JPS591475A

JPS591475A - 活性化合物

Info

Publication number: JPS591475A
Application number: JP58088340A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・モリス・エバンス
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1983-05-19
Publication date: 1984-01-06
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: NZ204297A; ES8406464A1; JPH0631209B2; DE3368057D1; AU1468683A; JPH07173149A; AU564152B2; EP0095316A1; CA1250850A; US4481214A; ES522595A0; EP0095316B1; US4568692A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬理学的活性を有する新規なベンゾピラン類、
それらを製造する方法及び中間体、それらを含有する医
薬組成物及び哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関
する。

米国特許第４．１１０．３４７号は血圧低下活性を有し
１式（Ａ′）〔式中、　Ｒａは水素原子またはヒドロキシルもしくは
０！−６アルコキシ基により置換されていてもよい０Ｌ
−９炭化水素基であシ、　ＲｂＨ水素原子または０皿−
６アルキル基であるか、またはＮＦＬａＲｂは１もしく
１−ｔ２個のメチル基により置換されていてもよい３〜
８員へテロ環基であ’）ｈ”Ｃは水素もしくはノ・ロゲ
ン原子または０．−。アルキル、０トロアルケニル。

０、−６アルコキシＩ　Ｏ，−Ｓアルケンオキシ、０ト
ロアルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ＃　０１６アル
キルアミノ＊　Ｏ，−Ｓジアルキルアミノ、ニトロ、ト
リクルオルメチル、０ドアアシルアミノ＊　０ｔ−ａア
ルコキシスルホニルアミノ、カルボキシル、ニトリルま
たはＡＯＲｆ、　Ａｓ几ｙ　、　ｋ８０２ＦＬｙ　、　
ＡＮＨＩ’Ｌｔ、　ＡＮＲｒＯＯＦＬｈ　。

ＡＮＲｙＳＣｈ　ＲｈもしくはＡＮ％００１Ｒｈ　（式
中、ＡＨＩ〜４個の炭素を有するアルキレン基であり、
　Ｒｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり
、そしてＲｈは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である）、そしてｆＬｄは水素もしくはノ・ロゲン原子
またはメチルもしくはメトキシ基であるか、あるいはＲ
ｅけＲｄと一緒に一０Ｈ＝ＯＨ−ＯＨ＝ＯＨ−、−ＮＨ
−ＯＨ＝ＯＨ−、−０Ｈ２−ＯＨ，−ＯＨ，−０Ｈ１−
または−ＯＨ！−ＯＨ，−０Ｈ２−００−系を形成し、
　Ｒｅｆ′ｉ水素原子または０１−６アルキルもしくは
フェニル基でアシ、そしてＲｆｄ水素原子またば０１−
６アルキルもしくけフェニル基である〕で表わされる化
合物を開示して謬る。

米国特許第４　、２ｆｉｌ　、　５３２号は有用な抗高
血圧活性を有し１式（Ｂ′）〔式中Ｒｉは水素原子または塩素もしくは臭素原子によ
シまたは４個以下の炭素原子を有するアルコキシ基によ
りまたは４個以下の炭素原子を有するアシルオキシ基に
よシ酸換されていてもよい４個以下の炭素原子を有する
アルキル基であり、そしてＲＪハ水素原子またＶｉ４個
以下の炭素原子を有するアルキル基であるか、またはＲ
ｉはＦＬｊと結合してそれらが結合している窒素原子と
一緒にメチルにより置換されていてもよい５，６または
７員ヘテロ環を形成し、Ｙけ基００１’Ｌｋ＊　００ｚ
ｌ’Ｊｔ、８０Ｒｋ。

ＳＯ！職、５ＯＯＲｋ　、ｓｏ、ｏａｋ、０Ｈ（ＯＨ）
Ｒ４ｔ、０（％）＝ＮＯＨ。

０（ＦＬｋ）＝ＮＮＨ２、０ＯＮＨＩ　、　０ＯＮＲｔ
偏、　５ＯＮＲ４Ｉ（７ｎまたはＢ０２ＮＲ６Ｒｍ　（
式中Ｒｋ及びＲｔは各々独立して８個以下の炭素原子を
有する炭化水素基または塩素もしくは臭素原子によりま
たはヒドロキシル基によシまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ基により、または４個以下の炭素原子
を有するアシルオキシ基によりまたは同一炭素原子に結
合した３個の弗素原子によシネ活性的に置換された基で
ある）である〕で表わされる化合物及びその塩及びＯ−
アシル部分が１８個以下の炭素原子を含有するそのＯ−
アシル誘導体を開示している。

欧州特許公告第２８０６４号及び同第２８４４９号は望
ましくない心臓効果の少ない血圧降下活性を有する式（
０′）１式中、　Ｒｎは水素原子または低級アルキル基であハＲｏは水素原子または低級アルキル基であシ。

ＲｐＶｉ水素原子または低級アルキル基であシ。

ａｑは水素原子または低級アルキル基であり。

Ｒｒは低級アルキルまたは置換アルキル基であるか、ま
たは′ｆＬｑ及び几ｒは結合してそれらが結合している
炭素原子と一緒に酸素または硫黄原子を含有していても
よい５，６または７員を形成し、ＴＬｓ及び凡ｔの一方
は電気吸引性基であシ、そして他方は電子供与性基であ
り、そしてＮＲＱＲｒ及びＯＲｐ部分はトランスである
）で表わされる化合物を記載している。

米国特許第４．１１９．６４３号は抗高血圧活性を有す
る式（Ｄ′）〔式中ＩＬｎ及び几ｏ’ｄ式（ＯＩ）におけると同一の
意義を有し。

Ｒｖは水素原子または−ＣＩＯＲｚ　　（式中Ｒｚはハ
ロゲンもしくけヒドロキシにより＃換されていてもよい
Ｃｌ−８炭化水素基である）であシ。

Ｒｗは水素原子または０１−４アルキル基であり。

Ｒｘは基−Ｘ−Ｙ（式中ＸＶｉ２〜６個の炭素原子を有
するアルキレン基であり、そしてＹはハロゲン原子であ
る）またはＯ２基（式中Ｚは０ヒフ炭化水素、　メｐン
スルホニル、トルエンーｐ−スルホニルｔ’　タｒ、１
．フェニルスルホニルである）でアリ、　ソしてＲｙ′ｒｉ水素、弗素もしくは塩素原子またはヒドロキ
シ、メトキシもしくはメチル基である〕で炙わされる化
合物を開示している。

本発明において、ベンゾピランを４位で置換している非
環式力ルゼニルアミノーまたはチオカルｙｊ？　ニルア
ミノ−含有基の存在を特徴とする別の一群のベンゾビラ
ン類が見出された。更に、このようなベンゾビラン類は
血圧降下活性を有することが見出された。

従って１本発明は式（１）〔式中山及びＲ２の一方は水素であり、そして他方’ｄ
ｏ＋−ａアルキルカルボニルニルルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、ト
リフルオルメチル＋０１−１１アルキルスルフィニル、
０１−６アルキルスルホニルスルフィニル＃　ｏ．　ｇアルコキシスルホニル、　Ｏ
．−ａアルキルカルゼニルアミノ，　Ｃｌｌ−１１アル
コキシカルＩニルアミノｔ　ｏ，−６アルキルーチオカ
ルヂニル。

０、−６アルコキシーチオカルゼニル、０トロアルキル
−チオカルボニルオキシ＃　ｏ，−ｅアルキルーチオ−
ルメチル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、。

町アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル（但し、
アミン部分Ｖｉｌもしくは２個の０１−６アルキル基に
より置換されていてもよい）または０１−６アルキルス
ルフイニルアミノミノりＶ′ｉ０＋ａアルコキシスルホニルアミノまたは末端
がＯト６アルキルカルゼニル，ニトロもしくはシアンに
よ．Ｃｌｉｌ換されているエチレニル，またＶｉ．−０
（０．、アルキル）　ＮＯＨもしくは一〇（０，、アル
キル）ＮＮＨ，からなる群から選択されるか，またけＲ
１及゛びＦＬ２の一方はニトロ、シアノまたば１もしく
け２個の０１−６アルキルによりまた’ｄ−　０１−７
フルカノイルにより置換されていてもよいアミンであり
。

Ｒ３及びＲ４の一方は水素または０１−４アルキルであ
り，そして他方は０ト４アルキルであるか，またはＲ３
及びＲ，はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てポリメチレンであり。

Ｒ６１’ｉヒドロキシ＋　Ｏ，　ａアルコキシまたは０
ドアアシルオキシであり．そしてＲ６は水素であるか，
またＶ′ｉ．ＦＬｓ及びＲｓＩ′ｉ−緒に結合であり。

Ｒｙｌ’ｉ水素またけヒＰ口キシ＋　ｏｌ−６アルコキ
シ。

０トロアルコキシカルボニルもしくはカルボニルで置換
されていてもよい０１−６アルキルまたはハロゲンによ
シー換されている０ト雪アルキル、筐たけＯＬ−６フル
ケニルであり、Ｒ．は水素またＶｉＯＨ−ａ６アルキルであり，そして
Ｘは酸素または硫黄であり，そしてＲ，−Ｎ−ＯＸ−Ｒ
，基はＲ６及びＲ６が一緒に結合ではないときｉ　Ｒ５
基に対してトランスである〕で表わされる化合物または
Ｒ１及び石のいずれかがアミノまたはアミノ含有基であ
るとき，その医薬として適当な塩を提供する。

几ｌ及びＲ２の一方が水素であり，そして他方は好まし
く’ｌ’１０＋−ｓアルキルカルゼニ・ル＊　ｏ１６ア
ルコキシカルボニルｔＯ，−ａアルキルヵルゼニルオキ
シ。

０１−６アルキルヒドロキシメチル、トトロまたはシア
ンからなる群から選択される。特に、ＲＩ及び几。

の一方が水素であるとき，他方は好ましくけニトロまた
はシアノである。

Ｒ１及びＲ，の一方が水素であるとき，Ｒ２は水素であ
るのが好ましい。

Ｒ，及びＲ２の一方がニトロ、シアンまた’ｒｉ　０１
−３アルキル力ルヂニルであるとき，他方は好ましくけ
１もしくは２個のＯｌ−６アルキルによりまたけ０ドア
アルカノイルにより置換されていてもよいアミンである
。特に、ＲＩ及びＲｉの一方がニトロ、シアノまたは０
ト３アルキルカルボニルであるとき、他方はアミン、メ
ゾルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノであ
る。最も好ましくｌｄ．ＲＩ及びＲ２の一方はニトロま
たはシアノ、特にシアノであシ，そして他方はアミノで
ある。

亀及びＦＬ雪の一方はニトロ、シアノまた’ｄ−０＋ｓ
アルキルカルゼニルであるときｈ　Ｒ１がニトロ、シア
ノまたは０１−３アルキルカルデニルであるのが好まし
い。

Ｒ１またけＲ２としてのアルキル基またはアルキル含有
基のアルキル部分は好ましくはメチルまたはエチルであ
る。

好ましくは，Ｒ３及びＲ４は共に０１−４アルキルであ
る。特に、これらは共にメチルまたはエチル、好ましく
は共にメチルである。

几．がＯＩ−６アルコキシであり，そしてＲ６が水素で
あるとき，　Ｉ’ＬＬ，の好ましい例にはメトキシ及び
エトキシが含°まれ、そのうちメトキシがよシ好ましい
。

Ｒ５が０□−７アシルオキシであり．そしてＲ６が水素
であるときｈ　Ｒ５の好゛ましい一群は非置換カルゼキ
シル系アシルオキシ、例えば非置換脂肪族アシルオキシ
またはベンゾイルオキシである。しかしながら＊　”５
及び電が一緒に結合であるか，または特にＲ５がヒドロ
キシであり，そしてＲ６が水素であるのが好ましい。

０！−６アルキルである場合のＲ７の例にはメチル。

エチル及びｎ−及びイソ−プロピルが含まれる。

好ましくｆｄｏ＋−ｓアルキルであるときのＲ７　Ｕメ
チルである。

ヒドロキシで置換された０ヒ６アルキルであるときのＲ
７の例にはヒドロキシにより末端が置換されたメチルま
たはエチルが含まれる。

０１−６アルコキシで置換された０トロアルキルである
ときのＲ７の下位概念の−＃１Ｙよメトキシまたはエト
キシにより瞳像されたＣｌ−８アルキル゛である。その
例にはメトキシまたはエトキシで末端が置換されたメチ
ルまたはエチルが含まれる。

０１−８フルコキシカルボニルＶＣより置換された０１
−６アルキルであるときのＲ７の下位概念の一群はメト
キシカル日？ニルまたはエトキシカルボニルにより置換
されたＣトロアルキルである。その例にはメトキシカル
ボニルもしくはエトキシカルボニルにより末端が置換さ
れたメチルまたはエチルが含まれる。

カルボキシにより置換された０、−６アルキルであると
きのＲ７の例にはカルボキシにより末端が置換されたメ
チルまたはエチルが含まれる。

ハロゲンによ４？［換されたＯ、−Ｓアルキルであると
きの下位概念の一群はクロルまたけブロム、特にクロル
、により末端が置換されたメチルまたはエチルである。

０トロアルケノイルであるとき、Ｒ７の例にはビニル、
フロブー１−エニル、フローｆ−２−エニル。

１−メチリニル、ブドー１−エニル、　））　−２−エ
ニル、ブ）−３−エニル゛、１−メチレンプロヒ。

ルまたけ１−メチルプロブ−２−エニルが含まれ。

これらは立体異性が存在する場合はそれらのＥ及びＺ形
態の両方で存在する。

Ｒ８の例には水素、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ
−プロピルが含まれる。好ましくは、Ｒ６は水素または
メチル、特に水素である。

Ｒ１及びＲ１のいずれかがアミノまたけアミノ含有基で
あるときの式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として適
当な塩の例には塩酸または臭化水素酸塩が含まれる。

好ましくケ１式（１）で表わされる化合物は実質的に純
粋な形態をしている。

式（Ｉ）で表わされ式中ｆＬ５がヒドロキシ１０１−６
アルコキシまた’ｒｉＯトｔアシルオキシであり、そし
て島が水素である化合物は非対称であり、従って立体異
性体として存在しつる。本発明は各々独立している場合
も混合物としての１例えばラセミ体としての、これらの
化合物全てに及ぶ。

式（Ｉ）で表わされるｆｌ：、合物の例には後記の実施
例中で製造された化合物が含まれる。これらのうち。

特に好ましいものとして下記のものが含まれる。

トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ビラン−３−オール、トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−イルアセテート。

トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチル−３
，４−ジヒドロ−２，２−ツメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
、ｌ］ビラン−３−オール、及びトランス−４，７−ビ
ス（アセチルアミノ）−６−二トロー３．４−ジヒドロ
−２，２−ツメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−
オール。

本発明Ｉ′ｉまた式（１）で表わされる化合物の製造方
法も提供し、この方法゛は式（Ｉｔ）ｔ４（式中Ｒ，７及び几２′け上記と同一の意義を有するＲ
１及びＲ２またはそれらに転換されうる基′または原子
であυ、Ｒａ、Ｒ４及びＲａ′ｒｉ上記と同一の意義を
有Ｌ　、　Ｒ５／　はヒドロキシ、’ｏ、−６アルコキ
シまたＶｉｏｔ−７アシルオキシであり、そしてＲ６’
ｌｄ水素であり、几、　ＮＨ基’ｄＦＬｓ’基に対して
トランスである）で我わされる化合′吻を式（１１１’
）％式％（Ｃ式中、Ｒｔ’ｒｉ上記と同一の意義を有し、そしてＬ
ｌは離脱基である）で表わされるアンル化剤でアシル化
し　Ｂ、／　またけＢ、／　がＲ１またけＲ２に転換さ
れうる基または原子である場合は、その基または原子を
Ｒ，またはＲ２に転換し、所望ならば得られた弐（１）
で表わされる１８合物中のｆ’Ｌ、、Ｒ２及びＲ５を他
のＲ１、Ｒ２及びＲ６に転換し、得られた式（Ｉ）で表
わされる化合物中の穐及びＲ′６が各々ヒドロキシ及び
水素である場合、所望ならば化合物を脱水することによ
り式（１）で表わされ式中１１．及び鳥が一緒に結合で
ある化合物を得、所望ならば得られた式（１）で表わさ
れる化合物中の几＠−Ｎ−００＝Ｒ１基をチア化するこ
とにより式中で衣わされ式中Ｘが硫黄である他の化合物
を得、そして得られた式（１）で表わされる化合物中の
Ｒ，及びＲ，のいずれかがア（）またけアミノ含有基で
あるとき、所望ならば医薬として適当な塩を形成するこ
とを含む。

離脱基（Ｌ、）は第一または第ニアミノ親核性基によシ
質換されうる基である。このような基の例にケ０１１ア
シルオキシ、例えばメシルオキシ、トシルオキシ、トリ
フレート及び０１−４アルキルカルボニルオキシ、及び
ハロゲン、例えばクロル及びブロムが含１れる。離脱基
（Ｌｌ）がこれらの例のいずれかであるとき１式ＧＩＤ
で表わされるアシル化剤は酸無水物“または酸ハライド
である。これが酸無水物であるとき、これは混合または
単純無水物であつでよい、これが混合無水物であるとき
、これはカルボン酸及び酸ムライ１之から現場生成でき
る。

弐唾で表わされるアシル化剤が酸無水物であるとき１式
（ｎ）で表わされる化合物のアシル化は好ましくハ浴媒
として無水物を用い、酸受容体２例えば酢酸す）　ＩＪ
ウムの存在下で行なわれる。

式（ト）で表わされるアシル化剤が酸ハライドであると
き２式（１１）で表わされる化合物のアシル化は好まし
くは水性媒体１例えばクロロホルム／水中で酸受容体、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
または炭酸カルシウム、カリウムもしくはナトリウムの
存在下で行なわれる。

式（ｆｆ）で表わされる化合物中の几５′　がヒドロキ
シであるとき、ヒドロキシ基及び式唾で表わされるアシ
ル化剤の間に副反応が起さる危険がある。従って、Ｒ５
′　が式（ｎ）で表わされる化合物において０２−７ア
シルオキシでありそして式亜で茂わされるアシル化剤と
の反応の後、後述するようにヒドロキシに転換させるの
が好ましい。しかしながら。

例えば酸ハライドについて上述したような方法により式
［相］で表わされるアシル化剤中の離脱基（Ｌｌ　）と
して０ｓ−９アシルオキシを用いることによりアミン、
Ｒ，ＮＨ−のみがアシル化されるように反応を制御する
ことが更によシ好ましい。

芳香族基の上と同一の定義を有するＲ、またｙ’ｒ−Ｒ
４への転換は一般に芳香族化学の分野で知られている。

例えば式（ＩＩ）で茨わされる化合物のアシル化を行な
うときは、先ず、Ｒ重またはＲ１として存在しているで
あろういかなる非薫換末端アミン、例えばアミノ、アミ
ノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボ
ニル、も保護し、その後保護されたアミノ部分を必要な
末端アミンに転換するのが好ましい。保護剤の例には通
常の方法で付加及び除去ができるアセチル基１例えばア
セチルが含まれる。もしシアン基の存在下で末端アミノ
部分を保護するのが望ましいならば、よシ適切な方法は
緩和な加水分解により除去できるトリフルオルアセチル
保護基を用いるか、または緩和な接触水添分解によシ除
去できるペン・ジルオキシカルボニルまた１ｄｐ−二ト
ロペンジルオキシ力ルダニル保護基を用いることである
。

式（１）で表わされ式中式及びＲ１の一方がカルテニル
含有基であり、そしてＸが硫黄である化合物を得るため
に実施任意のチア化反応を行なうべき場合、アシル化反
応において式（ｎ）で表わされ式中Ｒ，／またはＢ、／
　が保護されたカルテニル含有基である対応する化合物
を用い、そしてチア化の後に保護されたカルＮニル含有
基をＦＬ！またはＲ３として必要なカルボニル含有基に
転換するのが好ましい。このような保護がなければ、追
加のカル７ｉｐニル基は競合副反応を起こすであろう。

好ましいカル７ｐニル保護基の例には１通常の方法で付
加及び除去ができるケタール化剤が含まれる。

得られた式（１）で表わされる化合物中のＲ，またはＲ
雪から上と同一の定義を有する他のＲ，または几、への
実施任意の転換の例には酸化によるα−ヒドロキシエチ
ル基からアセチルへの実施任意の転換。

アミノ化によるクロル原子からアミノ基への転換。

アミノ基からの、１もしく′／′ｉ２個の０鳶−６アル
キルによシまたは０ドアアルカノイルにより置換された
アミノ基への実施任意の転換、またはニトロ化による水
素原子からニトロ基への実施任意の転換が含まれる。

弐ｆｌ）で表わされる化合物中のＲ，から他のＲｓへの
実施任意の転換は一般にこの分野でよく知られたもので
ある。例えばｈ　Ｒ５がヒドロキシであるとき。

これはヨウ化アルキルを用い不活性溶媒１例えばトルエ
ン、中で塩基１例えば水酸化カリウムの存在下でアルキ
ル化することができ、あるいけこれはカルボン酸クロリ
ドまたは無水物を用いて非水性溶媒中、縮合促進剤１例
えばジシクロへキシルカルボジイミ≠０存在下でアシル
化することもできる。あるいＵｉ　Ｒｓが０．−７アシ
ルオキシでめるとき、これは通常の加水分解１例えば希
鉱酸を用いてヒドロキシに転換できる。

得られた式（１）で表わされ式中Ｒ５及びＲ６が各々ヒ
ドロキシ及び水素である化合物から式（１）で表わされ
式中Ｒ５及びＲ，が−緒に結合である化合物への実施任
意の脱水は通常の脱水条件に従って１例えば脱水剤１例
えば水素化ナトリウムを用いて不活性溶媒１例えば乾燥
テトラヒドロフラン中で還流温度で行なうことができる
。

式（１）で表わされる化合物中のＲ，−Ｎ−００−Ｒ，
基の、式（１）で表わされ式中Ｘが硫黄である他の化合
物を得るだめの実施任意のチア化は好ましくは通常のチ
ア化剤例えば硫化水素、五硫化燐及びＬａｗ−ｅｓｓｏ
ｎ試薬（ｐ−メトキシフェニルチオホスフィンスルフイ
ドニ量体）を用いて行なわれる。硫化水素及び五硫化燐
の使用は副反応を起こしうるのでＬａｗｅｓｓｏｎ試薬
の使用が好ましい。

チア化反応条件は用いたチア化剤にとって通常のもので
ある。例えば硫化水素の使用は好ましくは、極性溶媒１
例えば酢酸またはエタノール中で例えば塩化水素によシ
酸触媒化される。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬の好ましい使用
は好ましくは乾燥解媒、例えばトルエンまたは塩化メチ
レン中で還流下で行なわれる。

得られた式（１）で衣わされる化合物中のＲ，及びＲ２
のいずれかがアミンまたはアミノ含有基であるときの実
施任意の医薬として適当な一′塩の形成は通常の方法で
行なわれる。

式（ＩＩ）で表わされる化合物は式（ｉＶ）Ｌ４（式中、ｉｔ、’、几１’、）Ｒ３及びＲ４な上記と同
一の意義を有する）で茨わされる化合物を式（■ Ｒ＠Ｎ　Ｈ，＋　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（
式中、　Ｉｔ８！は上記と同一の、を義を有する）で表
わされる化合物量たけその塩と反応させ、所望ならば得
られた式（ＩＩ）中のｉｔｓ’　とし′Ｃのヒドロキシ
基をｏｌ−６アルコキシまた’ｄ−０ｓ−ｔアシルオキ
シ基に転換することによシ製造できる。

反応は通常溶媒、例えば０１−４アルコール、特にメタ
ノール、エタノールまたはゾロパノール中周囲温度また
は加熱温度で例えば１２〜１００℃　で行なわれる５反
応ハエタノール中還流下で行なうと特に円滑に進行する
。

得られ友式（ｍで表わされる化合物は溶媒の除去により
、例えば減圧下で蒸発させることにより反応混合物から
除去できる。いかなるエポキシド不純物も常法により例
えばクロマトグラフィーにより除去できる。

得られた式（ＩＤで表わされる化合物中のＢ　、／とじ
てのヒドロキシ基か５０「６アルコキシまたは０２−７
アシルオキシ基への実施任意の転換は式（Ｉ）で表わさ
れる化合物におけるＲ、の対応する転換に関し上述した
ように行なうことかできる。

式（財）で表わされる化合物は式（９）４（式中Ｒ１’　＠　Ｒ，’　１　Ｒ３及びＲ４は上記と
同一の意義を有し、そしてヒドロキシ基は臭素原子に対
してトランスである）で表わされる化合物ヲ増基、例え
ば水酸化カリウムと溶媒、例えばエーテルまたはジオ牟
サン水溶液中で反応させることにより好ましくは現場で
生成できる。

式（６）で表わされる化合物は公知であり任意の適当な
公知の方法に従って、例えば上記の米国特許及び欧州特
許公告に記載された方法により製造できる。模式的には
このような方法は下記のように表わすことかでざる。

（ａｌ　　室温、　　ＮａＯＨ／４０％ベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシドのメタノール中溶液。

（ｂ）　　Ｄ−ジクロルベンゼン中で７ｘｌ。

（ｃｌＮ−７’ロムスクシンイミド／ジメチルスルホキ
シド／水ｉｄｌ　　四塩化炭素中臭累及びｔｅｌ　　アセトン／水。

上記の方法は閉環に２個所が利用できるために反応ｌｂ
ｌ中に化合物の混合物を生成する。従って、例えばクロ
マトグラフィーにより、反応（Ｃ）または（ｄｌの前に
いかなる望ましくない化合物も除去してしまうのが望ま
しい。

上述したように、式（Ｉｌで表わされる化合物は光学的
に活性な形態で存在でき、本発明方法はこのような形態
の混合物を生成する。個々の異性体はキラールｌ　ｃｈ
ｉｒａｌ）相を用いてクロマトグラフィーにより一方を
他方から分離できる。

式（Ｉｌで表わされる化合物は実質的に純粋な形態で単
離するのが好ましい。

式（社）及び凹で表わされる化合物もまた公知であるか
または公知化合物の製造の類似方法により製造できる。

式叩で表わさねる多数の化合物が上記米国特許及び欧州
特許公告から知られている。しかしながら、弐叩に包含
される新規な一群の化合物があり、これらは式ｖｉｌｌ（式中Ｒ１“及びＢ、／／の一方は水素であり、そして
他方は０１−６アルキルカルデニル、０μ６アルコキシ
カルボニル、０１６アルギルカルポニルオキシ、ａｌ−
Ｓ　アルキルヒドロキシメチルまたはシアンであるかま
たはＲ１“及びＦＬｌｌ“　の一方は０１−６アルキル
カルボニル、ニトロまたはシアノであり、そして他方は
アミンであり、セしてＲｓ“はメチルまたはエチルであ
り、セしてＲ，ＮＨ基はヒドロキシ基に対してトランス
である）で表わされるものである。

式（■）で表わされる化合物の好ましい下位概念の一部
はアルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分がメ
チルまたはエチルであるものである。

式（■）で表わされる１ヒ合物は特にＭ用な中間体であ
り、こねらは上述したように製造でき、そしてこれらは
本発明の一部をなす。

上述し友ように、式（Ｉｌで表わされる化合物は面圧低
下活性を有することが見出された。従って。

これらは篩血圧の治療に有用である。

従って、本発明は本発明化合物及び医薬として適当な担
体會富む医薬組成物を提供する。特に本発明は抗高血圧
的に効果的な菫の本発明化合物及び医薬として適当な担
体を含む抗誦血圧性医業組成物を提供する。

組成物は好ましくは経口投与に適するようにされる。し
かしながら、これらは他の投与彫態、例えば心臓機能不
全の患者への非経口投与、に適用するようにしてもよい
。

投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位投与剤
型をとるのが好ましい。好適な単位投与剤型には錠剤、
カプセル剤及び薬包または）々イアルに入れた粉末剤が
含まれる。このような単位投与剤型はｌｌ−１Ｏ０１ｎ
の本発明化合物、より普通に１・１２〜５０Ｉ婿、例え
ば６，１０．１５または２０〜のように５〜２５〜を含
有できる。、このような組成物は７０に９の成人に対す
る８宛の投与賃が５〜ｚｏｏ＋ｎｙｂ％に１０〜１００
１１１４７となるような方法で１日当り１〜６回、よｐ
普１ｍには１日当り２〜４回投与されつる。

本発明の組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、崩壊剤
、結合剤、滑剤、　Ｊｔ味剤等を用いて処方できる。こ
れらは通常の方法で、例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤
及びβＳ断剤に使用されるものと同様の方法を用いて処
方される。

本発明は更に高血圧の治療に使用するための本発明化合
物全提供する。

本発明はなお艶に患者に抗高血圧的に効果的な−の本発
明の化合物ま＾は医薬組成物を投与することを含゛む、
人間も含めた哺乳動物における高血圧の治療方法を提供
する。

以下、與造例によｐ本発明化合物の中間体の製造ｔ１そ
して夾流側により式（Ｉｌで表わさねる本発明化合物の
製造を示す。

製造例１６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２ＩＩ−ベンゾ−（ｂ）−ピラン４−７７ノフエノール（１９，６０ｇ）、水酸化ナトリ
ウム（９，９０，９３％　４０％ペンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキンドのメタノール中溶液（３４，５
０，９）及び３−メチル−３−クロルブチン（２５，５
０，１７）は水（１５０ｍｇ）及びジクロルメタン（１
５０ｍｌ　）中で室温で５．５日間攪拌し艮。ノー分離
後、水性相をクロロホルムで２回抽出し１合せた有機相
を蒸発させ、残ったガム状物質をエーテル中に取り％ｌ
Ｏ％水酸化ナトリウム溶液で３回そして水で洗浄し、次
いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を
除去するこトにヨリＩｌ’Ｌ（薄膜）におイテ２１００
　、２２２０゜３２９００１１−’に吸収を有する粘・
稠な液体を得た。

この液体（２０，９１，９）を窒素雰囲気中でυ−ジク
ロルベンゼン（４０１ｄ）中で還流温度で１．５時間加
熱した。溶媒の蒸留後、１１０〜１１４℃１０、０２關
ＨＩで沸騰する画分（１６，５７ＮＪｆｆｉ集め、これ
を放置することにより２２３０３−１にＩＲ吸収を有す
る低融点固体を得次。（Ｍ、Ｈａｒｆｅ’ｎ１ａｔ　　
ａｎｄ　Ｆ、Ｔｈｏｍ、　　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、。

３７．８４１（１９７２）による文献値、融点３６〜３
７℃参照）。

水（３゜２４　ｍｌ　）　ｉ含有す１兜メチルスルホキ
シＦ（ｘ５０ｍ６）に溶解したこの６−シアノクロメン
（１６，５０，９）にＮ−ブロムスクシンイミド（３１
，９０，ｆ）’ｉ攪攪拌冷冷却下添加し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出することにょＤ混合物を得、これをア
七トン（３００ｍｌ　）及び水（１００ＩｎＩＶ）中で
５時間沸騰させることにより存在する少菫の３，４−ジ
ブロミド体を加水分解した。溶媒を蒸発させることによ
り６−シアノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２日−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４
−オールを白色結晶（２４，３７，９）として得た。少
ψ試料は６０〜８０℃の石油エーテルからの融点１２８
〜１２８５Ｃｉ有していた。

ｎｍｒ（ＯＤＯＩＢ　３１．４３　（３Ｈ）、１．６２
　（３Ｈ）。

７、４８　（１１（、交換可能）４．０７（１８，ｄ、
Ｊ＝９）。

４．８７（Ｉｆ−１，ｄ　、Ｊ＝９）、６．８０（１１
（、ｄ、Ｊ＝８７゜７．４３（ＩＨ，ＱＩＪ＝８．２）
、７．７８（１１−１，ｄ。

Ｊ＝２３．元素分析：理曲値（分子ｍ’　０ｔａ）ｉ１
＊Ｎ０ｉＢｒ）：　０．５１．Ｕ７　；Ｎａ４．２６：
Ｎａ３．９６　；Ｂｒ　。

２８．３７゜実験イＩ［０，５０，９５；ｌ（，４，３８；Ｎ、５．
ｌ）３；Ｂｒ。

２８３９％。

フロムヒドリン（２４，３０，９）’Ｉｋ水酸化−ナト
リウムベレット（５，００ＩＩ）と共に水（２５０ｍＪ
）及びジオキサン（２００＃Ｌ／４）中で室温で３時間
攪拌した。溶媒を高真空下で＃発させることにより除去
し、残液をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。

乾燥剤及び溶媒を除去することにより粗製６−ジアツー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ６、チル−３，４−エ
ポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン（１６，０２，９）
をガム状物質として得友。

Ｉ几２２３０副−１Ｎｍｒ（００１４）１．２６　（３Ｈ）　、１．５４　
（ｄＨ）ａ３．４０及び３．８０（各ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
３．６．７７（１ｆ−１，ｄ、Ｊ＝８ｉ７．４３（Ｉｆ
（浄ｑ、、　Ｊ＝８　、２　）り７．５８（１１−１，
ｄ、Ｊ＝２）。

製造例２７−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ−（
ｂ）ビラン２．２−ジメチル−７−二トロー２Ｈ−４ンゾ−〔ｂ）
ビラン（４０，１Ｊ　Ｕ　Ｎ　、このものの製造は英国
％軒第ｘ、ｓ４ｓ、ｚｚｚ４に開示されている）、氷酢
酸（２ＵＯＩｄｌ、無水酢酸（１２０ｄ）及びＶｔ解銑
鉄粉末８８＃）’１１２０ｔｌ：で１６時間攪拌加熱し
友。水で希釈し、クロロホルムで抽出し、有機層を水及
び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させる
ことにより粗製ガム状物質を得、これを濃度勾配技術に
て酢酸エチル−６０〜８０℃石油エーテル混合物を用い
る７リカゲルカラムクロマトグラフイーにかけた。ＴＬ
Ｏで均質の画分を合せ、６０〜８０℃石油エーテルから
再結晶することによシアーアセトアンド−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−ペシゾー（ｂ）ビラン（５，２７，９）　
ｋ融点８０〜８１℃の白色針状晶として得友。

ｎｍｒ（ＯＤＯｌｍ　３１．３９（６ｔ（）、２．１２
（３Ｈ）。

５．４８（１１−１，ｄ＃Ｊ＝ＩＯ）、６．２１（１１
（、ｄ。

Ｊ　−１０）　、　６．７６−７．３４　（３８、ｍ　
）　、　８．９５　（Ｉ１１〕０元素分析：理論値（分
子ｔ　００ａｌ−１１ｓＮＯａ　）　：０．７１．８７
；Ｈ，６９６；Ｎ、６．４５゜実験値：０．７２．０１
）；Ｈ，７，１１；Ｎ、６．２３％。

氷酢誠（２９／ｄ）に溶解したこのアセトアミドベンゾ
ビラ／（５，１７，９）に発煙硝酸（１，７ＬＩＩＩＩ
Ｊ）を、ＯＣで攪拌しながら滴下した。水で希釈し、酢
酸エチルで抽出することりこより黄色固体（６，６３ｇ
）を得、このものを銀度勾配溶離技術にて酢酸エチル−
６０〜８０℃石油エーテル混合物を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ友。

最も極性の低い成分を再結晶することにより黄色針状晶
としてエタノールからの融点１４８〜１５０℃の７−ア
セトアミド−２，２−ジメチル−６−＝）Ｏ−２ｔ（−
ベンゾ−（ｂ）ビラン（１，８Ｕ＃）ケ得た。

ｎｍｒ（ＯＤＯＩｓ　）１．４７　（６Ｈ）、２．２８
（３Ｈ）ａ５．７２（１）（、ｄ、Ｊ＝ｌ（１〕　、６
．３３（１＃−１、ｄ、Ｊ＝ｌＬｌ）７．９３（１１４
，）、８．２５（１１１，）。

元素分析：理論１しく分子駿０．１ＨｕＮｚ０４）　：
　０　。

５９．５４；　　日　、５．３８；Ｎ、１０．６９．　
１す（−験イｉ：ｏ。

５９．６１　；Ｅｌ、５．４１　；Ｎ、１０．６９％。

ジメチルスルホキシド（２５１１＋Ａ）及び水（０２５
ｉｕ　）に溶解したこのニトロ化合物（１，８０，９）
に強攪拌下でＮ−プロムスクンンイミド（２，＋７＃）
Ｔｈ１回で添加した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
ることにより黄色固体（２，５９＃　）を得た。

少量をエタノールがら再結晶することにより融点２０５
〜２０６℃の黄色針状晶として７−アセトアミド−トラ
ンスー３−ブロム−３，４−ジヒドロー２．２−ジメチ
ル−６−二トロー２Ｂ−ベンゾ（ｂ）　　ビラン−４−
オールを得た。

ｎｏ　ｍ、ｒ（ＯＤＯＩｇ）１．４５（３Ｈ）、１．６
３（３Ｈ）＋２．２５（３１−ｊ）、４．０７（１１−
１，ｄ、Ｊ＝９３．４．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９３，８
，０８（ｌ）１）、８．４１（１８３゜１０．３１（Ｉ
ｔ（）、元累分析＝ｆｊＵ論値（分子ｍ’ｏｔａＨｔｓ
ＢｒＮｎＯｓ　）　：　０，４３．４５　：Ｈ，４，１
８；Ｎ。

７．８０ｉＢｒ、２２．２８．実験値：０，４３．９９
；Ｈ、４，３９；Ｎ　、　８．３５　；Ｂｒ２２．υ２
比。

このブロムヒドリン（２，５Ｕβ）、水酸化ナトリウム
ペレット（４，００１１）、水（２０ｍｌ）及びジオキ
サン（ＩＵＵｍＺ）１に室温で４０分間攪拌し友。水（
ｌｊ）で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより粗製
黄色固体＜２．００１）ｋ得几。

製造例３６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−７−二トロー３．４−エビキン−２Ｈ−ペンゾ〔ｂ
訃〕ピラン水（１，４８ｍＡ　３　′を含有するジメチルスルホキ
シド（１００ｍｅ）に溶解した６−アセドアミド−２，
２−ジメチル−７−二トロー２Ｈ−ベンゾ（’ｂ）ビラ
ン（１０，７８，９、このものの製法は英国特許第１．
５４＆；２２２号に開示されている］に強攪拌下で新し
く再結晶し７ｔＮ−ブロムスクシンイミド（１４，５９
，９，）を添加し友。水（７０ＯＮ）で希釈し、澹過し
、得られた固体を乾燥させることにより黄色固体（１４
，０６、＋７　）として６−アセトアミド−トランスー
３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−２Ｈ−ペンゾ（ｂ）ビラン−４−オール金慴
友。エタノールから再結晶した少量試料は融点１９８〜
２００℃であり几。

ｎｍｒ　（ＯＤＯＩｇ　／ＤＭ、８０ｄ６　）　　δ１
．６２　（３［（）。

１、７９４３日）、２．３７（３Ｈ）、４．２７（１個
の交換可能なＨ，ｍ３次のものと１複、４．３５（ＩＨ
。

ａ、Ｊ＝９３，５．ｏｌ（Ｉｔ（、ａ、Ｊ＝９）ｊ７、
８３　（Ｉ　Ｈ）　、　８．５６　（Ｉ　Ｈ）　、　Ｉ
　Ｏ，０２（１個の交換可能なＨ，ｍ）、元累分析：理
論値（分子１１０１３ＨＨＮ２０５Ｂｒ）：　０　、４
３．４７　；Ｈ，４，２１；、Ｎ、７．８０．実験値：
０，４３．７Ｕ；Ｈ，４，３７；Ｎ、７．４６％にのブロムヒドリ、ン（１４，０ＳＭ＋）、水酸化ナトリ
ウムペレット（１４、ＯＵ＃）、ジオキサン（７５ＯＮ
）及び水（１４０１＋１６）を室温で３時間攪拌し友、
半容積を蒸発させ、水（ｌｊ）を添加し、酢酸エチル（
３Ｘ５００ｄ）で抽出し、合せた有機層を水及び食塩水
で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去することにより赤色ガ
ム状固体（ｌ　］、　１２ｇ）ｔ−得た。エタノールか
ら再結晶することにより融点１５６〜１５８ｃの黄色固
体（５，９２Ｎ＋として６−アセトアミド−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−７−二
トロー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビランを得几。

ｎｍｒδ（ＯＤＯＩｓ　Ｊｌ、２７　（３ｔ（）　、　
１．６０　（３１（）　。

２．２５　（３Ｈ）、３．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４３
，３．９８（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝４）、７．８２（ＩＨ）
、８．７７（ＩＨ）。

１０．０５（１１−１３゜母液を仕上げることにより追加量のエポキシド（０，７
４ｇ）￥１−得た。

元累分析：理論値（分子１０ｔｓＨｓ４Ｎｚｏｓ）　：
　０　、５６．１１；Ｎ、５．０７；Ｎ、１０．０７゜実験値：０，５”５．９２；Ｈ，５，２７；Ｎ、９．８
２％。

製造例４６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ブロム−４−ヒドロΦシー２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ビラン製造例１の３−ブロム−４−ヒドロキシ化合物の製造の
類似方法により表題化合物を製造し、粗製結晶性固体と
して得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｍ）：　　δ　１．３５（３Ｈ，ｓＪ
ｌ、５３（３Ｈ，ａ）３．２２（２ｔ４．ｍ）４．００（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝９１−１ｘ３４．７７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ）６．５１　（１１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ３７．０３（ｌｔ
ｌ、ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．３０（１）（、狭い　ｍ）。

製造例５６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメテルー３
，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン製造例４の粗製結晶性固体（１０，２７ＪＩ）ｔジメチ
ルスルホキシド（５Ｕｌｉシ）に溶解し、１時間要して
水素化ナトリウム（１，０６，９，８０％油中分散液ン
で処理し次。得られた物質を、水を温潤し酢酸で抽出し
た後、実施例９においてこのまま使用し次。

製造例６ローアセトアミド−トランスー４−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−３−オール６−アセトアミド−３，４−エポΦシー３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−二トロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン（１，０，９）　−ｉ乾燥エタノールＣ１５Ｃ
１５Ｏに溶解し、３時間要して冷却下でアンモニアで飽
和させた。反応混合物を室温で５日間攪拌し、蒸発させ
た。粗製残渣全クロマトトロン（８０Ｘ酢酸エチル−ペ
ンタンから２０％メタノール−酢酸エチルの濃度勾配溶
出〕で精製することによりｆｆ題化合物（４１Ｏり）を
得た。

その少量を坦酸坦に転換し、エタノール−ジエチルエー
テルから再結晶した。融点２５８〜２６１℃。

元素分析：理論値（分子量自ｓ　ＨＨＮｓ　０５０１　
：　０　。

４７．０；Ｈ，５，４７；Ｎ、１２．６６；０１．１０
．７２゜冥験値：０，４６．９２；Ｈ，５，５８；Ｎ、
ｘ２．１９；０１．１０．７４％製造例７ツーアセトアミド−トランス−４−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２＃２−ジメチル−６−二トロー２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−３−オール７−アセトアミド−３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−二トロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン（０，７６＃　）　’ｔ−乾燥エタノールに溶
解し、乾燥アンモニアで飽和し、室はで２１時間攪拌し
た。蒸発にＪ、り粗Ｍ混合物を得、このものをクロマト
トロン（濃度勾配溶離にてペンタン−酢酸エチルを使用
）で１′＃絢すること昏こよυ表題化合物（２，８０１
１１９）を得た。

実施例１トランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）　　ピラン−３−オール（化合物１）０！Ｈ，Ｎ０ＯＯＨ３６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）　　ピラン（１，
０１，９）’！！”３０％エチルアミンのエタノール中
溶液（ＩＵプ）中で室温で４日間攪拌した。

蒸発により褐色ガム状物質（１，２０＃）を得、これは
放置すると固化した。

この固体（４２３ｇ）、無水酢酸ナトリウム（１４Ｏ１
％＋３及び無水酢酸（８Ｍ）１−水分を排除しながら３
５〜４０℃で３時間加温した。

冷却後、混合物管氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した
。これを水及び食塩水で洗浄し、ＭＩＩ８０゜で乾燥さ
せ、蒸発させることにより油状物質（４１０ｍ９　）　
’！ｉ−得、このもの全クロマトトロン（２ｍシリカゲ
ルＨＦ１１８４板；溶媒流：ｍ′６継／韻）を用いるり
ロマトグラフイーにかげ友。４０％酢酸エチル−石油エ
ーテルで溶離することにより、出発物質に加え、表題化
合物（２３０ｍ９　）　ｅ得、このものを酢酸エチルか
ら再結晶し友（２１０〜）、融点１６８〜１７０℃ ＩＲ（ヌジョール）３３００．．２２３０．１６２０副
−１マススヘク）　”　（１ｉｌ−Ｉ　−）　Ｍ　　ａ
　Ｍ／　”　２８８　Ｋ　テ元素分析：　０１＠Ｈ＊ｏ
ＮａＯｓの理論値：０．６６．６５；）１，６．９９；
Ｎ、９．７２冥験値：　　０．６６．７６；Ｉ−１，７
，Ｕ３；Ｎ、９．７３％実施例２トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ピラン−３−オール（化合物２）０１（ｓ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２）（−ベンゾ（ｂ）ビラン（１０，
０１１）ｉエタノール（２ｏｍｅ）及び水酸化アンモニ
ウム溶液（５ＵＩＩＩＡ）と室温で４日間攪拌した。蒸
発により黄色ガム状物質（１０，１，９）を得、これは
放置しておくと固化した。

この固体（１，０＆）、無水酢酸ナトリウム（２，ＯＵ
、？）及び無水酢ｕ９１（２ｏｍｌ）ｋ室温で５時間攪
拌し九。混合物を水Ｖこ注加し、酢酸エチルで抽出した
。このものを水及び＊塩水で洗浄し、ＭＪ８０４で乾燥
させ声。乾燥剤の除去及び蒸発により固体を得、このも
のをクロマトン（２馴シリカゲル旧−板６．・“Ｌ溶媒
流ｔ　６　ｍｌ／　ｍｊｒ　、）を用いるクロマトグラ
フィーにかけ、濃度勾配技術を用いて酢酸エチル−ペン
タンで溶出させることにより粗製表題化合物を含有する
両分を得た。この物質を酢酸エチルから再結晶すること
によシトランス−４−Ｎ−７セチルアミノー６−シアノ
ー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１４−ベン
ゾ（ｂ）　　ピラン−３−オール（２０８睨］を融点２
０３〜２５０℃の結晶として得几。

ＮＭ几（ＯＤ　０１　ｓ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６　）
　　１−２５（３Ｈ＋　＊　）　Ｕ１．４７（３Ｈ，ｓ
　）、２．０’８（３Ｈ，ｓ）、３．６０（ＱｓＪ　＝
９．５　Ｈｚ　）　＠　４．９３　（Ｑ　Ｉ　Ｊ　”　
９　＋　８　Ｈｚ　）　ｓ５．２４　（ｄ　、Ｊ＝５　
Ｈｚ　）　ｓ　６．８６　（ｄ　ｓ　Ｊ＝８１ｚ）　−
７，４３（ｑ　、　Ｊ＝８　、２　　Ｈｚ）上のものと
東なッテ７．５０（ｄ、Ｊ＝２　Ｈｚ）８．００（ｄ、
Ｊ＝８　Ｈｚ）。

元素分析　０１４１’１１６Ｈ１０３の理論値：０　６
４．６０；［−１，６，２Ｌｌ；Ｎ、１０．７６実験値
：　　０，６４．５１；）１，６．２１；Ｎ、１０．７
８％実施例３トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール（イし合物６）ｈ３トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール（１，
１９ＩＩ、対応する３、４．−エポキシドをエタノール
性水酸化アンモニウムで処理することにより製造）、水
酸化ナトリウムペレット（０，２ｇ）及び水（１０ｎｌ
）’ｙクロロホルム（２０ｎｌ　）と共にＮ、雰囲気中
で０．５時間攪拌した。塩化フロＡプロピオニル＜　０
．５１　ｍｌ　）　１ｋ　１回でｔｌｒ’ａカロし、混
合物’ｉ　０．５時間強攪拌した。層分離し、次いで更
に水性層をクロロホルムで抽出し友。合せた有機抽出物
を水及び＊塩水で洗浄し、　ＭｇＳＯ３で乾燥させ友。

濾過し、溶ｉｔ−蒸発させることをてよｐ１マススペク
トル試験によりｍ／ｚ　３３４．Ｕ３２１に分子イオン
を有する薄黄色固体（１，ｌ　Ｏｇ）とシテブロムアミ
ドを得九。

水素化ナトリウム（ｘ７７ｉｖ、８０％？由中分散液）
の乾燥テトラヒドロフラン（２ＱｆｆｌＪ）中攪拌懸濁
液に、乾燥テトラヒドロフラン（２０１ｎｌ　）に溶解
し次上記粗製アミド（１，ｏ４ｇ）を２分間で溶解し几
。混合物としてゆっくり生成し友白色１ｍｌ体音室温で
４．５時間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し
、水及び食塩水で洗浄し、ＭＩＩ８０４で乾燥させ、Ｐ
遇し、蒸発させることにより表題化合物を酢酸エチルか
らの融点１９４〜１９５．５Ｃの結晶（２４０ｎｌｌ；
／　）として得几。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩ３及びＤＭ８０ｄａ　）１．３０（３
Ｈ，ｓ）。

１．５Ｕ　（３Ｈ，＊　）、　３．１３８（１１４，ｄ
　、　Ｊ＝９１−１ｓ）　。

４．８３　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｍ−Ｄ２０で父換可能）、５
．１−Ｕ（ＩＨ，ｄ、Ｊ”＝９　９Ｈｚ）、５．７１（
ＬＨ，Ｑ＊Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３４（ＩＩ（、ｄ、
Ｊ″７　Ｈｚ　）　ｓ前のものと重なって６．３６　（
ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　。

６．２６　（ｌ）ｌ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）　１７．４３
（ＩＨＩＱ　１９　、２Ｈｚ　）　、前のものと重なっ
て’７．５１　（ｌ　Ｈ、ｄ。

Ｊ＝２ｔ（ｚ　）　、　７．７５　（ｌＨ，ｄ　、　Ｊ
＝９ｔ（ｚ　）。

冥流側４トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ビラン−３−イルアセテート０口ｓＯ日２ＮＯＯＯＨ。

ＯＨ。

６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２１１−ベンゾ（ｂ）　　ビランをエ
タノール性エチルアミンと共に攪拌することにより得た
生成物を少賛のピリジンを含有する無水酢酸中で１６時
間還流加熱し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン酢
酸エテルから再結晶することにより表題化合物を融点１
２５〜１２８℃の結晶として得た。

エル（ＫＢｒディスク）２２２５．１７４５゜１６５５
ｃｍ−’ 元素分析：理論値（分子１ｍ−０１ｓ口ｚｓＮｇｏｉ）
：０．６５．４］　；Ｅｌ、６．７１；Ｎ、８４８゜実
験値：　　０，６４．９７；Ｈ，６，６２；Ｎ、８．３
９％冥胞例５トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミノ−６−ジ
アツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１４−
ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール６−ジアツー３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ
・−ベンゾ（ｂ）　ビラン（１，υｏＮ）’ｅ、４０％
メチルアミン水溶液（１，９６，ｆ）會含有するエタノ
ール（３０継）中で３．７５日間攪拌し友。蒸発させる
ことによりガム状物質を得、このもの’１ｉ２Ｎｆｆｌ
酸に溶解し、エーテルで抽出した。＃溶融を１０％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性化し、遊離したアミノを酢酸
エチルで単離した。

粗製メチルアミノアルコール（０，７＃　）ｔ−無水酢
ＩＲ（２４ｍｌ　）中で無水酢酸ナトリウム（１，４ｆ
）と共に室温で４８時間攪拌し危。固体が生成し、これ
ｔＦ取した。Ｐ液全りロロホルム中に取り、水及び飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄した。クロロホルム
層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ｐ過し、固体残渣
を＃発させることにより表題化合物（１００ｍ９　）を
融点１９７〜１９８℃の結晶として得九。

マススペクトル（ｌｌｉ：Ｉ）：　Ｍ　　−１−１２０
，２５６，１２３３にて元素分析：理論値（分子曾０１□ｔ［ＨＩＮ２０３１　
：０．６５．６８；Ｈ，６，６１，Ｎ、１０．２１゜実
験イＩ白［：０，６５．６０ｉｔ（，６，６３；Ｎ、１
０．１３　％実施例６トランスー４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２１４−ベンゾ〔ｂ
〕　ビラン−３−イルアセテートＯｆ（ａ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ□ルー
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）　　ビランをエ
タノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌することによ
り得た生成物を無水酢酸ナトリウム及び無水酢酸で室温
で２４時間処理したところ一表題化合物が酢酸エチルか
らの融点１８１〜１８３℃の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ　）δ　１．３３　（６Ｈ、＊　）
２．０３（３Ｈ，ｓ）２．０９（３日、ａ）４．８９　（ｌ　ｔ（、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈ２）５．２２
　（、Ｉ　Ｈａ　ｔ　、　Ｊ＝　９＊９Ｈｚ３６．０７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ３６．８５（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．３２　（ｌ　Ｉ（Ｉ　ｑ’ｊ　Ｊ：１Ｂ　、’２Ｈ
ｚ　）１））のと重なって７．３７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）製造例７トランス−４−Ｎ　−フロピオニルアミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒ１−′ロー２．２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）　　ビラン−３−オール生成物（０，４６、
ｆ　、　６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕　ビラン
をエタノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌すること
によりＥｌ造】及びトリエチルアミン（０，３１１３に
一ジニトロメタン中でＯＣで０．５時間攪拌し友。塩化
プロピオニル（０，２０，９）を添加し、反応混合物を
０℃に冷却しながら更に０．５時間攪拌し皮。反応混合
物を室温に戻し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥し友。乾燥剤を除去し、蒸発させ
ることにより固体を得、このものを酢酸エチルから再結
晶することによ９表題アミド（１４７■）を融点１１５
〜１１７℃の結晶として得几。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ）δ　１．２４　（３Ｈ、ｔ　、　
Ｊ＝ｆ３　、８ｔ（ｚＪｌ、２３（３８，ｓ）１．５０（３１−１，ｓＪ２．３８　（２Ｈ，Ｑ　、Ｊ＝８．８Ｈ幻３．６５　　
（１１（、ｄ　、Ｊ＝９１（翼）４．２７（ＩＨ，交換
可能）５．０５　（ＩＨ，ｔ　　、　Ｊ＝ｇ　。

８　Ｈｚ　、Ｄ１０９換にョクｄ、Ｊ＝９Ｈｚに崩壊）。

６．１３　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　。

交換可能）。

６．８８（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−８Ｈｚ３７．４５（ＩＨ，ｑ、Ｊに８゜２Ｈｚ）７．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ篇）実施例８トランス−４−Ｎ−Ａシリルアミノ−６−ノアノー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２８−ベンゾ（ｂ）
ビラン−３−オールＨ３生成物（０，５１Ｅｌ　、　６−ジアツー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ビランにエタノール性水酸化アンモニウムを
作用させることにより得７ｔ）及びトリエチルアミン（
０，３２１Ｍ　）をジクロルメタン中で０℃で０１５時
間攪拌し次、塩化バレリル（０，２８ｍｌ　）’を添加
し、反応混合物′ｔ−０℃で更に０．５時間攪拌した。

混合物を室温に戻し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ次。乾燥剤及び溶媒な除
去することにより固体を得これを酢酸エチル−ペンタン
から再結晶させることにより表題アミド（０，２４１）
を融点１５８〜１５９℃の結晶として得几。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ　）δ　０．９５　＜　３　）１　
、不規則　ｔ）１．２６（３ｔ（、ｓ）及び１．５０（
３Ｈ，ｉ）、前のものと重なって１．１５−１．９０（
４Ｈ，ｍ）２．３４（２Ｈ，不規則’　ｓ　Ｊ　＝　７
Ｈｚ３３．６１　　（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝９Ｈエ　］４
．２５（ＩＨ，ｍ）５．０５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ３６．０８　（１
Ｂ、ｄ　　、Ｊ＝８８ｚ）６．８７　（１８，ｄ　、　
　Ｊ＝８）１ｇ　　）７．４４　　（１ｋｉ　　ａ　　
ｑ　　ｍ　　Ｊ　＝ｓ　　＃　　２　Ｈπ）下のものと
重なる。

７．５３（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）元素分析：理論値（分子量０１１日ｍｓＮ＊Ｏｓ　）　
：０．６７．５３；Ｉ（，７，３３；Ｎ、９．２６゜冥
験値：０．６７．８４　；　ｌ（、７，４６；　Ｎ　、
　９．５１％実施例トランス−４−アセチルアミ／−５−り＊ルー３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）　　
ピラン−３−オールＨＮＯＯＯＨ。

６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２０−ペンゾ（ｂ）　　ピラン（３，
Ｌ）ＩＩ）、水醸化アンモニウム溶液（１５，５μ）及
びエタノール（６，０７１ＬＪ）ｔ”室温で３．７５日
間攪拌し丸。蒸発により固体を得、このものｔ酢酸エチ
ル中に取った。有機相ｔ−５Ｎ塩原で抽出し、水性相ｔ
　Ｉ　Ｌｌ　’Ａ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した
。酢醪エチルで抽出し、無水＠酸マグネシウムを乾燥さ
せ、テ遇し、蒸発させることにより４−アζノー３−オ
ール（１，７４Ｎ　）ｔ−得几。

粗製アミノアルコール（０，５，９）及びトリエチルア
ミン（０，３６１１１Ｊ）’ｔジクロルメタン（１５ｍ
ｊ）中で０．５時間攪拌した。塩化アセチルｔｏ、１５
ｍ１ｉｔ”、ｏｃに冷却しながら１回で添加し、反応物
を更に０．５時間強攪拌し友。反応混合物ｔ−車室温で
戻し、水及び食垣水で洗浄し、無水硫駿マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、蒸発させた。かくして得られ次組製
固体を酢酸エチルから再結晶することによｐ表題化合物
（１３Ｌ）Ｉｖ）を融点１８６〜１８８ｃの結晶として
得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｇ　）δ１．２３（３Ｈ，ｓ）１．４
７（３Ｈ，ｓ）２．１５（３８，ａ）３．６０　（１８ｊｑ　、Ｊ＝９．３Ｈｘ）４．２０　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝３Ｈｚ）４、９７　（Ｉ　Ｈ、ｔ　
、　Ｊ＝＋８．８Ｈｚ３５．８５（ＩＨ，ｍ）６．７７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）７、０５−
７．３０　（２Ｆ（、ｍ　）実施例１０トランス−６−アセチル−４−Ｎ−アセチルアンノー３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２８−ベンゾ（ｂ
）　　ピラン−３−オールＨＮＯＯＯＨ。

３−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
ａ、４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ）ピラン（２，ｔ
ｌＮ、英国特許８１，５１１．１８７号の実施例１に記
載したように製造）をエタノール（１００１１１４）に
溶解し、アンモニアで飽和した。

溶液を室温で７２時間攪拌しに０蒸発により白色固体を
得、このものを、実施例９の４−アミノ−３−オールを
精製するために使用したのと同一の酸−堤基処理にかけ
た。

かくして得られ九アルコール（０，７５Ｎ　）　ｖｉ−
ジクロルメタン（２−ｏμ］中でトリエチルアミン（０
，４４１ＭＪと共に０．５時間攪拌し几、［化アセチル
Ｃ０，２４ｍ１）を０℃に冷却しながら１回で添加し、
攪拌を０．５時間続けた。溶液を室温に戻し。

次いで水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。濾過及び蒸発にょｐ固体を得、これを酢酸
エチル−ペンタンから再結晶することにより表題化合物
（２１ＪＯ＃）を融点１８２〜１８３℃の結晶として得
た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ）　　δ１．２５（３ｋ（、ａ）１
．４７（３Ｈ，ｉＪ１．１８（３Ｈ，ｍ）、　２．３０　（３１（、ａ　）３．６０ロ１ａ　Ｑ　ａ　Ｊ”　９　ｅ　５　ＨＺ　）
４．９６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９．９）１ｇ）５．２１　
（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝５８ｚ３６．７８　＋ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）ｚ７６　（Ｉ　Ｈ−ｑ　、　Ｊ　”　８　ａ　３　Ｈｚ
　）下のものと重なる７、８３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ３８．０４（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝９１４工］マススペク）ル
　（Ｂｌ）Ｍ　　、Ｍ／Ｚ２７７゜１３１１にて理論値　０．、Ｈｌ、ＮＯ４：　２７７．１３１４実施
例トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ゛）−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−二トロー２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ビラン−３−オール製造例６の化合物（２１
０η）、水酸化す）　１７ウム（３０〃ダ］、水（２，
５１＋ｌＪ　）及びクロロホルム（７ＭＢ　）　’に一
緒に攪拌し、次いで塩化アセチル（５８１ダ）を添加し
た。反応混合物を０．５時間攪拌し、水（ＩＯＸＩＩＪ
Ｊ及びりｏ　ｏ　ホ／Ｌ／　Ａ　（ｌ　Ｕ　ｍｌ　）を
添加し、層分離した。水性相を更にクロロホルムで抽出
し、有機層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。乾燥剤及び溶媒を除去することによｐ黄橙色固体を得
、このものを酢酸エチルから再結晶することにより表題
化合物（４ｓダ）を得た。融点２４４〜２４６℃ ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、−ＤＭＳＯｃｔ＝　　）δ１．２３
（３Ｈ，ａ）１．４５（３Ｈ，ｓ）２．０３（３Ｈ，ａ）２．０９（３日、ｓ）３．６０（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝９．５８り４．８７＋Ｉｆ（、ｔ　、Ｊ＝９．９Ｈｚ３５．３７（
ＩＥ（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）７、３０　（ｌ　Ｈ、ｓ　
　）７、５８　（ｌ　［（、ａ　　）８．１７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）９、　８　４　　（ｌ　　）Ｊ　　、　　纂　）＋Ｙス／（ベクトル　（ＥＩＩ：　　Ｍ　　、Ｍ／Ｚ　　
３３７゜１２７９にて理論値：　　０１ｇ１（ｔｅＮｓＯａ　：３３７．　１
２７４実施例トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−二トロー２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ピラン−３−オールＨＮＯＯＯＨ３製造例７の化合物（９０ＩＮｇＪ及びトリエチルアミ／
（０，０４ｗＬｌ）’ｅ）リフＣ１／Ｌ／メタン＜１０
ｍ１）中で室温で０．５時間攪拌した。塩化アセチル（
０，０２７ｄ）を、０℃で冷却しながら反応混合物に添
加し、添加後攪拌を０．５時間続げた。

反応混合物が室温に戻つ几後、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
から再結晶することにより表題化合物（２４ｍ９）を融
点２５６〜２５９℃の結晶として得九。

マススペクトル　（ＢＩＢ：　　Ｍ　　−Ｈ，Ｏ，Ｍ／
Ｚ３１９．１１７１にて理論値　０１ｓｔｊ７Ｎｍｏｉ　：　３１９．　ｌ　１
６８実施例トランス−４−クロルアセチルアミノ−６１−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−、）タテルー２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−３−オールアミノアル；−ル（４，０ｇ、６−ジアツー３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ツメチル−３，・１−エポキシ−２ｔ
ｌ−ベンゾ（ｂ、ｌピランをエタノール性水酸化アンモ
ニウムと共に攪拌することにより得た）及びトリエチル
アミン＜２．５５？Ｉｊ）’ｔジクロノＪ・メタン（１
２０°Ｊ）中で０．５時間攪拌した。塩化クロルアセチ
ル（１，４５Ｍ１を、ｏｃｙｃ冷却しながら１回で添加
し、反応混合物を更１ｃ　０．５時間攪拌した。反応混
合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液をＰ遇し、蒸発さぜることによｐ灰色固
体を得た。酢酸エチルから２回再結晶することにより融
点１９６〜１９７℃の表題化合物（１，４８Ｎ　）を得
ｍ。

ＮＭ几（ＯＤＯＩ、　＋ＤＭＩ９０ｄ６）　　Ｊｌ、３
８（３Ｅｊ、ｓ）１．５１（３Ｈ，ａ）３．６０　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９８ｚ　）４．１４（２
Ｂ、ａ）４．９０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）６．８１　（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　ＪＷ９　、Ｈ！　）７、３０−７．５７　
（２Ｈ、ｍ　）８．４６（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。

実施例１４４−アセチルアミノ−６−ジアツー２，２−ジメチル−
２Ｈ−４ンゾ〔ｂ〕ビラン実施例２の化合物（０，５ＩＩ）及び水素化す）　ＩＪ
ウム（０，０５８Ｎ、８０％油中分散ｇ）１：乾燥キシ
レン（５０１ｄ　）中で窒素雰囲気中で４８時間還流加
熱し友。冷却後、水（２６ｉｅ）を慎重に添加し、層分
離した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。・濾過及び蒸発によりガム状物
質を得、このものをクロマトグラフィー（クロマトトロ
ン、濃度勾配ｍｍ、酢酸エチル−ペンタン、２Ｍシリカ
ゲル、６ｒｎｌ／ｍｍ）にかげることにより第一画分中
に表題化合物（２３０９）を得、これをジエチルエーテ
ルから融点１４６〜１４７℃の針状晶（６５η）として
得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｇ）６１．５０（６Ｈ，ａ）２．２３
（３Ｈ，ｓ）６．３７（ＩＨ，ｓ）６．９ｔ）（ＬＨ，ｄ、Ｊ−＝９日２）重なって？、Ｕ
Ｏ（ＩＨ，ｍ）７．４５　（Ｉ　Ｈ＃　Ｑ　ＩＪ　−９−２Ｈｚ　）下
のものと重なる７、５２（ＬＨ，ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ）実施例１５トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−４−メトキ
シアセチルアミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ピラン−３−オールアミノアルコール（４，３７，９，６−シアツー３．４
．ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン上エタノール性水酸化アンモニ
ウムと共に攪拌することにより得た】及びトリエチルア
ミン（２，７９，ｆ）’１７クロルメタン（３０継）中
で０．５時間攪拌した。攪拌した溶液を０℃に冷却し、
塩化メトキシアセチル＋　２．１８　Ｎ　）を１回で添
加し、反応混合物を更に０．７５時間攪拌し、室温に戻
し迄。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させるこ
とによシ固体を褥、これを酢酸エチルから再結晶するこ
とにより融点１６２〜１６３℃の表題化合物（３，０１
ｇ）’ｉ−得友。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ）Ｊ　　１．３０（３ｔ（、ｓ）１
．５２（３Ｅ（、ｓ）３．４８（３Ｈ１ａ）３．６７　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ）４．０７（２
Ｈ，ｓ）５．１０　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝９．９Ｈｚ）Ｄ、Ｏ交換
によりα、Ｊ＝９出に崩壊６．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９ＨｘＪ下のものと重なる６、９５−７．ＵＵ（ＩＨ，ｍ。

交換可能ン７．５０（１［（、ｑ、Ｊ＝９，２Ｈｄ７．５５　（Ｉ
　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ）上のものと重なる実施例トランスー６−シアノー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−チオアセチルアミノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
　　ビラン−３−オール英施例２の化合物（５２０１Ｗ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ
試薬（４４４ｍｅ　）　ｋ乾燥トルエン中で１時間還流
加熱した。蒸発により泡状物質を得、このものを４５１
！のシリカゲル上濃度勾配溶離において１０％までのエ
タノールを含有するクロロホルムを用いるクロマトグラ
フィーにかけた。所望の物質（０，６４，９）ｅ含有す
る両分を合せ、クロマトトロン（２朋シリカゲル、クロ
ロホルムｉｆ！：９ｍＡ／韻）ヲ用いるクロ了トゲラフ
イーに再贋かけることによシ粗住成物（１１０ηンを得
、このものはへキサンで粉末化することにより表題化合
物を融点１７６〜１８０℃の黄色固体（６８１１１＆）
とじて得た。

実施例１７トランスー６−シアノー４−ホルミルアミノ−３，４−
ジヒドＯ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラ
ン−３−オール６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２７ジメチルー３
．４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）　　ビランをエタ
ノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌することにより
得た）を蟻酸（１５ｍシ）及びピリジン（１１７１Ｊ）
中で１９時間還流加熱した。冷却した溶液を水に性別し
、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

濾過及び蒸発により橙色油状物質を得、これをクロマト
グラフィー（クロマトトロン、シリカゲル２關上、酢酸
エチル−ペンタン濃度勾配溶離、流値９１ａ／脂、２Ｋ
かげ、酢酸エチルから再結晶することにより融点２２８
．５〜２３０．５℃の表題化合物（２２０１＋な）を得
九。

−＝ｒススペク）＃　　Ｍ４−　　、Ｍ／Ｚ２４６．０
９９２にて理論値：　ＯｓｓＨＩ４Ｎｚｏｍ　　２４６
．Ｉ　Ｕ　０４゜薬理学的データ収縮期血圧’ｉ　１．　Ｍ、　０１ａｘｔｏｎ　、　Ｍ
、ＧＩＰａ　ｌ　ｆｒｅｙｒｎａｎ　、　　）Ｌ　ｆｌ
、Ｐｏｙａｅｒ　、）Ｌ　Ｌ、ｗｈ口ｉｎｇ　　。

Ｂｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　３７゜１７９（１９７６）によｐ記
載され九尾錠方法の一部修正法に、１．Ｄ記録し九。Ｗ
＋ＷＢＰ記録計８００５型を用いて脈搏金表示し迄、金
側足前にラットを高温環境（３３，５±０．５℃）下に
重ぎ、次いで拘束鑑へ移し友。血圧の各決定は少なくと
も６回の読み取りの平均値であつ窺。１７０ｗＨ＃の収
縮期血圧を有する自然発生的高血圧性ラット（１２〜１
８週令〕ｔ−高血圧とみなした。

実施例１の　　　投与後時間　収縮期血圧の　　６搏度
数の化合物１　　　　　（時間）　　変化率　焉に化率
　比６匹のラット　　　　１　　−２２±５　　　−６
±７投与１１η／９０２　　−１９±３　　　−２±３初期血圧２３４±７ａＪ８，９　　４　　　−１３±２　　　−
６±３６　　−２７±４　　　−７±４初期心搏度数４６７±１９回　　２４　　　−７＋：４　　　　−６
±１冥Ｍｆｌｌ　２　（ｉり　　　　　　投与後時間　
収縮期血圧の　　６搏度数の化合１１ｍ　２　　　　　
　　（時間］　　変化率（％ン　　変化率（％）０２　　　　　　　−３８±４　傘　　　　　　　ｌ　±
４初期血圧４　　　−３６±２−・　　−４±５１９９±６ｓａｌ（ｇ６　　　−３０±１　　　−Ｉｔ）±４５０２±８回／
分＄　１匹のラットは測定可能な脈搏を示さなかつ次。

一＄　２匹のラットは測定可能な脈搏を示さなかった。

毒性上記試験において何ら毒性は観察されなかった。

（金　　１月）　　　　　　　　　　　　　　　昭和り
８年７月７　日特許庁４官　殿１、事件の表示ｑ早　願昭ケ？−第Ｆｇ３’ｆａ　　号２、を口Ｈの名
称シ１ミ　／ｒ４Ｌ　４ヒ　　、　を勿３、補正をする者事件との関係　出滑皇人居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル特
許庁長官　　殿１、事件の表示特願昭５８−第　８８３４０　　号２　発明の名称活性化合物３　補正をする者事件との関係　出願人氏名（名称）　　ビーチャム・グループ・ビーエルシー
４、代　理　人居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル４
１“６の日付昭和　　年　　月　　日（発送）５、拒絶
理由通知６６補正により増加する発明の数ｐし７、補正の対象　明細書（特許請求ｏｍ詳細な説明）補
正の内容１．特許請求の範囲を次の通り訂正する。

Ｉｒ（１）式（ＩＨｔｇ　−Ｎ−ＣＸ−Ｒ７４（Ｉ）〔式中、Ｒ８及びＲ２の一方は水素であり、そして他方
はＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカ
ルボニル、Ｃｌ−６アルキルカルボニルオキ／、Ｃ１−
ｂアルキルヒドロキシメチル、ニトロ。

シアノ、クロル、トリフルオルメチル、Ｃ１−６アルキ
ルスルフイニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル。

Ｃ１−ｂフルコキシスルフイニル、Ｃ＋−６フルコキシ
スルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミン。

Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ＋−６アルキ
ルーチオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシーチオカルボ
ニル、Ｃ１−６アルキルーチオカルボニルオキシ＋’Ｃ
１−６アルキルーチオールメチル、ホルミルホマタハアミノスルフイニル、アミノスル労呼ニルもしく
はアミノカルボニル（但し、アミン部分は１もしくは２
個のＣ１−６アルキル基によジ置換されていてもよい）
、捷たはＣ１−６アルキルスルフイニルアミノ、Ｃ＋−
ｂアルキルスルホニルアミノ。

Ｃ１−６アルコキシスルフイニルアミノまたはＣ１−６
アルコキシスルホニルアミン、または末端がＣ１−６ア
ルキルカルボニル、ニトロもしくはシアンにより置換さ
れているエチレニル、または−Ｃ（Ｃ＋−ｂアルキル）
ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ＋−６アルキル）ＮＮＨ２から
なる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ２の一方は
ニトロ、シアノまたはＣ，−、アルキルカルボニルでア
シ、そして他方はメトキシまたは１もしくは２個の０１
−６アルキルによりまたは、Ｃ２−７アルカイイルによ
ジ置換されていてもよいアミノであり、Ｒ８及びＲ４の一方は水素またはＣ１−４アルキルであ
シ、そして他方はＣ１−４アルキルであるか、またはＲ
８及びＲ４はＣ２−５ポリメチレンであシ、Ｒ３はヒド
ロキシ、Ｃ＋−６アルコキシまたはＣ２−７アシルオキ
シであり、そしてＲ６は水素であるか、またはＲ６及び
Ｒ８は一緒に結合であり、Ｒ７は水素であるかまたはヒ
ドロキシＩ　Ｃ＋−６アルコキシ＋　Ｃ＋　−６アルコ
キシカルボニルもしくはカルボキシで置換されていても
よいＣ１−６アルキルまたはハロゲンによジ置換されて
いるＣ４−２アルキル、まだはＣ２−６アルケニルであ
り、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｘは酸素または硫黄であり、そしてＲ８−Ｎ−ＣＸ−Ｒ
７基はＲ３及びＲ６が一緒に結合ではないときＲ３基に
対してトランスである〕で表わされる化合物、またはＲ
１及びＲ２のいずれかがアミノまたはアミノ含有基であ
るとき、その医薬として適当な塩。

（２）　　Ｒ＋及びＲ２、の一方が水素であり、そして
他方がＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ＋−ｂアルコキ
シカルボニル＋　Ｃ１６アルキルカルボニルオキシ＋　
Ｃ＋−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロまたはシア
ンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。

（３）　　Ｒ２は水素である特許請求の範囲第（２）項
記載の化合物〇（４）　　Ｒ１及びＲ２の一方はニトロ、シアノまたは
Ｃ１−３アルキルカルボニルであり、そして他方は１も
しくは２個のＣ１−６アルキルによりまたはＣ２−７ア
ルカノイルによジ置換されていてもよいアミンである特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。

（５）Ｒ１及びＲ２の一方がニトロまたはシアンであり
、そして他方がアミンである特許請求の範囲第（４）項
記載の化合物。

（６）　　Ｒ１がニトロ、シアノまたはＣ１−３アルキ
ルカルボニルである特許請求の範囲第（４）項記載の化
合物。

（７）Ｒ１またはＲ２としてのアルキル基またはアルキ
ル含有基のアルキル部分がメチルまたはエチルである特
許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれかに記載の化
合物。

（ｓ）　　Ｒ２及びＲ４はいずれもＣ１−４アルキルで
ある特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれかに記
載の化合物。

（９）　　Ｒ３及びＲ４はいずれもメチルである特許請
求の範囲第（８）項記載の化合物。

ＱＯＲ５がヒドロキシまたはＣ２−７アシルオキシであ
りそしてＲ６が水素である特許請求の範囲第（１）〜（
９）項のいずれかに記載の化合物。

（ロ）　Ｒ６及びＲ６は一緒に結合である特許請求の範
囲第（１）〜（９）項のいずれか一つの項に記載の化合
物。

（＋２）　　Ｒ？が水素であるか、ヒドロキン＋　Ｃ１
−６７／ｌ／　コキシ、　Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ルモシくはカルボキシによシ置換されていてもよいＣ１
−６アルキル、またはハロゲンにより置換されていても
よいＣ１−２アルキルである特許請求の範囲第（１）〜
（ロ）項のいずれかに記、載の化合物。

（＋ｓ）　　Ｒ７が水素、メチルまたはエチルである特
許請求の範囲第（１２）項記載の化合物。

（＋４）　Ｒ７は末端がヒドロキシ、メトキシ、エトキ
ン、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくは
カルボキシにより置換されているメチルもしくはエチル
である特許請求の範囲第（１２）項に記載の化合物。

（＋ｓ）　　Ｒ７は末端がクロルもしくはフロムにより
置換されているメチルもしくはエチルである特許請求の
範囲第（１２）項に記載の化合物。

（＋６）　　Ｒｓは水素またはメチルである特許請求の
範囲第（１）〜（１５）項のいずれかに記載の化合物。

（’７）　　Ｒ８が水素である特許請求の範囲第（１６
）項記載の化合物。

（＋ａ）　　）ランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、トランス−６
−ジアツー３，４−ジヒドロ−２゜２−ジメチル−４−
Ｎ−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール、トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２）（−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート、トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミン−６−／
アノー３，４−ジヒドロー２．２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、トランス−４−Ｎ−プ
ロピオニルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オー
ル、トランス−４−Ｎ−バレリルアミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ピラン−３−オール、トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−クロル−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ピラン−３−オール、トランス−４，７−ビス
（アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、トランス−４−クロルアセチルアミン−６−ジア
ツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ピラン−３−オール、４−アセチルアミノ−６−ジアツー２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン、トランス−４−メトキシアセチルアミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール、トランス−４−チオアセチル
アミノ−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ／−３−オールまたはト
ランス−４−ホルミルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾＣｂ）ピラン−３−オール
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。

（１９）トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジア
ツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、トランス−４−Ｎ−アセ
チルアミノ−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−
パメチルー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−イルアセテ
ート、トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチ
ル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−・ベ
ンゾ（ｂ）ピラン−３−オールまたはトランス−４，７
−ビス（アセチルアミノ）−６−二トロー３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ）ピラン−
３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。

（２０）実質的に純粋な形態をしている特許請求の範囲
第（１）〜（１９）項のいずれかに記載の化合物。

（２１）　　　　式　　（ＩＩ）８−ＮＨ（式中Ｒｉ’　及びＲ４は特許請求の範囲第（１）項に
おけると同一の意義を有するＲ１及びＲ２またはそれら
に転換されうる基または原子であり、Ｒ３。

Ｒ４及びＲ８は特許請求の範囲第（１）項におけると同
一の意義を有し、Ｒｔ　　はヒドロキシ＋　Ｃ＋−６ア
ルコキシまたはＣ２−７アシルオキシであり、そしてＲ
ａ　　は水素であ゛す、Ｒ８ＮＨ基はＲｚ　基に対して
トランスである）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ
７−ＣＯ−Ｌ、　　　　　　　　　（’ＩＩＩ）（式中
Ｒ２は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
を有し、そしてＬｌは離脱基である）で表わされるアシ
ル化剤でアシル化し、ＲＩ′　　及びＲ’２　がＲ１ま
たはＲ２に転換されうる基または原子である場合は、そ
の基まだは原子をＲ１またはＲ２−に転換し、所望なら
ば得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ，、Ｒ２
及びＲ６を他のＲ１Ｒ２及びＲ６に転換し、得られた式
（１）で表わされる化合物中のＲ３及びＲ６が各々ヒド
ロキシ及び水素である場合、所望ならば化合物を脱水す
ることによ９式（Ｉ）で表わされ、式中Ｒ６及びＲ６が
一緒に結合である化合物を得、所望ならば得られた式（
Ｉ）で表わされる化合物中のＲ，−Ｎ−ＣＯ−Ｒ７基を
チア化することにより式（Ｉ）で表わされ式中Ｘが硫黄
である他の化合物を得、そして得られた式（Ｉ）で表わ
される化合物中のＲ１及びＲ２のいずれかがアミノまた
はアミノ含有基であるとき、所望ならば医薬として適当
な塩を形成することを含む特許請求の範囲第（１）項に
記載の式（Ｉ）　、’ｒ表わされる化合物の製造方法。

（２２）式（ｎ）で表わされるアシル化剤中のＬｌがＣ
２−９アシルオキンまたはＣ１−４アルキルカルボニル
オキシである特許請求の範囲第（２９項記載の方法。

（２５）　　特許請求の範囲第（１）〜（２０）項のい
ずれかの項に記載の化合物及び医薬として適当な担体を
含む医薬組成物。

（２４）　　高血圧の治療に使用するための特許請求の
範囲第（１）〜（２０）項のいずれか一つの項に記載の
化合物。

（２５）式（■）ＲｇＮＨ（ＶＪｆ）（式中ＲＣ’　及びＲＦ　の一方は水素であり、そして
他方ハＣＩ　−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニル、　Ｃ，＋−６アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ＋−６アルキルヒドロキシメチルまたはシアンで
あるか、捷だはＲ？’　及びＲ？　の一方はＣ１−６ア
ルキルカルボニル、ニトロまたはシアンであり、そして
他方はアミンであり、そしてＲ７はメチルまたはエチル
であシ、かつＲ７ＮＨはヒドロキ７基に対してトランス
である）で表わさ−ね、る化合物。」２、明細書第１９
頁下より４−３行「それらが結合している炭素原子と一
緒になって」を削除する。

３、同第２０頁２行「水素」を「水素であるか」に訂正
し同３行「カルボニル」を「カルボキシ」に訂正する。

４、同第５５頁下段の式ＣＨ３」５、同第５７頁下段の式７、同第８１頁の式Ｈｓ」 ■　　　　　　　　　　　　　　　昭和５８年８　月３
日１、事件の表示特願昭５８−第　８８３４０　　号２、発明の名称活性化合物３、補正をする者事件との関係　　出　願　人住所（居所）イギリス国ミドルセックス州、ブレンドフ
ォード、グレートウェストロード、ビーチャムハウス（
番地なし）氏名（名称）　　ビーチャム・グループ・ピ
ーエルシー４、代　理　人居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル袖
正命令５、□ゆ、１．□の日付昭和　　年　　月　　日（発送
）６゜７゜８゜１、特許請求の範囲を下記の通り訂正了る。

に４〔式中、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、そして他方
’ｌ’１０＋−６アルキルカルボニル＋　Ｃｌ−６アル
コキシカルボニルｌ、ｃ、−ａアルキルカルボニルオキ
シ、Ｃｌ−６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロル、トリフルオルメチル＃　ａｔ−ａアルキル
スルフィニル＋Ｃ，−ａアルキルスルホニルＨＯＨ６ア
ルコキシスルフイニル＋　０１−６アルコキシスルホニ
ル、０ｑ−ｓアルキルカルボニルアミノ１ｏｔ−６アル
コキシカルポニルアミノｒ　ｃ、　６アルキルーチオカ
ルボ÷ル。

Ｃト６アルコキシーチオカルゼニルｈａ、−，６アルキ
ルーチオカルボニルオキシ＋Ｃ１−５アルキルーナオ−
ルメチル、ホルミルまたはアミノスルフィニル。

アミノスルホニルもしくケアミノカルデニル（但し、ア
ミン部分は１もしくは２個のＣ，−Ｓアルキル基により
置換されていてもよい）、または０１−６アルキルスル
フイニルアミノ、　ＣｊＨ−６アルキルスルホニルアミ
ノｒＯ，−６フルコキシスルフイニルアミノまたＶｉｏ
ｌ−６アルコキシスルポニルアミノ、マタハ末端がＣ，
−ａアルキルカルｌニル、ニトロモジくハシアノによ多
置換されているエチレニル、または’−０（０Ｂ−６７
ルキシ）ＮＯＨもしく　’／’ｉ　、−０（−（４６７
ル＃ル）　ＮＮＨ２からなる群から選択されるか、また
はＦＬ、及びＲ２の一方はニトロ、シアノまたｌｄｃ、
−３アルキルカルボニルであシ、゛そして他方はメトキ
シまたは１もしくけ２個の０１−６アルキルによりまた
は。

Ｃ２−７アルカノイルにょ多置換されていてもよいアミ
ノであり。

ＦＬ３及゛びＲ４の一方′は水素またはｃ、、−４アル
キルであり、そして他方はｃ、−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４け　　　　゛　　　　　　　−′　
　、≧±５４０２−５ポリメチレンテア、！１ｌ１１”
５ｉｊヒＩＦロキシ＊０Ｉ−６アルコキシまたはＣ２−
７アシルオキシであり、そしてＲ６は水素であるか、ま
キレＣ１−６アルコキシカルデニルもしくはカルデーで置換
されて因でもよい０皿−６アルキルまりはハロケンによ
り置換されているＣ１−２アルキル、またけＣ２−６ア
ルケニルであり。

Ｒ８け水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＸは
酸素または硫黄であシ、そしてＲｇ　−Ｎ−ｃＸ−Ｒｙ
基はＲ５及びＲ６が一緒に結合ではないときＲ６５基に
対してトランスである〕で表わされる化合物、またけＲ
１及びＲ２のいずれかがアミノまたはアミノ含有基であ
るとき、その医薬として適当な塩。

（２）　　Ｒ，及びＲ２の一方が水素であシ、そして他
方カ０．−６アルキルカルゼニル、Ｏ，−６フルコキシ
カルボニル＋　Ｃｌ−６フルキルカルゼニルオキン＊　
Ｏｌ−フルキルヒドロキシメチル、ニトロまたけシアノ
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。

＋３１　　Ｒ２け水素である特許請求の範囲第（２１項
記載の化合物。

（４）　　Ｒ，及びＲ２の一方はニトロ１．シアンまた
はＣ１−６アルキルカルボニルであシ、そして他方はｌ
もしくけ２個の０１−６アルキルにより捷たばＣ２−７
アルカノイルにより置換されていてもよいアミンである
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。

ｆ５）、　　＋ｔ、及びＲ２の一方がニトロまたはシア
ノであり、そして他方がアミンである特許請求の範囲第
（４）項記載の化合物。

（６）　　Ｒ＋がニトロ、シアノまた１ｒｉｏ＋−３ア
ルキルカルゼニルである特許請求の範囲第（４）項記載
の化合物。

（７）　　Ｒ＋またＶ′ｉＲ２としてのアルキルキル含
有基のアルキル基がメチルまたはエチルである特許請求
の範囲第（１）〜（６）項のいずれかに６［！載の化合
物。

（８１　　Ｒ３及びＲ．４’ｄ−いずれもｃ，−４アル
キルである特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいず几
かに記載の化合物。

（９１　　１’ｊ３及びＲ４はいずれもメチルである特
許請求の範囲第（８）項記載の化合物。

＋１０　　Ｒ５がヒ１０キシま、たＢＯ２−７アシルオ
キ、シでありそしてＲ６が水素である特許請求の範囲第
（１）〜（９）項のいずれかに記載の化合物。

＋ＩＩ）　　Ｒ５及びＲａＶ′ｉ−緒に結合である特許
請求の範ｃ、−ｅアルコキシカルボニルもしくはカルボ
キシにより置換されていてもよい０１−６アルキル、ま
たは）ハロゲンにより置換されていも紐表輪Ｃ１２アルキルで
ある特許請求の範囲第（１）〜（１１）項のｂずれかに
記載の化合物。

０３Ｒ７が水素、メチルまたはエチルである特許請求の
範囲第（１２１項記載の化合物。

（１４）　　Ｒ７ｄ末端がヒＰロキシ、メトキシ、エト
キシ、メトキシ力ルゼニル、エトキン力ルゼニルもしく
はカルボキシにより置換されているメチルもしくはエチ
ルである特許請求の範囲第０２項に記載の化合物。

（１！９　　Ｒ７は末端がクロルもしくはブロムにより
請求の範囲第（２）項に記載の化合′！／！ＩＯ部Ｒ８
は水素またはメチルである特許請求の範囲第（１）〜０
５１項のいずれかに記載の化合物。

０乃　Ｒ８が水素である特許請求の範囲第（両頂記載の
化合物。

（＋８）　　）ランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。

トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２゜２−ツ
メチル−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−２０−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール。

トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート、トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミノ−６−ジ
アツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジノチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ′３１ラン−３−オールトランス−４−Ｎ−プ
ロピオニルアミノ−６−シアシー３１，４−ジヒドロー
２，２２ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オ
ール、トランス−４−Ｎ−ノ々レリルアミノ−６−シア
ノー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２ＩＩ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。

トランス−４，−Ｎ−アセチルアミノ−６−クロル−３
，４−ジヒドロ−２，２−ツメチル−２１−１−ベンゾ
〔ｂ〕ビラン−３−オール。

トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ツメチル−７−二トロー２１１−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。

トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ツメチルー６−二トロー２　Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、トランス−４−クロル
アセチルアミノ−６−ジアツー３，４−ノビ１０−２，
２−ツメチル−２１−１−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オ
ール。

４−アセチルアミノ−６−シアツー２　＋　２−）メチ
ル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン、トランス−４−メトキンアセチルアミノ−６−ジアツー
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２０−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール。

トランス−４−チオアセチルアミノ−６−ジアツー３，
４−ジヒ１０−２，２−ジメチル−２１−１−くンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オールまたはトランス−４−ホルミル
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールである特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。

０９トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２０−ベンゾ［
ｂ）ピラン−３−オール。

トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−イルアセテート。

トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチル−３
＋　４−　’ｙヒドロー２，２−ジメチルー２■Ｉ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールまたはトランス−４，７
−ビス（アセチルアミノ）−６−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２０’−ベンゾ〔ｂ〕ビラン
−３−オールである特許請求の範囲第ｔｌ＋項記載の化
合物。

イ））　　実質的に純粋な形態をしている特許請求の範
囲第（１（〜０９項のいずれかに記載の化合物。

（２］）　　式（■）Ｌ４（式中Ｂ、／及びＲ２、特許請求の範囲第（１）項にお
けると同一の意義を有するＰＬ、及びＲ２−４たけそれ
らに転換されうる基または原子であり、Ｒ３，Ｒ４及び
Ｒ８は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
を有し、几５′はヒドロキシ＋　ＣＩ−［＋アルコキシ
またけＣ２−７アシルオキシであり、そしてＲ６’　ｄ
水素であり、　　ＲＥＮＴ（基けＲ５′基に対してトラ
ンスである）で表わされる化合物を式（ＩＩＤ１’ｔ７−００−　Ｌ、　　　　　　　　　　　（ｔｌ
Ｄ（式中Ｒ７は特許請求の範囲第（１）項におけると同
一の意義を有し、そしてり、は離脱基である）で表わさ
れるアシル化剤でアシル化し、　　Ｒ，／及びＲ２′が
Ｒ１また？″ｉＲ２に転換されつる基または原子である
場合は、その基またけ原子、をＲ，ｔた’ｒｉ　Ｒｚに
転換し、所望ならば得られた式（Ｉ）で表わされる化合
物中のＲ，。

Ｒ２及びｌｔ５を他のＲ１ｒ　Ｒ２及びＲ５に転換し、
得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ５及びＲ６
が各々ヒドロキン及び水素である場合、所望ならば化合
物を脱水することにより式（Ｉ）で表わされ１式中Ｒ５
及びＲ６が一緒に結合である化合物を得、所望ならば得
られた式（１）で表わされる化合物中の１％８−Ｎ−Ｃ
０−Ｒ７基をチア化することにより式（１）で表わされ
式中Ｘが硫黄である他の化合物を得、そして得られた式
（１）で表わされる化合物中のＲ１及びＲ２のいずれか
がアミノまたはアミノ含有基であるとき、所望ならば医
薬として適当な塩を形成することを含む特許請求の範囲
第ｔｌ＋項に記載の式（１）で表わされる化合物の製造
方法。

（イ）式（ＩＤで表わされるアシル化剤中のＴ、１が￥
ＣドアシルオキシまたはＣｌ−４アルキルカルゼニルオキシ
である特許請求の範囲第（２１）項記載の方法。

（ハ）特許請求の範囲第（１）〜翰湧のいずれかの項に
記載の化合物及び医薬として適当な担体を含む医薬組成
物。

碗　高血圧の治療に使用するだめの特許請求の範囲第（
１１〜翰項のいずれか一つの項に記載の化合物。

（ハ）式■ （式中１（、／／及び１）、、Ｈの一方は水素であり、
そして他方はＣ１−６アルキルカルボニル、ｃ、　８ア
ルコキシカルボニル、０．−。アルキルカルポニルオキ
ン。

Ｃ１−６アルキルヒドロキシメチルまたはシアノである
か、または１４．／／　及びＲ２″の一方１”Ｉ　ＣＩ
−ａアルキルカルボニル他方はアミンであり、そしてＲ，８′″Ｎ　Ｅｌはメチ
ルまたはエチルであり、かつＲ．８ＩＩはヒドロキシ基
ｌ（対してトランスである）で表わされる化合物。

（２６）　　４位が非環式カルボニルアミノ−又はチオ
カルボニルアミノ−含有基で置換されており、このアミ
ン部分が４位の炭素原子Ｖ（直接結合されている抗高血
圧性ペンゾピラベ」

Claims

【特許請求の範囲】Ｌ４〔式中、ＲＩ及びＲ２の一方は水素であシ、そして他方
’ｔｉ　Ｏ＋−ｓ　フルキルカルボニル、０．−、フル
コキシヵルｌニルｌｏ、−ｓアルキルカルボニルオキシ
＊　Ｏ，Ｓアルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ
、クロル、トリフルオルメチル＋　０１−１１アルキル
スルフィニル＃ｏ、−６アルキルスルホニルａ　０１−
６フルコキシスルフイニル＃　ｏ、−６アルコキシスル
ホニル、０Ｂ−Ｓアルキルカルボニルアミノ、０トロア
ルコキシカルボニルアミノｎ　ｏ、　＠アルキルーチオ
ヵルゼニル。０Ｌ−６アルコキシーチオカルボニル＋　ｏ！６アルキ
ルーチオカルゼニルオキシＳＯ，−Ｓアルキル−チオー
ルメチル、ホルミルまたはアミノスルフィニル。アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル（但し、ア
ミン部分は１もしくけ２個の０、−６アルキル基によシ
ｊメ換されてい、でもよい）、または０１−６アルキル
スルフイニルアミノ、Ｏ，−ａアルキルスルホニルアミ
ノｔ　ｏＩ−ａアルコキシスルフィニルアミノ”！　タ
Ｖｉ−０＋−ｓアルコキシスルホニルアミノ、または末
端が０皿−６アルキルカルゼニル、ニトロもしくはシア
ンによ多置換されているエチレニル、または−０（Ｏｓ
−Ｓアルキル）ＮＯＨもしくは一〇（０，、アルキル）
　ＮＮＨ，からなる群から選択されるか、またはＲ１及
びＲ２の一方はニトロ、シアンまたは０１−３アルキル
カルボニルであり、そして他方はメトキシまたは１もし
くＶｉ２個の０トロアルキルによりまたは。０２−７アルカノイルによ多置換されていてもよいアミ
ノであり。几３及びＲ番の一方は水素またＩｔｉ、０ｓ−４アルキ
ルであり、そして他方は０１−４アルキルであるか、ま
たはＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一
緒になって０２−５ポリメチレンでアシ。几５はヒドロキシｎ　ｏ、　６アルコキシまたは０．−
７アシルオキシであり、そしてＲ５１ｄ水素であるか、
またはＦＬｓ及びＦＬ、は−緒に結合であり。ａｔ’ｔｉ水素またはヒドロキシＳＯ，−Ｓアルコキシ
。Ｃｌ−６アルコキシカルゼニルもしくけカルボニルで置
換されていてもよい０トロアルキルまたはハロゲンによ
り置換されている０１−２アルキル、または０２−６ア
ルケニルであり、Ｒ５１ｄ水素または０１−６アルキルであり、そしてＸ
Ｙ′ｉ酸素または硫黄であり、そしてＲ，−Ｎ−ＯＸ−
Ｒ７基はＲ６及びＲ６が一緒に結合ではな−ときＲ５基
に対してトランスである〕で表わされる化合物。またけＲ，及びＲ２のいずれかがアミノまたはアミノ含
有基であるとき、その医薬として適当な塩。（２１Ｒ，及びＲ２の一方が水素であり、そして他方カ
ｏ、、フルキルカルゼニルｙｏ１８フルコキシ力ルデニ
ル＃０１６アルキルカルボニルオキシ、ＯＩ→アルキル
ヒドロキシメチル、ニトロまたはシアンである特許請求
の範囲第１１１項記載の化合物。（３）　　Ｒ２は水素である特許請求の範囲第（２）項
記載の化合物。（４）ＦＬ！及びＲ２の一方はニトロ、シアノまたは０
Ｉ−６アルキルカルポニルであり、そして他方け１もし
く９１２個の０Ｌ−６アルキルによりまたは０雪−７ア
ルカノイルによｈ　ｔｔ換されていてもよいアミノであ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。ｆ５）　　Ｒ＋及びＢ２．の一方がニトロまたはシアノ
であり、そして他方がアミンである特許請求の範囲第（
４）項記載の化合物。（６）　　Ｒ＋がニトロ、シアノまたはＣｌ−３アルキ
ルカルボニル物。（７１　　Ｒ＋ｔたＶｉＲａとしてのアルキル基またｉ
まアルキル含有基のアルキル基がメチルまたはエチルで
ある特許請求の範囲第ｆｌ）〜（６）項のいずれかに記
載の化合物。（８）　　Ｒｓ及び九はいずれも０ト４アルキルである
特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれかに記載の
化合物。（９）　　Ｒ．及びＲ４はいずれもメチルである特許請
求の範囲第（８）項記載の化合物。（１０　　Ｒ５がヒドロキシまたはＯ２−７アシルオキ
シでありそして凡６ハ；水素である特許請求の範囲第（
１）〜（９）項のいずれかに記載の化合物。ａＩ）Ｒ６及びＲｒＪｊ−緒に結合である特許請求の範
囲第（１）〜（９）項のいずれか一つの項に記載の化合
物。（２）　几７が水素，ヒドロキシ、０ト．アルコキシ。Ｃμ６アルコキシカルゼニルもしくはカルゼキシにより
置換されてｂでもよい０１−６アルキル、またはハロゲ
ンにより置換されていてもよい０１−２アルキルである
特許請求の範囲第（１１〜０１）項のいずれかに記載の
化合物。（１１　　Ｒ７が水素，メチルまたシまエチルである特
許請求の範囲第＠項記載の化合物。０４）　　ＦＬｒ　ｒｉ末端がヒドロギシ，メトキシ、
エトギシ，メトキシカルゼニル，エトキシ力ルデニルも
しく汀カルｌキシにより置換されているメチルもしくｒ
よエチルである特許請求の範囲第υ項に記載の化合物。 σＱＲ７は末端がクロルもしくはブロムにより置換され
ているメチルもしくはエチルである特許請求の範囲第（
２）項に記載の化合物。（至）　Ｒ８は水素またはメチルである特許請求の範囲
第（１）〜０ツ墳のいずれかに記載の化合物。 α″７）　　Ｒｓが水素である特許請求の範囲第（至）
項記載の化合物。（１８）トランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−２　
１−Ｉ−ベンゾ［ｂ）ビラン−３−オール。トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２。２−ツメチル−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ビラン−３−オール。トランス−４＝（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
アノ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ビラン−３−イルアセテート。トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミノ−６−ジ
アツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ビラン−３−オール。トランス−４−Ｎ−プロビオニルアミノ−６−シアノ−
３，４−・ジヒドロ−゛２，２−ジメチルー２　Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。トランス−４−Ｎ−ノ々レリルアミノ−６−シアノー３
．４−ジヒＰロー２．２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
〕ビラン′−３−オール。トランス−４−Ｎ−アセチル了ミノ−６−クロル−３，
４−−，７ヒドロー２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール。トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベン
ゾ（ｈ）ビラン−３−オール。トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−二トロー２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。トランス−４−クロルアセチルアミノ−６−ジアツー３
．４−ジヒドロ−２，２−ツメチル−２ｔＩ−ペンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−メール。４−アセチルアミノ−６−ジアツー２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン。トランス−４−メトキシアセチルアミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−３−オール。トランス−４−チオアセチルアミノ−６−ジアツー３．
４−−、ｊヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−へンゾ（
ｂ）ビラン−３−オールまたはトランス−４−ホルミル
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オールである特許請求の範囲
＠＋ｎ項記載の化合物。０燵トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ビラン−３−オール。トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−ジアツー３，
４−ジヒドロ−２，２−、：）、メチル−２Ｈ−ベンツ
〔ｂ〕ビラン−３−イルアセテート。トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチル−３
、４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
〕ピラン−３−オールまたはトランス−４，７−ビス（
アセチルアミノ）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ルである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 α１　実質的に純粋な形態をしている特許請求の範囲第
（１）〜０９項のいずれかに記載の化合物。 ■υ　式（ＩＤ４ｃ式中Ｂ、／及びＲ２”ｒｉ特ＦｙＦ請求の範囲第（１
）項におけると同一の意義を有するＲ、及び胸またけそ
れらに転換されうる基または原子であり、ＦＬ３．ｆＬ
４及びＲ８は特許請求の範囲第（１）項におけると同一
の意義を有し、　Ｒ，ｓ”ｒｉヒドロキシｌｏ、−ｓア
ルコキシマタけ０□−７アシルオキシであシ、そして几
６′は水素であり、　Ｒ８ＮＨ基はＢ、／基に対してト
ランスである）で表わされる化合物を式［相］Ｒ７−００−Ｌ、　　　　　　　　　　　（ＩＬＤＣ式
中Ｒｙｌ’ｉ特許請求の範囲第（１）項におけると同一
の意義を有し、そしてり、は離脱基である）で表わされ
るアシル化剤でアシル化し＆　Ｒ１’及びＲ２′がＲ。またｌ”を几２に転換されうる基または原子である場合
は、その基または原子をＲ１またＶｉ島に転換し、所望
ならば得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ１゜
Ｒ，及びＲ５を他のＲ１、Ｒ２及びＲ１１に転換し、得
られた式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ５及び几６が
各々ヒドロキシ及び水素である場合、所望ならば化合物
を脱水することによシ式（Ｉ）で表わされ１式中Ｒ６及
びＲ６が一緒に結合である化合物を得、所望ならば得ら
れた式（１）で表わされる化合物中のＲ，−Ｎ−００−
Ｒ７基をチア化することにより式（Ｉ）で表わされ式中
Ｘが硫黄である他の化合物を得、そして得られた式（１
）で表わされる化合物中のＲ１及びＲ１のいずれかがア
ミノまたけアミノ含有基であるとき、所望ならば医薬と
して適当な塩を形成することを含む特許請求の範囲第（
１）項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法
。（イ）式（Ｉｌ）で表わされるアシル化剤中のり、が０
８−７アシルオキシまたハ０ヒ４アルキルカルデニルオ
キシである特許請求の範囲第（ハ）項記載の方法。（イ）特許請求の範囲第＋１１〜翰項のいずれかの項に
記載の化合物及び医薬として適当な担体を含む医薬組成
物。（ハ）高血圧の治療に使用するための特許請求の範囲第
（１）〜翰項のいずれか一つの項に記載の化合物。（ハ）式■ （式中Ｒ１″及、びＲ２“の一方は水素であり、そして
他方ＵＯｔ−ｓアルキルカルボニル、０ト６アルコキシ
カルハンニル、０トロアルキルカル昶ニルオキシ。０Ｉ−６アルキルヒドロキシメチルまたはシアンである
か、またばＲ，“及び石”の一方は０Ｉ−６アルキルカ
ルゼニル、ニトロまたけシアノであり、そして他方はア
ミノであり、そしてＲ８“ＮＨｔｉメチルまたはエチル
であり、かつＲｇ”　ｄとドロキシ基に対してトランス
である）で表わされる化合物。