JPS5867683A - 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬理学的活性を有する新規ベンゾピラン類、そ
れらの製造方法及びその中間体、医薬組成物及びそれら
の製造方法、並びにそれらの哺乳動物の治療におｉる用
途に関するものである。 米国特許第４．１１０，３４７号は式（Ａ′）ｃ式中、
Ｒａは水素原子またはヒドロキシ、もしく　Ｂ　０ｓ−
ａアルコキシ基で置換されていてもよいＣｌ−４炭化水
素基でお９、Ｒｈは水素原子または０１−・アルキル基
であるか、あるいはＮＲルｂは１壇たは２個のメチル基
で置換されていても工いヘテロ環であり、ＩＬａ水素も
しくは７１ｐゲン原子または０１１アルキル、Ｃ１１ア
ルケニル、Ｑ−・アルコキシ、０２−８アルケンオキシ
ル、ＣＩ−アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、　０１
−＠アルキルチオノ、０１−・ジアルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオルメチル、０２−１アジルア（／、負−
・アルコキシスルホニルアミノ、オルＩキシル、ニトリ
ルまたはＡＯＲｇ、　Ａ８Ｒｇ、　Ａ８（ｈＲｇ、ムＮ
ＨＢｇ。 ＡＮＲｇＯＯＲｈ、　ＡＮＲ？８０迅りまたは人ＮＲｇ
００ｔＢ４基（式中、ムは１〜４個の炭素原子を有する
アル中しン基であり、ａｇは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、そしてＲｈは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基である）であり、そして＆耐水素も
しくはハロゲン原子ま次はメチルもしくはメトキシであ
るか、あるいはＲｃｉｔ　Ｒｄと共に−ＯＨ＝ＯＨ−Ｏ
ＨｗＯＨ−、−ＮＨ−ＯＨ−ＯＨ−、−０１４３−Ｃ３
Ｈｚ−０ＨＩ−ＯＨ雪−または−０Ｈｔ−ＯＩ鵞−ＯＩ
鵞−００−系を形成し、Ｒｅは水素原子またはＯＩリ　
アルキルもしくはフェニル基であり、そして８ｆは水素
原子またはＯ，−アルキルもしくはフェニル基である）
で表わされ、血圧降下活性を有する化合物及びその酸付
加塩を記載している。 米国特許第４，２５１．５３２号は式（Ｂ′）（式中、
組は水素原子またれ４個以下の炭素原子を有するアルキ
ル基でＴｏ９、優者は塩素または臭素原子により、また
はヒドロキシル基により、または４個以下の炭素原子を
有するアルコキシル基により、または４個以下の炭素原
子を有するアシルオキシ基により置換されていてもよく
、そして旧は水素原子また社４個以下の脚嵩原子を有す
るアルキル基であるか、あるいはＢｉはＲ」　と結合し
、従ってそれらが結合している窒素原子と共に５．６ま
たは７員へチー環を形成し、この環はメチルで置換され
ていてもよく、Ｙは基００Ｒｋ。 ｏｏｔａｈ、　８０１’Ｌｋ、　５ｏ＝ａｋ、　５ｏｏ
ａｈ、　８０１０Ｒｋ、　０Ｈ（ＯＨ）Ｒｋ。 ０　（Ｂ−ｋ　）＝Ｎ　ＯＨ，０（Ｒ，ｋ　）＝ＮＮＨ
１、０ＯＮＨｓ　−０ＯＮ　Ｒ１ａｍ。 ８ＯＮＲ４Ｒｉｔたは８０．ＮＲｔＢｍ（式中、Ｒｋ及
び１１ｔは各々独立して８個以下の炭素原子を有する炭
化水素基、または塩素または臭素原子により、ヒドロキ
シル基により、オたは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基により、または４個以下のアシルオキシ基によ
り、または同一炭素原子に結合した３個以下の弗素原子
により不活性的に置采されたこのような基である）であ
り、そして８ｍは水素原子またＦｉ４個以下の炭素原子
を有するアルキル基である）で懺わされ、有用な抗高血
圧活性を有する化合物、及びその塩並びに０−アシル部
分が１−個以下の炭素原子を含有するその０−アシル誘
導体を記載している。 欧州特許公告＄９９１２号は式（ＯＩ）（式中、ピロリ
ジノ及びＯＲｍ部分はトランスであり、Ｒ鋤は水素原子
、１〜３個の炭素原子を有１帖 するアヤル基または１〜８個の炭素原子を有するアシ＾
基である）で表わされる抗高血圧性化合物またはその医
薬として適当な酸付加塩を記載している。 欧州特許公告第２８４４９号は式（Ｄ′）Ｒ。 （式中、ＲＯｉｊ水素原Ｌ！−したは低級アルキル基で
Ｔｏｖｌ Ｒｐは水素原子または低級アルキル基であシ、ＲＱは水
素原子または低級アルキル基であり、Ｒｒは水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒｓは低級アルキルまたは
置換アルキル基であり、 あるいはＲｒ　及びＲｓは結合してそれらが結合してい
る窒素原子と共に、酸素または窒素原子を含有していて
もよい５，６または７員環を形成し、Ｂｔは電子吸引性
基であり、 ３ａ　ｆｆ、電子供与性基であり、そしてＮＲｒＲｓと
ＯＢｑはトランスである）で表わされ、血圧降下活性を
有し、望ましくない心臓作用が少ない化合物を記載して
いる。 欧州特許公告！２８０６４号は式（Ｂ′）ｃ式中、Ｒ・
＊　ＲＰｅ　Ｒｑ、　Ｒｒ及びＲｓは式（Ｄ′）におけ
ると同一の意義を有し、セしてＲＶは電子供与基であり
、モしてＲｗは電子吸引基であり、そしてＮＲｒｉＬｓ
及び０８９部分はトランスである）で表わされ、血圧降
下活性を有し、かつ望ましくない心臓作用が少ない化合
物及びその塩及び前駆薬（Ｐｒ・−ｄｒａｇ）を記載し
ている。 本発明において、血圧降下活性を有する別の一群のベン
ゾピラｙ類が見出された。このような化合吻状ベンゾビ
ランを４位で置換している窒素含有環上にオキソ基が存
在することを特徴とする。 従って、本発明は式（１） （式中、Ｒ１及びａｔの一方は水素であり、他方ハアル
キルオルｆエル、アルコキシカル−ニル、アルキルカル
ぎエルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、フロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア
ルコキシカル／ニルアミノまたはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていて本よいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノスルホニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、末端がアルキルカル−ニル、ニ
トロもしくはシアノ、また社−〇（アルキル）ＮＯＨも
しくは−０（アルキル）ＮＮＨ鵞により置換されたエチ
レニルからなる群から選択され、ここでアルキル基また
線アルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子
を含有し、 Ｒｓ及びＲ４の一方は水素または１〜４個の縦素原子を
有するアルキルであり、他方は１〜４１１０災素原子を
有するアルキルであ仝か、あるいはＲ３及びＢ４ｉｔそ
れらが結合している炭素原子と共に３〜６個の炭素原子
を有するスピロアルキルであり、 Ｒ１は水素、１〜３個の縦素原子を有するアルキルまた
は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そして ｎは１または２であり、ラクタム基はＯＲｓ基に対して
トランスである）で表わされる化合物を提供する。 ａｍ及びＲｔの一方が水素であるときの他方は好ましく
はプルキルカル−ニル、アルキルスルホニル、アルキル
カルぎニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、二）口
ｔたはシアノから彦る詳から選択される。 Ｒ１及びＲ，の他に関して、アルキル基またはアルキル
含有基のアルキル部分は好ましくはメチルまたはエチル
である。 Ｒｌｍ及びＲａ　Ｂ好ましくはいずれも１〜４個の炭素
原子を有するアルキルである。＊に、それらはいずれも
メチルまた社エチルであり、好ましくはいずれもメチル
である。 Ｒ，がアルキルであるとき、その好ましい例にはメチル
、エチル及びｎ−プロピルが含まれ、そのうちメチルが
最も好ましいｅ　Ｂｇがアシルであるとき、好ましい一
群は非置換カル２キシル系アシル、例えば、脂肪族アシ
ルまたはベンゾイルである。しかしながら％ＲＩは好ま
しくは水素である。 式（１）に包含されるのは下記式（Ｉｔ）で表わされる
：下位概念の一群の好ましい化合物でおる。 ＣＨ。 式中、Ｂｒ　及びＲ，の−、方は水素であり、そして他
方ハアルキルカル２ニル、アル７キシカルメ二ル、アル
キルカル−ニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニ
トロまたはシアノからなる群から選択され、アルキル基
またはアルキル含有基のアルキル部分がメチルまたはエ
チルであり、そして論は１−！ｌたは２である。 式（１）で表わされ、式中、ＦＬ、及びＲ３の一方が水
素であり、そして他方がニトロまたはシアノである化合
物が大いに好ましい、更に、式（■）で表わされ、”ｌ
が水素であり、そしてＩＬｍが上で定義した置換基の一
員である化合物が好ましい、結果として、最も好ましい
化合物は％Ｒ１がニトロまたはシアノであり、そしてＲ
１が水素であるものである。 式（１）及び（１）で異わされる化合物はピペリドン置
換基（ｎ−２のとき）及びピロリドン置換基（鳳＝１の
とき）の両者を包含する。 式（１）及び（ＩＩ）で表わされる化合物は実質的に純
粋な形態をしているのが好ましい。 本発明は合成的に製造されたいか力る場合の式（１）及
び（Ｉｔ）で表わされる化合物に及ぶ。 式（１）及び（ｎ）で表わされる化合物祉非対称中心を
有しており、従って光学的に活性な形態で存在する０本
発明は個々の全てのこのような形態に、そしてそれらの
混合物に及ぶ。 本発明はまた、式（１）で表わされる化合物の製造方法
も提供し、この方法は式（助 Ｌ４ （式中、朗′及びＦＬ２′の一方が水素または水素に転
換されうる基ｔた。嬬原子であり、そして他方はＲ１及
びＪの他方について上で定義した置換基からなる群の一
員またはそれに転換されうる基または原子であり、Ｂ、
−’−Ｒ，及びｎは上と同一の意義を有しｓＬｌは離脱
基であ〕、また曾換ア電ノ基はＯＲ＠ｆｌＫ対してトラ
ンスである）で表もされる化合物またはその金属塩を閉
濃し。 Ｂ、Ｉ及び１驚′　の一方が水素（転換されうる基ま九
は原子であるとき、この基ま大は原子を水素に転換し、
罵重′及びＲｒの他方が翼、及びＲ１の他方について上
で定義し大置換基に転換され５る基または原子を定義し
た置換基の群の一員に転換し、セしてＲ，が式■で表わ
される化合物において水素であるとき、所望ならば、１
〜３個の炭素原子を有するアルキＪＬ４ｔＪｌｉＩ！ま
たは１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤によ）アル
キル化またはアシル化することを含む。 離脱基Ｌ１は二級アζノ栽核基により置換され５る基で
ある。このような基の好ましい例にはとドロキシ及び特
ＫＯＩ−４フルコ中シ１例えば、エトキシが含まれる。 閉環は通常式−で表わされる化合物を不活性溶１ｓ１例
えば、キシレンまたはトルエン、中で還流加熱すること
により行なう。 式・で表わされる化合物の金属塩を用いる場合、ナトリ
ウム壇が好ましい、しかしながら、金属塩を全く使用し
ない方が更に好ましい、なぜならば。 特に、これによりｍ脱副反応が避けられるからｔある。 Ｒ，及びＲ２の一方が水素であるとき、他方の芳香族基
または原子なＲ１及びＲ，の他方について上で定義した
基の群の一員に転換することが一般に知られている。例
えば、この反応を行なうとぎ、いかなる非置換末端７７
１部分も１例えばＲ１及びＲｓの他方がアンノスルフイ
ニル、アミノスルホニルまたはアミノカル−ニルである
ような場合、保護剤で保鏝するのが好ましい、保鏝剤の
例にはアシル基１例えば、アセチル基が含まれる。 非置換末端アミノ部分の保饅は式■で表わされ。 式中、Ｒ，’及びＲ，Ｉの一方が水素であ夛、そして他
方ｐ＝ニアミノスルフィニルアミノスルホニルまたはア
ミノカルにニルである化合物を１例えば。 塩化アシルと反応させることによシ行なう、７フル保瞳
剤の除去は閉環反応後塩基加水分解により行なう。 Ｒ１及びＲ，の一方が水素に転換されうる基または原子
であるとき、他方の芳香族基または原子をＴＬｌ及びＲ
重の他方について上で定義した基の群の一員に転換する
ことも一般によく知られている６例えば、水素原子は、
式−で表わされ１式中。 Ｒ１１及びＢ　、Ｉの一方が水素であ）、そして他方が
７セトア電ドである化合物を公知の方法でニド−化し１
次いで化合物を加水分解し、得られたア（ンをジアゾニ
ウム塩に転換し、最後にそれを分解することによシ、ニ
トロ基に置換でき、かくして。 式（Ｉ）で表わされ１式中、Ｒｔ及びＲ−の一方が水素
であり、そして他方がニトロである化合物が得られる。 しかしながら、上述したよう＃Ｃ％いかなる転換も初め
の方の段階で行なうのが好ましい。 好ましくは、アルキル化剤は璽つ化アルキルであシ１反
応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中”ｔ’ｔｌ基１
例えば、カリウム亀−ブトキシドの存在下で行なう。 好ましくは、アシル化剤はカルメン酸またはその鰐導体
１例えば無水物であり１反応は非ヒドロキシル系溶媒中
で、縮合促進剤１例えば、ジシクロへキクルカルはシイ
ミドの存在下で行な５゜式（至）で表わされる化合物は
式（Ｍ）（式中％Ｒ１′及びＢ　、　ｌ及びＲ１及びＲ
４は上記と同一の意義を有する）で表わされる化合物を
式（） ％式％） （式中、ＩＩ及びＬｌは上記と同一の意義を有する）で
表わされる化合物を反応させることによ、、６ｍ造でき
る。 反応は通常、溶媒−低、中庸または高温で行な５、溶媒
はアルコ−に、例えば、メタノールまたはエタノールで
よい。 Ｌｌがヒドロキシルであるとき、反応は、Ｒ流エタノー
ル中巌酸ナトリウムの存在下で行なうとよく進行する。 Ｌｌが０１−４アルコキ７であるとき１反応は好ましく
はエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で行なう。 条件によっては１式■で表わされる化合物は自ら閉環し
て式α１で表わされる化合物を形成する。 式卸で表わされる化合物は１大間 （式中、ＲＩＩ及びｉ′及びＢ′、及びＲｉは上記と同
一の意義を有し、そしてヒドロキシル基はブーム基に対
してトランスｔある）で表わされる化合物を塩基１例え
ば、水酸化カリウ＾とエーテルま九はジオキナン水溶液
と反応させることによｈ好ましくは現場で、生成される
。 あるいは＄、ａｌで表わされる化合物は式（■）（式中
、ＲＩ’ｓ　Ｂ！′、　Ｒ，及びＲ４は上記ト同一の意
義を有しセしてアζ）基はヒドロキシル基に対してトラ
ンスである）で表わされる化合物を式（） ％式％（） （式中、ｎ及びＬｌは上記と同一の意義を有し。 そしＣＬ１は離脱基である）で表わされる化合物と反応
させることによｐ製造できる。 離脱基、Ｌｌは第一アミノ親核基にょヤ置換されうる基
である。このような基の好ましい例にはハロゲン、例え
ば、り四ル及びゾ四＾が含まれる。 式（■）で表わされる化合物は式＜■）で表わされる化
合物をエタノール性水酸化アンモニウムｓｓｉと反応さ
せることによ）製造できる。あるいは。 それらは式（Ｋ） Ｎ。 ル （式中ｍＲ１’ｅＲｚ’５ＩＬｓ　　およびＲ４は上記
と同一の意義を有し、そしてアジド基はヒＰロキシル基
に対してトランスである）で表わされる化合物を亜鉛及
び塩酸で還元することによシ梨造できる。 そして、この式（Ｋ）で表わされる化合物は式（Ｗ）で
表わされる化合物からアジ化ナトリウムと。 硼酸の存在下で１例えば、ジメチルホルムアンド中で反
応させることＫより製造できる。 本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物の別の層迄方法も
提供し、これは式■ （式中、Ｒ４’、　Ｒ，’、　Ｒ，〜Ｒ，及び麿は上記
と同一の意義を有し、そしてラクタム基はＯＲ，基に対
してトランスである）で表わされる化合物またはその金
属塩を酸化し％Ｒ１′及びＲ３′の一方が水素に転換さ
れ５る基または原子であるとき、この基または原子を水
素に転換し、８１′及びＢ、Ｉの他方がＲ１及びＲ，の
他方について上で定義した置換基からなる群の一員に転
換されうる基ま九は原子でちるとき、この基または原子
を定義した置換基かうなる群の一員に転換し、Ｒ−が式
■で表わされる化合物において水素であるとき、所望な
らば。 １〜３個の炭素原子を有するア＃中に化銅ま九は１〜８
個の炭素原子を有するアシに化銅によ）アルキル化また
はアシル化することを含む。 酸化は好ましくはメタノール水溶液のような溶媒中で過
曹つ木酸がリウ＾のよ５な過曹つ木酸を用いて行なう。 式■で表わされる化合物は酸の存在下で式（至）凡４ （式中ｂ　Ｒ１’　ｔ　勧’　＠　Ｒｓ　〜Ｒ＠及ヒｉ
ｔ上トＦＱ−の意義を有し、そして置換アンノ基はＯＲ
，基に対してトランスである）で表わされる化合物を閉
環することによ）製造できる。 そして、この弐〇ｉｆ）で表わされる化合物は式（ＩＶ
）で表わされる化合物Ｙｔ０１）Ｈｌ　Ｎ（ＯＨ３）ｓ
ｓ＋ｍ　０１（（ＯＯｔｉｓ　）ｓ　　　　（ＸＩ［）
（式中、ａは上記と同一の意義を有する）で表ゎされる
化合物と反応させることにょ）ｊｌ造で、きる。 本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物の更に別の製
造方法を提供し、これは弐動で表わされる化合物な式（
Ｘｌｍｌ） （式中、鳳は上記と同一の意義を有する）で表ゎされる
アニオンと反応させ、Ｒ１′及び１黛′の一方が水素に
転換され５る基または原子であるとき。 この基または原子を水素に転換し、Ｒ１′及びＢ７の他
方がＲ１及びＲ３の他方について上で定義した置換基か
らなる群の一員に転換されうる基または原子であるとき
、この基または原子を定義し九置換器からなる群の一員
に転換し、セして％Ｉｔ。 が式（Ｄで表わされる化合物における水素であるとき、
所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアシに化銅ま
良は１〜８個の縦素原子を有するアシ化剤剤によ）アル
キル化またはアシに化することを含む。 反応は好ましくは、ジメチルスルホキシドのような溶媒
中塩基１例えば、水素化ナトリウム、の存在下で行なう
。 式（１）で表わされる化合物は式（Ｍ）で表わされる対
応する化合物から現場生成できる。このような場合１式
（Ｗ）で表わされるエポキシドが生成されるのに充分な
時間が経過するまで式（ＸＩ）で表わされるラタタ＾を
添加しない方が有利である。 本発明はまた更に別の式（Ｄで表わされる化合物の製造
方法を提供し、これは式＜ＸＷ＞ＨＮＯＯ（ＯＨ，八、
、Ｌｓ （式中＊　Ｒ１’　ｅ　ＲＢ　’　＃　ＲＢ　”−ＲＢ
及び■は上記と同一の意義を有しｓＬｍは、離脱基であ
り、そして。 蓋換ア建］基はＯＨｍ基に対してトランスである）で表
わされる化合物を閉環し、Ｒ１′及び８１の一方が水素
に転換され５る基または原子であるとき、この基または
原子を水素に転換し、Ｒ１′及びＢ　、Ｉの他方がＲ１
及びＢ、の他方について上で定義し九置換基からなる群
の一員に転換され５る基ま九は原子であるとき、この基
または原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し
、そして。 ＲＩは式（Ｉ）で表わされる化合物において水素である
とき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアクル化銅に
よジアルキル化ま九はアシル化することを含む。 離脱基り、はカルゼエル官能基匹隣接し九二級ア電ノ雇
核基により置換されうる基である。好ましい例はり四ル
である。 閉環反応は好ましくはジメチルホル＾アイドのような溶
媒中で塩基１例えば、水素化ナトνり＾。 の存在下で行なう。 式（ＸＷ）で表わされる化合物は式（■）で表わされる
化合物を式（ＸＶ） Ｌｓ　（ＯＨｍ）　ａ　＋、　０ＯＬ４　　　　　　　
　（ＸＶ　）（式中ｗＬｓ及びｎは上記と同一の意義を
有し。 そしてＲ４は離脱基である）で表わされる化合物と反応
させ、そして、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル化剤まえは１〜８個の縦素原子を有するアシ
に化銅でアルキル化またはアシル化することによ）ＸＩ
造できる。 離脱基ｍ”４は、カル−二に官能基に隣接し

【いるとき
、−級アンノ親核基で置換され５る基である。 反応は溶＃１．例えば、クロロホル＾または塩化メチレ
ン中１塩基水溶液１例えば、水酸化ナトリウ＾水溶液の
存在下で行なう。 式（Ｗ）で表わされるエポキシドとの反応においては、
トランス異性体が特異的に形成される。 式（■）で表わされる化合物は公知の方法に従って１例
えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従って製造でき
る。 −）　室温、ＮａＯＨ／４０嘔　水醸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム、メタノール中。 （ｂ）０−ジクロルペンぜン中、 （Ｃ）　　Ｎ−プロ＾スクシンイ電ド／ジメチルスルホ
キシド／水 （ｄ）　　四基化炭素中臭素、及び （ａ）　　アセトン／水。 上記の方法は、環形成に２個の位置が使用できる九め１
反応（ｂ）　においては化合物の混合物を製造しうる。 従って、いかなる望ましくない化合物も反応（＠）ま九
は（ｄ）の前に１例えば、クロマトグラフィーにより除
去するのがよい。 基または原子の水素への転換、あるいは基または原子の
ｂＲｌ及びＲ，の他方について定義した化合物、の式（
ＸＩ［［）で表わされるアニオンとの反応後に行な５代
りに、このような転換はいずれもより早い段階で、好ま
しくは反応（ｂ）後に生成したクロメンに対して、行な
うのが非常に好ましい、すなわち１本発明方法において
は１１′及びＢ　、　Ｉが各々Ｒ１及びＲ，であるのが
好ましい。 前述し良ように１式σ）で表わされる化合物は光学的活
性形態として存在し１本発明方法はこのような形態の混
合物を製造する０個々の異性体は不斉相を用いるクロマ
トグラフィーによ）互いに分離できる。あるいは、非対
称合成ならば個々の形態への経路を与えるであろう。 式（Ｄで表わされる化合物が実質的に純粋な形態で単離
゛されるのが好ましい。 式（ＸＷ）で表わされる中間体は新規であり１本発明の
一観点をなす。 上述し友ように１式ｍで表わされる化合物及び特に式■
で表わされるものは血圧降下活性を有することが見出さ
れた。従って、これらは高血圧の治療における医薬とし
て潜在的に有用である。 本発明は従って１本発明化合物及び医薬として適当な担
体な含む医薬組成物を提供する。！Ｋ。 本発明は血圧降下に効果的な量の１本発明の化合物及び
医薬として適当な担体な含む杭高血圧症直薬組成物を提
供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。しかしそれ
らは他の投与形式１例えば、心不全の患者の場合の非経
口投与にも適用できる。 投与の一貫性を得るため１本発明組成物は単位投与量剤
型をしているのが好ましい、適当な単位投与量剤型には
錠剤、カプセル剤及び薬包ま九はＡイアル中の粉末剤が
含まれる。このような単位投与剤型は１〜１００ｍ９の
本発明の化合物を含有でき、よシ普通には２〜５００Ｉ
ｎｇ、例えば５〜２５雫１例えばＴｈ　６．１０．１５
または２０Ｍ１Ｅ／である。このような組成物は７０４
の成人に対し【８宛の投与量が５〜２００ｔＩｇ、　＊
［１０〜１００ｓｌｌＰ％となるような方法で毎Ｅ１１
〜６回、よ）普通には毎日２〜４回、投与できる。 本発明組成物は通常の賦形薬、例えば、充填剤、崩壊剤
、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処方できる。それら
は通常の方法で１例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤及
び／ｌｉｔ断剤に用いられる方法と同様な方法で処方さ
れる。 本発明は更に高血圧の治療において使用する大めの式α
）及びｌＦ＃に式（２）で表わされ柔化合物を提供する
。 本発明はま九更に高血圧の哺乳動物に血圧降下に効果的
な量の式（Ｉ）で表わされる化合物または本発明医薬鑑
成物を投与することを含む哺乳動物における高血圧の治
療方法な提供する。 以下、参考例により中間体の製造を、そして実施例によ
９式（Ｉ）で表わされる化合物の製造を＠＠する。 参考例１ ６−シアツ−３，４−ジヒＦ回−２，２−ジメチル−３
，４−工ｌキシー１Ｈ−ベンゾ（ｂ）−ビラン ４−シアツフェノー＃　（１１＠　０１　）　ｓ水酸化
ナトリウム（１９０Ｆ）＊　４ｇ畳水酸化ベンジにトリ
メチルアンモニウムのメタノール中溶液（ｓｔｓｏｙ）
及び３−メチ＃−３−タｗ＃ブチン（２４ＢＯ＃）を京
（ｕ！！０＋Ｊ）及びジクールメタン（１５０ａｊ）中
で＊温で翫Ｓ日間攪拌しえ。 合せた有機相を蒸発させることによタ！ム秋物質を得、
これをエーテル中に取）％１０１１水酸化ナトリウ＾溶
液で３回１次〜へで水で洗浄し、硫酸！ダネシウ＾で乾
燥させ良、乾燥剤及び溶媒を除去すルｅ　トＫ　１１）
　Ｘ　ｍ　（薄膜）Ｃ：２１０に、２２２０２ 及び３２９１）ａｔ　　　Ｋ吸収を有する粘性液体を得
え、この筐体（２ａｓｔＩ）を０−シタＷ＃ベンぜン（
４０１＋４）中で還流温度で窒素雰囲気中でＬＳＩＩ間
加熱した。溶媒を蒸留し、１１Ｇ−１１４℃／α０２ａ
ｗｉ（＃で、沸騰する画分（１＆５７ｊｌ）を集め良、
これは放置してお（と、＠＠３Ｑａｍ−”Ｋ　ＩＲ吸収
を有する沸融点固体を形成しえ。 （Ｍａ　）Ｉｍｒｆ＠ｎ１ｓｔ　ｍｍｄ　ｌ　、　Ｔｂ
ｃｍ　１１＠　Ｊ　＊　Ｏｒｇ。 Ｏｈｅ閣、、８４１（１９丁＝）、引用融点３６〜３７
℃参照）。 この６−シアツクロメン（１＆５０１）を水（Ｓ１４ｍ
ｊ）を含有するジメチにスルホキｙｆ（１５９ｄ）に溶
解し、これに強攪拌冷却下で、Ｎ−プロ＾スクシンイｆ
Ｆ（３１９０１）を添加し。 次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合
物をアセシン（３１）Ｇｍｇ）ＪＬび水（１００−）中
で５時間沸騰させるこ乏によ）存在する少量の３．４−
ジブ口（ドな加水分解し丸、溶媒を蒸発させることによ
）６−ジアツーＦランスー３−ブａム−３，４−ジヒＦ
”ｌａｌ　＃７メチルー２８−ベンゾｃｂ）ｆラン−４
−オーｋを白色固体（２４３７ＩＩ）として得た。少量
試料は。 ６０〜８０℃石油エーテルから再結晶し”Ｃｓ　１！８
〜１２＆５℃の融点を有してい良。 Ｎ鵬ｒ　　（ＯＤＯＩｓ　）ＪＬ４３（３）１）、１１
２（３Ｍ）。 ７．４８（１）ＩＴｈ交換可能）％　４０７　（ＩＨｓ
　４．Ｊ−９）ｍ４８７（ＩＨｍ　’ｂ　Ｊ”９）ｓ　
［８Ｇ（ＩＨｓ　ｄｏ　Ｊ−ｓ）ｂ　７．４３（ＩＨｍ
　Ｑ％　Ｊ−ｗ＝８，１　）％　７．７１　（１）１．
ｄ、Ｊ寓２）。 元素分析　０ｔｓＨｔ＊ＮＯ＊Ｂｒ　Ｉ）　ＩＩ論値：
ｏ、ｓｚｏマ；Ｈ１表２６；Ｎ％４９＠ＨＢｒ、２１Ｌ
３フ実験値：ｏ、５ａ９５　；Ｈ，４３８；Ｎ、Ｎｏｎ
；Ｂｒ、ｇａ３ｓｓ このブ■ム℃ドリン（ｆｉ４ｓＯｊ）を水（Ｘ５Ｏｄ）
及びジオキサン（ｚＯｏａｌｊ）中で水置化ナトリウム
ベレッ）（！ＬＯＯ＃）と共に室温で３時間攪拌した。 溶媒を高真空下で蒸留するととくよル除去し、残液をエ
ーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネク
ラムで乾燥させた。 乾燥剤及び溶媒を除去することにより６−ｆ／アノ−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エイキク
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ピラン（１１０２１ｉ）をＩＲに
おいて２２３０ａｌ−”　に吸収を有するガム状物質と
して得た。 Ｎｔｔ＊ｔ　　（（１０１４）δ１４ｇ（３１（）、１
５４（３Ｈ）、３４０及び３．８０　（各々ｌＨ％ｄ、
Ｊ寡４．６．７７（１）１．ｄ、Ｊ＝８）、７．４３（
ＩＨ，ｑ％Ｊ寓８，２）％　７．５Ｂ（１）１．ｄ、Ｊ
工２）。 参考例２ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−アでノー２Ｈ−砿ンゾｌ）ピラン−３−オ
ール 表題化合物は、６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−ｇＨ−ベンゾ【ｂ】ピ
ランを水置化アンモニウ＾のエタノール溶液を室温で薄
層クロマドグ２フイーが出発工Ｉキシドの消費を示すま
で攪拌することによ）製造した。 製造例３ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（１−ケト−４−り四ルブチにアミノ）−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール調造例２で得た
アミノアセタ−ル（Ｌ４０＃）を、水酸化ナトリウムペ
レット（α２６９）を含有するクロロホルＡ　（２Ｇ　
＋１４　）及び水（１０ＮＪ）中で室温で攪拌した。４
−クロルブチリルクｔｓ９ド（（Ｌ１２　、ｍ　）を添
加し１反応物をα５時間強攪拌した０層を分離し、有機
層を水で１次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシラ＾で
乾燥させ、Ｆ遥し、蒸発させることによ）表題化合物な
薄黄ａｉｉｉ体として得た。 製造例４ ６−ｙ７）−３，４−ジヒドＥｌ−２，２−ジｔＦロー
トランス−４−（４，４−−，７エトキシブチルアンノ
）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２Ｂ−ベンゾ（ｂ）ピラン（２００＃
）及び４−アミノブチルアルデヒドジｘｆル１セｌ−ル
（２００ｍｇ）ヲ１００　ＣＫＬ５時間加熱したところ
、この間清泄な黄色溶液が形成された。冷却後、エーテ
ルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタールを薄黄色油状
物質（２９１１Ｉ９）として得た。 製造例５ ６−ジアツー３．４−ジにドロー２．２−ｔメチル−ト
ランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール 製造例４にて製造した油状アセタールをジオキサン（２
ａｊ）Ｉｃ溶解し、！５ＭＢＯｒ（１ｓ＆）で処理した
。３０分後２反応物をエーテルで希釈し、炭酸ナトリウ
ム溶液で中和した。 二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽出し。 抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ＾フ乾燥
させた。有機相をテ遇し、　Ｋｉａａ＠１ｇｅ１６０（
１ＯＮ）に適用し、酢漬エチル−へ！タンートリエチル
アミン（１０：２０：２）で溶離した０表題化合物を含
有する３両分（合計１２８ＪＦ）を得た。＋ｙＬＱ（シ
リカゲル、酢酸エチル−へ！タンート呼エチルアミン（
１０１Ｇ：２）は各両分中に権々な量の２種の位置異性
体の存在を示した。 ＩＲ（ＫＢｒデ（Ｘり）３画分共に３４５０゜２２３０
鍔−１，マススペクトル（イソブタン及びアンモニウム
ｃ、１．）は３１ｉ分いずれの場合もｍ／　＠　２７１
　（Ｍ　Ｈ−８１０）を示した。 製造例６ ローニトロー３．４−り℃ドロー２−ａチルー３．４−
エポキシ−２Ｈ−４ンゾ〔ｂ〕ビフンｐ−ニトロフェノ
ール（４９，５ｊｌ）、ａ−デームブト−１−イン（３
９，０，９）、嶽殿カリウ＾（６６ＪＦ）及びヨウ化カ
リウＡ（λＩＪｉＦ）を窒素雰囲気中で２０時間加熱攪
拌した。混合物を冷却し、Ｐ遇し、蒸発させ、！Ｉ渣を
エーテル中ＫＮＩ）。 水酸化す）９ウム溶液（１０１１１＋）で洗浄し、硫酸
！ダネシウ＾で乾燥させた。Ｐ遇及び蒸発によりフェノ
キシブチンを黄色油状物質＜３９．０３１）として得た
。 この粗ｍｙエノキシブチン（３０ｇ）を０−ジクロルベ
ンゼン（１ｊ）中で窒素雰囲気中で２４時間加熱し良、
溶媒を除去し、６０〜８０℃石油エーテルから再結晶す
ることにょシ２−メチル−６−二トロクロメンを波状固
体で得た。ニド薗クロメン（６，１０１）を、水（１１
２１１）を含有するジメチルスルホキシド（５０ｔｊ）
に溶鱗し、Ｎ−ブロムスクシンイミド（ＩＬ４０ＪＦ）
を１回で添加し１強攪拌することにより処理した。α５
時間後、反応混合物を水（５００１ｊ）Ｋ注加し、酢酸
エチルで抽出することにより、ブロムヒトシン（７，４
１）を粘着性固体として得た。酢酸エチル−石油エーテ
ルから再結晶することにょ）融点１５９℃の試料を得た
。ブロムヒトシン（２２７１）をエーテル（５００ｍ＋
１）中で水酸化カリウムペレツ）（Ｚ２Ｎ）と共に４８
時間攪拌した。Ｐ遇＜！ｆｉ、ｓ、４−工ｄキシー２−
　メチルクロマンを黄色結晶性固体（ＬＯ５，ｉＦ）と
して得た。 製造例１ ６−ニトロ−３，４−ジ’ｅ　ｒ＊−２−メチル−トラ
ンス−４−（エトキシカ＃／二１ゾ四ピルア電））−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）−ビラン製造−オール製造例６の工Ｉ
キシド（ＬＯ３＃）を４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（α
８４ＪＦ）及び水駿化ナトリウムペレット（α２０１）
と共にＸ−／　／　−＃（５０１１Ｊ）中で１０時間沸
騰させた。濾過、蒸麺及びクロマトグラフィーによる精
製によυガム状物質（ＬｌＯＮ）を得、これを２Ｎ＠＊
に溶解し。 酢酸エチルで３回抽出した。水性相を塩基性化し。 酢酸エチルで抽出することによ）粗製エーテルを得、こ
れをそのまま実施例９におい

【使用した。 製造例８ ７−＝）ａ−３，４−ジヒドｍ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（５−カルベトキシプロピルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール７−ニトロ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−
２Ｈ−インク（ｂ）ピラン（０，４８Ｎ　、この製造は
英国特許第１に５４１１゜２１１号の実施例３に記載さ
れている）、４−アミノ酢酸エチル塩酸塩（α３４１１
）及び水醗化ナトリウムペレット（０，０８Ｆ　）をエ
タノ−＃（５０式）中で１２時間還流した。濾過、蒸発
及びクロマトトロンクロマトグラフィー（２■シリカゲ
ルＨＦ２５４．ペンタン−酢酸エチルで勾配溶離）Ｋよ
り、ニーキシド（０，２０Ｆ　）を回収し、かつトラン
ス−４−（５−カルペトキシゾロピルアζ））−７−ニ
トロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）−ラン−
３−オール（α２１ＪＦ）をガム状物質を得、これをそ
のままで実施例１０において使用した。 製造例９ ６−り、ロルー３．４−ジヒドロー２．２−ジメチル−
トランス−５−−）ロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ピラン 表題化合物は製造例１の３−プロ＾−４−ヒドロキシ化
合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固体を得た。 ＮＭＲ（ＯＤＯＩＩ　）：Ｊｌ、３５（３Ｈ，ｓ）。 １．５３（３Ｂ、ｓ）。 λ２！（ＩＨ，ｍ）。 ４００（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）。 （）’ｙ（ｔｕ、ｄ。 Ｊ−９Ｈｚ）。 ６．５１（ＩＨ，ｄ。 Ｊｘ８Ｈｚ）。 ７、０３（Ｉ　Ｈｍ　ｑ　− Ｊ＝＆２Ｈ菖）− ’１３Ｇ（ＩＨ，？いｍ）・ 実施例１０ ６−クロル−３，４−ジヒド０−２ｅ２−ジメチル−３
，４−工４キシー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピフン製造例９の
粗製結晶性固体（ｌα２７１）をジメチルスルホキシド
（５０１１！ｊ）ＫＩＩＩＪｌｔ、、水素化ナトリウム
（ＬＯ６１１Ｆ、油中８０饅分散淑）で１時間攪拌した
。得られた物質はこのまま費実施例１２において直ちに
使用した。 実ｍ例１ ６−ジアツー３．４−ジヒ）’ａ−２，２−ミー２．２
−ジメチルートランスオキソ−１−ビ■リジニル）−２
Ｈ−ベンゾ−（ｂ）−ピラン−３−オール（Ｅｌ） 製造例１におい【製造した６−ジアツー３．４−ジとド
ロー２．２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベン
ゾ−（ｂ）−ピラン（α５０１）。 ４−７ミノ酪＃（Ｌ２５１）及び炭酸水素ナトリウム（
ｔｏｏＩＩ）をエタノール（１５ｃｃ）及び蒸留水（２
，５ｃｃ）中で１０時間加熱した０反応物をＰ遇し、蒸
発させ、残渣を２５Ｉｉｆ）旧ｅ−ｓａ１ｇ＠１６０を
用いるクロマトグラフィー−かけた。 ＭｅＯＨ−クロロホルム（１：３）で溶離することによ
り１３２ＩＩｇの最も極性のある生成物を得た。これを
トルエン（１０ｃｃ）中で２時開還流させ、溶媒を蒸発
させた。残渣を５ｔ・のＫ１５ｓ楡１ｇｅ璽６゜を用い
るクロマトグラフィーにかけ、　ＭｅＯＨ−クロロホに
ム（１：３）で溶離することにより表題化合物を白色固
体（９０η）、融点２３０〜２３１℃として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ　　ディスク）：３２６０．２２２０．１
６５１ａｍ　　；ＮＭａ（ＯＤＯＩｍ）’　　ｔ２ｇ（
３Ｈ）；α５５（３Ｈ）； ２Ｌ１１（２Ｈ，ｍ）： １５７（２Ｈ，ａｘ）； １２２（３Ｈ８１）　　交換可能な Ｈ，広い■）； α６４（１）１．櫨、Ｊ−１）： ５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０）； α８７（１Ｂ、ｄ、ＪＭＬ９）； ７．２４（ｕＨ，狭いｌ）；゛ ７．４５（ｌ）１＃Ｑ＃Ｊ”１２）； 元素分析　　（Ｃｈｍｔ４＊＊Ｎ５Ｏｓとして）理論値
：　０　、６７．　ｌ　２　；　Ｈ、６，３４；　Ｎ　
、張７８嘔 実験直：０．６ａ、８３；Ｈ，ａ１７；Ｎ、α５０優 実施例２ ６−７アノー３．４−ジヒドロ−２，２−−ｊメチル−
トランス−４−（２−オキノー１−ピロリジニル）−２
Ｈ−Ｒンゾー（ｂ）−ビラン−３−オル。 式（Ｒ１） 製造例１で得た６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕
−ビラン（ｔＯｏｙン、４−７ミノ酪酸エチル塩ば堰（
α８４．９）、エタノール（５０ＩＬ１ｇ）及び水酸化
ナトリウムペレット（α２０１）を室温で８日間攪拌し
１次いで４０℃で３時間攪拌した。冷却し、蒸発後、残
渣を酢酸エチル中に取り、Ｆ遇した。Ｐ液を蒸発させる
ことによ〉Ｉム状物質（Ｌ４６１９）を得、これをクロ
マトトロンを用いるクロマトグラフィーにかけ良（２Ｈ
ｍ？リカゲル）ＩＦ２５４板、２回、溶媒流速６ｄ／効
。 ２嘔メタノ一ルークロロホル＾温合物で溶離すること罠
よシ出発エポキシド（０，２ｓ　Ｉ　）を得１次いでよ
）極性なエステル画分（α６４ｇ）及び混合物（０，１
５１１）を得、これを同一の条件下で更にり目マドグラ
フィーにかけることにより実施例１で得たものと同一の
ＮＭＲスペクトルを有する６−ジアツー３．４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−
１−ビｗｍ９ジ二ル）−２Ｈ−（ンゾ（ｂ）ビラン−３
−オールを得喪。 エステル画分（ｌｓＯｉｌ）の一部を少量のエタノール
を含有するエーテルに溶解し、無水エタノール性ＨＯ／
で処理した。沈殿を集め、エーテルで粉末化することに
よシ融点１９８〜２００℃のトランス−４−（５−カル
（トキクーゾロビルアイノ）−６−ジアツー２．２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）　ピラン−３−オール塩駿
塩（１３８５９）を得九。 ＮＭＲ（ＯＤ＊’ＯＤ）：　　α２３（ｓ、３Ｈ）下記
のものと重複。 α２６（ｔ、Ｊ−＆Ｊｌ　３８）； １５ｇ（ｓ、３Ｈ）； ｚｔ　９　（ｍ、　２Ｈ）　； Ｒ５３（ｍ、２Ｈ）； Ｒ８５−３，４５（不規則ｍ　、　２ Ｈ）； ４０２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈ） 下記の２項と重複 ４．１６（ｑ、Ｊｗ８．８，８　２ Ｈ）及び ３７５−４６５（ｍ、３Ｂ、交換 可能）； ４５３（３，Ｊ冨１Ｇ、ＩＨ）； ７．００（ｄ、Ｊ＝９．１１； ７、６０　（Ｑ　ａ　Ｊ　”　９　ａ　２　＃　Ｉ　Ｈ
）　；ａｘｓ（ｄ、、ｒ＝ｘｚ、ｔｌ； 元素分析　　　ｏｔ＠）ｌｔｓＮｓｏａとし【理論値：
　　０．Ｓ＆６１；Ｈ，＆８ｊ；Ｎ、７５９’Ｓ実験値
：　　０，５３５５；Ｈ，６，８０；Ｎ、７．２９９６
゜エステル部分の残りをキ７レン（５０１１ｊ）中で７
２５時間還流加熱した。溶液を冷却し％Ｐ遇することに
より、６−ジアツー３．４−ジしドａ　−２，２−ジメ
チル−）ランツー４−（２−オ即ソー１−ビーリジニル
）−２Ｈ−インゾ（ｂ）ピッ７−３−オー＃　（４２５
’１１　）を融点２２６℃を有し。 実施例１の化合物と同一のＮＭＲスペクトル及びｔ、　
１．　ｃ、　　特性を有する結晶として得た。 実施例３ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）　＋　
＠　ｌｉ　−ｄンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール。 式（Ｎ　凰　） 製造例３で製造し九６−タアノー３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメテに一トツンスー４−（ｌ−ケト−４−クロ
ルブロムアミノ）−２０−（ンゾ（ｋｔ）ビラン−３−
オー＃（α１６１）を水素イしナトリウム（α１５．？
）のテトラヒドロ７ラン（２０１１４）中の懸濁液に添
加し１反応物讐窒素雰囲気中１３時間攪拌し危、水を添
加し、酢駿エチ＃フ抽出することによシ、実施例１の化
合物のものと同一のＮＭＲスペクトル及びｔｊｃ　　％
性を有する表題化合物５４０９を得た。 実施例４ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）　−２
Ｈ−−ｅンゾ（ｂ）−ラン−３−オール一式（Ｅｌ） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２百２−ジメチル−ト
ランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ピラン（４Ｎ、１４２ｍＭ）のジメチルスルホ午シ
Ｆ（２（１７）中溶液を攪拌し。 水素化ナトリウム（池中６（１分散＊＊　ｃＬ６１　。 １５　ｍＢＪ　）を添加した。Ｓ濁液な１時間攪拌した
と′、′ ころ、６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）−ピランの
溶液が得られた。２−ピＷリドン（ＬＳＩ　、　２１　
ｍＭ　）及び追加の水素化ナトリウム（αｓ　ｇ　、　
２１　ｍＭ　）を導入し、ａ合物を室温で更に１６時間
攪拌した。水（４０１１Ｊ）を混合物にゆつくり添加す
ることにより生成物を析出させ。 次いで、これを水中で冷却し、吸引−過した。エタノー
ル（２０Ｍ）から結晶化させることによ）表題化合物を
６０１Ｇの収率でクリーム色固体として得た。酢酸エチ
ルから再結晶させることによ）純粋な生成物を融点２２
６゜５〜ｚｚｙ、５℃を有する。実施例１の化合物のも
のと同一のｓｍｒスベク）ｅ及びｔ、　１．　ｃ、　特
性を有する針状結晶として得た。 実施例５ ローカル−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−ｌ−ピロリシニル
）−２Ｈ−穢ン／ｌ）ビ９ンー３−オール（１５） ６−カルぎメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−二Ｉキｙ−２Ｈ−インゾ（ｂ）ピラン（
Ｚ４２ハその製造）よ英国特許第１．５１１．１１３７
号の実施例４に記載されてＸ、する）及び２−ピロリド
ン（α５ａＪＦ）をジメチルスルホキシド（４０，ｊｌ
ｊ）中で窒素雰囲気中で室温で攪拌した。水素化ナトリ
ウム（α３１Ｉ　ａ鉱油中８１−分散液）を５分間で添
加し１反応物を更に６時間攪拌した。水を添加し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、蒸発させ、酢酸エチルーペンタン力１ら再結
晶することＫよシ融点１９０〜１９２℃のローカル−メ
ト中シー３．４−ジｋ）’ｌｌ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−４７ゾー（ｔｅ）−ビラン−３−オールを得た。 ＮＭＲ（ＯＤＯＩｓ　　溶液◆１＊ＤｓＯ）：ＪＬ３Ｇ
（３Ｈ，ｓ） １．５５（３Ｈ，ｓ） １．７５−１３０（２８，ｍ） ？！−６０＜２Ｈ，不規則な亀。 Ｊ工８Ｈ稟） １８０−！Ｌ◆０（２Ｈ，ｍ） Ａ７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ） Ａ８７（：Ｈｌ、５） δ３３（ＩＨ，ｄ、ＪｗｌＱＨｇ） ６．８６（ＩＨ，ｌ、Ｊ寓８Ｈ１） ７．６７（ＩＨ１狭いｍ） ７．８８（ＩＨ，（＊Ｊ！８．２）１１）実施例６ ローカル−メトキシー３．４−ジヒド關−２，２−ジメ
チルートランス−４−（２−オキノーｌ−ピヘ９．７ニ
ル）−２８−ペンツ〔ｂ］ヒッンー３−オール（Ｒ６） 実施例５に記載した方法と同様な方法によ）％但し、２
−ピロリドンの代シに２−ピペリドンを用いて、６−カ
ル？メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（ｚ−オキソ−１−ピペリジニル）−２
Ｈ−ベンゾｌ）−ビラン−３−オールを融点２４９〜２
５Ｏ’Ｃ（酢酸エチルから）の結晶として製造し友。 ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、＃液◆１滴のり、０）：δ１２７（
３Ｈ，ｓ） ｔ　Ｓ　２　（３８＃　Ｉ　） １．６５−５ＬＯ５（４Ｈ，’ａｓ） Ｒ６Ｇ　（２１（、不規則のｔ、Ｊ冨７Ｈ諷）：Ａ３５
−４１５（２Ｈ，鵬） １７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｘ） ３．８８（３Ｈ，ａ） ５．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１００ｍ） ６８６　（１Ｂ、ｄ　、Ｊ＝８８ｉ　）７．７１（１Ｂ
、狭い鵬） ７．８７（ＩＨ４，Ｊ冨８．２■冨） 実施例７ ローシアノー３．４−ジにドロー２．２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ビイリジ二＃）−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール（Ｒ７） 実施例５に記載した方法と同様の方法によ）、但し、２
−ピロリドンの代りに２−ピペリジンを。 そして対応するローカル−メトキシ化合物の代シに６−
ジアツー３．４−ジヒドｅｔ−２，２−ジメチル−３，
４−エポΦシー２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピランを用いて、６
−ジアツー３．４−ジヒドーー２．２−ジメチル−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−に’ペリジニル）−２８
−４ンゾ【ｂ】ビラン−３−オールを融点１５５℃（酢
醸エチル）の結晶として製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ　　ディスク）　　３４８０．２２１２．
１６１２ａｗ　　；ＮＭＲ（ＤＤＯＩｍ溶液）：ＪＬ２
５（３Ｂ、５）Ｌ５０（３Ｂ、ａ） １．６３−ＺＩＯ（４Ｈ，ｍ） ！３６−Ｚ７６（２８，ｒｎ） ３．７２　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ−１０〜ｇ）＆９Ｇ−４，
２０（１）１．交換可 能な論） ５、フ２（１）１．ｌ、Ｊ！ＩＯＨ冨　）δ７６（１８
，ｄ、Ｊ−８Ｈｘ） ７　ｉ　７　（ｉ　Ｈ−ｙａ　＃狭い）７．４２（ＩＨ
，４，Ｊ−８，２１４１）。 実施例８ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−４７ゾ［ｂ］ピラン−３−オー＃。 式（ト１） 製造例５で得た６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル）−２ｎ−（ン：／　（ｂ）ピラン−３−オ
ー＃（５啼）をメタノール−水（１〜）に溶解し、過剰
の過ヨウ化木酸ナトリウムで、室温で１５時間攪拌する
ことＫよｉ処理した。Ｗ１媒な除去し、酢酸エチルで抽
出することによシ、クリカゲル板に適用し、りａロホル
＾−メ：１）−ｋ（１５：１）ｔたはへゾタンー酢、ｍ
エチルートリエチルアミンで展開する場合の薄層クロマ
トグラフィー及び赤外線スペクトルが実施例１の化合物
と同一の物質を得た。 ！ｊ！施例９ ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリシェル）−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］−ラン−３−オー＃（８９）製造例７の粗製エ
ステル（α２７１）を窒素雰囲気中で７２時間還流加熱
した。−媒を蒸発させ、エタノールで粉末化し、酢酸エ
チルから再結晶することによジローニトロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−トランス−４−（２−オΦソーｌ
−ピロリジニル）　−２Ｂ　−ベンゾ（ｂｌｋ’ラン−
３−オールを融点２３８〜２４２℃の薄黄色固体（１０
４〜）として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ　　ディスク）１６５０ａ　　　；ＮＭＲ
（ＤＭ８ｃ）ｄ、）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
区）Ｌ８０−Ｚ２３　（２１（ｐｍ） ２．２３−４．００（５Ｈ，一連の ｍ） ４２５　（１１（＊　Ｑ　＃ＪＷ１０　。 ７Ｈ１） ５．１４　（Ｉ　Ｈ−ｄ　ａ　Ｊ仁１０Ｈ厘）７−０２
（１１，ｄ、Ｊ＝９ｔ（ｍ） ７．６８（ｌ）ｉ、狭いｍ） １０６（ＩＪＱ＃Ｊ！＄１（１）。 実施例１０ ７−ニトロ−３，４−ジニトロ−２，２−ジメチル−ｍ
ｌｌスス−−（２−オキノー１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾｌ）ピラン−３−オール（１１０） 製造例８のガム状物質をキシレン（３０ＩＬｇ）中雰囲
気中３日間還流加熱した。溶媒を蒸発させるこ、とによ
）複合混合物を得、これをりＵマシトロン（条件は上と
同一）で精製することによ）％酢酸エチルから再結晶す
ることによ夕融点２１１〜２１１．５℃の７−二トロー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ｋ’ラン−３−オー＃（α０４１１）を得た。 ＮＭＲ（ＯＤＯＩｇ　）：’Ｌ３０（３８１ン１．５５
（３Ｈ，爲） Ｌ８０−＆６０（６Ｈ，一連の−） ＆８０（１Ｂ、ｄ　、Ｊ−１０８ｉ　）５．３０　（１
Ｂ　、　ｄ　、Ｊ−１０ｔｉｍ　）７．０Ｏ−７８５（
３Ｈ，ｍ）。 実施例１１ ６−ジアツー３．４−ジヒドａ−２，ｇ−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２）
１−ベンゾ〔−〕〕ビフンー３−イルア竜チー（’１１
１） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
］−ラン−３−オール（０，Ｓ　Ｉ　）　ｓ無木酢［（
１０ｍ）及びピリジン（α２編）を２４時間還流し友、
冷却後１反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で数回、次いでＮａＨＯＯｌ及び食塩
水で洗浄し、ｉｉａマグネシウムで乾燥させｆｔ、濾過
、蒸発後、得られたガ＾状物質をクロマトトロン（２■
シリカゲルＨＦ２５４；酢酸エチルで溶離）を用いるク
ロマトグラフィーにかけることによシ表題化合物として
固体（０，３５１）を得、これを酢酸エチに一ペンタン
から再結晶した。融点１５２〜１５３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ　　ディスク）２２２５−１７４５−１６
９５ａ＋　　。 ＮＭＲ（ＣＤＯＩｍ　）：δｔ、５ｓ（３Ｈ，Ｉ）１．
４２（３８，５） ２−１０（３Ｈ−→下記のものと 重複 １．８０−３．４０（６Ｈ，ｍ） ５．０８　（ＩＨ，ｔｌ　、Ｊｓ−１０８感）＆４５（
１１４，ｄ　、Ｊ−＝１０Ｈ鳳）６−８５（ＩＨ＊ｄｓ
−Ｊ−８１４ｇ）７．２２（Ｉｍ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈ冨） フ’、４０（ＩＨｍＱａＪ”８ｍ２Ｈｍ＞実施例１２ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−／７メチルー
トランスー４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール（Ｆｉｘ２） Ｈｓ ２−ピロリドン（４ｓｙ）及び水素イヒナ）リウ＾（ｔ
ＳＳ＃）を製造例１Ｇの物質に添加し、ａ合物を２０時
間攪拌した。水を慎重に添加し、生成し友固体を一過し
１次いで酢酸エチルから２回結晶化させることによ）表
題化合物、融点２０２〜２０３℃を得た。 実施例１３ ６−７セチルー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ぜロリジニル）−２
８−−’をンゾＩ”ｂ）ピラン−３−オール６−７セチ
ルー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−ニ
ーキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン（０，３３９、英国
特許第１．５１１．１８７号の実施例１の記載のよう＃
Ｃ與造）及び２−ビロリドン（αＩＳ＃）をジメチルス
ルホキシド（２５１１７）中で窒素雰囲気中で室堪で攪
拌した。 水素化ナトリウム（０，０５Ｉ１．８０僑）を２分間で
添加し１反応物を更に２２時間攪拌した。水を添加し、
酢酸エチルで抽出し、有機層を１ｌｌｌｆｆダネシウム
で乾燥させ、濾過し、Ｘ発させ、酢酸エチルから再結晶
することによ６１１１点、２１８〜２１９℃の表題化合
物（α０４＃）を得た。 ＮＭＲ（ＯＤＯｊｓ：ＪＬ３２（３Ｈ−→Ｌ５５（３）
１−→ Ｌ８５−１２５（２Ｈ，ｍ） ２．５５（３Ｈ，ｓ）下記のものと重 複 ：！Ｌ４５−２．７５（２Ｈ，ｌ１ｌ）！８０−３．４
５（３ｌ６ｍ） ふ７５（１）１．ｄ、Ｊ藁１０Ｈｍ） ５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ纂１０Ｈｚ） ６９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ冨） ７．６３（ＬＨ，狭いｍ） ７．８３（ＩＨ，ｑ、Ｊｘ８．２Ｈ，ｓ）。 実施例１４ ６−７セチルー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ（、ｂ）ピラン−３−オール（Ｅ４　） 実施例１３に記載した方法と同様な方法にょ〕−１但し
、２−ピロリドンの代シ、に２−ピペリドンを用いて、
表題化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＯＤＯＩｍ　）　：　’　１２９　（３Ｏ−）
１．５３（３Ｈ，５） １６５−Ｚ２０　（４Ｈ，ｓｎ） ２−５３（３Ｂ、易）下記のものと 重複 ２−４０−′Ｌ７５（２Ｈ，ｍ） Ｚ８５−１２０（２１，ｏ） ３．７８　（１１４，ｄ　、Ｊ＝１０１１厘）下記のも
のと重複 ３．５０−４．００（ＩＨ，ｎ） ５．９４（ｌ）（、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）６．８８（１）
１．ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） ７．６６（ｔＨ，狭い　ｍ） ７．８０（ＩＨ，ｑ、Ｊ冨８．２Ｈ厘）。 １、　　Ｍ、　　０１１ｘｔｏａ、Ｍ　＠　Ｇ、Ｐｉｌ
ｆｒｅｙｗａａｍ、Ｒ，Ｈ。 Ｐｏｙｓｅｔ、　ＩＬ　Ｌ、　Ｗｈ目ｉｎｇ、　Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｐｈａｒｍｉｃｏ
ｌｏｇｙｓ　　３　７　　＊　　１　７　９　　（１９
７６）により記載された尾錠方法の一部変更法によ〉収
縮期血圧を測定した。Ｗ◆Ｗ　　ＢＰ記録針５ｏｏｓ型
を用いて脈搏を表示しえ、全ての測定に先立ち。 ラットを加熱した環境（３３，５±α５℃）下に置いた
後で拘束檻に移した。血圧の各決定は少なくとも６回の
読みの平均である。収縮期血圧１７０ＩＩＭＨ，を有す
る自発性高血圧のラットを高血圧とみなした。 ラット６匹　　　　　ｌ　　　−４７±１　　−２　±
　２ｐａｏ・　　　　　　　　　　　４”　　　　　−
３６±４　　　　−５　　±　　２初期血圧 ２１１±−ｇ、　　　　　６　　　−３４±３　　−８
　±　２初期心搏度数 ４７３±３回／分　　２４　　　　　＋３±２　　−９
　±　２拳　４及び６時間目にはラットは測定可能な脈
搏を示さなかつ友。 他の実施例の化合物も同様に試験し、やは）活性である
ことが分った。 毒性 上記試験において何ら毒性作用は観察されなかった。 第１貫−め続き 優先権主張　＠１９８２年３月４日■イギリス（ＧＢ）
■６４００ ＠１９８２年４月８日■イギリス （ＧＢ）姉１０４９０ ０発　明　者　ケネス・ウィルコックスイギリス国王セ
ックス州バーロ ウ・パーソネイジレイズ１００番 （６１”］）　　　　　　　　　　　　　　　昭和タフ
年ＩＯ月λ？日特許庁玉官　殿 １、事、件の表示 １弄　願昭タフー第１ど６＋？７号 ３、補正をする者 “１卯トとの関係　比１！、ｋ＜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　式（Ｄ ４ （式中、ａｔ及びＲｓの一方社水素であり、他方ハアル
   キルカルぎニル、アルキルカル２ニル、アルキルカルぎ
   ニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、エトｐ、シア
   ノ、クール、トリフルオル、メチル、アルキルスルフィ
   ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
   アルコキシスルホニル、アルキルカル２ニルアミノ、ア
   ルキルスルホニルアミノ、またはアミノ部分が１°また
   は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
   フィニル、アミノスルホニルもＬ＜Ｕ７ミノカルーニル
   、またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホ
   ニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノもしくはア
   ルコキシスルホニルアミノ末端がアルキルカル２ニル、
   ニトロもしくはシアノ、または−０（アルキル）ＮＯＨ
   もしく祉−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ鵞により置換されたエ
   チレニルからなる群から選択され、ここでアルキル基ま
   たはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭素原
   子を有しており、 Ｙ＆３及びａ４の一方は水素またＦｉ１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルで’ｉｂｖ、他方社１〜４個０［２
   鳳子を有するアルキルであるか、あるいはａｍ及び＆４
   はそれらが結合している炭素と共に３〜６個の炭素原子
   を有するスピロアルキルであり、 Ｒｅｅｆ水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たは１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そして ｎは１または２であ夛、ラクタム環は０ル器基に対して
   トランスである）で表わされる化合物。 （２）　　ａｔ及びＲ８の一方が水素であり、他方が７
   　ルキＡ／　力ｊ＠ｚ　／ニル、アルコキシオルＩニル
   、アルキルカル２ニルオキシ、アルキルヒドロキシメチ
   ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択される特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１）　　Ｒｓ及びＲ，のうち他方に関して、アルキル
   基またはアルキル含有基のアルキル部分はメチルまたは
   エチルである特許請求の範囲第（１）または（２）項記
   載の化合物、。 （４）　　Ｒｓ及びＲ４はいずれも１〜４個の炭素原子
   を有するアルキルである特許請求の範囲第（１）〜（３
   ）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （５）　　Ｒｓが水素である特許請求の範囲第（１）〜
   （４）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （６）弐〇） で表わされ％Ｒ１及びＲ３の一方が水素であり、そして
   他方がアルキルカルぎニル、アルーキシカルホニル、ア
   ルキルカルがニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、
   ニトロまた紘シアノからなる群から選択され、アルキル
   基またはアルキル含有差のアルキル部分がメチルまたは
   エチルであり、そしてｎは１または２であ夛、またラク
   タム環がＯＨ基に対してトランスである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （７）　　Ｒ１及びＲ，の一方が水素でＴｏす、そして
   他方がニトロまたはシアノである特許請求の範囲第（１
   ）〜（６）項のいずれか一つの項に記載の化金物。 （８）　　Ｒ，が水素である特許請求の範囲第（１）〜
   （７）項のいずれか一つの項に記載の化金物。 （９）３−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）
   −ｚＨ−−＜ンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、７−二ト
   ロー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−
   ４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ｚＨ−ペンツ
   〔ｂ〕ヒランー３−オール、６−ジアツー３．４−ジヒ
   ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
   −１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３
   −イルアセテート、６−ニトロ−３，４−ジニトロ−２
   −メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ）ピラン−３−オール、６−オ
   ル鍵メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
   ８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、６−カルｉメト
   キシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
   −４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベン
   ゾ（ｂ〕ビラン−３−オール、６−クロル−３，４−−
   、ｆｆヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２
   −オキノー１−ピロリジニル）−２Ｈ−ぺｙ／［ｂ］ピ
   ラン−３−オール、６−アセチル−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
   ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オー
   ルまたは６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
   メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニ
   ル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オールである特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 Ｑｌ）６−ジアツー′３．４−ジヒドロー２．２−ジメ
   チルートランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル
   ）−２８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オールである特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （ロ）　これは実質的に純粋な形態であることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）〜開環記載の化合物。 （２）それが合成により製造されることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）〜αη項記載の化合物。 （２）式（厘） ＨＮ　（ＯＨＩ　）１１＋　１０ＯＬＩＲ４ （式中、Ｒ１′及びｈ′の一方が水素または水素に転換
   されうる基また社原子であり、そして他方はＲ１及びＲ
   ，の他方について特許請求の範囲第（１）項において定
   義した置換基からなる群の一員またはそれに転換されう
   る基または原子でＩｈ９、ＴＬｓ〜Ｂ、及びｎは特許請
   求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有し、Ｌｌ
   は離脱基であり、また置換アミノ基はＯＨＩ基に対して
   トランスである）で表わされる化合物またはその金属塩
   を閉環し、Ｒ，／及びＢ！ＩＱ一方が水素に転換されう
   る基または原子であるとき、この基または原子を水素に
   転換し、＆１′及び石′の他方がａｍ及びＲ８の他方に
   つ−て特許請求の範囲第（１）項において定義した置換
   基に転換されうる基または原子であるとき、この基また
   は原子を定義した置換基からなる群の一員に転換し、そ
   してａｌが式（１）で表わされる化合物において水素で
   あるとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化
   剤にょジアルキル化またはアシル化することを特徴とす
   る式（１）で表わされ、特許請求の範囲第（１）〜頭頂
   のいずれかに定義された化合物の製造方法。 （ロ）式（Ｘ） ４ （式中、詰′及びＢ、／は特許請求の範囲項（至）項に
   おけると同一の意義を有し、セして凰３〜Ｂ、及び１は
   特許請求の範ｍｌ　ＩＩ　（１）項におけると同一の意
   義を有し、そしてラクタ五基はＯＲ，基に対してトラン
   スである）で表わされる化合物またはその金属塩を酸化
   し、恥′及び１′の一分が水素に転換されうる基または
   原子であるとき、この基または原子を水素に転換し、Ｉ
   ＬＩ′及びＲＪの他方がａｌ及びＲ，の他方について特
   許請求の範囲第（１）項において定義した置換基からな
   る群の一員に転換されうる基または原子であるとき、こ
   の基または原子を定義した置換基からなる群の一員に転
   換し、Ｒ，が式（１）で表わされる化合物において水素
   であるとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化
   剤によりアルキル化またはアシル化することを特徴とす
   る式（１）で表わされ、特許請求の範囲第（１）〜（２
   ）項のいずれかに定義された化合物の製造方法。 （ト）式（Ｎ） ｃ式中、詰′及びＢ、１社特許請求の範囲第（至）項に
   おけると同一の意義を有し、そしてＲｓ、及びへは特許
   請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する）
   で表わされる化合物を式（Ｘ厘）（式中、ｌは特許請求
   の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する）で表
   わされるアニオンと反応させ、Ｂ、／及びＲ１′の一方
   が水素に転換されうる基または原子であるとき、この基
   または原子を水素に転換し、Ｒ，／及びＢ、／の他方が
   Ｒ１′及びＢ、／の他方について特許請求の範囲第（１
   ）項において定義した置換基からなる群の一員に転換さ
   れうる基または原子であるとき、この基または原子を定
   義した置換基からなる群の一員に転換し、そして８１が
   式（１）′で表わされる化合物において水素であるとき
   、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキル化
   剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤により
   アルキル化ｆたはアシル化することを特徴とする式＜１
   ．）で表わされ、特許請求の範囲第（１）〜開環のいず
   れかに定義された化合物の製造方法。 （ト）式（窟） ４ （式中、朗′及びＢ！′は特許請求の範囲第（至）項に
   おけると同一〇意義を有し、ＲＲ”’　Ｂ　ｌ及び脆は
   特許請求の範囲第（１）項に釦けると同一の意義管有し
   、セしてＬｍは離脱基であり、そして置換ア建ノ基は０
   石基に対してトランスである）で勇わされる化合物を閉
   環し、Ｂ！／及びＢ、Ｉが水素に転換されうる基または
   原子であるとき、この基または原子を水素に転換し、Ｒ
   １′及びＲ１′の他方がＩＬ１′及びＢ、　ＩＯ他方に
   ついて特許請求の範囲第（１）項において定義した置換
   基からなる群の一員に転換されうる基またＦｉ原子であ
   るとき、この基または原子を定義した置換基からなる群
   の一員に転換し、そしてａｉが式（１）で表わされる化
   合物における水素であるとき、所望ならば、１〜３個の
   炭素原子を有するアルキル化剤または１〜８個の炭素原
   子を有するアシル化剤によりアルキル化普たはアシル化
   することを特徴とする式（１）で表わされ、特許請求の
   範囲第（１）〜αＯ項のいずれかに定義された化合物の
   製造方法。 的　帽′及びＲ１／が各々Ｒ，及びａＳであることを特
   徴とする特許請求の範囲第（至）〜（至）項のいずれか
   一つの項に記載の方法。 （至）　式（１）で光わされる化合物は実質的に純粋な
   形態で単離されることをｌＦ＃徴とする特許請求の範囲
   第０〜輔項のｉずれか一つの項に記載の方法。 （至）血圧降下に効果的な量の、式（１）で表わされ、
   特許請求の範囲第＜１）〜（２）項のいずれかに定義さ
   れた化合物及び医薬として適当な担体を含むことを特徴
   とする医薬組成物。 翰　血圧降下に効果的な量の、式（１）で表わされ、特
   許請求の範囲第（１）〜頭頂のいずれｉ−に定義された
   化合物または特許請求の範囲第（２）項に定義された組
   成物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物に
   おける高血圧症の治療方法。 （２）特許請求の範囲第（ト）項に定義された、式（Ｘ
   ＩＶ）で宍わされる特許請求の範囲第（至）項記載の化
   合物。