PL141135B1 - Method of manufacture of novel benzopyranes - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzopiranów, aktywnych farmakologicz¬ nie. • W.opisie patentowym etanów Zjednoczonych A- meryki nr 4 110 347 przedstawiono zwiazki obni¬ zajace cisnienie o wzorze 8 oraz ich addycyjne so¬ le kwasowe, w którym to wzorze Ra oznacza atom wodoru lub grupe weglowodorowa o 1—9 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiona grupa hy¬ droksylowa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla; Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, albo NRaRb oznacza 3—8 czlonowa grupe heterocykliczna ewentualnie podstawiona 1—2 grupami metylowymi; Rc oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1— —6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylooksylowa o 2—6 atomach we¬ gla, grupe alkilotiolowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe hydroksylowa, grupe aminowa, grupe alkiloa- minowa o 1—t atomach wegla, grupe dwualkiloa- minowa o 1—b' atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, grupe a- cyloaminowa o 2—7 atomach wegla, grupe alkoksy- sulfonyloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupe cyjanowa lub grupy o wzorach AORg, ASRg,AS02Rg, ANHRg, ANRgCORh, ANRgS02Rh lub ANHgC02Rh, w których A oznacza grupe alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Rg oznacza grupe alkilowa o 1—4 a- tomach wegla, Rh oznacza grupe alkilowa o 1—4 20 30 atomach wegla; oraz Rd oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe alkilowa, lub metoksylowa; lub Rc i Rd tworza razem grupy o wzorach —CH =CH—CH = CH—, —NH—CH=CH— —CHa—CH2—CH2—CH2 lub —CH2—CH2—CH2—CO—; Re oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1— —6 atomach wegla, lub fenylowa oraz Rf oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub fenylowa. 1y 'opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 4 251 532 opisano zwiazki przeciwnadci- snieniowe o worze 9, w którym Ri oznacza atoni wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bro¬ mu, lub grupa hydroksylowa, lub grupa alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla, lub grupa acylooksy- lowa o 1—4 atomach wegla; Rj oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, al¬ bo Ri i Rj razem z atomem azotu, do którego, sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlonowy pier¬ scien heterocykliczny, ewentualnie podstawiony grupa metylowa; Y oznacza grupy o wzorach CORk, C02Rk, SORk, SOORk, S02ORk, CH/OH/Rk, C/Rk/= =NOH, C/Rk/=NNH2, CONR2, CONR6Rm, SONR4R5 lub S02NRiRm, w których Rk i Ri oznaczaja nie zaleznie od siebie grupe weglowodorowa o 1—8 a- tomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub, grupa hydroksylowa, lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub 3 atomami fluoru przy tym samym atomie wegla; 141 135141 135 3 oraz Rm oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla; oraz sole i pochodne O-acylowe o 1—18 atomach wegla powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 9912 przed¬ stawiono zwiazki przeciwnadcisnieniowe o wzorze 10, w którym grupa pirolidynowa i grupa ORn znajduja sie w polozeniu trans i w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla; oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 28 449 przeo^tawlona z^azki -przeciwnadcisnieniowe, cha¬ rakteryzujaoe* sie/Aniskifn poziomem niepozadanych dzialan w stosunku do* serca, o wzorze 11, w któ¬ rym R0, RP, Rq i Rr oznaczaja niezaleznie od sie- bie? grupe alkilowa tfub podstawiona grupe alkilo¬ wa, albo Rr i Rs^l^trztiie z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlonowy pierscien ewentualnie zawierajac^ atom tlenu lub siarki; Rt oznacza grupe odciagajaca elektrony, Rs oznacza grupe dostarczajaca elektrony a grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.W europejskim opisie patentowym nr 28 064 opi¬ sano zwiazki obnizajace cisnienie krwi i charak¬ teryzujace sie niskim poziomem niepozadanych dzialan w stosunku do serca,;o wzorze 12, oraz ich sole i proleki, w którym to wzorze Re, RP, Rq, Rr i Rs maja znaczenie podane dla wzoru 10; Itv ozna¬ cza grupe dostarczajaca elektrony; Rw Oznacza grupe odciagajaca elektrony oraz grupy NprRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.Obecnie stwierdzono, ze inna klasa benzopira- nów wykazuje dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Zwiazki te charakteryzuja sie obecnoscia grupy keto w zawierajacym azot pierscieniu, podstawio¬ nym w pozycji 4 benzopiranu: ^ Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym jeden z podstawni¬ ków Ri i R2 jest atomem wodoru, a drugi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, al- kilokarbonylooksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa, cyjanowa lub atom chloru; jeden z pod¬ stawników R| i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach, wegla, lub Rt i R4 tworza lacznie iz atomem wegla, do którego sa przylaczone, igrupe spdroaltailowa o 3—6 atomach wegla; RB oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub ignupe acylo¬ wa o 1—8 atomach wegla oraz n oznacza liczbe 1 lub 2, a grupa laktamowa znajduje sie w po¬ zycji trans wzgledem grupy OR5.Gdy jeden z podstawników Ri i R2 jest atomem wodoru, wówczas drugi korzystnie oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, alkilokar- bonylooksylowa, alikilohydroksymejylowa, nitrowa lub cyjanowa.Korzystnymi grupami alkilowymi lub resztami alkilowymi w grupach zawierajacych Ri i R4 sa grupa metylowa lub grupa etylowa. R« i R* ko¬ rzystnie oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. W szczególnosci obie te grupy sa grupami 4 metylowymi lub etylowymi, korzystnie obie sa grupami metylowymi.Gdy R5 oznacza grupe, alkilowa, korzystnie jest to grupa metylowa, etylowa lub n-propylowa, naj- 5 korzystniej grupa metylowa. Gdy R5 oznacza gru¬ pe acylowa, korzystnie jest to pochodna niepodsta- wionego kwasu karboksylowego, takiego jak ali¬ fatyczny lub grupa benzoilowa. R5 korzystnie jed¬ nak oznacza atom wodoru. 10 Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 stano¬ wia zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z pod¬ stawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a dru¬ gi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykar¬ bonylowa, alkilokarbonylooksylowa, alkilohydroksy- 15 metylowa, nitrowa lub cyjanowa, w których to gru¬ pach reszty alkilowe sa grupami metylowa lub etylowa; a n oznacza liczbe 1 lub 2.W szczególnosci korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z podstawników Ri i R2 ozna- 20 cza atom wodoru, a drugi grupe nitrowa lub cy¬ janowa. Ponadto, korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Ri jeden z ; podanych powyzej podstawników. Najbardziej ko¬ rzystnymi sa wiec zwiazki, w których Ri jest gru- 25 pa nitrowa lub cyjanowa, a R2 jest atomem wo¬ doru.Do zwiazków o wzorach 1 i 2 naleza zwiazki za¬ wierajace podstawnik piperydynowy (n = 2) oraz podstawnik pirolidenowy (n = 1).Zwiazki o wzorach 1 i 2 wytwarza sie korzyst¬ nie w praktycznie czystej postaci.Zwiazki o wzorach 1 i 2 posiadaja centra asyme¬ trii i moga wystepowac w postaciach optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy tych wszystkich in¬ dywidualnych postaci oraz ich mieszanin.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze i polegajacy na tym, ze cykli- zuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym to wzorze 40 Ri, R2, R», R4 i Rs oraz n maja wyzej podane zna¬ czenie; Lf oznacza grupe hydroksylowa lub alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, a podstawiona gru¬ pa aminowa ma konfiguracje trans wzgledem gru¬ py OR5. 4g Cyklizacje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid w obecnosci zasady, takiej jak wodorek sodowy.Zwiazki o wzorze 3 sa nowe.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac poddajac 50 zwiazek o wzorze 4 reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ls/CH2/n+2COL4, w którym L8. i n maja zna¬ czenie podane uprzednio, a L4 oznacza grupe od- szczepialna i nastepnie ewentualnie. alkilujac lub " acylujac za pomoca srodka alkilujacego o 1—3 a- 55 tomach wegla lub srodka acylujacego o 1—8 ato¬ mach wegla.. Grupa odszczepialna L4 jest grupa, która gdy jest przylegla do grupy karbonylowej daje sie wymie¬ niac na pierwszorzedowa nukleofilowa grupe ami- 60 nowa.Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, takim jak chloroform lub chlorek metylenu, w obecnosci wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy. 65 Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac w reakcji141 135 5 zwiazku o wzorze 5 z etanolowym roztworem wo¬ dorotlenku amonowego.Alternatywnie mozna je wytwarzac na drodze redukcji cynkiem i kwasem solnym zwiazku o wzo¬ rze 7, w którym Ri, R2, R$ i R4 maja znaczenie podane uprzednio, a grupa azydowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem grupy hydroksylowej.Zwiazki o wzorze 7 mozna wytwarzac ze zwiaz¬ ków o wzorze 5, poddajac je reakcji z azydkiem sodowym w obecnosci kwasu borowego, np. w dwu- metyloformamidzie.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac, korzyst¬ nie in situ, poddajac zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, Ra i R4 maja znaczenie podane poprzednio, a grupa hydroksylowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem atomu bromu, reakcji z zasada, taka jak wodorotlenek potasowy, w eterze etylowym lu£ wodnym, roztworze dioksanu.Zwiazki o wzorze, 6 mozna wytwarzac za pomoca ; znanych sposobów, np. takiph jak opisany we wspomnianych uprzednio opisach patentowych Stanów, Zjednoczonych Ameryki i, w europejskich opisach patentowych.Proces ten jest przedstawiony na schemacie, na którym w etapie (a) reakcje prowadzi sie w pokojowej temperaturze w metanolu, w obecnosci wodorotlen¬ ku sodowego i 40% wodorotlenku benzylotrójme- tyloamoniowego; w etapie (b) ogrzewa sie w o-dwuchlorobenze- nie; w etapie (c) reakcje prowadzi sie w wodzie w obecnosci N-bromosukcynimidu i dwumetylosulfo- tlenku; w etapie (d) stosuje sie brom w czterochlorku wegla; oraz w etapie (e) stosuje sie wode i aceton.W etapie (b) moze powstawac mieszanina zwiaz¬ ków ze wzgledu na obecnosc dwóch miejsc, w któ¬ rych moze zachodzic powstawanie pierscienia. Dla¬ tego korzystne jest usuwanie niepozadanego zwiaz¬ ku przed reakcja w etapie (c) lub (d), np. za po¬ moca chromatografii.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1 wystepuja w optycznie czynnych postapiach i w reakcjach, prowadzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie mieszaniny .tych postaci. Po¬ szczególne izomery mozna oddzielac od siebie za pomoca chromatografii stosujac chiralna faze. Al¬ ternatywnie, poszczególne izomery mozna wytwa¬ rzac stosujac asymetryczna synteze.Zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia tsie korzystnie w praktycznie czystej postaci.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 2 wykazuja dziala¬ nie obnizajace cisnienie krwi. Sa wiec one poten¬ cjalnie uzyteczne jako farmaceutyki do obnizania nadcisnienia. , Kompozycje farmaceutyczne zawieraja zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku i dopu¬ szczalny w farmacji nosnik. W szczególnosci pr^ze- ciwnadcisnieniowe kompozycje farmaceutyczne za¬ wieraja skuteczna przeciwnadcisnieniowo ilosc zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalaz- 6 ku i dopuszczalny w farmacji nosnik. Korzystne sa kompozycje przeznaczone do stosowania doustne¬ go. Moga jednak byc przystosowane do innych spo¬ sobów podawania, np. do podawania pozajelitowe- 5 go pacjentom cierpiacym na choroby serca.Dla uzyskania mozliwosci wlasciwego podawa¬ nia korzystne jest, by kompozycja farmaceutyczna miala postac dawek jednostkowych. Odpowiednimi dawkami jednostkowymi sa tabletki, kapsulki oraz 10 proszki w saszetkach lub fiolkach. Taka dawka jednostkowa moze zawierac od 1 do 100 mg nowego zwiazku, szczególnie, od 2 do 50 mg. np. 5—25 mg, to znaczy 6, 10, 15 lub 20 mg. Takie dawki mozna podawac 1—6 razy dziennie, najczesciej 2—4 razy 15 dziennie, tak aby dzienna dawka wynosila 5—200 mg dla doroslego pacjenta o ciezarze 70 kg, w szczególnosci 10—100 mg. /r Kompozycje farmaceutyczne moga zawierac' ty¬ powe rozcienczalniki, takie jak wypelniacze, srod- 20 ki rozpraszajace, srodki wiazace, lubrykanty, srod¬ ki aromatyzujace i podobne. Preparaty wytwarza sie stosujac znane sposoby, podobne :do stosowa¬ nych dla znanych srodków przeciwnadcisnienio- wych, diuretyków i fJ-blokarów. 25 Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do leczenia nadcisnienia u ssaków, w tym i u. ludzi, na drodze podawania cierpiacym ssakom skutecznej przeciwnadcisnieniowej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub kompozycji farmaceutycz¬ nej zawierajacej ten zwiazek.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nieoczekiwanie wykazuja wysoka aktywnosc w porównaniu do znanych zwiazków i tak np. zwia¬ zek znany z europejskiego opisu patentowego nr A9912 w dawce 1 jig/kg wykazuje obnizenie : cis¬ nienia krwi o 22% w ciagu godziny, natomiast no¬ we zwiazki obnizaja cisnienie krwi o 47°/o.Ponadto, w przeciwienstwie do znanych zwiazków, i0 nowe zwiazki w uzytecznych dawkach nie wywo¬ luja arytmii serca.Przyklady I i II ilustruja wytwarzanie pólpro¬ duktów, a przyklady III i IV wytwarzanie zwiaz¬ ków o wzorze 1. 45 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie 6-cyjanó-3,4-dwuwodoró-2,2-dwumetylo- -trans-4/-2Hketo-l-piperydynylo/-2H-benzo[b]-pira- nol-3 o temperaturze-"topnienia 155°C, 7-nitro-3,4- -dwuWodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-ketó-l-piroli- 50 dynylo/-2H-benzo[b]-piranol-3 o temperaturze top¬ nienia 211—211,5°C, octan 6^cyjaho-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- -benzo-[b]piranylun3 o temperaturze topnienia 152— —153°C, 6-nitro-3,4-idwuwodoro-2-metylo-trans^4-/2- 55 -keto-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 oN tempe¬ raturze topnienia 238—243° -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans^4-/2-ketp-l-piroli- dynyl©A-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnie¬ nia 190—192°C, $-karbometoksy-3,4-dwuwodoro-2,2- . 60 -dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/-2H- -benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 249— ^250°C, 6^chloro-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- -trans-4-/2Hketo-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranol o temperaturze topnienia 202—203°C, 6-acetylo-3,4- W -dwuwodoro-3,2-dwumetyloTtranM-/2-keto-l-piroli-141 tS5 -*Wtó(Vtb^iYfem)}-3 6 n4sfc&i*j*cych d^iycTi: NMR fGDCItf b 1,20 (3H, *), 1,53 (SH, s), M*- -*JD (4H, m& J,S& (3H, & p&ttytt pr&z 1,40^4,76 , 3,fe (1H, d, J ¦* 14 SA #*Wyfc ffffcez -Mtf-^flt (*H, rtr), 5,*4 ^lif, d, J ±* — *0 Haft MB $M, 4 J =*B 1MR- 7,0$ (1H, Watffcie Hfy 7#0 <1H, a, J* 8,1 liz).P**yItt *4 L Wytw***tfn!fc 4^j§tio*$;4*4#u- TyfetWwy zwiazek oteuymmo mieszajac G-cyjfcHó*- **r4-dwttwoa©ró-M-'flwXiii^ *o[BJ#ir1ih w <«Ui&oH&wym tmiwotette Wodoroflefcku amonowego, w pokojowej *#ni^raturz£ afc d& tffr- ttfctf wyjsciowego apoftaydu n& cKroto&fógr&fie Przy&iad II. Wytwai^Btoie fccfrj##ito-3,4-Kfw^ MET g ttrfizeclttomttft^, ottzyftiaiiegc wedlug przykladu I mieszam©* W ^fcojcWej temperaturze W 20 rai Ghloroiorim* i 10 wU wody tfaWiS#8J*cej t,29 « Btaltgo wodoróttailfu udowego, Nc«rt*£rite dodano ft/72 ml cllloTka 4^thlarobut^yiu i c«adc ntofearw silnie # tiagul» minut. WtffstWy fos- -dzódoRt^ «rgari*cara| .pra^myto woda i stflattlta, su¬ szono nad siarczanem fnagnezu, przeiattótto 4 od¬ ratowano, otrzymrajac tytulowy rwiaaek w pofrta- #1 tiUutanóttegtr bialego faroduktu. iPfzyklad IM, Wytwarzanie $-cyjamtQ*®fl-<6w\i- w -^H-texrto{b}piranolu-» o wzorze 13.D6 zawiesiny ^15 g wodorku sodowego w 20 ml czteroWódorofiintnu dodano €,76 g otrzymanego w«- 4tit£ ftetykladu O #- «Mtyto^*ns-4-/l-k«o^4^m^oincbiityloai^flO/^H^ -benzo[b]piranolu-3 w 10 ml bezwodnego czterowo- farniaranu i oalotfc mieszatio w ciagu & godzin poi azotem. Nastepnie dódario wody i ekstraliewaflo octanem etylu, otrzymujac 540 ftig tytulowego zwiazku, którego widmo PMR i cbfomatogram eieakowftnBtwewy przedstawione ponizej.Widme IR Wi&tt PMR fCDCl,) &: 1,28 <3H) 1,55 (3H), 2,11 UH, m), A57 <2H, m), 3,22 (3H, jeden wymienialny A szef*** n^, M4 <1H^ d, J = L9 H**, 3,26 <1H, d, J- la Ho), a*7 {IH, mfc 7^^ %J«aUHzV [ AiisliM eielntatetmt <*bheE € #74* H M4 2f »,7«, unaLezktno; C 66^83 H 4,17 PTtlklm* IVi Wytw#rainie a^cyiand-a^-dwu^ W^2MLlwiu»«Wpir«nylU oertate ó wmntis 14.Ml«ild#ii«$ «j3 g ^^j^tt«^,4-tfwtiw^dt^^j met^^t^ttrt^4-/2*46e^^i-j)irolkly^lo/-tó ptehidlil^, 19 it» &eTBw*€fc«kd dctów^io i 0,9 ml Pli?y«jrny ¦6£ritew*ft& W Ciaga 24 «dd*in w tetope- ra^tttiW wtisWtifl. AltesXMiher &mfod£0h® 1 Wldnt id $^«U, a nastepnie ekftf8li0W&ne o^Unem tfty- k< War^tW^ ^rfatt^zfni ^rM^nyto kiikft t&ty Wo- Tft^, ^glwo^etti wo#6rdw^flanu s^d^wego, so^arika i suszono nad siarczanem sódówym\ Pb pttestfite- iltó, ódptfroiwaAftt i cftroittftlergtafli tik |)lytKach sKtóm^ttftfri (2 mn« warstw* z«tf fcfJJe^ii^nk^w^- #^ I^2W, ^tfcja eciaftem *tyWft ^trzyrtiarto 0,35 g tftaleg©' |j^oxiuMu. Pó l^eJfei^stlrliiJftCji z mieSWflnlny octan* e Mc t^ temperaturze topnienia l$SMf!&0€.IWtfm^ IR ffCBr): 222*, l?45, l6&& ttir*.Widmo PMH fCDCWI «: 1,35 (3«, s.^, I,4f (»H, s)F, 2,10 (3H, s) nakladajacy sie na l,#*-~$,40 ^8H, ftt), S,, 5,45 0H, d, J * M fiz), 6,85 <1H, rf, J **« Hz), 7,22 (1H, d, $ - Z! Hzf, 7,46 (lit, &¦ J * * i 8 Hz^.Dartó fórma^koJogi^iz^e, Clsrtfertie »k^6zo#« k^wi zapisywano stosujac modyfikacje metody -Ayi«tóej pfie^ I. M. Glaxtóna, U. Pyesera i R. L. Wliltinga w ffef^pfeaii ^ótirtlai or Fhart^afcológy, 3J, IW (1*7^. Dtf za^is^i |itflsu *° s^osdw*nó rejeaterfttor W-hW B^ rete^der, rtl^dcl 8805. t^rfced wtóyslkimi ^olwftórami szczury ttmtesz- czario W ^gfsfewatiyitt Ijomfetóczettiu <&3,5±$,5*C), przed przeniesieniem do ograniezajAce^j klatki. Kkz- * mniej 6 odczytów. Samorzutnie nadclSnieAkywe szczury o wieka 12—18 tygodni ze skurczonym cis- tfte&tetn krwi wyno^z^ym 23,1 kPn przyjmowano 15 40 45 Zwiazek z przykla¬ da m \ 6 Szczurów | 1 mg/kg doustnie Pootfttowe dsflkr- fiie krwi 27,4±Ó,65 kPa Poczatkoweskurcze sefca l97±3 iide- 1 fz^n rta tinttttte Godzin po poda-i niu 1 2 4* 6* 24 % zmiany skurczowego cisnienia krwi -47±1 -35±4 -36±4 a -34±3 + 5d:2 : % zmiany zniczów serca -2±2 -5±J ^5±2 -8±2 ^*±a •5 * W 4 i 6 godzinie jeden szczur mial niewyczuwalne tetno Testówdiio równiez zwiazki z innych iprtyktó- dów i stwrefdzoriti, ze sa one rówtiiez aktywtie.W powyzszym tescie nie obserwowano zadftych objawów tóksycznostl.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania rioWycli benzopiranóW o wzorze 1, w którym jeden z podstawników ^i i R2 óziiacza atórti WodórU, & ntugi ttnfe Jilklfokitrbo- iiyiówa, aflwksykarbdiiyldwA, alkilókai^bcmylooksy- Iowa, alkilohydrcfeynietyiow^, ttltrdwa- cyjanowi* lub atom oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa O 1—4 ateffiftfch w^gld, a drugi owiam grup^ alkilowa t) 1—4 atomitón w^gl* lut R| i tu ratem 2 itomem w^gia, PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania rioWycli benzopiranóW o wzorze 1, w którym jeden z podstawników ^i i R2 óziiacza atórti WodórU, & ntugi ttnfe Jilklfokitrbo- iiyiówa, aflwksykarbdiiyldwA, alkilókai^bcmylooksy- Iowa, alkilohydrcfeynietyiow^, ttltrdwa- cyjanowi* lub atom oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa O 1—4 ateffiftfch w^gld, a drugi owiam grup^ alkilowa t) 1—4 atomitón w^gl* lut R| i tu ratem 2 itomem w^gia, PL PL PL