⁵ znamená

   - atom vodíku,

   - alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (kde může být cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 03. cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy libovolně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu), aminoskupinou, karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou), nebo ·· ···· • · • 444 • 4

   173 • ? ! * .

   4 4 · arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku (kde může být arylová skupina se 6 až 14 nebo heteroarylové skupina se 2 až 9 atomy uhlíku libovolně substituována 1 až 3 R¹², kde

   R¹² znamená atom halogenu; hydroxyskupinu; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituována atomem halogenu)); alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku (kde může být alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku libovolně substituována atomem halogenu); nitroskupinou; kyanoskupinou; formylovou skupinou; formamidovou skupinou; sulfonylaminoskupinou; sulfonylovou skupinou; aminoskupinou; alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylaminoskupinou . s 1 až 6 atomy uhlíku; aminokarbonylovou skupinou; alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku; aminosulfonylovou skupinou; alkylsulfonylovu skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; karboxyskupinou, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku, ureidoskupinou, alkylureilenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylaminoskupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylkarbonylaminoskupinu se 6 až 14 atomy • · * ·

   174 tt ·· • ··· •··· ··· • · • ··· • · · • · · »· ·* uhlíku v arylovém zbytku, pokud je přítomna množina R¹², potom mohou být jednotlivé R¹² vzájemně identické nebo rozdílné).
2. 2. Benzopyranové sloučenina podle nároku 1, kde R¹ i R² znamená methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu a V znamená jednoduchou vazbu.
3. 3. Benzopyranové sloučenina podle nároku 1, kde R¹ i R² znamenají methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu, a V znamená CR^{6 7}R⁸.
4. 4. Benzopyranové sloučenina podle nároku 1, kde R¹ i R² znamenají methylovou skupinu, R³ znamená hydroxyskupinu, a V znamená NR⁹.
5. 5. Benzopyranové sloučenina podle nároku 2, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku.
6. 6. Benzopyranová sloučenina podle nároku 3, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku.

   9999 --175 • · 9 9 · • 9 9 ·

   9 9 9

   9 9 999
7. 7. Benzopyranové sloučenina podle nároku 4, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku.
8. 8. Benzopyranová sloučenina podle nároku 5, kde W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu.
9. 9. Benzopyranová sloučenina podle nároku 6, kde W znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu.
10. 10. Benzopyranová sloučenina podle nároku 8, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, R⁶ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Y znamená SO₂ a Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
11. 11. Benzopyranová sloučenina podle nároku 8, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, R^s znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Y znamená vazbu, a Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

    • · ·· ··*· • ·

    176
12. 12. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.

    »ΦΦΦ ··· • Φ ΦΦ • Φ Φ·· • Φ Φ ’

    Φ Φ Φ ¹

    ΦΦ ··
13. 13. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*, 4S*)-3,6-dihydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.
14. 14. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{ (3R*, 4S*) -3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}-Nme t hy1methansulf onami d.
15. 15. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*) -4-[(2-cyklohexylethyl)amino]-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.
16. 16. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-6-methoxy-2,2-dimethyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2 Η-1-benzopyran-7-y1}methansulfonamid.
17. 17. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.

    • · • · * ··· • · · • ·

    177 • · · • · ·

    99 ··
18. 18. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,45*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro- 2H-benzopyran- 7 -yl Jmethansulfonamid maleát.
19. 19. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{ (3R* , 4S*) -3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4dihydro -2H-benzopyran- 7 -yl }ethansulfonamid hydrochlorid.
20. 20. Benzopyranová sloučenina, kterou je 1,1,1-trifluor-N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid maleát.
21. 21. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*_Z4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4 -[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-N-methylmethansulfonamid hydrochlorid.
22. 22. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-6-brom-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}methansulfonamid.
23. 23. Benzopyranová sloučenina, kterou j e (3R* , 45*)-2,2 -dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.

    ·· ··♦· • · • ···

    178
24. 24. Benzopyranová sloučenina, kterou je(3R*,4S*)-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.
25. 25. Benzopyranová sloučenina, kterou je (3R*,4S*)-4-([2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-3-chromanol hydrochlorid.
26. 26. Benzopyranová sloučenina, kterou je (3R*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-dimethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol.
27. 27. Benzopyranová sloučenina, kterou je (3R*,4S*)-6-methoxy-2,2-dimethyl-7-methylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.
28. 28. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-4-methylbenzensulfonamid.
29. 29. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-yl}-methansulfonamid.

    179 ·« ·*<« *< ** ·· • »· · · · · · ♦ · • ··· · · ·* · · ·*« • · · * · · ··· ·♦ · • · · · # · ·«»· ···· ··· ·· ·· ·· ··
30. 30. Benzopyranová sloučenina, kterou je (3R*, 4S*) -2,2-dimethyl-7-methylethylamino-4-[(2-fenylethyl)amino]-3-chromanol hydrochlorid.
31. 31. Benzopyranová sloučenina, kterou je N-{(3R*,4S*)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl}-N-isopropylmethansulfonamid hydrochlorid.
32. 32. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
33. 33. Léčivo pro léčbu arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.