KR880001943B1 - 벤조피란의 제조방법 - Google Patents

벤조피란의 제조방법 Download PDF

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KR880001943B1
KR880001943B1 KR8204317A KR820004317A KR880001943B1 KR 880001943 B1 KR880001943 B1 KR 880001943B1 KR 8204317 A KR8204317 A KR 8204317A KR 820004317 A KR820004317 A KR 820004317A KR 880001943 B1 KR880001943 B1 KR 880001943B1
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모리스 에반스 죤
에드윈 버킹검 로빈
윌콕스 케니스
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로놀드 스미자아
비이참 그루우프 피이엘시이
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Abstract

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Description

벤조피란의 제조방법
본 발명은 포유동물에 있어서 고혈압을 치료하는데 유용한 신규 벤조피란의 제조방법 및 약제 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제4110347호에서는 혈압강하 작용을 갖는 하기 구조식(A')의 화합물 및 그의 산부가염을 기술하고 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, Ra는 수소원자, 또는 히드록실 또는 C1-6알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-9탄화수소기이고 ; Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기이고, NRaRb는 1이상의 메틸기에 의해 선택적으로 치환된 3-8구성의 헤테로싸이클이고 ; Ra는 수소원자, 할로겐원자, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, C2-6알켄옥실, C1-6알킬티오, 히드록실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, C2-7아실아미노, C1-6알콕시 설포닐아미노, 카르복실, 니트릴, AORg, ASRg, ASO2Rg, ANHRg, ANRgCORh, ANR7SO2Rh, 또는 ANRgCO2Rh기 (여기서, A는 탄소수 1-4의 알킬렌기이고, Rg는 탄소수 1-4의 알킬이며, Rh는 탄소수 1-4의 알킬기임)이고 ; Rd는 수소원자, 할로겐원자, 메틸 또는 메톡시이고, Rc는 Rd와 함께 -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-,-CH2-CH2-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-CH2-CO-계를 형성하고 ; Re는 수소원자 또는 C1-6알킬 또는 페닐기이고 ; Rf는 수소원자 또는 C1-6알킬 또는 페닐기이다.
미국특허 제4251532호에서는 혈압강하 작용을 갖는 하기 구조식(B')의 화합물, 그의 염 및 그의 0-아실유도체(0-아실 부분은 탄소수 1-18임)을 기술하고 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, Ri는 수소원자, 또는 염소원자, 브롬원자, 히드록실기, 탄소수 1-4의 알콕실기 또는 탄소수 1-4의 아실옥시기에 의해 선택적으로 치환된 탄소수 1-4의 알킬기이고 ; Rj는 수소원자 또는 탄소수 1-4의 알킬기이고, Ri는 Rj와 결합되어 질소원자와 함께 메틸에 의해 선택적으로 치환된 5-,6- 또는 7- 구성원으로 된 헤테로싸이클 환이고 ; Y는 CORk, CO2Rk, SORk, SO2Rk, SOORk, SO2OR5, CH(OH)Rk, C(Rk)=NOH, C(Rk)=NNH2, CONH2, CONR6Rm, SONR4R5는 SO2NR1Rm(여기서, Rk와 R1은 각각 탄소수 1-8의 탄화수소이거나, 염소원자, 브롬원자, 히드록실기, 탄소수 1-4의 알콕실기, 탄소수 1-4의 아실옥시기 또는 똑같은 탄소원자에 부착된 3개의 불소원자에 불활성적으로 치환된 탄화수소기이고, Rm은 수소원자 또는 탄소수 1-4의 알킬기임)이다.
유럽 특허공보 제9912호에서는 혈압강하작용을 갖는 하기 구조식(C')의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염을 기술하고 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, 피롤리디노와 ORn부분은 트랜스이며, Rn은 수소원자, 탄소수 1-3의 알킬기 또는 탄소수 1-8의 아실기이다.
유럽 특허공보 제28449호에서는 불필요한 심장 작용을 적게 일으키고 혈압강하작용을 갖는 하기 구조식(D')의 화합물을 기술하고 있다 :
Figure kpo00004
상기식에서, Ro는 수소원자 또는 저급알킬기 ; Rp는 수소원자 또는 저급알킬기 ; Rq는 수소원자 또는 저급알킬기 ; Rr는 수소원자 또는 저급알킬기 ; Rs는 저급알킬 또는 치환된 알킬기이고 ; 또는 R4및 R5가 결합되어 질소원자와 함께 산소원자 또는 황원자를 선택적으로 함유하는 5-,6- 또는 7-구성원으로 된 환을형성하고 ; Rt는 전자 회수기이고 ; Ru는 전자 제공기이며 ; NRrRs와 ORq부분은 트랜스이다.
유럽 특허공보 제28064호에서는 불필요한 심장작용을 적게 일으키고 혈압강하작용을 갖는 하기 구조식(E')의 화합물 및 그의 염과 전용약제에 대해서 기술하고 있다:
Figure kpo00005
상기식에서, Ro, Rp, Rq, Rr및 Rs는 상기 구조식(D')에서 규정한 바와 같고, Rv는 전자 제공기이고, Rw는 전자 회수기이며, NRrRs와 ORq부분은 트랜스이다.
벤조피란류는 혈압 강하작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물들은 4- 위치에 벤조피란을 치환하는 질소함유환에 옥소기를 갖는 특징이 있다.
본 발명에서는 하기 구조식(I)화합물의 제조방법을 제공한다. :
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬히드록시메틸, 니트로, 시아노, 클로로, 트리플루오로메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시설피닐, 알콕시설포닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐(아미노 부분은 1 또는 2개의 알킬기에 의해 선택적으로 치환됨), 알킬설피닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시설피닐아미노 또는 알콕시설포닐아미노 또는 알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 말단에 치환된 에틸에닐, 또는 -C(알킬) NOH 또는 -C(알킬)NNH2부터 선정되며, 알킬기 또는 알킬함유기의 알킬부분은 탄소수 1-6을 갖고 ; R3및 R4중 하나는 수소 또는 탄소수 1-4의 알킬이며, 다른 하나는 탄소수 1-4의 알킬이고, 또는 R3와 R4는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 3-6을 갖는 스피로알킬이고 ; R5는 수소, 탄소수 1-3의 알킬 또는 탄소수 1-8의 아실이며 ; n은 1또는 2이고 ; 락탐기는 OR5기와 트랜스이다.
R1및 R2중 하나가 수소일때, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬히드록시메틸, 니트로 또는 시아노로부터 선택되는 것이 양호하다.
R3및 R4는 모두 탄소수 1-4를 갖는 알킬이 양호하다. 특히 이들은 모두 메틸 또는 에틸이며, 양호하기로는 모두 메틸인 것이다.
R5가 알킬일때, 그의 예로는 메틸, 에틸 및 n-프로필이 있으며, 이들 중 가장 양호한 것은 메틸이다. R5가 아실일때, 양호한 것은 지방족 아실 또는 벤조일 같이 치환되지 않은 카르복실아실이다. 그러나, R5로서 양호한 것은 수소이다.
구조식(I)화합물들 중에서 양호한 것은 하기 구조식(II)의 화합물이다:
Figure kpo00007
상기식에서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬히드록시메틸, 니트로 또는 시아노로부터 선정되고, 알킬기 또는 알킬 함유기의 알킬부분은 메틸 또는 에틸이며, n은 1 또는 2이다.
R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나는 니트로 또는 시아노인 구조식(II)의 화합물이 양호하다. 마찬가지로, R2가 수소이고 R1이 상기 규정한 치환체중 하나인 구조식(II)의 화합물이 양호하다. 결과적으로 가장 양호한 화합물은 R1이 니트로 또는 시아노이고 R2가 수소인 화합물이다.
구조식(I)과 (II)의 화합물들은 피페리돈 치환체(n=2 일때)와 피롤리돈 치환체(n=1 일때) 모두를 포함한다.
구조식(I)과 (II)의 호합물들은 순수한 것이 양호하다.
본 발명은 합성적으로 제조될 때 구조식(I)과 (II)의 화합물을 포함한다.
구조식(I)과 (II)의 화합물들은 비대칭적 중심을 갖고 있으므로 광학적 작용 형태로 존재한다. 본 발명은 그와 같은 모든 형태 및 그들의 혼합 형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 구조식(III)의 화합물 또는 그의 금속염을 환화하고 ; R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자 또는 원자단일때 그 원자 또는 원자단을 수소로 전환하고 ; R'1및 R'2중 다른 하나가 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자 또는 원자단일때 그 원자 또는 원자단을 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하고 ; R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제와 선택적으로 알킬화 또는 아실화하는 것으로 구성된 구조식(I)화합물의 제조방법을 제공한다 :
Figure kpo00008
상기식에서, R'1및 R'2중 하나는 수소, 또는 수소로 전환될 수 있는 원자 또는 원자단이고, 다른 하나는 R1및 R2에 대해 상기에서 규정한 치환체중 하나 또는 그 치환체로 전환될 수 있는 원자 또는 원자단이고 ; 치환된 아미노기는 OR5기와 트랜스이다.
이탈기 L1은 2급 아미노 친핵제에 의해 치환될 수 있는 기이다. 그러한 기의 양호한 예로는 히드록시 및 특히 에톡시같은 C1-4알콕시이다.
환화반응은 보통 크실렌 또는 톨루엔 같은 불활성 용매중에서 환류하에 구조식(III)의 화합물을 가열하므로써 실시된다.
구조식(III)의 금속염이 사용될 때, 나트륨염이 양호하다. 그러나, 금속염을 전혀 사용하지 않는 것이 더 양호하며, 이로 인해 어떠한 부반응을 피할 수 있다.
방향족기 또는 원자를 수소 이외의 R1및 R2(이들 중 하나가 수소일때)에 대해 상기 규정한 치환체 중 하나로 전환하는 반응은 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, 상기 반응을 실시할때, R1및 R2가 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐일때와 같이 치환되지 않은 종말 아미노부분을 보호제로 보호하는 것이 양호하다. 보호제의 예로는 아세틸 같은 아실기가 있다. 치환되지 않은 종말 아미노부분은 R'1및 R'2중 하나가 수소이고 다른 하나는 아미노설피닐, 아미노설포닐 또는 아미노카르보닐인 구조식(III)의 화합물을 염화아실과 반응시키므로써 보호된다. 아실 보호제는 환화반응 후 염기 가수분해에 의해 제거된다.
방향족기 또는 원자를 수소 이외의 R1및 R2(이들 중 하나는 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자임)에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하는 반응도 일반적으로 알려져 있다.
예를 들면, 수소원자 R'1및 R'2중 하나가 수소이고 다른 하나는 아세트아미도인 구조식(III)의 화합물을 공지 방법으로 니트로화한 후, 가수분해하고, 그 결과 형성된 아민을 디아조늄염으로 전환한 다음, 그 디아조늄염을 분해하여 R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나는 니트로인 구조식(I)화합물을 제거하므로써 니트로에 의해 환원될 수 이다.
그러나, 어떠한 전환 반응도 하기에서 나타내는 바와 같이 초기단계에 실시하는 것이 양호하다.
양호한 알킬화제는 요오드화 알킬이고, 그 반응은 t-부톡시화칼륨 같은 염기 존재하에 톨루엔 같은 불활성 용매중에서 실시된다.
양호한 아실화제는 카르복실산 또는 그의 유도체(예, 무수물)이며, 그 반응은 디시클로헥실-카르보디이미드 같은 축합 촉진제의 존재하에 비-히드록실 용매중에서 실시된다.
구조식(III)의 화합물은 하기 구조식(IV)의 화합물을 하기 구조식 H2N-(CH2)n+2-COL1과 반응시키므로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00009
상기식에서, R'1, R'2, R3, R4, n 및 L1은 상기 규정한 바와 같다.
그 반응은 저온, 중온 또는 고온에서 용매중에서 보통 실시된다. 용매는 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜일수 있다.
L1이 히드록시일때 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에탄올을 환류하여 실시할 경우 반응이 잘 진행된다. L1이 C1-4알콕시일때, 반응은 에탄올과 수산화 나트륨 존재하에서 양호하게 실시된다.
어떤 조건하에서, 구조식(III)의 화합물은 자발적으로 환화되어 구조식(I)의 화합물을형성한다.
구조식(IV)의 화합물은 하기 구조식(VI)의 화합물을 수산화칼륨 같은 염기, 에테르 또는 수용성 디옥산과 반응시키므로써 양호하게 제조될 수 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R'1, R'2, R3및 R4는 상기 규정한 바와 같으며, 히드록시기는 브롬원자와 트랜스이다.
한편, 구조식(III)의 화합물은 하기 구조식(VII)의 화합물을 하기 구조식(VIII)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00011
상기식에서, R'1, R'2, R3, R4, n 및 L1은 상기 규정한 바와 같으며, 아미노기는 히드록시기와 트랜스이며, L2는 이탈기이다.
이탈기 L2는 1급 아미노 친핵제에 의해 치환될 수 있는 기이다. 그러한 이탈기의 양호한 예로는 클로로 및 브로모 같은 할로이다.
구조식(VIII)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 에탄올 수산화암모늄 용액과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 한편, 구조식(VII) 화합물은 구조식(IX)화합물의 염산 및 아연으로 환원하므로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00012
상기 구조식에서, R'1, R'2, R3및 R4는 상기 규정한 바와 같으며 아지드기는 히드록시기와 트랜스이다.
구조식(IX)의 화합물은 디메틸포름 아마이드와 붕산 존재하에 아지드화 나트륨과의 반응에 의해 구조식(IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 구조식(X)화합물 또는 그의 금속염을 산화하고 ; R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고 ; R'1및 R'2의 또 다른 것이 수소 이외의 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하고 ; R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때 탄소수 1-3의 알킬화제 또는 탄소수 1-8의 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하여 구조식(I)화합물을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다 :
Figure kpo00013
상기식에서, R'1, R'2, R3, R4, R5및 n은 상기 규정한 바와 같고, 락탐기는 OR5기와 트랜스이다.
산화반응은 과요오드산칼륨 같은 금속 과요오드산염과 함께 메탄올 수용액같은 용매중에서 양호하게 실시된다.
구조식(X)의 화합물은 산존재하에 하기 구조식(X I)의 화합물을 환화하므로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00014
상기식에서, R'1,R'2,R3,R4R5및 n은 상기 규정한 바와 같으며, 치환된 아미노기는 OR5기와 트랜스이다.
구조식(X I)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 하기 구조식(X II)의 화합물과 반응하므로써 제조될 수 있다 :
H2N(CH2)n+2CH(OCH3)2(X II)
상기식에서 n은 상기 규정한 바와 같다.
본 발명은 구조식(IV)의 화합물을 하기구조식(X III)의 음이온과 반응시키고 ; R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고 ; R'1및 R'2중 또 다른 것이 수소 이외의 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때, 그 원자단 또는 원자를 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하고 : R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때, 탄소수 1-3을 갖는 알킬화제 또는 탄소수 1-8을 갖는 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하여 구조식(I)화합물을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다 :
Figure kpo00015
상기식에서, n은 상기 규정한 바와 같다.
상기 반응은 수소화 나트륨같은 염기 존재하에 디메틸설폭사이드 같은 용매중에서 양호하게 실시된다.
구조식(IV)의 화합물은 구조식(VI)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 구조식(IV)의 에폭시화물이 생성되기에 충분한 시간이 지날 때 까지 구조식(X III)의 락탐을 첨가하지 않는 것이 유리하다.
본 발명은 하기 구조식 (XIV)의 화합물을 환화하고 ; R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때, 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고 ; R'1및 R'2의 또 다른 하나가 수소 이외의 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때, 그 원자단 또는 원자를 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하고 : R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제와 선택적으로 알킬화 또는 아실화하므로써 구조식(I)화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 제공한다.
Figure kpo00016
상기식에서, R'1,R'2,R3,R4R5및 n은 상기 규정한 바와 같으며, L3는 이탈기이고, 치환된 아미노기는 OR5기와 트랜스이다.
이탈기 L3는 카르보닐기에 인접한 2급 아미노 친핵제에 의해 치환될 수 있는 기이다.
환화 반응은 수소화 나트륨 같은 염기 존재하에 디메틸포름 아마이드 같은 용매중에서 양호하게 실시된다.
구조식(XIV)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 하기 구조식(XV)의 화합물과 반응시키고 ; 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제로 선택적으로 아킬화 또는 아실화하므로써 제조될 수 있다 :
L3(CH2)n+2COL4(XV)
상기식에서, L3및 n은 상기 규정한 바와 같고, L4는 이탈기이다.
이탈기 L4는, 카르보닐기와 인접되었을때, 1급 아미노 친핵제에 의해 치환될 수 있는 기이다.
상기 반응은 수산화나트륨 수용액 같은 수용성 염기 존재하에 클로로포름 또는 염화메틸렌 같은 용매중에서 양호하게 실시된다.
구조식(IV)의 에폭시화물과의 반응에서, 트랜스 이성체가 형성된다.
구조식(VI)의 화합물은 상기 미국특허 및 유럽특허공보에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그 공정은 하기와 같다:
Figure kpo00017
(a) 실온 ; NaOH/메탄올에 용해된 40% 벤질 트리메틸-수산화 암모늄 ; (b) O-디클로로벤젠중에서 가열 ; (c) N-브로모석신이미드/디메틸설폭사이드/물 ; (d)사염화탄소에 브롬 용해 ; (e) 아세톤/물.
상기 방법에서는 환 형성시 그 위치가 존재하기 때문에 (b) 반응동안 혼합 화합물이 생성될 수 있다. 그러므로, 반응(c) 또는 (d) 전에 크로마토그라피에 의해 불필요한 화합물을 제거할 수 있다.
구조식(III) 또는 (XIV)의 화합물을 환화한 후, 또는 구조식(X)의 화합물을 산화한 후, 또는 구조식(IV)의 화합물을 구조식(XIII)의 음이온과 반응시킨 후, 원자단 또는 원자를 수소로 치환하거나, 수소 이외의 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하는 대신에, 전환 반응은 상기 반응(b) 후에 생선된 크로멘에서 초기 단계에 실시되는 것이 매우 양호하다. 다시 말해서, 본 발명을 실시하기 위해서 R'1및 R'2는 각각 R1및 R2인 것이 양호하다.
상기 언급한 바와 같이, 구조식(I)의 화합물은 광학적 활성형태로 존재하며, 본 발명의 공정은 이러한 형태의 혼합물을 생성한다. 각 이성체는 치랄상(相)을 이용하는 크로마토그라피에 의해 서로 분리될 수 있다. 한편, 불균형 합성으로 각각의 형태를 형성한다.
구조식(I)의 화합물은 순수한 형태로 분리되는 것이 양호하다.
구조식(XIV)의 중간체는 신규이며 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 언급한 바와 같이, 구조식(I)화합물, 특히 구조식(II)의 화합물은 혈압강하작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 이들 화합물은 고혈압을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약리적으로 허용되는 담체를 혈압강하 유효량으로 함유하는 혈압강하제 조성물을 제공한다.
본 조성물은 경구투여에 양호하게 이용된다. 그러나, 조성물은 심장질환 환자에게는 비경구투여하는 것처럼 기타 투여형태로 이용될 수 있다.
일관성있게 투여하기 위해서, 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 투여하는 것이 양호하다. 적당한 투여형태는 정제, 캡슐, 향가루 및 바이얼이 있다. 이러한 단위 투여체는 본 발명의 화합물을 1-100mg함유하며, 보통은 2-50mg, 예를 들면 6,10,15 또는 20mg같이 5-25mg을 함유한다. 이러한 조성물은 체중이 70kg성인에 대해 매일 5-200mg (특히 10-100mg)이 되도록 하루에 1-6번(보통 2-4번) 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 종래의 부형체(예, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 향료 등)와 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 종래의 방법, 예를 들면, 종래의 혈압 강하제, 이뇨제 및 β-차단제에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조된다.
본 발명은 또한, 고혈압을 치료하는데 유용한 구조식(I)화합물, 특히 구조식(II)화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 고혈압 환자에게 구조식(I)화합물 또는 본 발명의 약제 조성물을 혈압강하 유효량으로 투여하여 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
다음 제조는 중간체의 제조방법에 관한 것이고, 그 다음 실시예는 구조식(I)화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[제조 1]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조-[b]-피란
4-시아노페놀(19.60g), 수산화나트늄(9.90g), 메탄올에 용해된 40% 수산화 벤질트리메틸암모늄(34.50g)과 3-메틸-3-클로로부틴(25.50g)을 물(150ml)과 디클로로메탄(150ml)에 첨가하여 실온에서 5.5일동안 교반하였다. 층분리후, 수성층은 클로로포름으로 2번 추출하고, 혼합된 유기상을 증발하여 남은 검을 에테르에 첨가한 후 10% 수산화나트륨 용액으로 3번 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조하기전에 다시 물로 세척하였다. 건조제와 용매를 제거하여 2100,2220,3290㎝-1에서 IR(필름)에 흡수되는 점성 액체를 얻었다. 이 액체(20.91g)를 질소하 및 환류온도하에서 1.5시간 동안 0-디클로로벤젠(40ml)중에서 가열하였다. 용매를 증류한 후 110-114°/0.02mmHg에서 끓는 부분(16.57g)을 수집한 후 정지시켜 2230㎝-1에서 IR 흡수를 갖는 저융점 고체를 얻었다. (엠.하페니스트와 이.톰, J.Org.Chem., 841(1972) 참조, 융점이 36-37°라고 기술되었음).
물 (3.24ml)을 함유하는 디메틸 설폭사이드(150ml)에 용해된 6-시아노크로멘(16.50g)에 냉각 및 힘찬 교반과 함께 첨가한 후, 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 혼합물을 아세톤(300ml)과 물(100ml)중에서 5시간 동안 끓여 존재하는 소량의 3,4-디브롬화물을 가수분해하였다. 용매를 증발시켜 백색결정체(24.37g)로서 6-시아노-트랜스-3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-4-올을 얻었다. 시료는 128-128.5°의 융점과 60-80°의 석유 에테르를 갖고, 분석치는 다음과 같다. : nmr(CDCl3) δ1.43(3H), 1.62(3H), 7.48(1H, 교환가능), 4.07(1H, d, J=9), 4.87(1H, d, J=9), 6.80(1H, d, J=8), 7.43(1H, q, J=8,2), 7.78(1H, d, J=2).
C12H12NO2Br에 대한
계 산 치 : C, 51.07 ; H, 4.26 ; N, 4.96 ; Br, 28.37 (%)
실 측 치 ; C, 50.95 ; H, 4.38 ; N, 5.03 ; Br, 28.39 (%)
브로모히드린(24.30g)을 물(250ml)과 디옥산(200ml)에 수산화나트륨 조각(5.00g)이 용해된 용액에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하의 증류에 의해 제거한 다음 잔류물을 에테르에 첨가하여 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하기전 염수로 세척하였다. 건조제와 용매를 제거하여 다음 값과 2230㎝-1에서 흡수를 갖는 검물질의 조생성물 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란을 얻었다.
IR 및 Nmr(CCl4) δ1.26(3H), 1.54(3H), 3.40 및 3.80(각각 1H, d, J=4), 6.77(1H ,d, J=8), 7.43(1H, q, J=8.2), 7.58(1H, d, J=2).
[제조 2]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-아미노-2H-벤조[b]피란-3-올
표제 화합물은 박층 크로마토그라피에 의해 출발물질인 에폭시화물이 소비된 것이 밝혀질 때까지 에탄올 수산화 암모늄 용액중에서 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란을 실온에서 교반하므로써 제조되었다.
[제조 3]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(1-케토-4-클로로부틸아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올
제조 2에서 얻어진 아미노 크로마놀(1.40g)을 수산화나트륨 조각(0.26g)을 함유하는 물(10ml)과 클로로포름(20ml)에 첨가한 후 실온에서 교반하였다. 4-클로로부티릴 염화물(0.72ml)을 첨가한 후 0.5시간 동안 활기있게 교반하였다. 층을 분리한 후 유기층을 물로 세척한 다음 다시 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발 및 여과하여 엷은 황색교체로서 표제 화합물을 얻었다.
[제조 4]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(4,4-디에톡시부틸아미노)-2H-벤조[b]피란
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란(200mg)과 4-아미노부티르알데하이드 디에틸아세탈(200mg)을 1.5시간동안 100℃까지 가열하여 맑은 황색용액을 얻었다. 냉각후, 에테르로 희석한후, 물 및 염수로 연속 세척한 다음, 황산 나트륨으로 건조하고 증발하여 엷은 황색 기름(291mg)으로서 아미노아세탈을 얻었다.
[제조 5]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-히드록시-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
제조4에서 얻어진 기름질 아세탈을 디옥산(2ml)에 용해 한 후 2.5몰의 HCl(1ml)로 처리하였다. 30분후 반응물을 에테르로 희석한 후 탄산나트륨 용액으로 중화하였다.
2상을 분리한 다음, 수성층은 에테르로 추출한 후 혼합 추출액을 물과 염수로 세척한 다음 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기상은 여과한 후 키셀겔(Kieselgel) 60(10g)으로 처리한 다음 에틸 아세테이트-헵탄-트리에틸-아민(10 : 20 : 2)으로 희석하였다. 표제 화합물을 함유하는 3부분(총 128g)을 얻었다. TLC[실리카겔 ; 에틸 아세테이트-헵탄-트리에틸아민(10 : 20 : 2)]분석결과 각 부분에 소량의 2 이성체가 존재하는 것으로 밝혀졌다.
IR(KBr디스크)3450,2230㎝-1(3부분에 대해) 3부분에 대한 질량 스펙트럼(이소부탄과 암모늄 C.I)분석 결과 m/z 271(MH+-H2O)로 밝혀졌다.
[제조 6]
6-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란
P-니트로페놀(49.3g), 3-브로모부트-1-인(39.0g), 탄산칼륨(66g)과 요오드화칼륨(3.1g)을 질소하에서 20시간 동안 가열 및 교반하였다. 혼합액을 냉각, 여과 및 증발한 후, 잔류물은 에테르에 첨가한 다음 황산마그네슘으로 건조하기전 수산화나트륨 용액(10%)으로 세척하였다. 여과 및 증발하여 황색기름(39.03g)으로서 페녹시부틴을 얻었다. 이 조생성물 페녹시부틴(30g)을 질소하에서 24시간 동안 0-디클로로벤젠(1ι)과 함께 가열하였다. 용매를 제거하고 60-80° 석유에테르로 재결정화하여 기름질 고체로서 2-메틸-6-니트로크로멘을 얻었다. 물(1.12ml)을 함유하는 디메틸 설폭사이드(50ml)에 용해된 니트로크로멘(6.10g)에 N-브로모석신이미드(11.40g)를 활기있게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 후 반응 혼합물을 물 (500ml)에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하여 끈끈한 고체로서 브로모히드린(7.4g)을 얻었다. 에틸아세테이트-석유에테르로 재결정화하여 융점이 159°인 시료를 얻었다. 브로모히드린(2.27g)을 에테르(500ml) 및 수산화칼륨(2.2g)의 혼합물과 함께 48시간 동안 교반하였다. 여과하여 황색 결정질 고체(1.05g)로서 3,4-에폭시-2-메틸크로만을 얻었다.
[제조 7]
6-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-트랜스-4-(에톡시카르보닐프로필아미노)-2H-벤조[b]-피란-3-올
제조 6의 에폭시화물(1.03g)을 에탄올(50ml)에 용해된 수산화나트륨 조각과 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드(0.84g)와 함께 10시간 동안 끓였다. 여과 및 증발한 후 크로마토그라피 정제하여 얻은검(1.10g)을 2N 염산에 용해한 다음 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 수성상을 염기성화한 후 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 조생성물 에스테르를 실시예 9에서 사용하였다.
[제조 8]
7-니트로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(3-카르베톡시프로필아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올
7-니트로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란(0.48g, 이 화합물의 제법은 영국특허 제1,548,221호의 실시예 3에 기술됨), 에틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드(0.34g)와 수산화나트륨 조각(0.08g)을 에탄올(50ml)중에서 12시간 동안 환류하였다. 여과 및 증발한 후, 크로마토트론(2mm 실리카겔, HF254, 펜탄-에틸 아세테이트로 경사용출)에 크로마토그라피하여 회수된 에폭시화물(0.20g)과 트랜스-4-(3-카르베톡시프로필아미노)-7-니트로-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-3-올(0.21g)을 검으로써 얻었으며, 이는 실시예 10에서 사용되었다.
[제조 9]
6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-3-브로모-4-히드록시-2H-벤조[b]피란
표제 화합물은 제조 1의 3-브로모-4-히드록시 화합물의 제법과 유사하게 조생성물의 결정질 고체로서 제조되었다.
NMR(CDCl3) : δ1.35(3H, s), 1.53(3H, s), 3.22(1H, m), 4.00(1H, d, J=9Hz), 4.77(1H, d, J=9Hz), 6.51(1H, d, J=8Hz), 7.03(1H, q, J=8.2Hz), 7.30(1H, narrow m).
[제조 10]
6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란
제조 9에서 얻어진 조생성물의 결정질 고체(10.27g)을 디메틸설폭사이드(50ml)에 용해한 다음 1시간에 걸쳐 수소화나트륨 (1.06g, 기름에 80%분산)으로 처리하였다. 얻어진 물질은 실시예 12에서 즉시 사용되었다.
[실시예 1]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]-피란-3-올(E1)
Figure kpo00018
제조 1에서 얻어진 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조-[b]-피란(0.50g),4-아미노부티르산(1.25g)과 중탄산 나트륨(1.00g)을 에탄올(15cc)에 환류한 다음 10시간동안 물(2.5cc)을 증류시켰다. 반응물을 여과 및 증발한 후 잔류물은 25g의 키셀겔 60에 크로마토그라피하였다. MeOH-클로로포름(1:3)으로 용리시켜 극성이 가장 큰 생성물 132mg을 얻었다.
이 생성물을 톨루엔(10cc)에 2시간 동안 환류한 후 냉각한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5g의 키셀겔 60으로 크로마토그라피한 다음 MeOH-크로로포름(1 : 3)으로 용리시켜 융점이 230-231℃인 백색고체(90mg)로서 표제 화합물을 얻었다.
IR(KBr디스크) : 3260, 2220, 1651㎝-1;
NMR(CDCl3)δ1.28(3H) ; 1.55(3H) ; 2.11(2H, m) ; 2.57(2H, m) ; 3.22(3H, 1교환가능 H, broad m) ; 3.64(1H, d, J=10) ; 5.26(1H, d, J=10) ; 6.87(1H, D, J=9) ; 7.24(1H, narrow m) ; 7.45(1H, q, J=9.2);
C16H18N2O3에 대한
계산치 : C, 67.12 ; H, 6.34 ; N, 9.78%
실측치 : C, 66.83 ; H, 6.17 ; N, 9.50%
[실시예 2]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조-[b]-피란-3-올(E1)
제조 1에서 얻어진 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조-[b]-피란(1.00g), 에틸-4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드(0.84g), 에탄올(50ml)와 수산화나트륨 조각(0.20g)을 실온에서 8일, 40°에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 및 증발후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가한 다음 여과하였다. 여액을 증발시켜 얻은 검(1.46g)을 크로마토트론으로 크로마토그라피하였다.
(2mm 실리카겔 HF 254판 ; 2회실시 : 용매흐름속도 6ml/min). 2% 메탄올-클로로포름 혼합물로 용리하여 에폭시화물(0.23g)을 먼저 얻은 다음 보다 극성인 에스테르부분(0.64g)을 얻었으며, 그 혼합물을 똑 같은 조건하에서 더 크로마토그라피하여 실시예 1에서와 같은 NMR 스펙트럼을 갖는 6-시아노 -3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올을 얻었다.
에스테르 부분(150mg)일부는 소량의 에탄올을 함유하는 에테르에 용해된 다음 부수 에탄올성 HCl로 처리되었다. 침전물을 수집한 후 에테르로 연화하여 융점이 198-200℃인 트랜스-4-(3-카르베톡시-프로필아미노)-6-시아노-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-3-올하이드로클로라이드(138mg)를 얻었다.
NMR(CD3OD) : 1.23(S, 3H) overlapped with ; 1.26(t. J=8,8 3H) ; 1.58(s, 3H) ; 2.19(m, 2H) ; 2.53(m, 2H) ; 2.85-3.45(irreg. m. 2H) ; 4.02(d, J=10, 1H) 4.16(q, J=8, 8, 8 2H)와 3.75-4.65(m, 3H, 교환가능) ; 4.53(3, J=10, 1H) ; 7.00(d, J=9, 1H) ; 7.60(q, J=9.2, 1H) ; 8.15(d, J=2,1H) ;
C18H25N2O4에 대한
계산치 : C, 58.61 ; H, 6,83 ; N, 7.59%
실측치 : C, 58.55 ; H, 6.80 ; N, 7.29%
에스테르 부분의 나머지는 크실렌(50ml)에서의 환류하에 7.25시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각 및 여과하여 실시예 1의 화합물과 똑 같은 NMR스펙트럼 및 t.l.c 값을 갖고 융점이 226°인 결정체로서 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(425mg)을 얻었다.
[실시예 3]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E1)
제조 3에서 얻어진 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(1-케토-4-클로로부틸아미노)-2-벤조[b]피란-3-올(0.76g)과 무수테트라하이드로푸란(10ml)을 수소화나트륨(0.15g)과 테트라하이드로푸란(20ml)의 현탁액에 첨가한 다음 질소하에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트 추출하여 실시예 1의 화합물과 NMR 스펙트럼 및 tlc 값이 같은 표제화합물 540mg을 얻었다.
[실시예 4]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E1)
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-3-브로모-4-하이드록시-2II-벤조[b]피란(4g, 14.2mM)과 디메틸 설폭사이드(20ml)로 구성된 용액을 교반한 후, 수소화 나트륨(기름에 분산된 60% 분산액, 0.6g, 15mM)을 첨가하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하였으며, 이때 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란이 생성되었다. 2-피롤리돈(1.8g, 21mM)과 수소화나트륨(0.8g, 21mM)을 더 참가한 후, 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반하였다. 물을 혼합물에서 서서히 첨가했을때 결정화된 생성물을 얼음으로 냉각한 다음 흡인여과 하였다. 에탄올(20ml)로 결정화하여 크림색 고체로서 표제화합물(수율 60%)을 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정화하여 바늘 모양의 순수한 생성물을 얻었으며, 이는 실시예 1의 화합물과 nmr스펙트럼 및 tlc값이 같고 융점은 226.5-227.5°이었다.
[실시예 5]
6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E5)
Figure kpo00019
6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란(2.42g, 영국특허 제1,511,187호의 실시예 4에 따라 제조)과 2-피롤리돈(0.88g)을 질소화 및 실온에서 디메틸설폭사이드와 함께 교반하였다. 수소화나트륨(0.31g, 광유에 분산된 81% 분산액)을 5분동안 첨가한 후 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과 및 증발하고 에틸 아세테이트-펜탄으로 재결정화하여 융점이 190-192℃인 6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올을 얻었다.
NMR(CDCl3용액+1방울 D2O) : δ1.30(3H, s) 1.55(3H, s) 1.75-2.30(2H, m) 2.60(2H, 불규칙 t, J=8Hz) 2.80-3.40(2H, m) 3.74(1H, d, J=10Hz) 3.87(3H, s) 5.33(1H, d, J=10Hz) 6.86(1H, d, J=8Hz) 7.67(1H, narrow m) 7.88(1H, q, J=8, 2Hz).
[실시예 6]
6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E6)
Figure kpo00020
2-피롤리돈 대신에 2-피페리돈을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 유사한 방법에 의해 6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올이 에틸 아세테이트로부터 융점이 249-250°인 결정체로서 제조되었다.
NMR(CDCl3용액+1방울 D2O) : δ1.27(3H, s) 1.52(3H, s) 1.65-2.05(4H, m) 2.60(2H, 불규칙 t, J=7Hz) 2.85-3.15(2H, m) 3.77(1H, d, J=10Hz) 3.88(3H, s) 5.94(1H, d, J=10Hz) 6.86(1H, d, J=8Hz) 7.71(1H, narrow m) 7.87(1H, q, J=8, 2Hz).
[실시예 7]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E7)
Figure kpo00021
2-피폴리돈 대신 2-피페리돈, 6-카르보메톡시 화합물 대신 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-에폭-2-벤조[b]-피란을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 유사한 방법에 의해, 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올이 에틸 아세테이트로 부터 융점이 155°인 결정체로서 제조되었다.
IR(KBr 디스크) 3480, 2212, 1612㎝-1;
NMR(CDCl3용액) : δ1.25(3H, s) 1.50(3H, s) 1.63-2.10(4H, m) 2.36-2.76(2H, m) 3.72(1H, d, J=10Hz) 3.90-4.20(1H, 교환가능, m) 5.72(1H, d, J=10Hz) 6.76(1H, d, J=8Hz) 7.17(1H, m narrow) 7.42(1H, q, J=8, 2Hz).
[실시예 8]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E1)
메탄올-물(1ml)에 용해되고 제조 5에서 얻어진 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-하이드록시-1-피롤리디닐-2H-벤조[b]피란-3-올(5mg)을 실온에서 15시간 동안 교반하면서 과량의 과요오드산 나트륨으로 처리하였다. 용매를 증발한 후 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 물질은, 클로로포름-메탄올(15 : 1) 또는 헵탄-에틸 아세테이트-트리에틸 아민 중에서 실리카겔 판에 이용될때, 실시예 1의 화합물과 박층 특성과 적외선 스펙트럼이 같았다.
[실시예 9]
6-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E9)
Figure kpo00022
제조 7의 조생성물 에스테르(0.27g)을 질소대기하 및 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 용매를 증발한 후 에탄올로 연화한 다음 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 238-242°인 엷은 황색 고체(104mg)로서 6-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올을 얻었다.
IR(KBr 디스크) 1650㎝-1;
NMR(DMSOd6) : δ1.47(3H, d, J=7Hz) 1.80-2.23(2H, m) 2.23-4.00(5H, series of m) 4.25(1H, q, J=10, 7Hz) 5.14(1H, d, J=10 Hz) 7.02(1H, d, J=9Hz) 7.68(1H, narrow m) 8.06(1H, q, J=3Hz).
[실시예 10]
7-니트로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E10)
Figure kpo00023
제조 8의 검을 질소대기하 및 크실렌(30ml)중에서 환류하에 3일동안 가열하였다. 용매를 증발하여 얻은 복합 혼합물을 크로마토트론(상기조건)으로 정제한 다음 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 211-211.5℃인 7-니트로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(0.04g)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ1.30(3H, s) 1.55(3H, s) 1.80-3.60(6H, series of m) 3.80(1H, d, J=10Hz) 5.30(1H, d, J=10Hz) 7.00-7.85(3H, m)
[실시예 11]
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-일 아세테아트(E11)
Figure kpo00024
6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(0.5g), 초산무수물(10ml)과 피리딘(0.2ml)을 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 얼음에 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 여러번 세척한 다음 NaHCO3용액으로 세척하고 다시 황산마그네슘으로 건조하기전에 염수로 세척하였다. 여과 및 증발한 후 크로마토트론(2mm 실리카겔 HF 254 : 에틸아세테이트로 용리)을 사용하여 생성된 검을 크로마토그라피하여 얻은 고체(0.35g)을 에틸아세테이트-펜탄으로 재결정화하여 융점이 152-153°인 표제 화합물을 얻었다.
IR(KBr 디스크) 2225, 1745, 1695㎝-1;
NMR(CDCl3) : δ1.35(3H, s) 1.42(3H, s) 2.10(3H, s) overlapped by 1.80-3.40(6H, m) 5.08(1H, d, J=10Hz) 5.45(1H, d, J=10Hz) 6.85(1H, d, J=8Hz) 7.22(1H, d, J=2Hz) 7.40(1H, q, J=8,2Hz).
[실시예 12]
6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E12)
Figure kpo00025
2-피롤리돈(4.5g)과 수소화나트륨(1.59g)을 제조 10의 물질에 첨가한 다음, 그 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물을 주의깊게 첨가한 후, 생성된 고체를 여과한 다음 에틸아세테이트로 2번 재결정화하여 융점이 202-203°인 표제화합물을 얻었다.
[실시예 13]
6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E13)
Figure kpo00026
6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-벤조[b]피란(0.33g, 영국특허 제1,511,187호의 실시예 1에 따라 제조)과 2-피롤리돈(0.15g)을 디메틸설폭사이드(25ml)에 첨가한 후 질소대기하 및 실온에서 교반하였다. 수소화나트륨(0.05g, 80%)을 2분동안 첨가한 후 그 반응 혼합물을 22시간 동안 더 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발한 다음, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 218-219°인 표제화합물(0.04g)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ1.32(3H, s) 1.55(3H, s) 1.85-2.25(2H, m) 2.55(3H, s) overlapped by 2.45-2.75(2H, m) 2.80-3.45(3H, m) 3.75(1H, d, J=10Hz) 5.36(1H, d, J=10Hz) 6.96(1H, d, J=8Hz) 7.63(1H, narrow m) 7.83(1H, q, J=8,2Hz).
[실시예 14]
6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(E14)
Figure kpo00027
2-피롤리돈 대신에 2-피페리돈을 사용하고 실시예 13과 유사한 방법에 의해 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) : δ1.29(3H, s) 1.53(3H, s) 1.65-2.20(4H, m) 2.53(3H, s) overlapped by 2.40-2.75(2H, m) 2.85-3.20(2H, m) 3.78(1H, d, J=10Hz) overlapped by 3.50-4.00(1H, m) 5.94(1H, d, J=10Hz) 6.88(1H, d, J=10Hz) 7.66(1H, narrow m) 7.80(1H, q, J=8,2Hz).
약리적 자료
수축 혈압은[I M Claxton, M G Palfreyman, R H Poyser, R L Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179(1976)]에 기술된 테일 컵(tail cuff)방법을 개량하여 측정되었다. 모든 측정시 쥐를 우리에 옮기기 전에 가열된 주위환경(33.5±0.5℃)에 놓았다. 혈압의 각 측정은 적어도 여섯번 측정한 평균값이다. 170mmHg의 수축혈압을 갖고 자발적으로 고혈압인 쥐(나이 12-18주)는 고혈압으로 간주되었다.
Figure kpo00028
* 4시간 및 6시간에서 한마리의 쥐도 맥박을 측정할 수 없었다.
기타 실시예의 화합물들도 실험된 결과 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
독 성
상기 실험에서 독성은 밝혀지지 않았다.

Claims (14)

  1. 하기 구조식(III)의 화합물 또는 그의 금속 염을 환화하고, R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고 R'1및 R'2중 또 다른 하나가 수소이외의 R1및 R2에 대해 하기 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자을 하기 치환체중 하나로 전환하고, R5가 구조식(I)의 화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알칼화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬하이드록시메틸, 니트로, 시아노, 클로로, 트리플루오로메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시설피닐, 알콕시설포닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 또는 아미노설피닐, 아미노설포닐, 또는 아미노카르보닐(아미노 부분은 1 또는 2의 알킬기에 의해 선택적으로 치환됨), 또는 알킬설피닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시설피닐아미노 또는 알콕시설포닐아미노, 또는 -C(알킬) NOH 또는 -C(알킬) NNH2또는 알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 말단에 치환된 에틸에닐로부터 선정되며, 알킬함유기중 알킬기 또는 알킬부분은 탄소수 1-6을 갖고 ; R3및 R4중 하나는 수소 또는 탄소수 1-4인 알킬이고 다른 하나는 탄소수 1-4인 알킬이고, 또한 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 3-6을 갖는 스피로알킬이고 : R5는 수소, 탄소수 1-3의 알킬 또는 탄소수 1-8의 아실이며 ; n은 1또는 2이고 ; 락탐기는 OR5기와 트랜스이며 ; R'1및 R'2중 하나는 수소 또는 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자이며, 다른 하나는 수소이외의 R1및 R2에 대해 상기 규정한 치환체중 하나, 또는 그 치환체로 전환될수 있는 원자단 또는 원자이고 ; L1은 이탈기이며 ; 치환된 아미노기는 OR5기와 트랜스이다.
  2. 하기 구조식(X)의 화합물 또는 그의 금속염을 산화하고, R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자 또는 원자단일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고, R'1및 R'2중 또 다른 하나가 수소이외의 R1및 R2에 대해 청구범위 1항에서 규정한 치환체 중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그원자단 또는 원자를 상기 치환체 중 하나로 전환하고, R5가 구조식(I) 화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서 R'1, R'2, R3, R4, R5및 n은 청구범위 1항에서와 같으며, 락탐기는 OR5기와 트랜스이다.
  3. 하기 구조식(IV)의 화합물을 하기 구조식(X III)의 음이온과 반응시키고 R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고, R'1및 R'2중 다른 하나가 R1및 R2에 대해 청구범위 1항에서 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 상기 규정한 치환체중 하나로 전환하고, R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식에서 R'1, R'2, R3, R4, 및 n은 청구범위 1항에서 규정한 바와 같다.
  4. 하기 구조식(XIV)의 화합물을 환화하고, R'1및 R'2중 하나가 수소로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 수소로 전환하고, R'1및 R'2중 또 다른 하나가 수소이외의 R1및 R2에 대해 청구범위 1항에서 규정한 치환체중 하나로 전환될 수 있는 원자단 또는 원자일때 그 원자단 또는 원자를 상기 치환체중 하나로 전환하고, R5가 구조식(I)화합물에서 수소일때 탄소수 1-3인 알킬화제 또는 탄소수 1-8인 아실화제로 선택적으로 알킬화 또는 아실화하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서 R'1, R'2, R3, R4, R5및 n은 청구범위 1항에서 규정한 바와 같고, L3는 이탈기이고 치환된 아미노기는 OR5기와 트랜스이다.
  5. 제1항에 있어서, R'1및 R'2가 각각 R1및 R2인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬하이드록시메틸, 니트로 또는 시아노로부터 선정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 알킬 함유기 중 알킬부분 또는 알킬기가, 수소이외의 R1및 R2에 대해서, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R3및 R4모두가 탄소수 1-4를 갖는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물이 하기 구조식(II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬하이드록시메틸, 니트로 또는 시아노로부터 선택되고 ; 알킬 함유기 중 알킬 부분 또는 알킬기는 메틸 또는 에틸이고 ; n은 1 또는 2이다.
  11. 제1항에 있어서, R1및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나는 니트로 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, R2가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 구조식(II)의 화합물이 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 7-니트로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-일 아세테이트 ; 6-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 6-카르보메톡시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 ; 그리고 6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물이 6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올인 것을 특징으로 하는 방법.
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