DK170165B1

DK170165B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperidinon- og pyrrolidinonchromanolforbindelser og forbindelse til anvendelse som udgangsmateriale hertil

Info

Publication number: DK170165B1
Application number: DK424582A
Authority: DK
Inventors: John Morris Evans; Robin Edwin Buckingham; Kenneth Willcocks
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1982-09-23
Publication date: 1995-06-06
Also published as: KR880001943B1; NO834134L; ES515921A0; PL238342A1; YU44768B; ES522938A0; YU210182A; PL247747A1; YU145284A; JPH05394B2; NO159597B; NO823247L; NO834133L; AU8867582A; ES8407490A1; PT75598B; MY102061A; US4446113B1; PL247748A1; JPH05202034A

Description

DK 170165 B1

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzopyraner, hvilke forbindelser har farmakologisk virkning, samt mellemprodukter til anvendelse ved fremstillingen. De hidtil ukendte benzopyraner kan anvendes til 5 behandling af pattedyr.

I USA patentskrift nr. 4110347 er beskrevet forbindelser med blodtrykssænkende virkning, hvilke forbindelser har den almene formel A' NR R, • a d *yV" ,51AA·

Rd Rf hvor Ra betegner hydrogen eller en ^-carbonhydridgruppe, der even- 10 tuelt er substitueret med hydroxy eller C^^-alkoxy; R^ betegner hydrogen eller g-alkyl, eller NRaR^ betegner en 3-8-leddet heterocy- clisk gruppe, der eventuelt er substitueret én eller to gange med methyl, Rc betegner hydrogen, halogen, C^_g-alkyl, Cg_g-alkenyl, g-alkoxy, Cg g-alkenoxy, g-alkylthio, hydroxy, amino, C^_g-al- 15 kylamino, g-dialkylamino, nitro, trifluormethyl, Cg ^-acylamino, C^ g-alkoxysulfonylamino, carboxy, nitril eller AORg, ASRg, AS02Rg, ANHRg, ANRgCORjj, ANRgS02Rh eller ANRgC02%, hvor A betegner alkylen med 1-4 carbonatomer, Rg .betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og betegner alkyl med 1-4 carbonatomer; og Rd betegner hydrogen, halo-20 gen, methyl eller methoxy, eller Rc sammen med R<j danner en gruppe -CH-CH-CH-CH-, -NH-CH-CH-,- CH2-CH2-CH2-CH2-eller -CH2-CH2-CH2-CO-;

Re betegner hydrogen eller C^ g-alkyl eller phenyl; og Rf betegner hydrogen, C. ,-alkyl eller phenyl, og syreadditionssalte deraf, l-o I USA patentskrift nr. 4251532 er beskrevet forbindelser med nyttig 25 antihypertensiv virkning, hvilke forbindelser har den almene formel B' NR, R.

Y-- B' O CH3 CH3 2 DK 170165 B1 hvor R^ betegner hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med chlor, brom, hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer eller acyloxy med højst 4 carbonatomer, og Rj betegner hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer, eller er bundet til 5 Rj således, at de sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, ' danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som eventuelt er substitueret med methyl; Y betegner en gruppe C0Rk, C02Rk, S0Rk, S02Rk, S00Rk, S020Rk, CH(0H)Rk, C(Rk)«N0H, C(Rk)-NNH2, C0NH2, CONR^Rjjj, SONR^Rjjj eller S02NRj_Rm, hvor Rk og R^ uafhængigt af hinanden 10 betegner en carbonhydridgruppe med højst 8 carbonatomer, som eventuelt er inert substitueret med chlor, brom, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer, acyloxy med højst 4 carbonatomer eller med 3 fluoratomer, der er knyttet til samme carbonatom, og Rjj betegner hydrogen eller alkyl med højst 4 carbonatomer; og salte og O-acylderivater 15 deraf, hvor 0-acyIdelen indeholder højst 18 carbonatomer.

I europæisk patentpublikation nr. 9912 er beskrevet antihypertensive forbindelser med den almene formel C' ^ *yyy*» υ CH3 hvor pyrrolidino- og ORn-delene er trans-konfigurerede, og hvor Rjj 20 betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller acyl med 1-8 carbonatomer; og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

I europæisk patentpublikation nr. 28449 er beskrevet forbindelser med blodtrykssænkende virkning kombineret med lave niveauer af uønskede cardiale virkninger, hvilke forbindelser har den almene formel D' * NRrRs 25 D* «ο 3 DK 170165 B1 hvor R0 betegner hydrogen eller lavere alkyl;

Rp betegner hydrogen eller lavere alkyl;

Rq betegner hydrogen eller lavere alkyl;

Rr betegner hydrogen eller lavere alkyl; 5 Rs betegner lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl; eller Rr og Rs sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovlatom;

Rt betegner en elektrontiltrækkende gruppe; 10 Ry betegner en elektronafgivende gruppe; og NRrRs- og ORq-delen er trans-konfigurerede.

I europæisk patentpublikation nr. 28064 er beskrevet forbindelser med blodtrykssænkende virkning kombineret med lave niveauer på uønskede cardiale virkninger, hvilke forbindelser har den almene formel E' NRrRs 15 I E'

R

W R

O

hvor R0, Rp, Rq, Rr og Rs har den i forbindelse med formlen D' an-· førte betydning, Ry. betegner en elektronafgivende gruppe, og Rrø betegner en elektrontiltrækkende gruppe; og delene NRrRg og ORq er trans-konfigurerede, og salte og pro-drugs deraf. 1 2 3 4 5 6

Der er nu fundet en yderligere klasse af benzopyraner, som har blod 2 trykssænkende virkning. I disse forbindelser forekommer en oxogruppe 3 i den nitrogenholdige ring, som substituerer benzopyranen i 4-stil- 4 lingen. Ved sammenligning med en forbindelse ifølge ovenstående 5 europæiske patentpublikation nr. 9912 og en forbindelse ifølge 6

nedenstående almene formel I har det vist sig, at amiderne med den almene formel I er mere potente med hensyn til blodtryks-sænkende effekt end den tilsvarende amin. Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, har den almene formel I

4 DK 170165 B1

Cg

N

I ς YYl ! hvor det ene af symbolerne og R£ betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydro-5 xymethyl, nitro, cyano, chlor, trifluormethyl, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkoxysulfinyl, alkoxysulfonyl, alkylcarbonylamino, alkoxy-carbonylamino eller aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminocarbonyl, hvor aminodelen eventuelt er substitueret én eller to gange med al-kyl, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoxysulfinyla-10 mino eller alkoxysulfonylamino eller ethylenyl, der terminalt er substitueret med alkylcarbonyl, nitro eller cyano, eller -C(alkyl)N0H eller- C(alkyl)NNH2> hvor alkylgruppeme eller alkyldelene i alkyl -holdige grupper indeholder 1-6 carbonatomer; det ene af symbolerne R3 og R4 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 15 carbonatomer, og det andet betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R3 og R4 sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, danner spiroalkyl med 3-6 carbonatomer; R5 betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, benzoyl eller aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer; og 20 n betegner 1 eller 2; hvorhos lactamgruppen sidder i trans-stilling i forhold til 0R5~gruppen.

* Når det ene af symbolerne og R2 betegner hydrogen, betegner det andet fortrinsvis alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydroxymethyl, nitro eller cyano. 1

Alkylgruppeme eller alkyldelene i alkylholdige grupper er fortrinsvis methyl eller ethyl i symbolerne R^ og R2.

5 DK 170165 B1 R3 og R4 er fortrinsvis begge alkyl med 1-4 carbonatomer, især begge methyl eller ethyl, navnlig begge methyl.

Når R5 er alkyl, er foretrukne eksempler herpå methyl, ethyl og n-propyl, navnlig methyl. R5 er imidlertid fortrinsvis hydrogen.

5 Inden for formlen I er en foretrukken undergruppe af forbindelser sådanne, som har den almene formel II

r-^Vn (>

II

Rx0H Jk CH3 R2" 0 \ CH3 hvor det ene af symbolerne R^" og R2" betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydro-10 xymethyl, nitro eller cyano, hvor alkylgrupperne eller alkyldelene i alkylholdige grupper er methyl eller ethyl, og n betegner 1 eller 2.

Forbindelser med formlen II, hvor det ene af symbolerne R^" og R2" betegner hydrogen, og det andet betegner nitro eller cyano, er stærkt foretrukne. Yderligere foretrukne forbindelser med formlen II er så-15 danne, hvor R2" er hydrogen, og R^" er én af de ovenfor definerede substituenter. De særlig foretrukne forbindelser er derfor sådanne, hvor Rj/' er nitro eller cyano, og R2" er hydrogen.

Forbindelser med formlen I og II omfatter både en piperidonsubstitu-ent (når n=2) og en pyrrolidonsubstituent (når n=l).

20 Det foretrækkes, at forbindelserne med formlen I og II er i det væsentlige i ren form.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvilken fremgangsmåde er 25 ejendommelig ved, at 6 DK 170165 B1

a) en forbindelse med den almene formel III

HN^CH2^n+2COLl

V

|[___ HI

R4 hvor det ene af symbolerne Rj/ og R2' betegner hydrogen eller en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, og det andet be-5 tegner én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne og R£, eller en gruppe eller et atom, der kan omdannes dertil, R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, betegner en fraspaltelig enhed, og hvor den substituerede aminogruppe i 4-stillingen på 3,4-dihydrobenzopyranringen er trans-konfigureret i 10 forhold til 0R5-gruppen, eller, når R5 er hydrogen, et metalsalt deraf cycliseres, når det ene af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; 15 når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne R^ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenteme som defineret; og, -når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der even-20 tuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller

b) en forbindelse med den almene formel X

CR

N

R/ O " \ *3 *4

X

7 DK 170165 B1 hvor Rj/ , R2'. R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og hvor den nitrogenholdige ring i 4-stillingen på 3,4-dihydrobenzopyran-ringen er trans-konfigureret i forhold til 0R5-gruppen, eller, når R5 er hydrogen, et metalsalt deraf oxideres; 5 når det ene af symbolerne Rj_' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er 10 defineret for det andet af symbolerne R^ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af subs ti tuenterne som defineret; og.

når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der eventuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller 15 acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller

c) en forbindelse med den almene formel IV

r2" 0/ 3 iv R4

hvor R^', R2', R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, omsættes 20 med en forbindelse med den almene formel XIII

n

N XIII

Θ hvor n har den ovenfor anførte betydning; når det ene af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et 8 DK 170165 B1 atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er a 5 defineret for det andet af symbolerne R^ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenterne som defineret, og når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der eventuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller 10 acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller

d) en forbindelse med den almene formel XIV

HNCO(CH2)n+2L3

V

R4 hvor R^', R2', R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og L3 15 betegner en fraspaltelig enhed, og hvor den substituerede amino-gruppe i 4-stillingen på 3,4-dihydrobenzopyranringen er trans-konfigureret i forhold til 0R5-gruppen, cycliseres; når det ene af· symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om 20 nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne R^ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af sub s ti tuenterne som defineret; og, 25 når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der eventuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller acy lering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl ft med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel.

Forbindelserne med formlerne I og II har asymmetriske centre og fore-30 kommer derfor i optisk aktive former. De ved fremgangsmåden ifølge 9 DK 170165 B1 opfindelsen fremstillede forbindelser omfatter alle sådanne former hver for sig og blandinger af dem.

For fremgangsmådevariant a) gælder følgende:

Den fraspaltelige enhed Lj_ er en gruppe, som kan udskiftes med en 5 sekundær aminonucleofil. Foretrukne eksempler på sådanne grupper omfatter hydroxy og især ^-alkoxy såsom ethoxy.

Cycliseringen udføres normalt ved opvarmning af forbindelsen med formlen III til kogning under tilbagesvaling i et inert opløsningsmiddel, fx xylen eller toluen.

10 Når der anvendes et metalsalt med formlen III, foretrækkes natriumsaltet. Det er imidlertid mere foretrukket ikke at anvende et metalsalt overhovedet, især da der derved undgås eventuelle elimineringsbireakt ioner .

Omdannelser af en gruppe eller et atom til én af de substituenter, 15 som er defineret for det andet af symbolerne Rj^ og R2, når det ene af dem er hydrogen, er generelt kendte. Det foretrækkes fx, når reaktionen udføres, at beskytte eventuelle usubstituerede terminale aminodele, fx når det andet af symbolerne R^ og R2 er aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminocarbonyl, med et beskyttelsesmiddel.

20 Eksempler på beskyttelsesmidler omfatter acylgrupper såsom acetyl. Beskyttelse af den usubstituerede terminale aminodel udføres ved at omsætte en forbindelse med formlen III, hvor det ene af symbolerne R^' og R2' betegner hydrogen, og det andet betegner aminosulf inyl, aminosulfonyl eller aminocarbonyl, med fx et acylchlorid. Fjernelse 25 af acylbeskyttelsesmidlet udføres ved basehydrolyse efter cycliseringsreaktionen.

Omdannelser af en gruppe eller et atom til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerae og R2, når det ene af dem betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til 30 hydrogen, er også generelt kendte. Fx kan et hydrogenatom erstattes med en nitrogruppe ved på kendt måde at nitrere en forbindelse med formlen III, hvor det ene af symbolerne R^' og R2' betegner 10 DK 170165 B1 hydrogen, og det andet betegner acetamido, hvorefter forbindelsen hydrolyseres, den resulterende amin omdannes til et diazoniumsalt, som derefter dekomponeres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor det ene af symbolerne og R2 betegner hydrogen, og det an-5 det betegner nitro.

Det foretrækkes imidlertid, at eventuelle omdannelser udføres på et tidligere trin, som anført nedenfor.

Alkyleringsmidlet er fortrinsvis et alkyliodid, og reaktionen mellem alkyleringsmidlet og forbindelsen, der skal alkyleres, udføres i et 10 inert opløsningsmiddel såsom toluen i nærværelse af en base, fx kalium-tert. butoxid.

Acyleringsmidlet er fortrinsvis en carboxylsyre eller et derivat deraf, fx et anhydrid, hvor reaktionen mellem acyleringsmidlet og forbindelsen, der skal acy leres, udføres i et ikke-hydroxylisk opløs-15 ningsmiddel i nærværelse af et kondensationsfremmende middel, fx dicyclohexylcarbodiimid.

Forbindelser med formlen III kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IV

v. II v_ R- IV

*4

20 hvor Rp , R2', R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel V

Η2Ν-(αϊ2)η+2-(ΧΪΙι V

hvor n og Lj_ har den ovenfor anførte betydning. ‘ DK 170165 B1 u

Reaktionen udføres normalt i et opløsningsmiddel ved lavt, middelhøjt eller højt tryk. Opløsningsmidlet kan være en alkohol såsom methanol eller ethanol.

Når Li er hydroxy, forløber reaktionen godt, hvis den udføres i under 5 tilbagesvaling kogende ethanol i nærværelse af vandigt natriumcarbo-nat. Når Lj_ er ^-alkoxy, udføres reaktionen i nærværelse af natriumhydroxid i ethanol.

Under nogle betingelser cycliseres forbindelsen med formlen III spontant til dannelse af en forbindelse med formlen I.

10 Forbindelser med formlen IV kan fremstilles, fortrinsvis in situ, ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VI

OH

1 vi v 83 R4 hvor Ri', R2', K-3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og hydro-xygruppen sidder i trans-stilling i forhold til bromatomet, med en.

15 base, fx kaliumhydroxid,.i ether eller vandigt dioxan.

Alternativt kan forbindelser med formlen III fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel VII

NH-, 1 2

Ri

. VII

R4

hvor Ri', R2', R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og amino -20 gruppen sidder i trans-stilling i forhold til hydroxygruppen, med en forbindelse med den almene formel VIII

12 DK 170165 B1

L2<CH2>n+2COLl VIII

hvor n og Lj_ har den ovenfor anførte betydning, og L2 betegner en fraspaltelig enhed.

Den fraspaltelige enhed 1>2 er en enhed, som kan udskiftes med en pri-5 mær aminonucleofil. Foretrukne eksempler på sådanne er halogen, fx chlor og brom.

Forbindelser med formlen VII kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV med ethanolisk ammoniumhydroxidoplcsning. Alternativt kan de fremstilles ved at reducere en forbindelse med den 10 almene formel IX

i3

„ , ___ jL /OH

1 yYY

I IX

R.'

2 R

R4 hvor R^', R2', R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og hvor azidgruppen sidder i trans-stilling i forhold til hydroxygruppen, med zink og saltsyre.

15 Forbindelser med formlen· IX kan på sin side fremstilles ud fra en forbindelse med formlen IV ved omsætning med natriumazid i nærværelse af borsyre i fx dimethylformamid.

For fremgangsmådevariant b) gælder følgende:

Oxidationen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom vandigt 20 methanol med et metalperiodat såsom kaliumperiodat.

Forbindelser med formlen X kan fremstilles ved i nærværelse af en syre at cyclisere en forbindelse med den almene formel XI

DK 170165 Bl 13 HN(CH2)n+2c:H(R5)2

XX

hvor Rg betegner methoxy eller ethoxy, og R^', R2', R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og hvor den substituerede aminogruppe sidder i trans-stilling i forhold til OR5-gruppen.

5 Forbindelser med formlen XI kan på deres side fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med den almene formel XII

H2N(CH2)n+2CH(R6)2 XI1 hvor Rg og n har den ovenfor anførte betydning.

10 For fremgangsmådevariant c) gælder:

Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom dimethyl-sulfoxid i nærværelse af en base såsom natriumhydrid.

Forbindelsen med formlen IV kan fremstilles in situ ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen VI. I sådanne tilfælde er det for-15 delagtigt ikke at tilsætte lactamen med formlen XIII, før der er gået tilstrækkelig tid til dannelse af epoxid med formlen IV.

For fremgangsmådevariant d) gælder følgende:

Den fraspaltelige enhed L3 er en sådan, som kan udskiftes med en sekundær aminonucleofil i nabostilling til en carbonylfunktion. Et fo-20 retrukket eksempel herpå er chlor.

Cycliseringsreaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid i nærværelse af en base såsom natriumhydrid.

14 DK 170165 B1

Forbindelser med formlen XIV kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen VII med en forbindelse med den almene formel XV

L3(CH2>n+2C0L4 XV

hvor L3 og n har den ovenfor anførte betydning, og L4 betegner en 5 fraspaltelig enhed; hvorefter der eventuelt udføres alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller et acy-leringsmiddel med 1-8 carbonatomer.

Den fraspaltelige enhed er en sådan, som i nabostilling til en carbonylfunktion kan udskiftes med en primær aminonucleofil.

10 Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid i nærværelse af en vandig base såsom vandigt natriumhydroxid.

Ved reaktionerne med epoxidet med formlen IV dannes der specielt t trans-isomeren. 1

Forbindelser med formlen VI kan fremstilles på kendt måde, fx ved fremgangsmåder, som er beskrevet i ovennævnte USA patentskrifter og europæiske patentpublikationer. Skematisk kan sådanne fremgangsmåder skitseres på følgende måde: 15 DK 170165 B1

R1 R,x CH

_ri c ,ΛνΑ > L JL Vr3 r2 oh r2x o/<vr4 + vb) R3 I3 i

R4 ^ “ C“CH

V 4 c)

d X o R3 qH

Rx

Rl Yl] ' a) Stuetemperatur; NaOH/40% benzyltrimethylanunoniumhydroxid i methanol ; b) varme i o-dichlorbenzen; c) N-bromsuccinimid/dimethylsulf oxid/vand; 5 d) brom i carbontetrachlorid; og e) acetone/vand.

16 DK 170165 B1

Ved den ovennævnte fremgangsmåde kan dannes blandinger af forbindelser under reaktion b) på grund af de to stillinger, hvor ringdannelse er mulig. Det er derfor tilrådeligt at fjerne en eventuelt uønsket forbindelse ved fx chromatografi før reaktion c) eller d).

5 I stedet for at udføre omdannelsen af en gruppe eller et atom til hydrogen eller en gruppe eller et atom til en substituent som defineret for det andet af symbolerne og Rj efter cyclisering af en forbindelse med en formel III eller XIV eller efter oxidation af en forbindelse med formlen X eller efter omsætning af en forbindelse med 10 formlen IV med en anion med formlen XIII foretrækkes det langt at udføre sådanne eventuelle omdannelser på et tidligere trin, fortrinsvis på den chromen, der dannes efter reaktion b). Med andre ord er det foretrukket ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at R]/ og R2' har samme betydning som henholdsvis R^ og R2.

15 Som anført ovenfor forekommer forbindelserne med formlen I i optisk aktive former, og ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles blandinger af sådanne former. De enkelte isomerer kan skilles fra hinanden ved chromatografi under anvendelse af en chiral fase. Alternativt kan en asymmetrisk syntese føre til den individuelle form.

20 Det foretrækkes, at forbindelserne med formlen I isoleres i i det væsentlige ren form.

Mellemprodukterne med formlerne III, IX, X, XI og XIV er hidtil u-kendte.

Visse af mellemprodukterne XIV, defineret i krav 19, er en del af den 25 foreliggende opfindelse.

Som anført ovenfor har forbindelserne med formlen I, og især forbindelserne med formlen II, vist sig at have blodtrykssænkende virkning.

De er defor potentielt nyttige som farmaka til behandling af hypertension. 1

Med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan der derfor fremstilles farmaceutiske præparater, der omfatter 17 DK 170165 B1 disse forbindelser og et farmaceutisk tolerabelt bærestof. Der kan især fremstilles antihypertensive farmaka, som omfatter en antihyper-tensiv virksom mængde af en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse og et farmaceutisk tolerabelt bærestof.

5 Præparaterne tilpasses fortrinsvis oral administration. De kan imidlertid tilpasses en hvilken som helst administrationsmåde, fx parenteral administration til patienter, der lider af hjertefejl.

For at lette administrationen foretrækkes det, at præparatet forekommer som enhedsdosis. Egnede enhedsdosisformer omfatter tabletter, 10 kapsler og pulvere i afmålte portioner eller i hætteglas. Sådanne enhedsdosisformer kan indeholde 1-100 mg af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, navnlig 2-50 mg, fx 5-25 mg, fx 6, 10, 15 eller 20 mg. Sådanne præparater kan administreres 1-6 gange daglig, navnlig 2-4 gange daglig, på en sådan måde, at den daglige dosis til en 15 voksen på 70 kg ligger på 5-200 mg, navnlig på 10-100 mg.

Præparaterne kan formuleres med sædvanlige excipienser såsom fyldstoffer, sprængmidler, bindestoffer, smøremidler og aromastoffer. De formuleres på sædvanlig måde, fx på lignende måde som ved kendte antihypertensive midler, diuretika og β-blokkere.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenståede eksempler, og i de nedenstående "Beskrivelser" illustreres fremstillingen af mellemprodukter:

Beskrivelse 1 6 - Cyano -3,4- dihy dr o -2,2- dime thyl - 3,4-epoxy-2H-b enz o [ b ] py r an 25 19,60 g 4-cyanophenol, 9,90 g natriumhydroxid, 34,50 g 40%'s benzyl- trimethylammoniumhydroxid i methanol og 25,50 g 3-methyl-3-chlorbutyn omrørtes i 150 ml vand og 150 ml dichlormethan i 5,5 dage ved stuetemperatur. Efter adskillelse af faserne den vandige fase ekstraheret to gange med chloroform og de samlede organiske faser inddampet til 30 en gummi, som blev optaget i ether og vasket tre gange med 10%'s 18 DK 170165 B1 natriumhydroxidopløsning og med vand før tørring over magnesiumsulfat. Fjernelse af tørremidlet og opløsningsmidlet gav en viskos vaske med IR-absorptioner (film) ved 2100, 2220 og 3290 cm'1 20,91 g af denne væske blev opvarmet i 40 ml o-dichlorbenzen ved til-5 bagesvalingstemperatur i 1 1/2 time under nitrogenatmosfære. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev den fraktion, som koger ved 110-114°C/0,02 mm Hg (16,57 g) isoleret, og ved henstand blev dannet et lavtsmeltende fast stof med en IR-absorption ved 2230 cm"l (jfr.

M. Harfenist og E. Thom, J. Org. Chem., 841 (1972), som angiver smel-10 tepurikt 36-37°C).

Ved til 16,50 g af denne 6-cyanochromen opløst i 150 ml dimethylsul-foxid indeholdende 3,24 ml vand at sætte 31,90 g N-bromsuccinimid under kraftig omrøring og afkøling efterfulgt af fortynding med vand og ekstraktion med ethylacetat fik man en blanding, som blev kogt i 300 15 ml acetone og 100 ml vand i 5 dage for at hydrolysere den lille mængde tilstedeværende 3,4-dibromid. Afdampning af opløsningsmidlerne gav 6 - cyano - trans - 3 -brom- 3,4- dihydro -2,2- dimethyl- 2H-benzo [b ] pyran-4 -ol i form af 24,37 g hvide krystaller. Efter krystallisation af pe-troleumsether (kogeinterval 60-80eC) smeltede en lille prøve ved 128-20 128,5°C.

NMR-Spektrum (CDCl3): S (ppm) - 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (IH, udskiftelig), 4,07 (IH, d, J-9), 4,87 (IH, d, J-9), 6,80 (IH, d, J-8), 7,43 (IH, q, J-8, 2), 7,78 (IH, d, J-2).

Analyse: 25 Beregnet for C^2H£2^02®r: C 51,07 H 4,26 N 4,96 Br 28,37

Fundet: C 50,95 H 4,38 N 5,03 Br 28,39 24,30 g af bromhydrinen blev omrørt med 5,00 g natriumhydroxidpellets i 250 ml vand og 200 ml dioxan i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved destillation under høj vakuum, og rema-30 nensen blev optaget i ether og vasket med vand og saltvand før tørring over magnesiumsulfat. Fjernelse af tørringsmiddel og opløsningsmiddel gav 16,02 g råt 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran i form af en gummi med en IR-absorption på 2230 cm-1-.

19 DK 170165 B1 NMR-Spektrum (CCI4): δ (ppm) =1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 og 3,80 (hver IH, d, J-4), 6,77 (IH, d, J=8), 7,43 (IH, q, J-8, 2), 7,58 (IH, d, J-2).

Beskrivelse 2 5 6 - Cyano -3,4- dihydro -2,2- dimethyl - trans - 4 - amino - 2H -benzo [ b ] pyran- 3 - ol

Titelforbindelsen blev fremstillet ved at omrøre 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran i ethanolisk ammoniumhydro-xidopløsning ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi viste, at udgangsepoxidet var brugt.

10 Beskrivelse 3 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(l-keto-4-chlorbutylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 1,40 g af den ifølge beskrivelse 2 fremstillede aminochromanol blev omrørt i 20 ml chloroform og 10 ml vand indeholdende 0,26 g natrium-15 hydroxidperler ved stuetemperatur. 0,72 ml 4-chlorbutyrylchlorid blev tilsat, og reaktionen blev omrørt kraftigt i 0,5 time. Efter adskillelse af faserne og vask af den organiske fase med vand og derefter med saltvand, tørring over magnesiumsulfat, filtrering og inddampning fik man titelforbindelsen i form af et lysegult fast stof.

20 Beskrivelse 4 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (4,4-diethoxybutylamino) -2H-benzo[b]pyran-3-ol 200 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran og 200 ml 4-aminobutyraldehyd-diethylacetal blev opvarmet til 100°C i 25 1 1/2 time, hvorved der blev dannet en klar gul opløsning. Efter af køling, fortynding med ether og vask successivt med vand og saltvand, DK 170165 Bl 20 tørring over natriumsulfat og inddampning fik man aminoacetalet som 291 mg lysegul olie.

Beskrivelse 5 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-hydroxy-l-pyrrolidinyl) -5 2H-benzo[b]pyran-3-ol

Den ifølge beskrivelse 4 vundne olieagtige acetal blev opløst i 2 ml dioxan og behandlet med 1 ml 2,5M HCl. Efter 30 minutter blev reaktionsblandingen fortyndet med ether og neutraliseret med natriumcar-bonatopløsning.

10 De to faser blev adskilt, den vandige fase blev yderligere ekstraheret med ether, og de samlede ekstrakter blev vasket med vand og saltvand og tørret over natriumsulfat. Den organiske fase blev filtreret og hældt på 10 g (Kieselgel 60) og fortyndet med ethylacetat-heptan-triethylamin i forholdet 10:20:2. Man fik tre fraktioner (i alt 15 128 mg) indeholdende titelforbindelsen. Tyndtlagschromatografi (sili- cagel; ethylacetat-heptan-triethylamin i forholdet 10:20:2) viste tilstedeværelse af forskellige mængder af to positionsisomere i hver fraktion.

IR-Spektrum (KBr-tablet); — 3450, 2230 cm"l for alle tre frak- 20 tioner.

Massespektrum (isobutan og ammonium C.I.) viste m/z 271 (MHT^-^O) for alle tre fraktioner.

Beskrivelse 6 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran 25 49,3 g p-nitrophenol, 39,0 g 3-brombut-1-yn, 66 g kaliumcarbonat og 3,1 g kaliumiodid blev opvarmet og omrert under nitrogenatmosfære i 20 timer. Blandingen blev afkølet, filtreret og inddampet, og rema- 21 DK 170165 B1 nensen blev optaget i ether og vasket med 10%'s natriumhydroxidopløsning før tørring over magnesiumsulfat. Ved filtrering og inddamp-ning fik man 39,03 g af phenoxybutynen i form af en gul olie. 30 g af denne rå phenoxybutyn blev opvarmet i 1 liter o-dichlorbenzen i 24 5 timer under nitrogenatmosfære. Fjernelse af opløsningsmidlet og omkrystallisation af petroleumsether (kogeinterval 60-80°C) gav 2-me-thyl-6-nitrochromen i form af et olieagtigt fast stof. 6,10 g af ni-trochromenen opløst i 50 ml dimethylsulfoxid indeholdende 1,12 ml vand blev behandlet med 11,40 g N-bromsuccinimid på én gang under 10 kraftig omrøring. Efter 0,5 time blev reaktionsblandingen hældt ud i 500 ml vand og ekstraheret med ethylacetat, hvorved man fik 7,4 g af bromhydrinen i form af et klæbende fast stof. Omkrystallisation af ethylacetat-petroleumsether gav en prøve med smeltepunkt 159°C.

2,27 g af bromhydrinen blev omrørt med 2,2 g kaliumhydroxidperler i 15 500 ml ether i 48 timer. Ved filtrering fik man 1,05 g af 3,4-epoxy- 2-methylchromanen i form af et gult krystallinsk fast stof.

Beskrivelse 7 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4- (ethoxycarbonylpropylamino) -2H-benzo[b]pyran-3-ol 1 2 3 4 5 6 1,03 g af det ifølge beskrivelse 6 fremstillede epoxid blev kogt med 2 0,84 g ethyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid og 0,20 g natriumhydroxid 3 perler i 50 ml ethanol i 10 timer. Filtrering, inddampning og chroma- 4 tografisk rensning gav 1,10 g af en gummi, som blev opløst i 2N salt 5 syre og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Indstilling på basisk 6 reaktion af den vandige fase og ekstraktion med ethylacetat gav en rå ester, som blev anvendt som sådan i eksempel 9.

22 DK 170165 B1

Beskrivelse 8 7-Nitro-3,4-dihydro-2,2 -dimethyl-trans-4-(3-ethoxycarbonylpropylami-no)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 0,48 g 7 -nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran 5 (fremstilling heraf er beskrevet i eksempel 3 i britisk patentskrift nr. 1.548.221), 0,34 g ethyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid og 0,08 g natriumhydroxidperler blev kogt under tilbagesvaling i 50 ml ethanol i 12 timer. Filtrering, inddampning og chromatografi på en chromato-tron (2 mm silicagel gradienteluering med pentan-ethylacetat) 10 gav 0,20 g genvundet epoxid og 0,21 g trans-4-(3-ethoxycarbonylpro-pylamino)-7-nitro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol i form af en gummi, der blev anvendt som sådan i eksempel 10.

Beskrivelse 9 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-3-brom-4-hydroxy-2H-benzo- 15 [b]pyran

Titelforbindelsen blev fremstillet analogt med fremstillingen af 3-brom-4-hydroxyforbindelsen i eksempel 1, hvorved man fik et råt krystallinsk fast stof.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 1,35 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,22, IH, 20 m), 4,00 (IH, d, J-9Hz), 4,77 (IH, d, J-9Hz), 6,51 (IH, d, J-8Hz), 7,03 (IH, q, J-8,2Hz), 7,30 (IH, smalm).

Beskrivelse 10 6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran 10,27 g af det ifølge eksempel 9 fremstillede rå krystallinske faste 25 stof blev opløst i 50 ml dimethylsulfoxid og behandlet med 1,06 g 80%'s natriumhydriddispersion i olie i 1 time. Det resulterende stof blev straks anvendt som sådant i eksempel 12.

6 - Cyano -3,4- dihydro -2,2- dimethyl - trans -4-(2- oxo -1 - pyr r o 1 i diny 1) - 2H - benzo[b]pyran-3-ol (El) EKSEMPEL 1 23 DK 170165 B1

CX

N

0^-CH3 E1 ch3 5 0,50 g af det ifølge beskrivelse 1 fremstillede 6-cyano-3,4-dihydro- 2, 2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran, 1,25 g 4-aminosmørsyre og 1,00 g natriumhydrogencarbonat blev kogt under tilbagesvaling i 15 ml ethanol og 2,5 ml destilleret vand i 10 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet og remanensen chromatograferet på 25 g 10 silicagel (Kieselgel 60). Eluering med methanol-chloroform i forholdet 1:3 gav 132 mg af det mest polere produkt. Dette blev kogt under tilbagesvaling i 10 ml toluen i 2 timer og afkølet, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev chromatograferet på 5 g Silicagel 60 og elueret med methanol-chloroform i forholdet 1:3, hvorved man 15 fik 90 mg af titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 230-231°C.

IR-Spektrum (KBr-tablet): m 3260, 2220 og 1651 cm" NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 1,28 (3H); 1,55 (3H); 2,11 (2H, m); 2,57 (2H, m); 3,22 (3H, 1, udskiftelig H, bred m); 3,64 (IH, d, 20 J-10); 5,26 (IH, d, J-10); 6,87 (IH, d, J-9); 7,24 (IH, smal m); 7,45 (IH, q, J-9, 2).

Analyse:

Beregnet for C16h18N203: C 67,12 H 6,34 N 9,78

Fundet: C 66,83 H 6,17 N 9,50 6 - Cyano -3,4- dihydro -2,2- dimethyl- trans -4-(2- oxo -1 -pyrrolidinyl) -2H- benzo[b]pyran-3-ol (El) EKSEMPEL 2 24 DK 170165 B1 1,00 g af det ifølge beskrivelse 1 vundne 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-di-5 methyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran, 0,84 g ethyl 4-aminobutyrat-hydro-chlorid, 50 ml ethanol og 0,20 g natriumhydroxidperler omrørtes ved stuetemperatur i 8 dage og derefter ved 40°C i 3 timer. Efter afkøling og inddampning blev remanensen optaget i ethylacetat og filtreret. Ved inddampning af filtratet fik man 1,46 g af en gummi, som 10 blev chromatograferet under anvendelse af en chromatotron (2 mm sili-cagel -plade; 2 gennemløb; opløsningsmiddelstrømningshastighed 6 ml/minut). Ved eluering med 2% methanol -chlo ro form-blanding fik man 0,23 g udgangsepoxid efterfulgt af 0,64 g af en mere polær esterfraktion og 0,15 g af en blanding, som ved yderligere chromatografi under 15 identiske betingelser gav 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1 -pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol med et NMR-spektrum, der var identisk med det ifølge eksempel 1 vundne.

150 mg af esterfraktionen blev opløst i ether indeholdende lidt ethanol og behandlet med vandfrit ethanolisk HC1. Det udfældede stof blev 20 isoleret og tritureret med ether, hvorved man fik 138 mg trans-4-(3-ethoxycarbonyl-propylamino)-6-cyano-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol-hydrochlorid, smeltepunkt 198-200°C.

NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) -= 1,23 (s, 3H), overlappet med 1,26 (t, J-8, 8 3H); 1,58 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,85-3,45 25 (uregelmæssig m, 2H); 4,02 (d, J=10, IH) overlappet med 4,16 (q, J=8, 8, 8 2H) og 3,75-4,65 (m, 3H, udskiftelig); 4,53 (3, J-10, IH); 7,00 (d, J-9, IH); 7,60 (q, J-9, 2, IH); 8,15 (d, J-2, IH).

Analyse:

Beregnet for C^gH25N204: C 58,61 H 6,83 N 7,59 30 Fundet: C 58,55 H 6,80 N 7,29.

Den resterende del af esterfraktionen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 50 ml xylen i 7 1/4 time. Opløsningen blev afkølet, 25 DK 170165 B1 og ved filtrering fik man 425 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1 -pyrrolidinyl) - 2H-benzo [b ] pyran- 3 -ol i form af krystaller med smeltepunkt 226 DC med NMR-spektrum og tyndtlagschromato-grafiske karakteristika, der var identiske med dataene for den ifølge 5 eksempel 1 fremstillede forbindelse.

EKSEMPEL 3 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol (El) 0,76 g ifølge beskrivelse 3 fremstillet 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dime-10 thyl-trans-4-(l-keto-4-chlorbutylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol i 10 ml tørt tetrahydrofuran blev sat til en suspension af 0,15 g natriumhy-drid i 20 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen blev omrørt under nitrogen i 3 timer. Ved tilsætning af vand og ekstraktion via ethylacetat fik man 540 mg af titelforbindelsen, hvis NMR-spektrum og t 15 tyndtlagschromatografiske data var identiske med dataene for den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.

EKSEMPEL 4 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (El) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

En opløsning af 4 g (14,2 millimol) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2 trans-3-brom-4-hydroxy-2H-benzo[b]pyran i 20 ml dimethylsulfoxid blev 3 omrørt, og 0,6 g (15 millimol) natriumhydrid (60%'s dispersion i 4 olie) blev tilsat. Suspensionen blev omrørt i 1 time, hvilket førte 5 til en opløsning af 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H- 6 benzo[b]pyran. 1,8 g (21 millimol) 2-pyrrolidon og yderligere 0,8 g 7 (21 millimol) natriumhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt 8 ved stuetemperatur i yderligere 16 timer. 40 ml vand sattes langsomt 9 til blandingen for at fremkalde krystallisation af produktet, hvor 10 efter der blev afkølet i is og sugefiltreret. Krystallisation af 20 11 ml ethanol førte til titelforbindelsen i form af et cremefarvet fast 26 DK 170165 B1 stof i et udbytte på 60%. Omkrystallisation af ethylacetat gav det rene produkt i form af nåle, smeltepunkt 226,5-227,5eC med et NMR-spektrum og tyndtlagschromatografiske karakteristika, som er identiske med dataene for den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.

5 EKSEMPEL 5 6-Methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrroli-dinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (E5) α

N

CH3OCO

Li >CH3

CT

CH3 2,42 g 6-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-ben-10 zo[b]pyran (fremstillingen heraf er beskrevet i eksempel 4 i britisk patentskrift nr. 1.511.187) og 0,88 g 2-pyrrolidon blev omrørt i 40 ml dimethylsulfoxid under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur.

0,31 g natriumhydrid (81%'s dispersion i mineralolie) blev tilsat i løbet af 5 minutter, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 15 6 timer. Tilsætning af vand, ekstraktion med ethylacetat, tørring af den organiske fase med magnesiumsulfat, filtrering, inddampning og omkrystallisation af ethylacetat-pentan gav 6-methoxycarbonyl-3,4-di-hydro -2,2- dimethyl - trans -4-(2- oxo -1 -pyrrolidinyl) - 2H-benzo [b ] pyran- 3-ol, smeltepunkt 190-192eC. 1 NMR-Spektrum (CDCI3-opløsning + 1 dråbe D2O): S (ppm) =1,30 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,75-2,30 (2H, m), 2,60 (2H, uregelmæssig t, J=8Hz), 2,80-3,40 (2H, m), 3,74 (IH, d, J=10Hz), 3,87 (3H, s) 5,33 (IH, d, J=10Hz), 6,86 (IH, d, J=8Hz), 7,67 (IH, smal m), 7,88 (IH, q, J=8, 2Hz).

6-Methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-trans-4- (2-oxo-l-piperi- dinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (E6) EKSEMPEL 6 27 DK 170165 B1

^ N '^O

cn3oco^^r^J^, OH

\ j^CH3 E6 CH3 5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 5, men ved anvendelse af 2-piperidon i stedet for 2-pyrrolidon, blev 6-methoxycarbonyl-3,4-dihy-dro -2,2- dimethyl - trans -4-(2- oxo -1 -p iper idinyl) - 2H-benzo [b ] pyran- 3 - ol fremstillet i form af krystaller med smeltepunkt 249-250°C (af ethylacetat).

10 NMR-Spektrum (CDCI3-opløsning + 1 dråbe D2O): S (ppm) = 1,27 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,65-2,05 (4H, m), 2,60 (2H, uregelmæssig t, J=7Hz), 2,85-3,15 (2H, m), 3,77 (IH, d, J*=10Hz), 3,88 (3H, s), 5,94 (IH, d, J=10Hz), 6,86 (IH, d, J-8Hz), 7,71 (IH, smal m), 7,87 (IH, q, J-8, 2Hz).

15 EKSEMPEL 7 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-piperidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol (E7) α ^ r o

NC

o4^H3 CH3 28 DK 170165 B1 På lignende nåde som beskrevet i eksempel 5, men ved anvendelse af 2-piperidon i stedet for 2-pyrrolidon og 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran i stedet for den tilsvarende 6-me-thoxycarbonylforbindelse, blev 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-5 trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol fremstillet i · form af krystaller, smeltepunkt 155°C (af ethylacetat).

IR-Spektrum (KBr-tablet): vmav - 3480, 2212 og 1612 cm'^-.

NMR-Spektrum (CDCI3 - opløsning): δ (ppm) »1,25 (3H, s) 1,50 (3H, s), 1,63-2,10 (4H, m), 2,36-2,76 (2H, m), 3,72 (IH, d, J-10Hz), 3,90-4,20 10 (IH, udskiftelig, m), 5,72 (IH, d, J-10Hz), 6,76 (IH, d, J-8Hz), 7,17 (IH, m, smal), 7,42 (IH, q, J-8, 2Hz).

EKSEMPEL 8 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol (El) 1 2 3 4 5 6 5 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-hydroxy-l-pyrroli- 2 dinyl)-2H-benzo[bJpyran-3-ol, fremstillet ifølge beskrivelse 5, op 3 løst i 1 ml methanol-vand blev behandlet med en overskydende mængde 4 natriumperiodat under omrøring i 15 timer ved stuetemperatur. Af- · 5 dampning af opløsningsmidler og ekstraktion med ethylacetat førte til 6 et materiale, hvis tyndtlagschromatografiske karakteristika efter på-førsel på silicagelplader fremkaldt i enten chloroform-methanol i forholdet 15:1 eller heptan-ethylacetat-triethylamin og IR-spektrum var identiske med dataene for den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.

EKSEMPEL 9 29 DK 170165 B1 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-ben-zo[bjpyran-3-ol (E9) O-.

N

I e9 oAtch3

H

5 0,27 g af den rå ester ifølge beskrivelse 7 blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 72 timer. Afdampning af opløsningsmidlet, triturering med ethanol og omkrystallisation af x ethylacetat gav 104 mg 6-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol i form af et lysegult fast 10 stof, smeltepunkt 238-242eC.

IR-Spektrum (KBr-tablet): — 1650 cm"*-.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid-dg): S (ppm) - 1,47 (3H, d, J=7Hz), 1,80-2,23 (2H, m), 2,23-4,00 (5H, serier af m), 4,25 (IH, q, J=10, 7Hz), 5,14 (IH, d, J-10Hz), 7,02 (IH, d, J=9Hz), 7,68 (IH, smalm), 15 8,06 (IH, q, J=3Hz).

7-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H- benzo[b]pyran-3-ol (E10) EKSEMPEL 10 30 DK 170165 B1

Oo . I E10 O ^ \ CH3 CH3 5 Den ifølge beskrivelse 8 fremstillede gummi blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 ml xylen under nitrogenatmosfære i 3 dage. Afdampning af opløsningsmidlet gav en complex blanding, som blev renset på i en chromatotron (betingelser som i Beskrivelse 8), hvorved man fik 0,04 g 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidin-10 yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol efter omkrystallisation af ethylacetat, smeltepunkt 211-211,5“C.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,30 (3H, s), 1,55 (3H, s), l,80-3;60 (6H, serier af m), 3,80 (IH, d, J=10Hz), 5,30 (IH, d, J=10Hz), 7,00-7,85 (3H, m).

EKSEMPEL 11 31 DK 170165 B1 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrro1idiny1)-2H-benzo[b]pyran-3-yl-acetat (Eli) O*.

N

NCv^^\^^N^°C0CH3 UL .½ 5 0,5 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidin- yl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 10 ml eddikesyreanhydrld og 0,2 ml pyridin blev kogt under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud på is og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket flere gange med vand og derefter med 10 NaHCOj-opløsning og saltvand, før den blev tørret over magnesiumsulfat. Filtrering, inddampning og chromatografi af den resulterende gummi under anvendelse af en chromatotron (2 mm silicagel elu- ering med ethylacetat) gav 0,35 g af titelforbindelsen i form af et fast stof, som blev omkrystalliseret af ethylacetat-pentan, smelte-15 punkt 152-153°C.

IR-Spektrum (KBr - tablet): - 2225, 1745 og 1695 cm"^·.

NMR-Spektrum (CDCl3): 6 (ppm) - 1,35 (3H, s), 1,42 (3H, s), 2,10 (3H, s) overlappet af 1,80-3,40 (6H, m), 5,08 (IH, d, J-=10Hz), 5,45 (IH, d, J-lOHz), 6,85 (IH, d, J=8Hz), 7,22 (IH, d, J-2Hz), 7,40 (IH, q, 20 J-8, 2Hz).

6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrro1idiny1) - 2H - benzo[b]pyran-3-ol (E12) 32 DK 170165 B1 EKSEMPEL 12 O-0

N

εγγΎ” ^CH3 CH3 5 4,5 g 2-pyrrolidon og 1,59 g natriumhydrid blev sat til det ifølge beskrivelse 10 fremstillede materiale, og blandingen blev omrørt i 20 timer. Forsigtig tilsætning af vand og filtrering af det resulterende faste stof efterfulgt af to krystallisationer af ethylacetat førte til titelforbindelsen, smeltepunkt 202-203°C.

10 EKSEMPEL 13 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2 rdimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) - 2H-benzo[b]pyran-3-ol (E13) 0*0

CH3C0 OH

^ E13 CH3 33 DK 170165 B1 0,33 g 6*acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran (fremstillet som beskrevet i eksempel 1 i britisk patentskrift nr. 1.511.187) og 0,15 g 2-pyrrolidon blev omrørt i 25 ml dimethylsul-foxid tinder nitrogenatmosfære og ved stuetemperatur. 0,05 g 80%'s 5 natriumhydrid blev tilsat i løbet af 2 minutter, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 22 timer. Tilsætning af vand, ekstraktion med ethylacetat, tørring af den organiske fase med magnesiumsulfat, filtrering, inddampning og omkrystallisation af ethylacetat gav 0,04 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 218-219°C.

10 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,32 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,85-2,25 (2H, m), 2,55 (3H, s), overlappet af 2,45-2,75 (2H, m), 2,80-3,45 (3H, m), 3,75 (IH, d, J=10Hz), 5,36 (IH, d, J=10Hz), 6,96 (IH, d, J=8Hz), 7,63 (IH, smalm), 7,83 (IH, q, J=8, 2Hz).

EKSEMPEL 14 15 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H- benzo[b]pyran-3-ol (E14) ^N-^0 CH-CO X „„ J Νγ/ E14 CH3 På lignende måde som beskrevet i eksempel 13, men ved anvendelse af 2-piperidon i stedet for 2-pyrrolidon, blev titelforbindelsen frem-20 stillet.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,29 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,65-2,20 (4H, m), 2,53 (3H, s,), overlappet af 2,40-2,75 (2H, m), 2,85-3,20 (2H, m), 3,78 (IH, d, J=10Hz) overlappet af 3,50-4,00 (IH, m), 5,94 34 DK 170165 B1 (IH, d, J=10Hz), 6,88 (IH, d, J-8Hz), 7,66 (IH, smal m), 7,80 (IH, q, J=8, 2Hz).

Farmakologiske data

Systoliske blodtryk blev målt ved en modifikation af den af I.M.

5 Claxton, M.G. Palfreyman, R. H. Poyser og R.L. Whiting i European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976), beskrevne hale-manchetmetode. W+W BP recorder model 8005 blev anvendt til at optegne pulsen.

Før alle målinger blev rotter anbragt i varme omgivelser (33,5±0,5°C), før de blev overført til et fast spændingsbur. Hver be-10 stemmelse af blodtryk var middeltallet af mindst 6 aflæsninger. Spontant hypertensive rotter (12-18 uger gamle) med systolisk blodtryk 170 mm Hg blev bedømt som hypertensive. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel: t 15 Forbindelse Tid efter X sænkning % ændring ifølge dosering, i systolisk i hjerteeksempel 1 timer blodtryk rytme 6 rotter 1 -47±1 -2±2 20 dosis 1 mg/kg peroralt 2 - -35±4 -5±3

Begyndelsesblod- 4° -36+4 -5±2 tryk 211±5 mm Hg -6° -34±3 -8±2

Begyndelseshjer- 24 +3±2 -9±2 25 terytme 497±3 slag/minut 0 Ved 4 og 6 timer havde 1 rotte ingen målelig puls.

Til sammenligning blev samme forsøg udført dels med forbindelsen 30 ifølge eksempel 1, dels med den dermed nærmest liggende aminoforbin- 35 DK 170165 B1 delse kendt fra ovennævnte europæiske patentpublikation nr. 9912, jf. ovenstående formel C', hvor Rh betegner hydrogen.

Resultaterne var følgende:

Forbindelse Dosis Procent sænkning i 5 ifølge mg/kg p.o. systolisk blodtryk eksempel 1 0,1 13 ± 5 0,3 39 ± 4 1.0 47 ± 1 10 _ formel C' 0,1 8 ± 2 - (Rn - H) 0,3 21 ± 2 1.0 29 ± 2 15 Af resultaterne ses, at amidoforbindelsen ifølge eksempel 1 er be tydeligt mere effektiv end den fra EP-Al-9912 kendte, tilsvarende aminoforbindelse.

Forbindelser ifølge andre eksempler blev også afprøvet og viste sig at være aktive. 1

Toxicitet I den ovennævnte test blev ikke observeret toxiske virkninger.

Claims

36 DK 170165 B1
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyranderivater med den almene formel I r(CH„) N Ri R2 5 hvor det ene af symbolerne og R2 betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydro-xymethyl, nitro, cyano, chlor, trif luorme thyl, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkoxysulfinyl, alkoxysulfonyl, alkylcarbonylamino, alkoxy- 10 carbonylamino eller aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminocarbonyl, * hvor aminodelen eventuelt er substitueret én eller to gange med alkyl, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoxysulfinylami -no eller alkoxysulf onylamino eller ethylenyl, der terminalt er substitueret med alkylcarbonyl, nitro eller cyano, eller -C(alkyl)NOH 15 eller -C(alkyl)NNH2, hvor alkylgruppeme eller alkyldelene i alkyl-holdige grupper indeholder 1-6 carbonatomer; det ene af symbolerne R3- og R4 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og det andet betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller R3 og R4 sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, danner 20 spiroalkyl med 3-6 carbonatomer; R5 betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, benzoyl eller aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer; og n betegner 1 eller 2; og lactamgruppen er trans-konfigureret i forhold til OR5-gruppen, 25 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel III 37 DK 170165 B1 HN(CH2)n+2c°L1 V 111 r.AAo4-R3 2 hvor det ene af symbolerne R^' og R21 betegner hydrogen eller en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, og det andet betegner én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet 5 af symbolerne R^ og R£, eller en gruppe eller et atom, der kan omdannes dertil, R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, betegner en fraspaltelig enhed, og hvor den substituerede aminogruppe i k-stillingen på 3,4-dihydrobenzopyranringen er trans-konfigureret i forhold til OR5-gruppen, eller, når R5 er hydrogen, et metalsalt 10 deraf cycliseres, når det ene af symbolerne Rj_' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et 15 atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne Rj_ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenterne som defineret; og, når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der eventuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller 20 acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller b) en forbindelse med den almene formel X 38 DK 170165 B1 CK N xx jx *2 0 *4 hvor R^', R2', R3 -R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og hvor den nitrogeriholdige ring i 4-stillingen på 3,4-dihydro- benzopyranringen er trans-konfigureret i forhold til C^-gruppen, 5 eller, når R5 er hydrogen, et metalsalt deraf oxideres; når det ene af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller » dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et 10 atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne Rj_ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenterne som defineret; og, når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der even-15 tuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller c) en forbindelse med den almene formel IV 39 DK 170165 B1 ‘‘ΥΎΐ . R' \ o/ 3 IV K4 hvor R^', R2', R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel XIII Γ N XIII Θ 5 hvor n har den ovenfor anførte betydning; når det ene af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2# betegner en gruppe eller et 10 atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er defineret for det andet af symbolerne Rj^ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenterne som defineret, og når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der even-15 tuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel; eller d) en forbindelse med den almene formel XIV 40 DK 170165 B1 Kljco(CH2)n+2L3 ✓ / \ \ / i R3 XIV *2 ° \ R4 hvor Rj_', R2', R3-R5 og n har den ovenfor anførte betydning, og L3 betegner en fraspaltelig enhed, og hvor den substituerede aminogruppe i 4-stillingen på 3,4-dihydrobenzopyranringen er trans-konfigureret i 5 forhold til 0R5-gruppen, cycliseres; når det ene af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til hydrogen, omdannes denne gruppe eller dette atom om nødvendigt til hydrogen; når det andet af symbolerne R^' og R2' betegner en gruppe eller et atom, der kan omdannes til én af de substituenter, som ovenfor er de-10 fineret for det andet af symbolerne Rj_ og R2, omdannes gruppen eller atomet om nødvendigt til en af substituenteme som defineret; og, når R5 er hydrogen i forbindelsen med formlen I, foretages der eventuelt alkylering med et alkyleringsmiddel med 1-3 carbonatomer eller acylering med et acyleringsmiddel, der kan indføre aliphatisk acyl 15 med 1-8 carbonatomer, eller et benzoyleringsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^' og R2' har den samme betydning som henholdsvis R^ og R2.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydroxymethyl, nitro, chlor eller cyano. i. 1 2 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 2 25 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor 41 DK 170165 B1 alkylgrupperne eller alkyldelene i alkylholdige grupper og R2 er methyl eller ethyl.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor
5 R3 og R^ begge er alkyl med 1-4 carbonatomer.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R5 betegner hydrogen.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den almene formel II /—(CIVn N 0H I II JsS. /k /-CH_ CH3 15 hvor det ene af symbolerne Rj/' og R2'' betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydroxymethyl, nitro eller cyano, alkylgrupper eller alkyldele i alkylholdige grupper er methyl eller ethyl, og n betegner 1 eller 2; og hvor lactamgruppen er trans-konfigureret i forhold til OH-gruppen. 1
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor det ene af symbolerne og R2 betegner hydrogen, og det andet betegner nitro eller cyano. 42 DK 170165 B1
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 og 8, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R.2 betegner hydrogen.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R'L betegner cyano, og R3 og R^ begge betegner methyl. ;
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er: 6- cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-10 benzo[b]pyran-3-ol, 7- nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-yl-acetat, 15 6-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl-2H-benzo- t [b]pyran-3-ol, 6 -me thoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-piperi-20 dinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol eller 25 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-piperidinyl) -2H- benzo [b ]pyran-3 -ol, 1 2 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse med formlen I er 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyr- 30 rolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol. 3 2 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I isoleres i i det væsentlige ren form. 43 DK 170165 B1
14. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at forbindelsen fås i form af et fast stof.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, 5 kendetegnet ved, at forbindelsen fås i form af et krystallinsk fast stof.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at forbindelsen har et smeltepunkt på mellem 226 og 231°C.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at forbindelsen har et smeltepunkt på fra 230 til 231°C.
18. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 7 eller 14-17, 15 kendetegnet ved, at forbindelsen fås i farmaceutisk tolerabel form.
19. Forbindelse med den almene formel XIV som vist i krav 1, hvor det ene af symbolerne R^' og R2' betegner hydrogen, og det andet betegner alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylhydro- 20 xymethyl, nitro, cyano, chlor, trifluormethyl, alkylsulfinyl, alkyl-sulfonyl, alkoxysulfinyl, alkoxysulfonyl, alkylcarbonylamino, alkoxy-carbonylamino eller aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminocarbonyl, hvor aminodelen eventuelt er substitueret én eller to gange med alkyl, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoxysulfinylami-25 no eller alkoxysulfonylamino eller ethylenyl, der terminalt er substitueret med alkylcarbonyl, nitro eller cyano, eller -C(alkyl)NOH eller- C(alkyl)NNH2* hvor alkylgrupperne eller alkyldelene i alkyl-holdige grupper indeholder 1-6 carbonatomer; R3-R5 og n har den i krav 1 anførte betydning; og L3 betegner chlor; 30 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.