HU193480B - Process for producing benzopyrane derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológiai aktivitással rendelkező benzopirán származékok előállítására, valamint a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületekből gyógyszerkészítmények előállításáraA 4 110 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az (A ) általános képletü, vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket és savaddíciós sóikat; a képletben:

— R_a jelentése hidrogénatom vagy Ci .9 szénhidrogéngyök, amely adott esetben helyettesítve van egy hidroxicsoporttal vagy egy C1-6 alkoxicsoporttal, — Rb jelentése hidrogénatom, C1 6 alkilcsoport, vagy — NR_aR_b jelentése egy 3-8 tagú heterociklus, amely adott esetben egy vagy két metilcsoporttal van helyettesítve;

— R_c jelentése hidrogénatom, halogénatom, C4-6 alkil-, C2-6 alkenil-, C1-6 alkoxi- C2-6 alkenil-oxl·-, C1-6 alkil-tio- hidroxi-, amino-, C1-6 alkil-amino , C1-6 dialkit-amino- nitro—, trifluor-metil·-, Cz-i acil-amino—, Ci_6alkoxi—szulfonil-amino-, karboxil·-, vagy cianocsoport; vagy egy AOR_g, ASR_g, ASO2R_g, ANHR_g, ANRgCORh, ANR_gSO₂Rh, illetve ANR_gCO₂Rh képletü csoporf, amelyben A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

— R_g jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

— Rh jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;

— Rd jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, metil·-vagy metoxiesoport, avagy — R_c és Rd együttes jelentése egy CH=CH CH=CH-, egy -NH CH-CHegy -CH2-CH2-CH2-CH2- vagy egy

-CH2-CH2-CH2-CO- atomcsoport, — R_o és Rt jelentése egyaránt hidrogénatom, Cf_6 alkilcsoport vagy fenilcsoport

A 4 251 532 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a (B’) általános képletü, vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket és savaddíciós sóikat, valamint 1 -18 szénatomos acilcsoportokkal képzett 0-acilszármazékaikat; a képletben — R, jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van egy klór-, vagy brómatommal, egy hidroxi vagy egy Ci_4 alkoxicsoporttal vagy egy Ci_4 acil-oxicsoporttal, — Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy — Rí és R, együttes jelentése — a kapcsolódó nitrogónatommal együtt — egy olyan 5-, 6- vagy 7-tagú heterogyűrű, amely adott eset ben metilcsoporttal van helyettesítve;

— Y jelentése CORk, CC>2Rk, SORk, SOORk, SO₂ORk, CH/OH/Rk. C/Rk/—NOH, C/Rk/=NNH₂, CONH2, CONRfRm, SONRiRm vagy SO₂NRiRm képletü csoport, ahol Rk és Rí mindegyikének jelentése — egymástól függetlenül — C1-8 alkilcsoport, illetve annak egy klór-, vagy brómatommal, egy hidroxi— C1 4 alkoxi- vagy Ci_4 acil-oxicsoporttal vagy három, ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó fluoratommal közömbösen helyettesített származéka; és 2 — R_m jelentése hidrogénatom, C1-4alkilcsoport.

A 9912 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (C’) általános képletü, vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket, valamint gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóikat; a képletben — R_n jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-8 szénatomos acilcsoport, az —OR_n képletü csoport és a pirrolidinilcsoport egymáshoz képest transz-helyzetben van.

A 28 449 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés a (D’J általános képletü, vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket írja le, amelyeknek a szívre gyakorolt, nemkívánatos mellékhatásai csak csekély mértékűek; a képletben — R_o jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, — R_p jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, — R_q jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, — R_r jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, — R_s jelentése rövid szénláncú alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport; vagy R_r és R_s együttes jelentése — a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt — egy öt- hat- vagy héttagú gyűrű, amely adott esetben egy oxigénvagy kénatomot tartalmaz, — Rt jelentése elektronszívó csoport, — R_u jelentése elektronküldő csoport, és az -NR_rR_s valamint az -OR_q csoportok egymáshoz képest transz-helyzetűek.

A 28 064 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti az ugyancsak jelentéktelen mellékhatással rendelkező, vérnyomáscsökkentő hatású, (E’) általános képletü vegyületeket, ezek sóit és intermedierjeit, a képletben — Ro, Rp, Rq, Rr és R_s jelentése megegyezik a (D') képletnél megadottal, — R_v jelentése elektronküldő csoport, — R_w jelentése elektronszívó csoport, és az — NR_rRs valamint az-OR_q csoportok transz-helyzetűek.

Azt találtuk, hogy a benzopiránok egy további csoportja is vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. E vegyületeket az jellemzi, hogy egy oxocsoporttal rendelkeznek abban a nitrogénatomot is tartalmazó gyűrűben, amely a benzopirán 4-helyzetű szubsztituense.

Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek állíthatók elő; a képletben — Rí és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (1 -4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1 -4 szénatomos aikoxi)-karboníl-, nitro-vagy clanocsoport, vagy klóratom, — R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

-2193480 — R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4. szénatomos alkanoilcsoport és — n értéke 1 vagy 2; továbbá a laktámgyűrű transz-helyzetben van az OR5-képletü csoporthoz képest.

Amennyiben Rí és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, akkor a másiké — előnyösen —(1 -4 szénatomos alkil)— -karbonil-, (1 4 szénatomos alkoxi)-karbonil —, nitro-vagy cianocsoport.

Az alkilcsoportok vagy az Rí és R2 csoportokon belül az alkil oldalláncok előnyösen metil- vagy etilcsoportok. R3 és R4 jelentése egyaránt célszerűen 1 -4 szénatomos alkilcsoport. A kedvező esetek — mindkettő jelentése metilvagy etilcsoport — közül is kiemelkedően előnyös, ha mindkét szubsztituens jelentése metilcsoport.

Ha R5 jelentése acilcsoport, akkor előnyösek azok a vegyületek, amelyekben helyettesítetlen 1 -4 szénatomos alifás karbonsav acilcsoportja található R5 helyén, ugyanakkor R5 előnyösen hidrogénatomot is jelenthet.

Az (I) általános képletü vegyületek körén belül előnyös a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek alcsoportja; a képletben — Rí és R2 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése ugyanakkor alkil-kacbonil- alkoxi-karbonil- nitro-vagy cianocsoport - alkilcsoportokon itt minden esetben metil- vagy etilcsoportot értve; és — n értéke 1 vagy 2.

. Különösképpen kedvezőek azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyekben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése a fenti.

Az (I) és (II) általános képletü vegyületek körébe piperidon-(n értéke 2) és pirrolidon-származékok (n értéke 1) egyaránt tartoznak.

A találmány tárgyához tartozik az az eljárás is, amelyben egy (III) általános képletü vegyület — ha a képletben R5 jelentése hidrogénatom — >ciklizálása útján állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletü vegyületet. A (III) általános képletben az Rí és R2 szubsztituens jelentése a megadott, R3, R4 és n jelentése előzők szerinti, L1 jelentése lehasadó csoport, R5 jelentése hidrogénatom, és a szubsztituált aminocsoport valamint az -OR5 képletü csoport egymáshoz képest transz-helyzetben van. Abban az esetben, ha az (I) általános képletü vegyületben R5 jelentése hidrogénatom, akkor — kívánt esetben — valamely 1 -4 szénatomos acilezőszerrel acilezést végzünk

Az L1 lehasadó csoport egy nukleofil, szekunder aminocsoporttal helyettesíthető csoportot jelent Kedvező példaként szolgálhatnak a hidroxi—és — különösen — a C1-4 alkoxicsoport, így például az etoxicsoport.

A (III) általános képletü vegyület cikiizálását j általában ezen vegyület közömbös oldószerben, így például xilolban vagy toluolban végzett hevítésével, visszafolyató hütő alkalmazásával hajtjuk végre.

Egy aromás csoport átalakítása az Rí és R2 szubsztituens hidrogénatomtól eltérő jelen tésére fentebb megadott csoportok egyikévé, ismert módon végezhető.

Alkilezőszerként célszerűen alkil jodidot alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, így például toluolban végezzük, valamely bázis, így például kálium-terc-butoxid jelenlétében.

Acilezőszerként előnyösen karbonsavat vagy annak származékát, így például anhidridjét alkalmazzuk, s az acilezést célszerűen egy hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, kondenzációt elősegítő anyag, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre.

(Ili) általános képletü vegyüieteket úgy állíthatunk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet —a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése fenti — egy alábbi (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében n és L1 jelentése az előzőek szerinti.

A reakciót általában valamely oldószerben végezzük alacsony, közepes vagy magas hőmérsékleten. Az oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol lehet.

Ha L1 jelentés hidroxicsoport, a reakciót kedvezően hajthatjuk végre etanolban, forráshőmérsékleten, visszacsepegő hűtést alkalmazva úgy, hogy a reakcióközeg vizes nátrium—karbonát—oldatot is tartalmaz. Ha L1 jelentés Ci_4 alkoxicsoport, akkor a reakció előnyösen végezhető etanolban, nátrium hidroxid jelenlétében.

Bizonyos reakciókörülmények között a (III) általános képletü vegyületek spontán gyűrűzá ródása megy végbe, és ez (I) általános képletü vegyületek keletkezéséhez vezet.

(IV) általános képletü vegyüieteket — előnyösen in situ — oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletü vegyületet — a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése fenti és a hidroxicsoport transz-helyzetű a brómatomhoz képest —egy bázissal, így például káliumhidroxiddal, éterben vagy vizes dioxánban reagáltatunk.

(Ili) általános képletü vegyüieteket — más úton haladva — úgy is előállíthatunk, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet —a képletben valamennyi szubsztituens jelentése előzőek szerinti és az aminocsoport transz-helyzetű a hidroxicsoporthoz képest — egy alábbi (Vili) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A (Vili) általános képletü vegyület képletében n és L1 jelentése fenti, L2 jelentése lehasadó csoport

Az L2 lehasadó csoport olyan csoportot je löl, amely egy nukleofil primér aminocsoporttal helyettesíthető. Kedvező példák gyanánt említ hetők erre a szubsztituensre halogénatomok, így klór-és brómatom.

(VII) általános képletü vegyüieteket egy (IV) általános képletü vegyület etanolos ammónium-hidroxid oldattal való reagáltatásával állíthatunk elő. Másképpen úgy állíthatók elő ezek 3

-3193480 a vegyületek, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet cinkkel sósavas közegben redukálunk. A (IX) általános képletű vegyület képletében valamennyi szubsztituens jelentése fenti és az azidcsoport transz-helyzetű a hidroxicsoporthoz képest

A (IX) általános képletű vegyületeket pedig egy (IV) általános képletű vegyületnek és nátri um-azidnak bórsav jelenlétében végbemenő reakciójával állíthatjuk elő, például dimetil-formamidban.

A találmány szerinti további eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon egy (X) általános képletű vegyületnek, ha a képletben Rs jelentése hidrogénatom, az oxidálását jelenti. A (X) általános képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése fenti, R5 jelentése hidrogénatom, és az—OR5 képletű csoport és a nitrogénatomot tartalmazó gyűrű egymáshoz képest transz-helyzetben van.

Az oxidációt célszerűen oldószerben, így például vizes metanolban végezzük. Az oxidálószer előnyösen fémperjodát, például káliumperjodát.

A (X) általános képletű vegyületeket valamely (XI) általános képletű vegyületből sav jelenlétében végzett gyürűzárással állíthatjuk elő. A (XI) általános képletben valamennyi szubsztituens jelentése azonos a korábban megadottal, R6 jelentése metoxi vagy etoxicsoport, és a helyettesített aminocsoport transz—helyzetben van az OR& csoporthoz képest.

A (XI) általános képletű vegyületek előállítására ugyanakkor egy (IV) általános képletű vegyületet és egy (XII) általános képletű vegyületet — utóbbi képletében Re és n értéke a fenti— reagáltatunk egymással

A találmány szerinti eljárás még egy további módszert foglal magába az (I) általános képletű vegyületek előállítására, nevezetesen, amelyben egy (IV) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű anionnal reagáltatunk A (XIII) általános képletben n értéke fenti és amennyiben R5 jelentése-az (I) általános képletű vegyületben hidrogénatom, akkor— kívánt esetben — egy 1-4 szénatomot tartalmazó acilezőszerrel az acilezést elvégezzük

A reakciót célszerűen oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban végezzük, valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében.

A (IV) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből

Végül a találmány tárgyához tartozó utolsó eljárás az (I) általános képletű vegyületek elő állítására az, amely egy (XIV) általános képletű vegyületen végrehajtott gyűrűzárást jelent. A (XIV) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentése az előzőek szerinti, L3 jelentése lehasadó csoport A helyettesített aminocsoport és az -OR5 csoport egymáshoz képest transzhelyzetüek. Amennyiben R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületben hidrogénatom, akkor — kívánt esetben — egy 1-4 szénatomot 4 tartalmazó acilezőszerrel az acilezést elvégezzük.

Az l_3 lehasadó csoport jelentése olyan csoport, vagy atom, amelyet egy karbonilcsoport mellett lévő nukleofil szekunder aminocsoport helyettesíteni képes. Kedvező példa erre a klóratom.

A gyűrűzárási reakciót előnyösen oldószerben, így péládul dimetil-formamidban végezzük, bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében.

(XIV) általános képletű vegyületeket egy (VII) és egy (XV) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatunk elő. A (XV) általános képletben L3 és n jelentése a fentinek megfelelő és L4 jelentése lehasadó csoport; és— kívánt esetben — O-acilezést végezhetünk egy 1-4 szénatomos acilezőszer segítségével.

Az L4 lehasadó csoport olyan csoport, amely a szomszédos karbonilcsoport mellől eltávolítható egy primer aminocsoport nukleofil támadása révén.

A reakciót célszerűen oldószerben, így például kloroformban vagy diklór metánban végezzük, bázis vizes oldatának, így például vizes nátrium-hidroxid oldat jelenlétében

A (IV) általános képletű epoxidvegyülettel való reakciókban (a gyűrű felnyílása után) specifikusan a transz-izomer képződik.

A (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon lehet előállítani, például a korábban említett amerikai szabadalmi leírásokban és közzétett európai szabadalmi bejelentésekben közölt eljárások segítségével. Az eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Az 1. reakcióvázlaton szereplő betűk jelentése az alábbi:

(a) Szobahőmérséklet; nátrium-hidroxid/40 °/o benzil-trimetil-ammónium-hidroxid metanolban;

(b) Hevítés o-diklór-benzolban;

(c) N-bróm-szukcinimid/dimetil-szulfoxid/víz;

(d) Bróm szén-tetrakloridos oldata;

(e) Aceton/víz.

A vázolt eljárás a (b) reakció során vegyületek keverékének keletkezéséhez vezet, mivel a gyűrűképződés két különböző helyen mehet végbe. Ezért ajánlatos a (c) vagy a (d) reakció kivitelezésének megkezdése előtt a nemkívánatos melléktermék eltávolításáról— például kromatográfiás elválasztás segítségével — gondoskodni.

Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív enantiomerek formájában léteznek, és a találmány szerinti eljárás ezek keverékét szolgáltatja. Az enantiomerek egymástól való elkülönítése például királis tölteten végzett kromatografálás segítségével oldható meg.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése során célszerű az (I) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban elkülöníteni és kinyerni.

Mint korábban említettük a (I) általános képletű vegyületeknek és különösképpen ezen belül a (II) általános képletűeknek, vérnyomás-4193480 csökkentő hatása van. Ezért a magas vérnyo más kezelésében potenciális gyógyszerekként jönnek számításba.

A találmány tárgyát képezi ennek megfelelően valamely olyan gyógyszerkészítmény előállítása is, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét és gyógyászatilag megfelelő hordozó anyagot tartalmaz.

így tehát a találmány szerinti eljárással egy olyan, magas vérnyomás elleni gyógyszerké szítmény állítható elő, amely a találmány sze rinti eljárással előállított vegyületek valamelyi kének gyógyászatilag hatásos mennyiségét és gyógyászatilag megfelelő hordozó anyagot tartalmaz.

Az említett készítmények előnyösen alkalmazhatók orálisan. Ettől függetlenül a gyógyszer más úton történő szervezetbe juttatásának sin csen akadálya, így például a parenterális alkal mazásnak szívbetegek esetében.

A gyógyszernek az alkalmazáshoz megfelelő kiszerelést és dozirozást kell biztosítani. Ennek érdekében előnyös, ha a találmány szerin ti készítmény egységdózisok formájában kerül kiszerelésre. Az ilyen egységdózisok tablettákat, kapszulákat, a poralakú készítményt tar talmazó kis zacskókat és ampullákat jelente nek Az egységdózisok 1-100 mg találmány szerinti vegyületet, leggyakrabban 2 50 mg kö zötti mennyiséget tartalmazhatnak, így például az 5 és 25 mg közötti tartományban 6, 10, 15 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket naponta 1-6-szór, többnyire 2 4 -szer lehet a betegnek adni olymódon, hogy a napi adag egy 70 kg testsúlyú felnőttnél 5 és 200 mg között, ezen belül elönyö sen 10 és 100 mg között legyen

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásosan alkalmazott formulázási segédanyagok, így például töltő , szétesést elő segítő, kötő , csúszást elősegítő, ízesítő anya gok, stb felhasználásával állíthatjuk elő A fór mulázás a szokásos módon történik, például az ismert magasvérnyomás -ellenes szereknél, diuretikumoknál és béta-blokkoló gyógyszereknél alkalmazott műveletekhez hasonlóan.

Az alábbiakban közölt 1-10. leírásokban az eljárások köztes termékeinek előállítását, az 1 14. példákban pedig az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be

1.) Leírás

Ciano 3,4 -dihidro 2,2 dimetil 3,4epoxi 2H benzol b/pirán előállítása

19,60 g 4-ciano fenolt, 9,90 g nátrium-hidroxidot benÉiltrimetil ammónium hidroxid 40 %-os metanolos oldatával (34,50 g) és 25,50 g 3-metil 3-klór—butínnal összekeve rünk és 150 ml víz és 150 ml diklór- metán ele gyébe öntjük majd 5,5 napig szobahőmérsékle ten keverjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat az oldószer el párologtatásával betöményítjük. Egy gumisze rű anyag marad vissza, amelyet éterben ve szünk fel és háromszor egymás után 10 % os nátrium hidroxid oldattal, azután vízzel mo sunk, majd magnézium szulfát fölött megszárít juk. A magnézium szulfát és az oldószer eltá volítása után egy sűrűn folyó folyadék marad vissza, amelynek infravörös elnyelési sávjai 2100,2220 és 3290 cm ¹ nél vannak. A kapott 20,91 g folyadékot 40 ml o diklór benzolban, nitrogénatomszférában, másfél órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a 0,02 Hgmm nyomás mellett 10 114 C-on forró frakciót leszedjük — mennyisége 16,57 g ; ez utóbbi állás közben egy alacsony olvadásponté szilárd anyaggá alakul amelynek infravörös elnyelési sávja 2230 cm nél van. (Lásd. Harfenist, M. és Thom, E.: J. Org. Chem 841, (1972), akik olva dáspontra 36 37 C-ot adnak meg)

Az így nyert 16,50 g 6 ciano kromént

150 ml dimetil szulfoxidban feloldjuk. A dimetil-szulfoxid 3,24 ml vizet is tartalmaz. Ezt követően erőteljes keverés és hűtés mellett 31,90 g N bróm szukcinimidet adagolunk az elegybe. Ezután vízzel hígítjuk a reakciókeve réket és etil acetáttal extraháljuk, majd az így kapott keveréket 5 órán keresztül 300 ml aceton és 100 ml víz elegyében forraljuk a jelenló vő kismennyiségű 3,4 dibróm vegyület elhid rolizálására Az oldószerek elpárologtatósa után 24,37 g 6 ciano transz 3 bróm 3,4 di hidro 2,2 dimetil 2H benzo/b/piran 4 ol ma rád vissza fehér kristályok alakjában. 60 80 C forráspontú petroléterből átkristályosítva a ka pott anyagot, az olvadáspont 128 128,5 C, a deutero kloroformban oldott anyag magmág neses rezonancia (NMR ) színképének jellem zői pedig a következők (CDU3) a kémiai elto lódás értékek (δ) rendre: 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, kicserélhető); 4,07 (1H, d, J 9). 4,87 (1H, d, J - 9), 6,80 (1H, d, J - 8), 7,43 (1H, q, J 8), 7,78 (1H, d, J - 2).

Elemanalízis a Ci2Hi2NO2Br összegképlet alapján:

számított: C 51,07 %, H 4,26 %, N 4,96 %, Br 28,37 %, talált: C50,95%,H4,38%,N5,03%,

3r 28,39 %.

A kapott 24,30 g brómhidrin vegyületet 250 ml víz és 200 ml dioxán elegyében felold juk. Az oldatba 5,00 g szemcsés nátrium hidro xidot teszünk, majd 3 óra hosszat szobahőmér sókleten kevertetjük Az oldószereket erős vá kuumban végrehajtott desztillációval távolítjuk el, a desztillációs maradékot éterben vesszük fel, majd vízzel és sóoldattal mossuk, mag nózium szulfát fölött szárítjuk. A magnézí um-szulfát és az oldószer eltávolítása után 16,02 g nyers 6 ciano 3,4 dihidro 2,2 -dime til-3,4 epoxi 2H benzo/b/ piránt kapunk raga osos anyag formájában, amelynek 2230 cm -nél van infravörös elnyelési sávja és NMR spektruma a következő (oldószer szén tetrak’orid): δ 1,26 (3H), 1,54 <3H), 3,40 és 3,80 (mind kettő: 1H, d, J = 4), 6,77 (IH, d, J = 8), 7.43 (1H. q, J 8,2), 7,58 (1H, d, J = 2)

-5193480

2.) Leírás

Ciano 2,4 dihidro 2,2 dimetil transz amino 2H benzol! b! piran-3 ol előállí tása

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6 ciano-3,4 dihidro-2,2 dimetil -3,4-epoxi 2H benzol/b/piránt etanolos ammónium -hidroxid oldatban addig keverünk szobahőmérsékleten, amíg a vékonyrótegkroma* tográfiás próba a kiindulási epoxidvegyület elfogytál nem jelzi.

3. ) Leírás

Ciano 3,4 dihidro - 2,2 -dimetil - transz-4 Π-keto -4-klór-butil-aminol-2H-benzo/b/piran 3-ol előállítása

A 2. leírás szerint előállított 1,40g aminokromanolt 0,26 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szó bahőmérsékleten keverjük 0,72 ml 4 klór-butiril kloridot adunk reakcióelegyhez, amelyet azután erőteljesen keverünk fél óra hosszat. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel majd sóoldattal mossuk, magnézium szulfát fö lőtt szárítjuk. Ezután a szerves fázist megszűr jük és szárazra pároljuk. Ezzel az eljárással a cím szerinti vegyületet egy halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk meg.

4. ) Leírás

Ciano 3,4 dihidro 2,2 dimetil transz4 /4,4 dietoxi butil amino/2H benzot/b/ ptran 3 ol előállítása

200 mg 6 ciano-3,4 dihidro 2,2 dimetil 3,4 epoxi 2H benzo/b/piránt és 200 mg 4 amino butiraldehid dietil acetált 100 “C on 1,5 óra hosszat hevítünk; ez alatt egy tiszta, sár ga színű folyadék képződik. Lehűtés után éter rel hígítjuk a kapott folyadékot, majd egymást követően vízzel illetve sóoldattal mossuk, nát rium szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 291 mg cím szerinti amino acetál hal ványsárga olaj.

> Leírás ,

Ciano 3,4 dihidro 2_:2 dimetil- transz4 /2 hidroxi 7 pirrohdinil/ 2H benzol/bípiran 3 ol előállítása

A 4 leírás szerint előállított olajszerű acetált (a cím szerinti vegyületet) 2 ml dioxánban fel oldjuk és 1 ml 2,5 mólos sósavoldattal kezeljük. 30 perc eltelte után a reakcióelegyet éterrel meghígítjuk és nátrium karbonát oldattal sem legesítjük A szerves és vizes fázist elkülönít jük, a vizes fázist éterrel tovább extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátrium szulfát fölött szárítjuk. A szerves fázist leszűrjük és 10 g Kieselgel 60 nal töltött oszlopra visszük Etil acetát/hep tán/trietil amin 10:20:2 arányú elegyével vég zett eluálás során 3 frakciót kapunk (összesen 128 mg), amelyek a cím szerinti vegyületet tar talmazzák A vékonyrétegkromatográfiás ana lízis /szilikagél; a/futtató: etil acetát/heptán/tri etil amin 10 20 2/ azt mulatja, hogy a kétféle helyzetizomer más más mennyiségben vanje len az egyes frakciókban

Infravörös spektrum analízis: 3450, 2230 cm'’ mind a 3 frakciónál (KBr- pasztillás felvétel)

Tömegspektrum analízis: m/z: 271 (ΜΗ⁺-Ή2θ), mindhárom frakciónál.

(Izobután és ammónium C l.)

6.) Leírás

6-Nitro-3,4 -dihidro 2-metii 3,4-epoxi-2H-benzol/b/pirán előállítása

49,3 g p-nitro-fenol, 39,0 g 3- bróm-but-I- in, 66 g kálium-karbonát és 3,1 g kálium-jodid keverékét 20 órán keresztül hevítjük és kever jük nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben vesszük fel és 10 %-os nátrium- hidroxid oldattal mossuk majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az éteres oldat szűrése és bepárolása után 39,03 g fenoxi- butin vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Ebből a nyers, tisztítatlan fenoxi -butinból 30 g-ot 1 liter o-diklór-benzolban 24 órán keresztül, nitrogénatmoszférában hevítünk. Az oldószer eltávolítása és 60-80 C forráspontú petroléterből' való átkristályosítás után 6,1 g 2-metil-6-nitro-kromént kapunk olajos küllemű, szilárd anyag formájában. A kapott terméket 1,12 ml vizet tartalmazó 50 ml dímetil-szulfoxidban oldjuk fel. Az oldathoz egyszeri adagban 11,40 g N bróm szukcinimidet adunk erőteljes keverés mellett. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és a vizes szuszpenziót etil acetáttal extraháljuk. így 7,4 g brómhidrint nyerünk ra gacsos szilárd anyag formájában. A terméket etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályo sítjuk; a tisztított anyag olvadáspontja 159 C. A 2,27 g brómhidrint 2,2 g szemcsés kálium- híd roxid hozzáadagolásával 500 ml éterben 48 óra hosszat keverjük. Szűrés után, 1,05 g 3,4 epo xi 2 metil-krománt kapunk sárga kristályos anyag formájában.

7.) Leírás

-Nitro-3,4-dihidro-2 metil-transz 4 - /etoxi karbonil-propil -aminol 2H ben zol/blpiran- 3-oi előáll!tása

1,03 g a 6. leírás szerint előállított epoxidot 0,84 g 4 amino vajsav etil észter hidrokloriddal keverünk össze, és az elegyet 0,20 g szem esés nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml eta nolban 10 órán keresztül forraljuk. A reakcióé legyet leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk. Eredményül 1,10 g gumiszerü anyagot kapunk, amelyet 2 n sósavban oldunk fel és egymás után háromszor etilacetáttal extraháljuk az oldatot A vizes fázis meglúgosítása és etil acetátos ext rakciója után nyerstermékként egy észtert ka púnk, amelyet ebben a formában a 9 példában használunk fel.

8.1 Leírás

-Nitro 3,4-dihidro 2,2-dimetil-transz— 4-/3 bet oxi -karbonil-propil-amino/ 2H benzolIbipiran-3 -ol előállítása

Az 1 548 221 számú nagy- britanniai szabadalmi leírás 3. példája írja le a 7- nitro-3,4-dihidro 2,2 dimetit-3,4- epoxi-2H-benzo/b/pirán

-6193480 előállítását. E vegyület 0,48 g-ját 0,34 g 4-ami no-vajsav-etil észter hidrokloriddal összekeverünk, és 0,08 g nátrium hidroxidot tartalma zó 50 ml etanolban 12 óra hosszat visszafolya tó hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után a bepárlási maradékot kromatografáljuk (2 mm vastag szilikagél HF254 rétegen, pentán) etil acetát eleggyel grádiens eluciót végezve) Az elkülönített frakciók egyike a 0,20 g visszanyert kiindulási epoxid, a másik a 0,21 g cím szerinti vegyület gumiszerű anyag formájában, amelyet a 10 példában használunk fel.

9. ) Leírás

-Klór-3,4 dihidro -2,2 dimetil transz- 3 -bróm - 4 -hidroxi -2H benzol/b/pír án elő állítása

A cím szerinti vegyületet az 1. leírásban ismertetett 3 -bróm-4-hidroxivegyület előállításával analóg módon kapjuk kristályos, szi lárd nyerstermék formájában. NMR analízis /CDCI 3/:

δ 1,35 (3H, s),

1,53 (3H, s),

3,22 (1H, m),

4,00 (1H, d, J = 9Hz),

4,77 (1H, d, J = 9Hz),

6,51 (1H, d, J-8 Hz),

7,03 (1H,q, J = 8,2Hz),

7,30 (1H, keskeny m)

10. ) Leírás

Klór 3,4 dihidro 2,2-dimetii 3,4-epoxi-2H-benzol/b/pirán előál ti fása

A 9. leírás szerint előállított 10,27 g nyersterméket 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk. Az oldatot 1 órán keresztül 1,06 g nátrium-hidrid 80 °/o-os olajos diszperziójával hidrogénezzük. A kapott anyagot közvetlenül a 12. példában használjuk fel

1,) példa

-Ciano-3,4 -dihidro-2,2 -dimeti!-transz-4-12-oxo- 1 -pirrolidinil/-2H-benzol/b/pirán -3-o! előállítása /EU

0,50 g az 1. leírás szerint előállított 6-ciano-3,4-dihidro-2,2 dimetil-3,4-epoxi-2H-ben zo/b/pirán, 1,25 g 4 amino-vajsav és1,00 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 15 cm³ etanol és 2,5 cm³ víz elegyében 10 órán kérész tül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk, a be párlási maradékot 25 g Kieselgel 60 töltetúosz lopon kromatografáljuk. Metanol/kloroform 1:3 arányú elegyével végezve az eluciót a legpolárosabb termékből 132 mg-ot nyerünk. A kapott anyagot 10 cm³ toluolban 2 óra hosszat visszacsepegő hűtés mellett forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk A bepárlási maradékot 5 g Kieselgel 60 on kromatografálva, az eluciót metanol/kloroform 1:3 arányú elegyével végezve 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 230-231 C. Infravörös spektrum analízis/KBr-pasztillás felvétel/:

3260, 2220, 1651 cm'¹;

NMR-analízis /CDCI3/ δ 1,28 (3H);

1,55 (3H);

2,11 (2H, m);

2.57 (2H, m);

3.22 (3H, 1 kicserélhető H, kiszélesedett m);

3,64 (1H, d, J-10);

5.26 (1H, d,J = 10);

6,87 (1H, d, J=9);

7,24 (1H, keskeny m),

7,45 (1H, q, J = 9,2),

Elemanalízis a C16H18N2O3 összegképlet alapján:

számított: C 67,12; H 6,34; N 9,78 °/o talált: C 66,83; H 6,17; N 9,50 %.

2.) példa

6-Ciano-3,4 dihidro-2,2-dimetil transz-4 -/2-oxo-l -pirrolidinil/-2H benzol/b/pír an - 3-ol előállt tása (megfelel az 1. példa EI képletű cím szerinti vegyü leiének)

1,00 g az 1. leírás szerint előállított 6 -ciano -3,4-dihidro-2,2-dimetil 3,4-epoxi 2H benzol/b/pirán, 0,84 g 4-amino-vajsav- etil- észter-hidroklorid, 50 ml etanol és 0,20 g nátrium-híd roxid elegyét szobahőmérsékleten 8 napon át keverjük; majd a keverést 40 C on 3 órán ke resztül folytatjuk. A reakcióelegy lehűtése és az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot etil-acetátban vesszük fel és a szuszpenziót megszűrjük. A szűrlet bepárlása útján 1,46 g ra gacsos anyagot kapunk, amelyet egy „Chromatotron készülékkel /réteglap: 2 mm-es szilika— gól HF254 bevonattal; 2 futtatás; futtatószer áramlási sebesség: 6 ml/min/ kromatografálunk. 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal végez ve az eluálást 0,23 g kiindulási epoxidvegyule tét kapunk vissza, efölött egy polárosabb ész terfrakciót kapunk 0,64 g mennyiségben, majd még nagyobb Rf értékkel egy 0,15 g ol kitevő frakciót különíthetünk el, amely egy keverék, és a fentivel azonos körülmények között vég zett további kromatografálás után a cím szerin ti vegyületet adja. A kapott anyag NMR-spektruma megegyezik az 1. példában közölt NMR-spektrummal.

Az észterfrakcióból 150 mg ot különválasztunk és egy kevés etanolt tartalmazó éterben feloldjuk majd vízmentes sósavas etanollal ke zeljük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és éterrel eldörzsöljük; eredményül 138 mg transz -4 -/3-etoxi-karbonil propil amino/ 6-ciano

2,2 dimetil-2H benzo/b/piran-3 ol- hidroklo ridot kapunk. Olvadáspont: 198- 200. C.

NMR analízis /CD3OD/

1.23 (s,3H);átlapol j át a következő csúccsal [ lapo1.26 (t, J-8.8 3H); J lás

1.58 (s, 3H);

2,19 (m, 2H);

2,53 (m, 2H);

2,85-3,45 (szabálytalan m, 2H);

4,02 (d, J = 10, 1H), átlapol l

-7193480 a szomszédos csúcsokkal | át 4,16 (q, J = 8,8 2H); [ lapo-~

3,75-4,65 (m, 3H, kicserélhető); j lás

4,53 (3, J=10, 1H);

7,00 (d, J = 9, 1H);

7,60 (q, J = 9,2, 1H);

8,15 (d, J = 2, 1H);

Elemanalízis a C18H25N2O4 összegképlet alapján.

számított: C 58,61 %, H 6,83 %, N 7,59 % talált: C 58,55 %, H 6,80 %, N 7,29 %.

Az ószterfrakció maradékát visszafolyató hűtés mellett 50 ml xilolban 7,25 óráig forraljuk. Az oldatot lehűtjük és leszűrjük; így 425 mg 6 ciano 3,4-dihidro 2,2 dimetiltransz 4 /2 oxo 1 - pirolidinil/ -2H-benzo/b/pi ran 3 olt kapunk 226 C-on olvadó kristályok formájában. A termék NMR-spektruma és vókonyrétegkromatográfiás jellemzői azonosak az 1. példa cím szerinti vegyületeivel.

3. ) példa

Ciano 3,4 dihidro-2,2 dimetil transz4 /2-0x0 1 -pirrolidinill-2H benzo/b!piran3 ot előállítása (megegyezik az 1. példa Et képletű, cím szerinti vegyületével)

0,76 g a 3 leírás szerint előállított 6 ciano 3,4 dihidro 2,2 dimetil transz 4 /1 keto -4 klór butil amino/ 2H benzo/b/piran- 3-olt 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, s az oldatot 0,15 g nátrium hidroxid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához ad juk A reakcióelegyet 3 órán át nitrogénat moszférában keverjük Víz hozzáadása és etil -acetátos extrakció után 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely NMR spektruma és vékonyrétegkromatográfiás jellemzői alapján, azonos az 1 példa cím szerinti vegyületével.

4. ) példa

Ciano 3,4 dihidro 2,2-dimetil-transz4 /2 oxo 1 pirrolidinil/ 2H-benzo/b/piran3 ol előállítása (megegyezik az 1. példa El képletű, cím szerinti vegyületével) g (14,2 mM) 6-ciano 3,4 dihidro 2,2 dimetil transz 3 bróm 4-hidroxi 2H benzo/b/pi ránt 20 ml dimetil szulfoxidban elkeverünk, és 0,6 g (15 mM) nátrium-hidridet — 60 %-os olajos diszperzió formájában — adunk hozzá ke verés közben. A szuszpenzió keverését 1 órán keresztül folytatjuk, amikor is a 6 ciano 3,4 di hidro 2,2 dimetil 3,4 epoxi 2H-benzo/b/pirán oldatát kapjuk. Ekkor 1,8 g (21 mM) 2 pirroli dönt, majd további 0,8 (21 mM) nátrium hidridet adunk az elegyhez, melynek keverését szoba hőmérsékleten 16 órán keresztül tovább foly tatjuk Ezt követően óvatosan 40 ml vizet ada gólunk a reakcióelegyhez a kristályképződés kiváltására. A termék kikristályosodásának elő segítésére az oldatot jéggel lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, az oldószert leszivatjuk. 20 ml etanolból való kristályosítás után a cím szerinti vegyületet 60 %-os kitermeléssel, krémszínű, szilárd anyag formájában kapjuk. Etil acetátb.ól történő átkristályosítás eredmé nyeként a termeket tiszta állapotban, tüalakú, 226,5- 227,5 C olvadáspontú kristályok formá8 jában nyerjük. A kapott anyag NMR — spektruma és vékonyrótegkromatográfiás jellemzői alapján — megegyezik az 1. példa cím szerinti vegyületével.

5.) példa

Metoxi karbonil-3,4-dihidro~2,2-dimeti/-transz 4- /2 -oxo-1 -pirrolidinil/2-2H-benzo/b/piran-3-ol (E5 vegyület) előállítása

2,42 g 6- karbo-metoxi-karbonil 3,4-dihidro-2,2 dimetil- 3,4-epoxi -2H-benzo/b/piránt, amelynek az előállítását az 1 511 187 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 4. példája ír ja le, 0,88 g 2 pirrolidonnal 40 ml dimetil-szul foxidban szobahőmérsékleten, nitro génatmoszférában elkeverünk. 0,31 g nátriumhidridet — ásványolajjal készített 81 %-os diszperzió formájában - 5 perc leforgása alatt hozzáadagolunk a reakcióelegyhez, azután a keverést 6 órán át folytatjuk. Ezt követően vizet adunk a reakcióelegyhez, etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist magnézium szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/pentán elegyéből való átkristályosítása cím szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 190 192 C.

NMR-spektrum (CDCI3-0S oldat + 1 csepp

D2O):

δ 1,30	(3H, S)
1,55	(3H, s)
1,75 2,30	(2H, m)
2,60	(2H, szabálytalan t, J = 8 Hz)
2,80-3,40	(2H, m)
3,74	(1H, d, J = 10 Hz)
3,87	(3H, s)
5,33	(1H, d, J = 10 Hz)
6,86	(1H, d, J = 8 Hz)
7,67	(1H, keskeny m)
7,88	(1H, q, J --- 8, 2 Hz)
6.) példa
6 Metoxi-karbonil -3,4-dihidro -2,2 di-
metil-transz-4	' /2-oxo-1 -piperidinil! 2H-
benzo/b/piran-3 oi (E6 vegyület) előállítása
Az 5. példa leírását követve, 2 pirrolidon
helyett 2- piperidont alkalmazva, a 6 karbome
toxi 3,4-dihidro	2,2-dimetil transz- 4 /2-oxo-
-1 -piperidinil/	2H-benzo/b/piran-3-olt ka
púnk etil acetátból kiváló, 249 -250 C olvadás-
pontú kristályok alakjában.
NMR spektrum (CDCI3-0S oldal csepp
D2O):
δ 1,27	(3H, s)
1,52	(3H, s)
1,65 2,05	(4H, m)
2,60	(2H, szabálytalan t, J = 7 Hz)
2,85 3,15	(2H, m)
3,77	(1H, d, J = 10 Hz)
3,88	(3H, s)
5,94	(1H, d, J= 10 Hz)
6,86	(1H, d, J 8Hz)
7,71	(1H, keskeny m)
7,87	(1H, q, J = 8, 2Hz)

-8193480

7.) példa

6-Ciano-3,4-dihidro 2,2-dimetil transz-4-/2-oxo-1 -piperidinil/ 2H benzo/b/piran-3-ol (E7 vegyület) előállítása

Az 5. példa szerinti eljárással, 2 pirrolidon helyében 2-piperidont alkalmazva és 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo/b/piránból kiindulva az 5 példabeli megfelelő 6-karbometoxi vegyület helyett, a cím sze rinti vegyületet kapjuk etil-acetátból kiváló, 155 C olvadáspontú kristályok formájában. Infravörös spektrum analízis (KBr— pasztillás felvétel):

3480, 2212, 1612 cm ,

NMR analízis (CDCI3 oldat).

1,25	(3H, s)
1,50	(3H, s)
1,63-2,10	(4H, m)
2,36-2,76	(2H, m)
3,72	(1H, d, J - 10 Hz)
3,90-4,20	(1H, kicserélhető, m)
5,72	(1H, d, J = 10 Hz)
6,76	(1H, d, J - 8Hz)
7,17	(1H, m, keskeny)
7,42	(1H, q, J — 8, 2Hz).

8.) példa

6-Ciano -3,4-dihidro-2,2-dimetil- transz—

- 4-/2-OXO-I -pirrolidini//-2H-benzo/b/píran-3-ot/Et vegyület/ előállítása

Az 5 leírás szerint nyert 5 mg 6-ciano- 3,4 -dihidro-2,2-dimetil -transz -4-/2-hidroxi-1 - pirrolidini/-2H-benzo/b/piran-3-olt 1 ml metanol/víz elegyben feloldjuk. Az oldatot feleslegben vett nátrium-perjodáttal kezeljük és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradókot etil-acetáttal extrahálva egy olyan anyagot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás jellemzői — szilikagél bevonatú réteglapokra felvive, és akár kloroform/metanol 15:1 arányú, akár heptán/etil-acetát/trietil-amin elegyével futtatva — valamint infravörös elnyelési színképe az 1 példa cím szerinti vegyületének a megfelelő paramétereivel teljes egyezést mutat. Kitermelés 40-50 % ) példa

6-N itro-3,4 -dihidro- 2-met il-transz-4/2 oxo- 1-pirrohdini!/-2H-benzo/b/piran-3~ol (E9 vegyület) előállítása

A 7. leírás szerint előállított 0,27 g nyers észtert nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtés mellett, 72 órán át hevítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott anyagot etanollal eldörzsöljük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Eredményül 104 mg cím szerinti vegyületet kapunk, hal ványsárga kristályok formájában Olvadáspont: 238-242 C

Infravörös spektrum analízis (Kbr pasztillás felvétel ) 1650 cm^-1;

NMR-analízis (DMSO-d 6):

1,47	(3H, d, J = 7 Hz)
1,80-2,23	(2H, m)
2,23-4,00	(5H, multiplett-sorozat)
4,25	(1H, q J ·= 10, 7 Hz)
5,14	(1H, d, J - 10 Hz)

16
7,02	(1H, d, J - 9 Hz)
7,68	(1H, keskeny m)
8,06	(1H, q, J - 3 Hz).
10.) példa
7 Nitro—3,4	dihidro-2,2-dimetil transz-

-4-/2-ΟΧΟ-1 -pirroiidinii/~2H-Penzo/b/piran-3-ot (E10 vegyület) előállítása

A 8 leírás szerint előállított gumiszerü anyagot 30 ml xylolban, nitrogénatmoszférában, viszszafolyató hűtés mellet, 3 napig forraljuk. Az ol dószer elpárologtatósával egy komplex keverékhez jutunk, amelyet „Chromatotron” segítségével tisztítunk (a kromatografálás körülményeit lásd a 8. leírásban). Eredményül 0,04 gcím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja — etil-acetátból átkristályosítva —211 -211,5 “C.

NMR-analízis (CDCb):

1,30	(3H, s)
1,55	(3H, s)
1,80-3,60	(6H, multiplett-sorozat)
3,80	(1H, d, J - 10 Hz)
5,30	(1H, d,J--10 Hz)
7,00-7,85	(3H, m).

11.) példa

6-Ciano-3,4 dihidro-2,2~dimetil-transz- 4 -/2-ΟΧΟ-1 -pírról idinil/-2H -benzo/b/piran-3-it-acetát (E11 vegyület) előállítása

0,5 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil— -transz-4-/2-oxo-1-pirrolidinil/-2H-beno/b/pi ran-3 -olt, 10 ml ecetsav-anhidridet és 0,2 ml piridint összekeverünk, és 24 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraljuk az elegye,

A reakcióelegyet lehűtés után jégre öntjük; a vizes szuszpenziót etil-acetáttal kirázzuk A szerves fázis, vízzel többször mossuk, azután nát rium-hidrogén-karbonát oldattal majd sóoldattal mossuk, magnézium szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után a visszamaradó ragacsos anyagot „Chromatotron” alkalmazásé val (2 mm-es szilikagél HF254 rétég, eluálás etil-acetáttal) kromatografáljuk; eredményül 0,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet etil-acetá,/pentán elegyböl kristályosítunk át Olvadáspont: 152-153 C.

Infravörös spektrum analízis (KBr-pasztillás felvétel):

2225, 1745, 1695 cm ; NMR-analízis (CDCI3).

δ 1,35	(3H, s)
1,42	(3H, s)
2,10 1,80 3,40	állapolás
5,08	(1H, d, J - 10 Hz)
5,45	(1H, d, J - 10 Hz)
6,85	(1H, d, J-8 Hz)
7,22	(1 H, d, J — 2 Hz)
7,40 12.) példa	(1H, q, J - 8, 2 HZ)
6-Klór -3,4	-dihidro~2,2-dimetil transz

-4-/2-oxo-1 -pirrolid/niü-2H benzo/b/p<^ran -3~ot (E12 vegyület > előállítása

A 10 leírás cím szerinti anyagához 4.5 g 2-pirrolidont és 1,59 g nátrium-hidridet adunk, es az elegyet 20 óráig keverjük Vízzel va^o óva

-9193480 tos hígítást és szűrést követően a kapott szilárd anyagot kétszer etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük; olvadáspont: 202-203 C.

14.) példa

6-Acetit 3,4 dihidro-2,2-dimetil-transz-4-/2-oxo-1 piperidinil/-2H-benzo/blpirart~ -3-o! (E14 vegyület) előállítása

13.) példa

6-Acetil-3,4 -dihidro-2.2-dtmet il-transz— 4~/2-oxo- 1 pirroiidinii/ 2H-benzo/b/piran ol (El3 vegyület) előáll dása

0,33 g 6-acetil-3,4 dihidro 2,2 dimetil

3,4 epoxi-2H-benzo/b/piránt, amelynek előállítását az 1 511 187 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás első példája tárgyalja, 0,15 g 2 pirrolidonnal összekeverünk, és az elegyet 25 ml dimetil szulfoxidban szobahőmérsékleten nitrogónatmoszfórában folyamatosan keverjük. 0,05 g nátrium hidridet (80 % os szuszpenzióban) 2 perc leforgása alatt a reakcióelegybe adagolunk, majd további 22 óráig keverjük az elegyet Ekkor vizet adunk hozzá, a nyert szuszpenziót etil acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradék átkristályosítása etil-acetátból 0,04 g cím szerinti vegyületet eredményez. Olvadáspont: 218 219 C.

A 13 példában leírt eljárás analógiájára, 2-pirrolidon helyében 2-piperidont alkalmazva, kapjuk a cím szerinti vegyületet.

NMR analízis (CDCI3):

NMR analízis (CDCb):

δ 1,29		(3H, s)
1,53		(3H, s)
1,65	2,20	(4H, m)
2,53 2,40	2,75	(3H.S) , (2H, m);	átlapolás
2,85-	•3,20	(2H, m)
3,78		(1H, d, J	= 10 Hz)
3,50	4,00	(1H, m)
5,94		(1H, d, J	= 10 Hz)
6,88		(1H, d, J	= 8 Hz)
7,66		(1H, kési	kény m)
7,80		(1H, q, J	- 8, 2 Hz)

átlapolás δ 1,29

1.53

1,65-2,20

2.53

2,40-2,75

2,85-3,20

3,78

3,50-4,00

5,94

6,88

7,66

7,80 (3H, s) (3H, s) (4H, m) (2Ü:^Sm)^lállapOláS (2H, m) (lím)^{J = 1}°^HZ) ) átlapolás (1H’ d, J = 10 Hz) (1H, d, J = 8 Hz) (1H, keskeny m) (1H, q, J-8, 2 Hz).

Farmakológiai adatok A szisztolés vérnyomást I.M. Claxton, M.G.

Palfreyman, R.H. Poyser és R.L. Whiting, az European Journal of Pharmacology, 37, 179, (1976) bán közölt módszere módosításával regisztráltuk. W-W BP model 8005 rekordert használtunk a szívritmus megjelenítésére

A kísérleti patkányokat minden mérés megkezdése előtt egy fűtött (33,5 ± 0,5 C) környezetbe tettük, azután helyeztük őket a mozgású kát korlátozó ketrecbe. Minden egyes meghatározott vérnyomásérték legalább 6 leolvasás átlaga. Azokat a 12—18 hetes, spontán hipertenziós patkányokat, amelyeknek a szisztolés vérnyomása 170 Hgmm volt, automatikusan magas vérnyomásosaknak tekintettük

Kísérleti ható anyag: az 1. példa cím szerinti vegyülete	A dózis beadása után eltelt idő órákban	A szisztolés vérnyomás % os megváltozása	A pulzusszám %-os megváltozása
6 db állat;	1	-47 ±1	-2 ± 2
dózis: 1 mg/kg; p 0.	2	-35 ±4	-5 ± 3
Induló vérnyomás;	4*	-36 ±4	-5 ± 2
211 ±5 Hgmm	6‘	-34 ±3	-8 ± 2
Induló pulzusszám: 497 ± 3	24	t3 ±2	-9 ± 2
Pulzus/min

illetve 6 óra elteltével az egyik patkánynak nem volt mérhető pulzusa.

A többi példa szerinti vegyületet is kipróbál tűk és hatékonynak találtuk.

Toxicitás

K fenti kísérletben semmiféle toxikus hatást nem észleltünk

Claims (10)

1 Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, a képletben ¹⁰

Rí és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (1 4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1 4 szénatomos alkoxi) karbonil-, nitro- vagy cianocsoport vagy klóratom.

R₃ és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,

-10193480 n értéke 1 vagy 2, és a laktámgyűrű transz-helyzetű az ORs csoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy általános képletű vegyületek előállítására a R5 kivéve hidrogénatomot tartalmazó (I)

a) valamely (III) általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá

- a képletben

Rí, R2, R3, FU, és n jelentése fenti, R5 jelentése hidrogénatom, L1 jelentése lehasadó cső port, előnyösen hidroxi vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és a szubsztituált amínocsoport, valamint az -OR5 képletű csoport egymáshoz képest transz-helyzetben van-, vagy

b) valamely (X) általános képletű vegyületet— a képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése hidrogénatom — oxidálunk, vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí, R2, R3és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIII) általános képletű anionnal — a képletben n értéke a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy

d) egy (XIV) általános képletű vegyületet —amelynek képletében Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése hidrogénatom, L3 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom — ciklizálunk és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, Rí, R2, R3, R4, n jelentése pedig a tárgyi körben megadott, az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely 1-4 szénatomos acilezőszerrel acilezzük.

Elsőbbsége: 1982. 09. 23.

2. Az 1. igénypont szerinti a) - d) eljárás bármelyike szerinti eljárás olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik jelentése (1-4 szénatomos alkil)- karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil—, nitro- vagy cianocsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (Ili), (X), (IV), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982, 09. 23.

3. Az 1. igénypont szerinti a) - d) eljárás bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentésében az alkilcsoport metil-vagy etil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (IV), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 23.

4. Az 1. igénypont szerinti a) - d) eljárás bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk

Elsőbbsége: 1982. 09. 23

5. Az 1. igénypont szerinti a) - d) eljárás bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk

Elsőbbsége: 1982. 09. 23.

6. Az 1. igénypont szerinti a) -d) eljárás bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése (1 -4 szénatomos alkil)—karbonil—, (1-4 szénatomos alkoxi)—karbonil—, nitro—vagy cianocsoport, n értéke 1 vagy 2, R3, R₄ és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (IV), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Elsőbbsége. 1982. 09. 23.

7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 szubsztituens közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése nitro—vagy cianocsoport, R₃, R₄, R5 és n jelentése az előző igénypontokban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (IV), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 23.

8. Az előző igénypontok bármelyike szerin ti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, Rí, R3, R4, Rsós n jelentése az előző igénypontokban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III), (X), (IV), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűleteket alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 23.

9. Az 1. igénypont a) eljárása vagy a 2.-8 igénypontok bármelyike szerinti eljárás az Rí helyén cianocsoportot, R2 helyén hidrogénato mot, R3 és R4 helyén egyaránt metilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként megfelelően helyettesített (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1981.09. 25.

10. Eljárás gyógyászati készítmény előállt' fására azzal jellemezve, hogy valamely az 1 igénypont szerinti a) - d) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet —

-11193480 ahol Rí, R2, R3, R4, Rs és n jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő22 hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze.