FI73675C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva bensopyraner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva bensopyraner. Download PDF

Info

Publication number
FI73675C
FI73675C FI823272A FI823272A FI73675C FI 73675 C FI73675 C FI 73675C FI 823272 A FI823272 A FI 823272A FI 823272 A FI823272 A FI 823272A FI 73675 C FI73675 C FI 73675C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
atom
compound
Prior art date
Application number
FI823272A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73675B (fi
FI823272A0 (fi
FI823272L (fi
Inventor
John Morris Evans
Robin Edwin Buckingham
Kenneth Willcocks
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of FI823272A0 publication Critical patent/FI823272A0/fi
Publication of FI823272L publication Critical patent/FI823272L/fi
Priority to FI834093A priority Critical patent/FI834093A0/fi
Priority to FI834092A priority patent/FI834092A0/fi
Priority to FI834091A priority patent/FI86061C/fi
Publication of FI73675B publication Critical patent/FI73675B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73675C publication Critical patent/FI73675C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

73675
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsopyraanien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien bentsopyraanien valmistamiseksi, joilla on farmakologinen aktiivisuus .
US-patentissa 4 110 347 kuvataan yhdisteitä, joilla on verenpainetta alentava aktiivisuus ja joilla on kaava (A'): r NR R, A""®
Rd \ ja niiden happoadditiosuoloja, jossa kaavassa R, on vety- a atomi tai C^_g-hiilivetyryhmä, joka mahdollisesti on subs- tituoitu hydroksyyli- tai C^_g-alkoksyyliryhmällä, R^ on vetyatomi tai C^_g-alkyyliryhmä, tai NR^^ on 3-8-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, Rc on vety tai halo- geeniatomi tai C^_g-alkyyli, C2_g-alkenyyli, C-^g-alkoksi, C2_g-alkenoksyyli, C^_g-alkyylitio, hydroksyyli, amino, C1_g-alkyyliamino, C^g-dialkyyliamino, nitro, trifluori- metyyli, ^.^-asyyliamino, C^_g-alkoksisulfonyvliamino, karboksyyli, nitriili, tai AOR , ASR , ASO-Rg, ANHR , 9 9^ 9 ANR COR, , ANR_S0oRu tai ANR C0oRv,, joissa kaavoissa A on g h g 2 h g λ n alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, Rg on alkyyliryh-mä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R^ on alkyylirvhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R^ on vety tai halogeeniatomi tai metyyli tai metoksi, tai Rc muodostaa yhdessä ryhmän R^ kanssa -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- tai -CH2“CH2~CH2“CO-järjestelmän, Rg on vetyatomi tai C^_g-alkyyli- tai fenyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai C^_g-alkyyli- tai fenyyliryhmä.
2 73675 US-patentissa 4 251 532 kuvataan yhdisteitä, joilla on käyttökelpoinen ylijännitystä estävä aktiivisuus ja joilla en kaava (B!):
NR.R , i 1 D
/"V. ,'OH
Y--h | (B' ) V\0-VCH3 CH3 jossa kaavassa on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on aina 4 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu kloori- tai bromiatomilla tai hydroksyyliryhmällä, tai al-koksyyliryhmällä, jossa on aina 4 hiiliatomia, tai asyvli-oksirvhmällä, jossa on aina 4 hiiliatomia, ja R^ on vety-atomi tai alkyyliryhmä, jossa on aina 4 hiiliatomia, tai R^ on yhdistynyt ryhmän Rj kanssa niin, että ne muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 5-; 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä, Y on ryhmä CORk, C02Rk, SORk, S02Rk, SOORj,, SC^OF^, QI (OH) C(Rr) =NQH, C(Rk)=NNH2, CONH2, CONR^R , SONR·^ tai SC^NR-j^, joissa kaavoissa Rk ja R-^ ovat kumpikin erikseen hiilivetyryhmä, jossa on aina 8 hiiliatomia, tai sellainen ryhmä, joka on substituoitu kloori- tai bromiatomilla tai hydroksyyliryhmällä, tai alkoksyyliryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai asyylioksiryhmällä, jossa on aina 4 hiiliatomia, tai 3 fluorlatomilla, jotka ovat kiinnittyneet samaan hiiliatomiin, ja Rm on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on aina 4 hiiliatomia, ja näiden yhdisteiden suoloja ja O-asyyli-johdannaisia, joissa O-asyyliryhmä sisältää aina 18 hiili-atomia .
Euroopan patenttijulkaisussa 9912 kuvataan jännitystiloja estäviä yhdisteitä, joilla on kaava (C):
II
3 73675 0
NCv /OR
γγν n T57jx0/V-ch3 CH3 jossa kaavassa pyrrolidino- ja ORn~ryhmät ovat trans-ase-massa, ja Rn on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai asyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivia happoadditio-suoloja.
Euroopan patenttijulkaisussa 28449 kuvataan yhdisteitä, joilla on verenpainetta alentava aktiivisuus sekä vähäinen haitallinen vaikutus sydämen toimintaan, joilla yhdisteillä on kaava (D'):
NR R
1 r s
Rtv /7 ^OR
q ! (D 1 ) A. X— r 0^ p Rp jossa kaavassa:
Rq on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä;
Rp on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä;
Rq on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä;
Rs on alempi alkyyli tai substituoitu alkyyliryhmä; tai Rr ja Rg ovat liittyneet toisiinsa siten, että ne muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, joka mahdollisesti sisältää happi- tai rikkiatomin; R^ on elektronin sitova ryhmä; R on elektronin luovuttava ryhmä; ja NR R - ja Or -ryhmät ovat trans-asemassa toisiinsa nähden.
4 73675
Euroopan patenttijulkaisussa 28064 kuvataan yhdisteitä, joilla on verenpainetta alentava aktiivisuus ja alhainen haitallinen vaikutus sydämen toimintaan, joilla yhdisteillä on kaava (Ξ'):
NR R
R 1 Γ S
I (E,)
R ^ O \ RP
w i
Ro ja näiden yhdisteiden suoloja ja esituotteita, joissa yhdisteissä : RQ, Rp, Rgf Rr ja Rg on määritelty kaavan (D') yhteydessä, ja R on elektronin luovuttava ryhmä, ja R on elektronin sitova ryhmä, ja NR^R - ja OR -ryhmät ovat trans-asemassa — s <3 toisiinsa nähden.
Nyt on todettu, että myös eräällä toisella bentsopvraa-nien luokalla on verenpainetta alentava aktiivisuus. Tällaisille yhdisteille on luonteenomaista se, että niissä esiintyy oksoryhma typen sisältävässä renkaassa, joka on substituenttina bentsopyraanissa 4-asemassa.
Näin ollen keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten bentsopyraanien valmistamiseksi, joilla on kaava (I): (CH-)
/ V
Κιγ-γ^/0Ι<5 ΛΛο^τ*3 R4 jossa: toinen ryhmistä R^ ja R2 on vety ja toinen on alempi alkyy-likarbonyyli , alempi aIkoks ikarbonyy 1 i , nitro, syano tai klcor i; il: 5 73675 toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety tai ai kyy!i, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja toinen on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä sen hiiliatomin ,.34 kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, spiroalkyy!iryhmän, jossa on 3-6 hiiliatomia; R on vety tai alempi aikyylikarbonyyli; ja
O
n on 1 tai 2, ja 1aktaamiryhmä on trans-asemassa OR -ryhmän 5 suhteen.
Alemmalla ai kyy 1ikarbonyyli11ä ja alemmalla a 1koksik arbonyy-lilla tarkoitetaan ryhmien R^, R^ ja R^ määritelmissä sellaisia ryhmiä, joiden alkyyliosat sisältävät 1-6 hiiliatomia.
Toinen ryhmistä R^ ja R^ on silloin, kun toinen niistä on vety, edullisesti alempi ai kyy 1ikarbonyy1i, alempi alkoksi-karbonyyli, nitro tai syano.
Alkyyliosa ryhmässä R^ tai R^ on edullisesti metyyli tai etyyli· R ja R, ovat molemmat edullisesti alkyyli, jossa on 1-4 3 4 hiiliatomia. Erikoisesti ne ovat molemmat metyyli tai etyyli, edullisesti molemmat metyyli.
Kaavan (I) puitteisiin kuuluu alaryhmä edullisia yhdisteitä, joilla on kaava (II): 6 73675 -(CH ) / v "
^N
Rx OH (II)
*jv λ-CH
R2^ 3
CH
3 jossa toinen ryhmistä R ja on vety ja toinen on alempi aikyylikarbonyyli, alempi aikoksikarbonyyli, nitro tai syano, jolloin ai kyy1ipitoi Sten ryhmien alkyyliosat ovat metyyli tai etyyli, ja n on 1 tai 2.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä R ja R^ on vety ja toinen on nitro tai syano, ovat erittäin edullisia. Lisäksi kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety ja R^ on jokin edellä määritelty substituentti, ovat edulliset. Näin ollen kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on nitro tai syano ja R on vety. 2
Kaavan (I) ja (II) mukaiset yhdisteet käsittävät sekä piperi-donisubstituentin (kun n = 2) että pyrrolidonisubstituentin (kun n = 1 ).
On edullista, että kaavan (I) ja (II) mukaiset yhdisteet ovat pääasiallisesti puhtaassa muodossa.
Kaavan (I) ja (II) mukaisilla yhdisteillä on epäsymmetrisiä keskuksia ja ne esiintyvät tämän johdosta optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö koskee kaikkien tällaisten muotojen ja myös niiden seosten valmistusta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä A-D.
Il 7 73675
A. Syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III) tai , kun R
5 on vety, sen me ta lii suola H N(CH ) COL I 2 n+2 1 (III ) °r5
R
4 jossa kaavassa toinen ryhmistä R ' ja R^' on vety tai sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, ja toinen on jokin niistä substituenteista, jotka on määritelty edellä ryhmien ja R^ yhteydessä, tai on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa tällaiseksi, R -R ja 3 5 n on määritelty edellä, L on poistuva ryhmä ja substituoitu aminoryhmä on trans-asemassa OR -ryhmän suhteen, ja siinä 5 tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R^ on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, tämä ryhmä tai atomi muutetaan vedyksi, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa joksikin edellä määritellyksi ryhmäksi R^ tai R , tämä ryhmä tai atomi muutetaan tällaiseksi ryhmäksi, sekä siinä tapauksessa, että ryhmä R on vety kaavan I mukaisessa yhdisteessä 5 suoritetaan mahdollisesti asylointi asyloimisaineella, joka sisältää alemman aikyylikarbonyyliryhmän.
Poistuva ryhmä R ^ on sellainen ryhmä, joka on korvattavissa toisella ami nonuk1eof i ililla. Edullisia esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat hydroksi ja erikoisesti C -alkoksi, 1-4 kuten etoksi.
Sykiisoiminen suoritetaan tavallisesti kuumentamal1 a kaavan (III) mukaista yhdistettä palautusjäähdyttäen inerttisessä liuottimessa, kuten ksyleenissä tai tolueenissa.
8 73675 Käytettäessä kaavan (III) mukaista metal 1isuo!aa on natrium-suola edullisin. Kuitenkin on edullisempaa olla käyttämättä metalli suolaa, koska tällöin vältetään mahdollliset sivureaktiot.
Aromaattisen ryhmän tai atomin muuttaminen sellaiseksi substi-tuentiksi, joka on edellä määritelty ryhmien R ja R toisen merkityksen yhteydessä, kun toinen niistä on vety, on yleisesti tunnettua.
Aromaattisen ryhmän tai atomin muuttaminen sellaiseksi substituentiksi, joka on määritelty edellä toisena ryhmänä Rl ja R^, kun toinen niistä on ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, on myös yleisesti tunnettu. Esimerkiksi vetyatomi voidaan korvata nitroryhmäl1ä nitraamalla tunnetulla tavalla kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R ' ja R^' on vety ja toinen on aseta-mido, jota seuraa yhdisteen hydrolysoiminen, saadun
II
9 73675 amiinin muuttaminen diatsoniumsuolaksi ja sen hajottaminen lopuksi, jolloin jäljelle jää kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä ja R2 on vety ja toinen on nitro.
On kuitenkin edullisempaa, että reaktiot suoritetaan aikaisemmassa vaiheessa kuten jäljempänä esitetään.
Asyloimisaine on edullisesti karboksyylihappo tai sen johdannainen, kuten anhydridi, ja reaktio suoritetaan hydrok-syyliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa kondensaatiota edistävän aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV):
XjCj-r3 iiv> R4 jossa kaavassa ' ja R2' ja R^ ja R^ on määritelty edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V): H2N-(CH2)n+2-COL1 (V) jossa kaavassa n ja L^ on määritelty edellä.
Reaktio toteutetaan normaalisti liuottimessa alhaisessa, keskikorkeassa tai korkeassa lämpötilassa. Liuotin voi olla alkoholi, kuten metanoli tai etanoli.
Kun L-^ on hydroksi, tapahtuu reaktio hyvin mikäli se 10 7 3 6 7 5 toteutetaan palautusjäähdytetyssä etanolissa vesipitoisen natriumkarbonaatin läsnäollessa. Kun L·^ on C^_^-alkoksi, toteutetaan reaktio edullisesti etanolissa olevan natrium-hydroksidin läsnäollessa.
Määrätyissä olosuhteissa syklisoituu kaavan (III) mukainen yhdiste spontaanisti niin, että muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa edullisesti in situ saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VI):
OH
Br ! 1 „ (vi)
R
R2 R4 jossa kaavassa R^' ja R21 ja R3 ja R4 on määritelty edellä ja hydroksiryhmä on trans-asemassa bromiatomin suhteen, reagoimaan emäksen, kuten kaliumhydroksidin, kanssa eetterissä tai vesipitoisessa dioksaanissa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (III) mukaisia yhdisteitä valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VII): f 2
vwV0H
Tn K
\ R4 jossa kaavassa R11 , R9' , R-, ja R4 on määritelty edellä ja aminoryhmä on trans-asemassa hydroksiryhmän suhteen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VIII): L2(CH2)n+2COLl (VIII)
II
7 3 6 7 5 11 jossa kaavassa n ja on määritelty edellä ja on poistuva ryhmä.
Poistuva ryhmä on sellainen ryhmä, joka on korvattavissa primäärisellä aminonukleofiilillä. Edullisia esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat halogeeni, kuten kloori ja bromi.
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan etanolipi-toisen ammoniumhydroksidiliuoksen kanssa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa pelkistämällä sinkin ja kloorive-tyhapon avulla yhdiste, jolla on kaava (IX): Γ3
Vv^vV°H
xl Jh*3 0 \ 3 *4 jossa kaavassa R-^, R2 ' > R3 3a R4 on määritelty edellä ja atsidiryhmä on trans-asemassa hydroksiryhmän suhteen.
Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan vuorostaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä reaktion avulla nat-riumatsidin kanssa boorihapon läsnäollessa esimerkiksi di-metyyIi formamidissa.
B. Hapetetaan yhdiste, jolla on kaava (X) tai, kun Rr b on vety, sen metallisuola
/ V
\ ^OH
N (X)
La a, R-. ’ A O \ 3 t R4 12 73675 jossa kaavassa R ', R^', ^3~^5 Ja Π °Π m**ri'telty edellä ja typpeä sisältävä rengas on trans-asemassa OR - 5 ryhmän suhteen, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R ' on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, tämä ryhmä tai atomi muutetaan vedyksi, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa joksikin edellä määri tellyksi ryhmäksi tai R^, tämä ryhmä tai atomi muutetaan tällaiseksi ryhmäksi, sekä siinä tapauksessa, että ryhmä R on 5 vety kaavan I mukaisessa yhdisteessä suoritetaan mahdollisesti asylointi asy1 oi mi saineel1 a, joka sisältää alemman alkyyli-karbonyy1i ryhmän.
Hapetus toteutetaan edullisesti liuottimessa, kuten vesipitoisessa metanolissa, käyttäen metal 1iperjodaattia, kuten ka-1i umperj odaatti a.
Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa syklisoimal-la hapon läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava (XI): HNiCH 1 CH(Oalk) i 2 n+2 2 'ryyv»Rs li _ (XI)
R
4 jossa kaavassa R.,', R ', R -R ja n on määritelty .. - f 3 5 edellä, ai k on metyyli tai etyyli ja substituoitu aminoryhmä on trans-asemasa 0R -ryhmän suhteen.
5
Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan vuorostaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XII):
II
13 7 3 6 7 5 H N(CH ) CH(Oalk) (XII) 2 2 n+2 2 jossa kaavassa n ja a 1 k on määritelty edellä.
C. Saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan anionin kanssa, jolla on kaava (XIII): /—f ) / \2 n \nA0 (ΧΙΠ) Θ jossa kaavassa n on määritelty edellä, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R ' on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, tämä ryhmä tai atomi muutetaan vedyksi, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R ' on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa joksikin edellä määritellyksi ryhmäksi R^ tai R , tämä ryhmä tai atomi muutetaan tällaiseksi ryhmäksi, sekä siinä tapauksessa, että ryhmä R on vety kaavan I mukaisessa yhdisteessä suoritetaan 5 mahdollisesti asylointi asyloimisaineel1 a, joka sisältää alemman ai kyy!ikarbonyy11ryhmän.
Reaktio toteutetaan edullisesti 1iuottimessa, kuten dimetyy-lisulfoksidissä, emäksen, kuten natriumhydridi n , läsnäollessa.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa in situ vastaavasta kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä. Näissä olosuhteissa on edullista, ettei kaavan (XIII) mukaista laktaamia lisätä ennen kuin on kulunut riittävästi aikaa kaavan (IV) mukaisen epoksidin muodostumiseen.
D. Syki i soi daa n yhdiste, jolla on kaava (XIV): 14 H N CO (CH ) L 7 3 6 7 5 I 2 n+2 3 I (xiv) R3
R
4 jossa kaavassa R ' R ' R -R ja n on määritelty 1 Z 3 5 edellä ja on poistuva ryhmä, ja jossa substituoitu ami- noryhmä on trans-asemassa OR -ryhmän suhteen, ja siinä ta- 5 pauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R^' on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, tämä ryhmä tai atomi muutetaan vedyksi, ja siinä tapauksessa, että saadussa yhdisteessä toinen ryhmistä R ' ja R ” on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa joksikin edellä määritellyksi ryhmäksi R tai R tämä ryhmä tai atomi muutetaan tällaiseksi ryhmäksi, sekä siinä tapauksessa, että ryhmä R on vety kaavan I mukaisessa yhdisteessä 5 suoritetaan mahdollisesti asyloi nti asyloimisaineella, joka sisältää alemman ai kyy 1ikarbonyy1iryhmän.
Poistuva ryhmä L on sellainen ryhmä, joka voidaan korvata sekundäärisellä aminonuk1eofii1i11ä karbonyy1ifunk ti on vieressä. Eräs edullinen esimerkki on kloori.
Sykiisoimisreaktio toteutetaan edullisesti 1iuottimessa, kuten dimetyyli formamidissa, emäksen, kuten natriumhydridi n, läsnäollessa.
Kaavan (XIV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa: L (CH ) COL (XV) 3 2 n+2 d jossa kaavassa ja n on määritelty edellä ja on poistuva ryhmä, ja mahdollisesti asyloimalla asyloimisaineella, joka sisältää alemmön aikyylikarbonyy1iryhmän .
Il 73675 15
Poistuva ryhmä on sellainen ryhmä, että kun se sijaitsee karbonyylifunktion vieressä, voidaan se korvata primäärisellä aminonukleofiililla.
Reaktio toteutetaan edullisesti liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, vesipitoisen emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksen, läsnäollessa.
Reaktioissa kaavan (IV) epoksidin kanssa muodostuu erikoisesti trans-isomeeriä.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi niillä menetelmillä, jotka on kuvattu edellä mainituissa US-patenteissa ja Euroopan patenttijulkaisuissa. Kaaviollisesti näitä menetelmiä voidaan esittää seuraavasti:
R! ' \ R, ' CH
r 1) (a) > lxfA ί A A -> 1 i j/3 R2·/ 'oh
* I
R, (b) I3
P,-C- C —CH
4 I ^
Cl R1'
Br <d>/ A A A
I «r V \ 1 vAA/Br A\ Rt (c)~,
R '/ A ^0 \ 3 gH
£ \ p » 1 r K1 \ * A ✓ Br K4 V/ V \-' \(e) ^ 1 Ρ,.Α^70^-Κ3 R4 16 7 3 6 7 5 (a) huoneen lämpötila; NaOH/40 %:nen bentsyylitrimetyyli-ammoniumhydroksidi metanolissa; (b) kuumennetaan o-diklooribentseenissä; (c) N-bromi-meripihkahappoimidi/dimetyylisulfoksidi/vesi; (d) bromi hiilitetrakloridissa; ja (e) asetoni/vesi.
Edellä esitetyn menetelmän avulla voidaan saada yhdisteiden seoksia reaktion (b) kuluessa johtuen niistä kahdesta kohdasta, joissa renkaan muodostuminen voi tapahtua. Tämän johdosta on edullista poistaa mahdollisesti muodostuva haitallinen yhdiste esimerkiksi kromatograafisesti ennen reaktiota (c) tai (d).
Sen sijaan, että suoritetaan ryhmän tai atomin muuttaminen vedyksi tai ryhmän tai atomin muuttaminen joksikin siihen luokkaan kuuluvaksi substituentiksi, joka on määritelty toisena R^:n ja R2:n merkityksenä, kaavan (III) tai (XIV) mukaisen yhdisteen sykiisoimisen jälkeen, tai kaavan (X) mukaisen yhdisteen hapettamisen jälkeen, tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktion jälkeen kaavan (XIII) mukaisen anionin kanssa, on erittäin edullista, että tällainen mahdollinen muuttaminen toteutetaan aikaisemmassa vaiheessa edullisesti käyttäen kromeenia, joka on muodostunut edellä mainitun reaktion (b) jälkeen. Toisin sanoen on edullista, että keksinnön mukaisissa menetelmissä 1 ja R21 ovat vastaavasti R^ ja R2.
Kuten edellä mainittiin, esiintyvät kaavan (I) mukaiset yhdisteet optisesti aktiivisissa muodoissa ja keksinnön mukaisilla menetelmillä aikaansaadaan näiden muotojen seoksia. Erilliset isomeerit voidaan erottaa toisistaan kromatograafisesti "chiraali"-faasia käyttäen. Vaihtoehtoisesti asymmetrinen synteesi mahdollistaa tavan aikaansaada erillisiä muotoja.
Il 17 73675
On edullista, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet erotetaan oleellisesti puhtaassa muodossa.
Kuten edellä mainittiin, on kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja erikoisesti kaavan (II) mukaisten yhdisteiden todettu omaavan verenpainetta alentavan aktiivisuuden. Ne ovat tämän johdosta potentiaalisesti käyttökelpoisia farmaseuttisia aineita ylijännitysti1 oja käsiteltäessä.
Voidaan muodostaa farmaseuttinen seos, joka sisältää keksinnön mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta. Erikoisesti voidaan muodostaa ylijännitysti1 oja estävä farmaseuttinen seos, joka sisältää jännitystiloja tehokkaasti alentavan määrän keksinnön mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti sopivaa kantaja-ainetta.
Nämä seokset soveltuvat edullisesti oraaliseen annosteluun. Niitä voidaan kuitenkin käyttää myös muunlaiseen annosteluun, esimerkiksi parenteraaliseen annosteluun potilaille, joilla on sydänvika.
Tarkoituksella aikaansaada sopiva annostusmäärä on edullista, että nämä farmaseuttiset seokset ovat annosyksikköjen muodossa. Sopivat annosyksikkömuodot käsittävät tabletit, kapselit ja jauheet pusseissa tai pulloissa. Tällaiset annosyksikkö-muodot voivat sisältää 1-100 mg keksinnön mukaista yhdistettä ja tavallisimmin 2-50 mg, esimerkiksi 5-20 mg, kuten 6, 10, 15 tai 20 mg keksinnön mukaista yhdistettä. Näitä seoksia voidaan annostella 1-6 kertaa vuorokaudessa, tavallisemmin 2-4 kertaa vuorokaudessa siten, että päivittäinen annos on 5-200 mg 70 kg painavalle aikuiselle henkilölle, ja tarkemmin sanoen 10-100 mg.
Farmaseuttiset seokset voidaan formuloida käyttäen tavanomaisia lisäaineita, kuten täyteaineita, desintegroimisaineita, sideaineita, voiteluaineita, makuaineita yms. Ne muodostetaan tavanomaisella tavalla esimerkiksi samalla tavoin kuin tunnettuja ylijännitysti1 oja estäviä aineita, diureettisia aineita ja O saipausaineita .
18 73675
Farmakologiset, koetulokset
Systolinen verenpaine mitattiin käyttäen muunnettua hän-tämittausmenetelmää, jonka ovat kuvanneet I.M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 3_7, 179 (1976) . Laitetta "W+W BP recorder", malli 8005, käytettiin sykkeen mittaamiseksi. Ennen kaikkia mittauksia rotat pantiin kuumennettuun ympäristöön (33,5 + 0,5°C) ennen siirtämistä liikuntarajoi-tushäkkeihin. Jokainen verenpaineen mittaus oli vähintään kuuden lukeman keskiarvo. Spontaanisesti yliherkät rotat (ikä 12-18 viikkoa), joiden systolinen verenpaine oli 170 mm Hg, katsottiin yliherkiksi.
Esimerkin 1 Annostelun %-muutos sys- Sydämen lyönti- mukainen jälkeinen tolisessa ve- nopeuden muu- yhdiste aika, h renpaineessa tos, %_ 6 rottaa 1 -47 +1 -2+2 annos 1 mg/kg po 2 ‘"-35+4 -5 + 3
Alkuveren- 4* -36 +4 -5+2 paine ~ 211 + 5 mm Hg 6* -34 +3 -8+2
Sydämen alku- 24 +3+2 -9+2 lyöntinopeus 497 + 3 lyöntiä/min * 4 ja 6 tunnin kuluttua ei yhdellä rotalla ollut mitattavissa olevaa pulssia.
Myös muista esimerkeistä saadut yhdisteet kokeiltiin ja todettiin aktiivisiksi.
Myrkyllisyys
Edellä esitetyssä kokeessa ei todettu myrkyllisiä vaikutuksia .
Il 73675 19
Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat välituotteiden valmistusta ja seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Valmistusmenetelmä 1 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso-j_ b_/-pyraani 4-syanofenolia (19,60 g), natriumhydroksidia (9,90 g), 40 %:sta bentsyylitrimetyylianunoniumhydroksidia metanolissa (34,50 g) ja 3-metyyli-3-klooributyyniä (25,50 g) sekoitettiin vedessä (150 ml) ja dikloorimetaanissa (150 ml) 5,5 vrk huoneen lämpötilassa. Kerrosten erottamisen jälkeen uutettiin vesikerros kahdesti kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi hartsi, joka liuotettiin eetteriin ja pestiin kolmasti 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa kuivausai-ne ja liuotin saatiin viskoottinen neste, jonka IR-ahsorp-tiot (kalvo) olivat arvoissa 2100, 2220 ja 3290 cm 1. Tätä nestettä (20,91 g) kuumennettiin o-diklooribentseenissä (40 ml) palautusjäähdvtyslämpötilassa 1,5 h tvppikehässä. Liuottimen tislauksen jälkeen otettiin talteen fraktio, 20 73675 jonka kp. oli 110-114°/0,02 mm Hg (16,57 g) ja joka seistessään muodosti alhaisessa lämpötilassa sulavan kiinteän aineen, jonka IR-absorptio oli arvossa 2230 cm ^. /Katso M. Harfenist ja E. Thom, J. Org. Chem. 841 (1972) , jossa esitetään sp. 36-37°/.
Lisättäessä tähän 6-syanokromeeniin (16,50 g) N-bromimeri-pihkahappoimidiä (31,90 g) liuotettuna dimetyylisulfoksi-diin (150 ml) ja veteen (3,24 ml), samalla sekoittaen voimakkaasti ja jäähdyttäen, jota seurasi laimentaminen vedellä ja uuttaminen etyyliasetaatilla, saatiin seos, jota keitettiin asetonissa (300 ml) ja vedessä (100 ml) 5 h läsnäolevan 3,4-dibromidin pienen määrän hydrolysoimiseksi. Haihdutettaessa liuottimet saatiin 6-syano-trans-3-bromi- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsoJ/ b_7-pyran-4-olia valkoisina kiteinä (24,37 g). Pienen näytteen sp. oli 128-128,5° 60-80 prosenttisesta petrolieetteristä, nmr (CDCl-^) o 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, vaihtuva), 4,07 (1H, d, J=9), 4,87 (1H, d, J=9), 6,80 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,78 (1H, d, J=2).
Analyysi laskettu yhdisteelle C^2H^2N02Br: C 51,07; H 4,26 M 4,96; Br 28,37.
Todettu: C 50,95; H 4,38; N 5,03; Br 28,39 %.
Bromihydriiniä (24,30 g) sekoitettiin natriumhvdroksidi-pallosten. (5,00 g) kanssa vedessä (250 ml) ja dioksaanissa (200 ml) 3 h huoneen -lämpötilassa. Liuottimet poistettiin tislaamalla suurtvhjössä ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa kuivausaine ja liuotin saatiin raakaa 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 3.4- epoksi-2H-bentso/_ b_/pyraania (16,02 g) hartsina, jossa esiintyi absorptio aaltopituudella 2230 cm ^ IR- ja NMR-spektreissä (CCl^) 1 1,26 {3H), 1,54 (3H), 3,40 ja 3,80 (kumpikin 1H, d, J=4), 6,77 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,58 (1H, d, J=2).
Il 73675 21
Valmistusmenetelmä 2_ 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-amino-2H-bentso-J_ b_/-pyran-3-oli
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin sekoittamalla 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyl i-3,4-epoksi-2H-bentsoJ/ b_7~ pyraania ammoniumhydroksidin etanoliliuoksessa huoneen lämpötilassa siksi, kunnes ohutkerroskromatografiän avulla todettiin lähtöaineena käytetyn epoksidin loppuun kuluminen.
Valmistusmenetelmä 3_ 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(l-keto-4-kloori-butyyliamino)-2H-bentso/ b_/pyran-3-oli
Valmistusmenetelmässä 2 saatua aminokromanolia (1,40 g) sekoitettiin kloroformissa (20 ml) ja vedessä (10 ml), joka sisälsi natriumhydroksidipallosia (0,26 g) huoneen lämpötilassa. Lisättiin 4-klooributyryylikloridia (0,72 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti i h. Erotettaessa kerrokset ja pestäessä orgaaninen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattaessa magnesiumsulfaatin avulla, suodatettaessa ja haihdutettaessa saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Valmistusmenetelmä 4 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(4,4-dietoksi- butyyliamino) -2H-bentso_/ b_7pyran-3-oii 6~.'::yano-3 , 4-öihydro- 2,2-dimetyyl i-3,4-epok si-2H-bentso-/ b_/pyraania (200 mg) ja 4-aminobutyraldehydi-dietvyliase-taalia (200 mg) kuumennettiin lämpötilassa 100°C 1,5 h ja tämän ajan kuluessa muodostui kirkkaankeltainen liuos. Kun oli jäähdytetty, laimennettu eetterillä ja pesty peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattu natriumsulfaatin avulla ja haihdutettu saatiin aminoasetaali vaaleankeltaisena öljynä (2S1 mg).
Valmistumme:ie tel mä 5 6-syano-3 , 4 - d ih\· Lr o - 2,2 -dimet yyl i-trans-4- ( 2-hydroksi-l-py r ro 1 id in v v li) - 2 K ears o/ b / vyran~3~ol:i 2 2 73675 öljymäinen asetaali, joka saatiin valmistusmenetelmässä 4, liuotettiin dioksaaniin (2 ml) ja sitä käsiteltiin 2,5M HCl:llä (1 ml). 3Q min kuluttua reaktioseos laimennettiin eetterillä ja neutraloitiin natriumkarbonaattiliuoksella.
Molemmat faasit erotettiin toisistaan ja vesipitoista kerrosta uutettiin eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Orgaaninen faasi suodatettiin ja lisättiin tuotteeseen "Kieselgel 60" (10 g) ja laimennettiin etyvliasetaatti-heptaani-trietyvliamiinilla (10:20:2). Saatiin kolme fraktiota (yhteensä 128 mg), jotka sisälsivät otsikossa mainitun yhdisteen. TLC-analvysi (piioksidigeeli; etyyliasetaatti-heptaa-ni-trietyyliamiini 10:20:2) osoitti, että läsnä oli vaihte-levia määriä kumpaakin asemaisomeeriä kussakin fraktiossa.
IR (KBr-levy) 3450, 2230 cm 1 kaikissa kolmessa fraktiossa.
Massaspektri (isobutaani ja ammonium C.I.) osoitti arvoa m/z 271 (MH+-H20) kaikissa kolmessa fraktiossa.
Valmistusmenetelmä 6 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyyl i-3,4-epoksi-2H-bentso;/ b_/~ pyraani p-nitrofenolia (49,3 g), 3-bromibut-l-yyniä (39,0 g), kaliumkarbonaattia (66 g) ja kaliumjodidia (3,1 g) kuumennettiin ja sekoitettiin typpikehässä 20 h. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin natriumhydroksidiliuoksella (10 %) ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Suodatettaessa ja haihdutettaessa saatiin fenoksibutyyni keltaisena öljynä (39,03 g). Tätä raakaa fenoksibutyyniä (30 g) kuumennettiin o-diklooribentseenissä (1 litra) 24 h typpikehässä. Poistettaessa liuotin ja kiteytettäessä uudelleen 60-80° petroli-eetteristä saatiin 2-metvy1i-6-nitrokromeeni öljymäisenä, kiinteänä aineena. Tätä nitrokromeenia (6,10 g) liuotettuna dimetyylisulfoksidiin (50 ml), joka sisälsi vettä
II
23 7 3 6 7 5 (1,12 ml), käsiteltiin N-bromimeripihkahappoimidillä (11,40 g) yhdessä erässä samalla voimakkaasti sekoittaen.
0,5 tunmr. kuluttua kaadettiin reaktioseos veteen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin bromihyd-riiniä (7,4 g) tahmeana, kiinteänä aineena. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä saatiin näyte, sp. 159°. Tätä bromihydriiniä (2,27 g) sekoitettiin kalium-hydroksipallosten (2,2 g) kanssa eetterissä (500 ml) 48 h. Suodatettaessa saatiin 3,4-epoksi-2-metyylikromaania keltaisena, kiteisenä, kiinteänä aineena (1,05 g).
Valmistusmenetelmä 7 6- nitro-3,4-dihydro-2-metyyli-trans-4-(etoksikarbonyyli-propyyliamino)-2H-bentso/ b 7pvran-3-oli
Valmistusmenetelmästä 6 saatua epoksidia (1,03 g) keitettiin etyyli-4-aminobutyraatti-hydrokloridin (0,84 g) ja natriumhydroksidipallosten (0,20 g) kanssa etanolissa (50 ml) 10 h. Suodatettaessa, haihdutettaessa ja suoritettaessa kromatograafinen puhdistus saatiin hartsia (1,10 g), joka liuotettiin 2N kioorivetyhappoon ja uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. T*vJäossä vesifaasi emäksiseksi ja uutettaessa etyyliasetaatilla saatiin raaka esteri, jota käytettiin sellaisenaan esimerkissä 9.
Valmistusmenetelmä 8 7- nit ro- 3,4-di:r/dro-2,2-dimotvyl i-trans-4 - (3-karbetoksi-propyyliarcino) -2H-beneso/ b_/pyran-3-oli 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentsc-(_ b_/pyraania (0,48 g, valmistus kuvattu brittiläisen patentin n:o 1 548 221 esimerkissä 3), etyyli-4-aminobutyraatti-hvdrokloridLa (0,34 g) ja natriumhvdroksidipallosia (0,08 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen etanolissa (50 ml) 12 h. Suodatettaessa, haihdutettaessa ja suoritettaessa kromatograaf inen käsin, ely tuotteen "Chromatotron" avulla (2 mm piidioksidigeeii ja suoritettaessa asteittainen eluutio pantaan j-etyvl iasetaatilla) saatiin talteen epoksi-cia (0,20 r,) ' a ..runs-4- ( 3-karbetoksiprooyvl: amino) -7-nitro- 24 73675 2,2-dimetyyli-2H-bentso_/ b/pyran-3-olia (0,21 g) hartsi-maisena aineena, jota käytettiin sellaisenaan esimerkissä 10.
Valmistusmenetelmä 9 6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-3-bromi-4-hydrok-si-2H-bentso_/ b/pyraani
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin 3-bromi-4-hydroksiyhdiste valmistusmenetelmässä 1, jolloin saatiin raaka, kiteinen, kiinteä aine.
NMR (CDC13): 1 1,35 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 9IIz) , 4,77 (1H, d, J=9Hz), 6,51 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, q, J=8,2Hz), 7,30 (1H, kapea m).
Valmistusmenetelmä 10 6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso-Γ'.b_7pyraani
Valmistusmenetelmästä 9 saatu raaka kiteinen, kiinteä aine (10,27 g) liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja sitä käsiteltiin natriumhvdridillä (1,06 g; 80 Imen dispersio öljyssä) 1 h kuluessa. Saatua materiaalia käytettiin sellaisenaan välittömästi esimerkissä 12.
Esimerkki 1 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinvyli) -2H-bentso_/ b_/pyran-3-oli (El) O-o i °H (El) o d^H3
Oi 3
Valmistusmenetelmästä 1 saatua 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyvli-3 , ^-epoksi-2H-bor.tso/ b_/pyraania (0,50 g), 4-aminovoihaopcn (1,25 m) jn natriumbikarbonaattia (1,00 g)
II
73675
.·' '.J
kuumennettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (15 ml) ja tislatussa vedessä (2,5 ml) 10 h. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatograafi-sesti 25 g:ssa tuotetta "Kieselgel 60". Elutoitaessa MeOH-kloroformin (1:3) avulla saatiin 132 mg erittäin polaarista tuotetta. Tätä kuumennettiin palautus jäähdyttäen toluee-nissa (10 ml) 2 h, jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti käyttäen 5 g tuotetta "Kieselgel 60" ja elutoitiin MeOH-kloroformilla (1:3), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena, kiinteänä aineena (90 mg), sp. 230-231°C.
IR (KBr-ievy): 3260, 2220, 1651 cm ^„ NMR (CDC1-,) =· 1,28 (3H) ; 1,55 (3H); 2,11 (2H, m); 2,57 (2H, m); 3,22 '3K, 1 vaihtuva H, leveä m); 3,64 (IM, d, J--10) ; 5,26 (1H, d, J = 10) ; 6,87 (1H, d, J-9); 7,24 (1H, kapea m); 7,45 (1H, q, J=9, 2).
Analyysi laskettu yhdisteelle C., gH-, gN^Og : C 67,12; H 6,34; N 9,78 k Todettu: C 66,83; H 6,17; N 9,50 5.
Esimerkki_2 6-syano-3,4-dihydro-2 ,· k-dimetyyli-trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli )-2I-i-bentso_/ b_7pyran-3-oli , jolla on kaava (El) 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso-/b_/pyraania (1,00 g), joka oli saatu valmistusmenetelmässä j kuvat.;: 11a '-.-.ivalla, c tyyli-4-ai;ii nobu tyraattihydroklori-dia (0,84 gj , etanolia t 50 ml) ja natriumhydroksidipallo-sia (G,20 g), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 vrk ja sitten lämpötilassa 40° 3 h. Jäähdyttämisen ja haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin ja suodatettiin. Haihdutettaessa suodos saatiin hartsia (1,46 g), jota käsiteltiin kromatograafisesti käyttäen tuotetta "Chromatotron" {?. mm oi toksidigeel iä; HFor .-levy; 2 käsitte- u i..)4 lyä; liuottinea virtausnopeus 6 ml/min). Elutoitaessa 2 % : sei Ie. ' i-k loroformiseoksella saatiin lähtöainee na käytetty o;Oksidi (0,23 q) ja tämän jälkeen polaarisem-pi esterlf tuki. ie (ύ , t ·' :·) ja. c-<ios (0,15 e) , josta edelleen 7 3 6 7 5 26 kromatografoitaessa identtisissä olosuhteissa saatiin 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-2H-bentso/~b_7pyran-3-olia, jolla oli identtinen NMR-spektri esimerkissä 1 saatuun tuotteeseen verrattuna.
Osa esteritraktiota (150 mg) liuotettiin eetteriin, joka sisälsi hieman etanolia ja käsiteltiin vedettömällä eta-nolipitoisella HCl:llä. Sakka otettiin talteen ja sitä hangattiin eetterin kanssa, jolloin saatiin trans-4-(3-karbetoksi-propyyliamino)-6-syano-2,2-dimetyyli-2H-bentso-/ b/pyran-3-oli-hydrokloridia (138 mg), sp. 198-200°.
NMR (CD3OD) : 1,23 (s, 3H) peittää; 1,26 (t, J=8, 8 3H); 1,58 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,85-3,45 (epäsään. m. 2H); 4,02 (d, J=10, 1H) peittää ; 4,16 (q, J=8, 8, 8 2H) ja 3,75-4,65 (m, 3H, vaihtuva); 4,53 (3, J=10, 1H); 7,00 (d, J=9, 1H); 7,60 (q, J=9, 2, 1H) ? 8,15 (d, J = 2, 1H) .
Analyysi laskettu yhdisteelle C^8^25N2^4: C 58,61; K 6,83; N 7,59 %
Todettu: C 58,55; H 6,80; N 7,29 %.
Esterifraktion jäljellä olevaa osaa kuumennettiin palautus-jäähdyttäen ksyleenissä (50 ml) 7,25 h. Liuos jäähdytettiin ja suodatettaessa saatiin 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyy-li-trans-4-(2-okso-]-pyrrolidinyyli)-2H-bentso7 b_/pyran-3-olia (425 ma) kitein ·", sp. 226° jolla oli identtinen NMR-spektri ja TLC-arvot esimerkissä 1 saatuun yhdisteeseen verrattuna.
Esimerkki 3 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans~4-(2-okso-l-pyrro- lidinyyli)-2H-bentso/ b/pyran-3-oli, jolla on kaava (El) - — - - — —- --------- - — ------ - . ..
6-syano-3-,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4- (l-keto-4-kloori-butyyliamino)-2K-bentsoJ/ b_7pyran-3-olia (0,76 g), joka oli saatu valmistusmenetelmästä 3, lisättiin kuivassa tetra-hydrofuraanissa (10 rrl) suspensioon, jossa oli natrium-
II
27 73675 hydridiä (0,15 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja reaktio-seosta sekoitettiin typpikehässä 3 h. Lisättäessä vettä ja uutettaessa etyyliasetaatin avulla saatiin 540 mg otsikossa mainittua yhdistettä, jolla oli identtinen NMR-spektri ja TLC-arvot esimerkin 1 mukaiseen yhdisteeseen verrattuna.
Esimerkki 4 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-2H-bentso/~b7pyran-3-oli, jolla on kaava (El) Liuosta, jossa oli 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans- 3-bromi-4-hydroksi-2H-bentso/_ b_/pyraania (4 g; 14,2 mM) dimetyylisulfoksidissa (20 ml), sekoitettiin voimakkaasti ja siihen lisättiin natriumhydridiä (60 S:n dispersio öljyssä; 0,6 g; 15 mM). Tätä suspensiota sekoitettiin 1 h, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 6-syano-3,4-dihydro-2, 2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso/ b7pyraania. Sitten lisättiin 2-pyrrolidonia (1,8 g; 21 mM) ja lisää natriumhydridiä (0,8 g; 21 mM) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 16 h. Seokseen lisättiin hitaasti vettä (40 ml) kiteytymisen aikaansaamiseksi, jonka jälkeen tuote jäähdytettiin jään avulla ja suodatettiin imusuodattamista käyttäen. Kiteytettäessä etanolista (20 ml) saatiin otsikossa mainittu yhdiste kermanvärisenä, kiinteänä aineena 60 %:n saannolla. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin puhdas tuote neulasina sp. 226,5-227,5°, jonka NMR-spektri ja TLC-ominaisuudet olivat identtiset esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkki 5 6-karbometoksi-3,4-dihydro-2f2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli) -2H-bentso/~~b7pyran-3-oli (E5) 37
CH3OCO
i. [l (E5) i- 28 73675 6-karbometoksi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso/ b_/pyraania (2,42 g; valmistus kuvattu brittiläisen patentin n:o 1 511 187 esimerkissä n:o 4) ja 2-pyrrolido-nia (0,88 g) sekoitettiin dimetyylisulfoksidissa (40 ml) typpikehässä huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin nat-riumhydridiä (0,31 g; 81 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 5 min kuluessa ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 6 h. Lisättäessä vettä, uutettaessa etyyliasetaatilla, kuivattaessa orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, suodatettaessa, haihdutettaessa ja kiteytettäessä uudelleen etyyli-asetaatti-pentaanista saatiin 6-karbometoksi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4~(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso-L k/?yran-3-olia, sp. 190-192°.
NMR (CDCl^-liuos + 1 tippa D20:ta) : 6 1,30 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,75-2,30 (2H, m); 2,60 (2H, epäsäänn. t, J=8 Hz); 2,80-3,40 (2H, m); 3,74 (1H, d. J=10 Hz); 3,87 (3H, s); 5,33 (1H, d, J=10 Hz); 6,86 (1H, d, J=8 Hz); 7,67 (1H, kapea m); 7,88 (1H, q, J=8, 2Hz).
Esimerkki 6 6-karbometoksi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso- 1- piperidinyyli) -2H-bentso_/ b_7pyran-3-oli (E6)
CH3°C°^A^OH
Ach3
Samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on kuvattu käytettäessä 2- piperidonia 2-pyrrolidonin sijasta, valmistettiin 6-karbometoksi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli)-2H-bentsoi/ b_7pyran-3-oli kiteinä, sp. 249-250° etyyliasetaatista.
NMR (CDCl3~liuos + 1 tippa D20:ta): 6 1,27 (3H, s);
II
73675 29 1,52 (3H, s); 1,65-2,05 (4H, m); 2,60 (2H, epäsäänn.t, J=7 Hz); 2,85-3,15 (2H, m); 3,77 (1H, d, J=10 Hz); 3,88 (3H, s); 5,94 (1H, d, J=10 Hz); 6,86 (1H, d, J=8 Hz); 7,71 (1H, kapea m); 7,87 (1H, q, J=8, 2Hz).
Esimerkki 7 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pipe-ridinyyli) -2H-bentso/~b7pyran-3-oli (E7) (E7) ^s, A Λ—cn^ ch3
Samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on kuvattu käyttäen 2-piperidonia 2-pyrrolidonin sijasta ja 6-syano-3,4-di-hydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso/ b_/pyraania vastaavan 6-karbometoksiyhdisteen sijasta, valmistettiin 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli)-2H-bentso/b_/pyran-3-oli kiteisenä aineena, sp. 155° etyyliasetaatista.
IR (KBr-levv) 3480, 2212, 1612 cm'1; NMR (CDCI3-liuos): 6 1,25 (3H, s); 1,50 (3H, s); 1,63-2,10 (4H, m); 2,36-2,76 (2H, m); 3,72 (1H, d, J=10 Hz); 3,90-4,20 (1H, vaihtuva, m); 5,72 (1H, d, J=10 Hz); 6,76 (1H, d, J=8 Hz); 7,17 (1H, m, kapea); 7,42 8Hz, q, j=8, 2Hz).
Esimerkki 8 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-2H-bentso/—b_7pyran-3-oli, jolla on kaava (El) 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-hydroksi-l-pyrrolidinvyl i)-2H~bentso/~b_7pyran-3-olia (5 mg), joka oli saatu valmistusmenetelmästä 5 ja liuotettu metanoli-veteen 30 7 3 6 7 5 (1 ml), käsiteltiin ylimäärin käytetyllä natriumperjodaa-tilla samalla sekoittaen 15 h kuluessa huoneen lämpötilassa. Haihdutettaessa liuottimet ja uutettaessa etyyliasetaatilla saatiin tuote, jolla oli identtiset ohutkerrosomi-naisuudet lisättynä piioksidigeelilevyille ja kehitettynä joko kloroformi-metanolin (15:1) tai heptaani-etyyliase-taatti-trietyyliamiinin avulla, sekä identtinen infrapuna-spektri esimerkin 1 mukaiseen yhdisteeseen verrattuna.
Esimerkki 9 6- nitro-3,4-dihydro-2-metyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrroli-dinyyli) -2H-bertso/ b_/pyran-3-oli (E9) "ex
NO- jv. . OH
(E9)
Atch3
H
Valmistusmenetelmästä 7 saatua raakaa esteriä (0,27 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 72 h. Haihdutettaessa liuotin ja hangattaessa etanolin kanssa ja kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso/~q7pyran-3-oli vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (104 mg), sp. 238-242°C.
IR (KBr-levy) 1650 cm NMR (DMSOdg): 3 1,47 (3H, d, J=7 Hz); 1,80-2,23 (2H, m); 2,23-4,00 (5H, m-sarjat); 4,25 (1H, q, J=10, 7 Hz); 5,14 (1H, d, J=10 Hz); 7,02 (1H, d, J=9 Hz); 7,68 (1H, kapea m); 8,06 (1H, q, J=3 Hz).
Esimerkki 10 7- nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-IH-bentso/ b7pyran-3-oli (E10)
II
73675 31 O- I (E10) n y\-CH, °2N O \ 3 CH3
Valmistusmenetelmästä 8 saatua hartsia kuumennettiin palautus jäähdyttäen ksyleenissä (30 ml) typpikehässa 3 vrk. Haihdutettaessa liuotin saatiin kompleksiseos, joka puhdistettiin "Chroma-totronia" käyttäen (olosuhteet kuten valmistusmenetelmässä 8), jolloin saatiin 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso/^ b_/pyran-3-olia (0,04 g) uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista, sp. 211-211,5°C.
NMR (CDC13): δ 1,30 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,80-3,60 (6H, m-sarjat) ; .,,80 (1H, d, J = 10 Hz); 5,30 (lh; d, J = 10 Hz); 7,00-7,85 (3H, m).
Esimerkki 11 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrro-1 idinyyl i) -2H-bent so_/~b 7pyran-3 -yyl iasetaatti (Eli) \N/S> /"k/OCOCHj (E11) οΛτ CHj ch3 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrro-lidinyyli)-2H-bentso/ b7pyran-3-olia (0,5 g), etikkahappo-anhydridiä (10 ml) ja pyridiiniä (0,2 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 h. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio- 32 73675 seos kaadettiin jäähän ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin useita kertoja vedellä, sitten NaHCO^-liuoksella ja suolaliuoksella ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Suodatettaessa ja haihdutettaessa ja käsiteltäessä saatua hartsia kromatograafisesti "Cromatotronia" käyttäen (2 mm piioksidigeeli HF254' eluu-tio etyyliasetaatilla) saatiin kiinteätä ainetta (0,35 g), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-pentaanista, sp. 152-153°C, otsikossa mainittuna yhdisteenä.
IR (KBr-levy) 2225 , 1745 , 1695 cm'1 ; NMR (CDC13): o 1,35 (3H, s); 1,42 (3H, s); 2,10 (3H, s) peittää 1,80-3,40 (6H, m); 5,08 (1H, d, J=10 Hz); 5,45 (1H, d, J=10 Hz); 6,85 (1H, d, J=8 Hz); 7,22 (1H, d, J=2 Hz); 7,40 (1H, q, J=8, 2Hz).
Esimerkki 12 6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso/_ b_7pyran-3-oli (E12) a.
T f (El 2) ^ \ 3 CH3 2-pyrrolidonia (4,5 g) ja natriumhydridiä (1,59 g) lisättiin valmistusmenetelmässä 10 saatuun materiaaliin ja seosta sekoitettiin 20 h. Lisättäessä varovaisesti vettä ja suodatettaessa saatu kiinteä aine, jota seurasi kaksi kiteyttämistä etyyliasetaatista, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sp. 202-203°.
Esimerkki 13 6-asetyyli-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l- pyrrolidinyyli)-2H-bentso/ b7pyran-3-oli (Ξ13)
II
73675 33 \n/^o
CH-jCO . .OH
J (E13) kJ^o^rCH3 5h3 6-asetyyli-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso-/_ b_/pyraania (0,33 g; valmistettu siten kuin brittiläisen patentin n:o 1 511 187 esimerkissä 1 on kuvattu) ja 2-pyrrolidonia (0,15 g) sekoitettiin dimetyylisulfoksidissa (25 ml) typpikehässä huoneen lämpötilassa. Natriumhydri-diä (0,05 g; 8C %) lisättiin 2 min kuluessa ja reaktioseos-ta sekoitettiin vielä 22 h. Lisättäessä vettä, uutettaessa etyyliasetaatilla, kuivattaessa orgaaninen kerros magnesiumsulfaatilla, suodatettaessa, haihdutettaessa ja kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,04 g), sp. 218-219°.
NMR (CDC13: ό 1,32 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,85-2,25 (2H, m); 2,55 (3H, s) peittää 2,45-2,75 <2H, m); 2,80-3,45 (3H, m); 3,75 (1H, d, J = 10 Hz); 5,36 (1H, d, J = 10 Hz); 6,96 (1H, d, J=8 Hz); 7,63 (1H, kapea m) ? 7,83 (1H, q, J=8, 2Hz).
Esimerkki 14 6-asetyylx-3,4-dihvdro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli)-2H-bentso_/ b_/pyran-3-oli (E14) CH^CO . I (E14) CH3 CH3 73675 34
Sanalla tavoin kuin esimerkissä 13 on kuvattu käyttäen 2-piperidonia 2-pyrrolidonin sijasta valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste.
NMR (CDC13): δ 1,29 (3H, s); 1,53 (3H, s); 1,65-2,20 (4H, m); 2,53 (3K, s) peittää 2,40-2,75 (2H, m); 2,85-3,20 (2H, m); 3,78 (1H, d, J=10 Hz) peittää 3,50-4,00 (1H, m); 5,94 (1H, d, J=10 Hz); 6,88 (1H, d, J=8 Hz); 7,66 (1H, kapea m); 7,80 (1H, q, J=8, 2Hz).
Il

Claims (5)

  1. 35 73675 Patentti vaatimukset
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsopyraa- nien valmistamiseksi, joilla on kaava Γ~ (,CH2}n \ N /^0 I (I) 0R5 R2^^\0/VR3 R4 jossa: toinen ryhmistä ja R^ on vety ja toinen on alempi al-kyylikarbonyy1i, alempi aikoksikarbonyyli, nitro, syano tai kloori ; toinen ryhmistä R ja R on vety tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja toinen on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, spiroa1 kyy 1iryhmän, jossa on 3-6 hiili atomi a; Rg on vety tai alempi ai kyy 1ikarbonyy1i; ja n on 1 tai 2, ja 1aktaamiryhmä on trans-asemassa OR^-ryhmän suhteen, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III) tai, kun R on vpty, sen me tai’Jsuo!a TcV„t2C0Li 0R6 (I!I) V ° 'r43 36 7 3 675 jossa kaavassa toinen ryhmistä R ' ja R^' on vety tai sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa vedyksi, ja toinen on jokin niistä substituenteista, jotka on määritelty edellä ryhmien R ja yhteydessä, tai on sellainen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa tällaiseksi, R -R ja > 3 5 n on määritelty edellä, on poistuva ryhmä ja substituoi- tu aminoryhmä on trans-asemassa OR -ryhmän suhteen, 5 b) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava (X) tai, kun R on 5 vety, sen metallisuola /- ( C H) Γ L \νΛ-οη 0r5 <x) j. i i i R^0-TR3 2 R4 jossa kaavassa R ', R R -R ja n tarkoittavat sa- 1 2 3 5 ^ maa kuin edellä ja typpeä sisältävä rengas on trans-asemassa OR -ryhmän suhteen, 5 c) yhdiste, jolla on kaava (IV): , 0 1. n i uv) V'* / ' C"j K3 R4 jossa kaavassa R ' R ', R ja R tarkoittavat samaa
  3. 1. L· O *T kuin edellä, saatetaan reagoimaan sellaisen anionin kanssa, jolla on kaava (XIII): II 37 73675 /- cch ) / L (XIII) \n/N) 9 jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) sykiisoidaan yhdiste, jolla on kaava (XIV): HNCO(CH ) L I 2 n+2 3 9 1 ' d R c 1 j |j | 5 (XIV) R ' /V^0^r*3 R4 jossa kaavassa R “, R , R -R ja n tarkoittavat sa- 1. v o maa kuin edellä, L on poistuva ryhmä ja substituoitu ami- w noryhmä on trans-asemassa OR -ryhmän suhteen; b ja siinä tapauksessa, että jollakin menetelmistä a)-d) saaduissa yhdisteissä toinen ryhmistä R " ja R ' on sellainen ryhmä tai atomi, .joka voidaan muuttaa vedyksi, tämä ryhmä tai atomi muutetaan vedyksi, ja siinä tapauksessa, että saaduissa yhdisteissä toinen ryhmistä R ' ja R ' on sellai-... .12 nen ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa joksikin edellä määri tellyksi ryhmäksi R ja R tämä ryhmä tai atomi muutetaan tällaiseksi ryhmäksi, seka siinä tapauksessa, että rynma R on vety ..;uvan (I) mukaisessa yhdisteessä suorite-b taan mahdollisesti asylointi asyloimisaineella, joka sisältää aiemman ai kyy 1i karbonyy1i ryhmän.
  4. 2· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 6-syano-3,4-di hydro ·2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidi- nyy li ) - 2 H - b e n t: o fbj py r a n - 3 - o 1 i . 38 7 3 6 7 5
  5. 1. Förfarande för framstäl1ning av farmaceutiskt aktiva bensopyraner med formeln r~(c.Vn \N Ά I (I) /W· yr-R·! V 3 K4 väri : den ena av grupperna R^ och är väte och den andra är lägre ai ky 1karbony1 , lägre aikoxikarbonyl , nitro, cyano eller klor; den ena av grupperna R och R är väte eller alkyl med V I 1-4 kolatomer och den andra är alkyl med 1-4 kolatomer, eller R och R bildar tillsammans med den kolatom vid vilken de 3 4 är bundna en spiroalky 1grupp med 3-6 kolatomer; R är väte eller lägre ai ky 1karbony1; och 5 n är 1 eller 2, och 1aktamgruppen är i trans-positi on tili OR -gruppen, 5 kännetecknat av att man a) cykliserar en forening med formeln (III) eller, da R 5 är väte, ett metallsalt därav TcV„+2coli vv^yNr^ 11111 v^A;· II 7 3 6 7 5 39 van' den ena av grupperna R ' och är väte eller en g n1 p p eller atom som kan överföras till väte och den andra är nägon av d e fo^ R och R ovan definierade substituenter : 2 eller er grupp eller atom som kan överföras därtill, R ^ - R och n har ovan angiven betydelse, är en avgängsgrupp och den substituerade aminogruppen ar i trans-position till OR -gruppen , 5 b) oxiderar en förening med formeln (X) eller, sa R är väte, ett metallsalt därav /— (CH,> λ (X) Rl'N^V>^0R5 ; j' R · R3 L R 4 vari , R^ , R^-R^ och n har ovan angiven betydelse och den kväve-innehäl1ande ringen är i trans-position till OR-gruppen, 5 c) omsätter en förening med formeln (IV): , 0 I N ... (iv) ? ·Γ λ3 "? D R4 vari , , R^ och R^ har ovan angiven betydelse, med en anjon med formeln (XIII): Mcv» A* ,XIII> Q
FI823272A 1981-09-25 1982-09-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva bensopyraner. FI73675C (fi)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI834093A FI834093A0 (fi) 1981-09-25 1983-11-08 Mellanprodukt foer framstaellning av nya bensopyraner
FI834092A FI834092A0 (fi) 1981-09-25 1983-11-08 Mellanprodukt foer framstaellning av nya bensopyraner
FI834091A FI86061C (fi) 1981-09-25 1983-11-08 Som mellanprodukt anvaendbara 3,4-dihydro -4-amino-2h-benso/b/-pyran-3-oli-derivat.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8129064 1981-09-25
GB8129064 1981-09-25
GB8206400 1982-03-04
GB8206400 1982-03-04
GB8210490 1982-04-08
GB8210490 1982-04-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823272A0 FI823272A0 (fi) 1982-09-23
FI823272L FI823272L (fi) 1983-03-26
FI73675B FI73675B (fi) 1987-07-31
FI73675C true FI73675C (fi) 1987-11-09

Family

ID=27261315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823272A FI73675C (fi) 1981-09-25 1982-09-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva bensopyraner.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4446113A (fi)
EP (1) EP0076075B1 (fi)
JP (4) JPH0314573A (fi)
KR (1) KR880001943B1 (fi)
AT (1) ATE23718T1 (fi)
AU (1) AU561536B2 (fi)
CA (1) CA1174682A (fi)
DE (1) DE3274350D1 (fi)
DK (1) DK170165B1 (fi)
ES (4) ES8401061A1 (fi)
FI (1) FI73675C (fi)
GB (1) GB2107706A (fi)
GR (1) GR76732B (fi)
HK (1) HK17588A (fi)
IE (1) IE53875B1 (fi)
MX (3) MX174531B (fi)
MY (1) MY102061A (fi)
NO (4) NO159597C (fi)
NZ (1) NZ201984A (fi)
PH (1) PH18691A (fi)
PL (4) PL141135B1 (fi)
PT (1) PT75598B (fi)
SG (1) SG98587G (fi)
YU (4) YU43279B (fi)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093535B1 (en) * 1982-04-28 1986-12-30 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3368057D1 (en) * 1982-05-21 1987-01-15 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
DE3364734D1 (en) * 1982-10-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
EP0150202B1 (en) * 1983-07-27 1988-07-06 Beecham Group Plc Di/tetra-hydroquinolines
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
EP0138134B1 (en) * 1983-10-13 1989-04-19 Beecham Group Plc Chroman derivatives
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
EP0205292B1 (en) 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0218373B1 (en) * 1985-09-11 1990-03-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3777656D1 (de) * 1986-08-08 1992-04-23 Upjohn Co Mittel zur behandlung von alopezien.
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
EP0277611B1 (de) * 1987-02-04 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Alkylsubstituierte N-Benzopyranyllactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2625744B1 (fr) * 1988-01-12 1990-07-06 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2628424B1 (fr) * 1988-03-09 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2617165B1 (fr) * 1987-06-23 1989-12-15 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
AU3693789A (en) * 1988-05-10 1989-11-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) New ophthalmic preparation for treating glaucoma
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5194442A (en) * 1988-09-17 1993-03-16 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
ATE120459T1 (de) * 1988-12-13 1995-04-15 Beecham Group Plc Benzopyran und verwandte verbindungen.
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
DE3922392A1 (de) 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
TW224941B (fi) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
MX24433A (es) * 1990-02-06 1993-05-01 Pfizer Derivados de 3-piperidino-1-cromanol y sus analogos y procedimiento para su preparacion
US5273998A (en) * 1990-05-11 1993-12-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for making an optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compound
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
CZ136394A3 (en) * 1991-12-05 1995-02-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical preparation
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5416097A (en) * 1993-05-19 1995-05-16 Berlex Laboratories, Inc. Potassium channel activators/openers
WO1995020587A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
WO2000067754A1 (en) 1999-05-12 2000-11-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
GB1548221A (en) * 1976-01-27 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocycyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyran-3-ol esters
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
GB1511187A (en) * 1976-04-02 1978-05-17 Beecham Group Ltd Chromans
GB1548222A (en) * 1976-12-17 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives
DE2965739D1 (en) * 1978-10-04 1983-07-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3064285D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407491A1 (es) 1984-09-16
ES515921A0 (es) 1983-11-16
MX174531B (es) 1994-05-24
GR76732B (fi) 1984-08-30
JPH05301866A (ja) 1993-11-16
CA1174682A (en) 1984-09-18
PT75598A (en) 1982-10-01
YU44768B (en) 1991-02-28
PL141134B1 (en) 1987-06-30
YU145284A (en) 1986-06-30
YU145384A (en) 1986-06-30
NO159597C (no) 1989-01-18
NO159597B (no) 1988-10-10
ES8500268A1 (es) 1984-10-01
FI73675B (fi) 1987-07-31
ES8407490A1 (es) 1984-09-16
PL247747A1 (en) 1985-04-24
PL141133B1 (en) 1987-06-30
JPH05310729A (ja) 1993-11-22
AU8867582A (en) 1983-03-31
MY102061A (en) 1992-03-31
EP0076075A1 (en) 1983-04-06
NO834135L (no) 1983-03-28
NO834134L (no) 1983-03-28
GB2107706A (en) 1983-05-05
PL247748A1 (en) 1985-04-24
DK424582A (da) 1983-03-26
SG98587G (en) 1988-07-15
EP0076075B1 (en) 1986-11-20
MX174533B (es) 1994-05-24
YU145484A (en) 1986-06-30
FI823272A0 (fi) 1982-09-23
DE3274350D1 (en) 1987-01-08
KR880001943B1 (ko) 1988-10-04
HK17588A (en) 1988-03-11
IE822313L (en) 1983-03-25
US4446113B1 (fi) 1985-12-10
YU43279B (en) 1989-06-30
KR840001572A (ko) 1984-05-07
AU561536B2 (en) 1987-05-14
PT75598B (en) 1984-12-10
JPH0780875B2 (ja) 1995-08-30
ES8401061A1 (es) 1983-11-16
MX174532B (es) 1994-05-24
JPH0314573A (ja) 1991-01-23
FI823272L (fi) 1983-03-26
PL141135B1 (en) 1987-06-30
DK170165B1 (da) 1995-06-06
YU44767B (en) 1991-02-28
JP2504707B2 (ja) 1996-06-05
ES522937A0 (es) 1984-09-16
NO834133L (no) 1983-03-28
PL238342A1 (en) 1985-01-16
JPH05202034A (ja) 1993-08-10
PL141099B1 (en) 1987-06-30
PL247746A1 (en) 1985-01-30
PH18691A (en) 1985-09-05
NZ201984A (en) 1986-04-11
IE53875B1 (en) 1989-03-29
ES522939A0 (es) 1984-10-01
YU44766B (en) 1991-02-28
US4446113A (en) 1984-05-01
ATE23718T1 (de) 1986-12-15
JPH05394B2 (fi) 1993-01-05
ES522938A0 (es) 1984-09-16
JP2504708B2 (ja) 1996-06-05
YU210182A (en) 1984-12-31
NO823247L (no) 1983-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73675C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva bensopyraner.
US4647670A (en) Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxo-pyrrolidinyl)2H-1-benzopyran-3-ol
US4610992A (en) Trans-4-(2-thiaoxo-1-pyrrolidinyl or piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol derivatives useful in treating hypertension
US5028711A (en) Novel benzopyran derivatives, processes for their preparation and their use and preparations containing the compounds
US4496565A (en) Chromans and chromenes, compositions and hypertensive method
US4481214A (en) 4-Acylaminobenzopyrans useful as anti-hypertensive agents
IE841229L (en) Benzopyran derivatives
US4575511A (en) Anti-hypertensive chromanol derivatives
HU193480B (en) Process for producing benzopyrane derivatives
NZ213468A (en) Benzopyran compounds as intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C.D