NO834133L

NO834133L - Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Info

Publication number: NO834133L
Application number: NO834133A
Authority: NO
Inventors: John Morris Evans; Robin Edwin Buckingham; Kenneth Willcocks
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1983-11-11
Publication date: 1983-03-28
Also published as: KR880001943B1; NO834134L; ES515921A0; PL238342A1; YU44768B; ES522938A0; YU210182A; PL247747A1; YU145284A; JPH05394B2; NO159597B; NO823247L; AU8867582A; ES8407490A1; PT75598B; MY102061A; US4446113B1; PL247748A1; JPH05202034A; ES8407491A1

Description

Oppfinnelsen vedrører*nye benzopyraner med farmakologisk aktivitet^j&ærngan-gsmå Ler_og(/raellomprodukter for anvendelse ;( ved~ frenis_t illing av^<g>a<1>, -£arma~søytiske preparater og doroc fremst ill ing-,—s~araL deres anvendelse ved behandling av pattedyt^-f ;US-patentskrift nr. 4 110 347 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet og har formel (A'): ; og syreaddisjonssalter derav, hvor R er et hydrogenatom eller en C^_g-hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl- eller C^_g-alkoksylgruppe; R^er et hydrogenatom eller en C^_g-alkylgruppe, eller NR^^ er en 3-8-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper; R C er et hydroaen- eller haloa- enatom eller C L , — b,-alkyl, C2_6-alkenyl, C^^-alkoksy, C2_g-alkenoksyl, C1_6~<a>lkyl-tio, hydroksyl, amino, C1_g-alkylamino, C^_6~dialkylamino, nitro, trifluormetyl, C2_.y-acylamino, C^_g-alkoksysulfonylamino, ;karboksyl, nitril eller AOR , ASR , ASCUR , ANHR , ANR COR, , ;1g g 2g' g' g h' ANR^S02Rheller ANR^C02Rh hvor A er en alkylen<g>ruppe med 1-4 karbonatomer, R^ er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R^er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og R^er et hydrogen- eller halogenatom eller metyl eller metoksy, eller Rcdanner sammen ;med R, et -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH.,-CH.,-CH0-CH~- eller ;d 2 2 2 2 -CH2-CH2-CH2-CO-system; Rg er et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylgruppe; og R^ er et hydrogenatom eller enC^_g-alkyl- eller fenylgruppe. ;US-patent nr. 4 251 532 beskriver forbindelser som har nyttig anti-hypertensiv aktivitet, som har formel (B'): ; hvor FL er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert ned et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkoksyl- ;gruppe med opp til 4 karbonatomer eller med en acyloksygruppe med opp til 4 karbonatomer, og R. er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eller R^ er knyttet til R- slik at sammen med nitrogenatomet som de er festet til, ;danner de en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med metyl; Y er en gruppe COR^, C02Rk'SORk, S02Rk, SOORk, S02ORk, CH(OH)Rk, C(Rk)=NOH, C(Rk)=NNH2, ;C0NHo, CONR,R , SONR, R eller SO-.NR, R hvor R. oa R, hver, ;2' lm lm 21m k - 1 ;uavhengig av hverandre, er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer eller en slik gruppe som er inert substituert med et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkoksylgruppe med 1-4 karbonatomer eller med en acyloksy- ;gruppe med opp til 4 karbonatomer eller med 3 fluoratomer knyttet til det samme karbonatom, og R^er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer; og salter derav og O-acylderivater derav, hvor O-acylandelen inneholder opp til 18 karbonatomer. ;Europeisk patentsøknad nr. 9912 beskriver anti-hypertensive forbindelser av formel (C): ; hvor pyrrolidino- og OR -andelene er trans oa hvor R er et ;n n hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyl-gruppe med 1-8 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. ;Europeisk patentsøknad nr. 28449 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, idet disse forbindelser har formel (D'): ; Rq er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; ;Rp er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; ;R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; ;R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; ;Rg er lavere alkyl eller en substituert alkylgruppe; ;eller R og Rg er sammenføyet slik at sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner de en 5-, 6- eller 7-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen- eller svovel-atom; ;Rt er en elektron-uttre^ående gruppe; ;R er en elektrbn-donerende gruppe; og NR R - oa ;u r s ;OR -andelene er trans. ;q ;Europeisk patentsøknad nr. 28064 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, og disse forbindelser har formel (E') : ; og salter og pro-droger for disse, hvor: ;R^ Rr^ Rn Rr-°9Rc er SOIT1 definert for formel (D<1>), on R ver ;en elektron-donerende gruppe, oa R wer en elektron-uttrekkende ;gruppe; og NR- R - og OR -andelene er trans. ;X i> cj ;Det er nå funnet at en ytterligere klasse av benzopyraner ;har blodtrykksenkende aktivitet. Slike forbindelser erkarakterisert vednærvær av en oksogruppe i den nitrogenholdige ring som substituerer benzopyranet JL 4-posisjon. ;|FcH:gfc!llg til VHÆln i iigwT^»pp>t-LrinP»l^<p>ry en forbindelse av ;formel (I): ; ; hvor: ;én av R, og R2er hydrogen og den annen er valgt fra ;klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro, cyano, klor, tifluormetyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkoksysulfinyl, alkoksysulfonyl, alkylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino eller aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl, idet aminoandelen eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoksysulfonylamino eller alkoksy-sulf onylamino eller etylenyl endestående substituert med alkylkarbonyl, nitro eller cyano, eller -C(alkyl)NOH eller -C(alkyl)-NNH2/idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige ;grupper har 1-6 karbonatomer; ;én av R^ og R4er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer, og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R^;og R^er sammen med karbonatomet som de er knyttet til, spiro- ;alkyl som har 3-6 karbonatomer; ;R^ er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller acyl med ;1-8 karbonatomer; og ;n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR^-gruppen. ;Den annen av R-^og R2, når en av dem er hydrogen, er for^trinnsvis valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro eller cyano. ;Alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper ;er, med hensyn til den annen av R^og R2, fortrinnsvis metyl eller etyl. ;R^ og R^er fortrinnsvis begge alkyl med 1-4 karbonatomer. Spesielt er de begge metyl eller etyl, fortrinnsvis begge metyl. ;Når R^er alkyl, inkluderer foretrukne eksempler på denne ;metyl, etyl og n-propyl, hvorav metyl er mest foretrukket. Når ;R,, er acyl, er en foretrukken klasse usubstituert karboksylisk acyl, for eksempel alifatisk acyl eller benzoyl. Imidlertid er R,- fortrinnsvis hydrogen. ;Innen formel (I) er en undergruppe av foretrukne forbindelser av formel (II): ; hvor én av R^og R2 er hydrogen og den annen er valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro eller cyano, idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper er metyl eller etyl, og n er 1 eller 2. ;Forbindelser av formel (II), hvor én av R^og R2er hydrogen og den annen er nitro eller cyano, foretrekkes sterkt. Videre foretrekkes forbindelser av formel (II), hvor R2er hydrogen og R^er en av de substituenter som er definert tidligere. Følge-lig er de mest foretrukne forbindelser de hvor R^er nitro eller cyano og R2er hydrogen. ;Forbindelsene av formel (I) og (II) dekker begge en piperidon-substituent (når n=2) og en pyrrolidon-substituent (når n=l). ;Det foretrekkes at forbindelsene av formel (I) og (II) er ialt vesentlig ren form. ;Oppfinnelsen strekker s"ag til forbindelsene av formlene ;(I) og (II) i alle tilfell er hvor de er fremstilt syntetisk. ;Forbindelsene av formlene (I) og (II) har asymmetriske sentre og eksisterer derfor i optisk aktive former. Oppfinnelsen strekker seg til alle slike former individuelt og til blandinger av dem. ;jQppJinnolson ti-1 veiebringer og-sj^ ^n fremganqsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel ( I)}—s©»| omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (III) eller, når R<- er H, et metallsalt derav: ; ; hvor én av R-^"og R2'er hydrogen eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen og den annen er én av klassen av substituenter som er definert tidligere for den annen av R, og R2eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til disse, ;R^til R^og n er som definert tidligere, L, er en uttredende gruppe; og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen; i det tilfelle at én av R^'og R2~er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; i det tilfellet at en annen av R^'og R2' ;er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av den klasse av substituenter som er definert tidligere, for den annen av R-^;og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av den klasse av substituenter som er definert; og, i tilfelle av at R^ er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer. ;Den uttredende gruppe L, er en gruppe som er forskyvbar av en sekundær-amino-nukleofil. Foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer hydroksy og, spesielt, C^_^-alkoksy, for eksempel etoksy. ;Cykliseringen utføres normalt ved oppvarmning av forbindelsen ;av formel (III) under tilbakeløpskjøling i et inert løsnings-middel, for eksempel xylen eller toluen. ;Når et metallsalt av formel (III) anvendes, foretrekkes natriumsaltet. Imidlertid foretrekkes det enda mer å ikke an- ;vende et metallsalt i det hele tatt, spesielt da eventuelle eliminerings-sidereaksjoner derved unngås. ;Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til én av klassen av substituenter som er definert tidligere, for den annen av R^og R2, når en av dem er hydrogen, er generelt kjent. Eksempelvis foretrekkes det, ved utførelse av reaksjonen, å ;beskytte eventuelle usubstituerte endestående amino-andeler, ;slik som når den annen av R^og R2er aminosulfinyl, amino- ;sulfonyl eller aminokarbonyl, med et beskyttelsesmiddel. Eksempler på beskyttelsesmidler inkluderer acylgrupper, for eksempel acetyl. Beskyttelse av den usubstituerte endestående aminoandel utføres ved å omsette en forbindelse av formel (III), hvor én av R-^og R2~er hydrogen og den annen er aminosulf onyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl, med for eksempel en acyl-klorid. Fjerning av det acylbeskyttende middel utføres ved base-hydrolyse etter cykliseringsreaksjonen. ;Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til en av klassene av substituenter som er definert tidligere, for den annen R^og R2, når én av dem er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, er likeledes generelt kjent. Eksempelvis kan et hydrogenatom erstattes med en nitrogruppe ;ved på kjent måte å nitrere en forbindelse av formel (III), ;hvor én av R^'og R2' er hydrogen og den annen er acetamido, fulgt av hydrolyse av forbindelsen, omdannelse av det resulterende amin til et diazoniumsalt, og endelig spaltning av det, hvilket etterlater en forbindelse av formel (I), hvor én av R-^og R2er hydrogen og den annen er nitro. ;Det foretrekkes imidlertid at eventuelle omdannelser ut-føres i et tidligere trinn, som omtalt idet følgende. ;Fortrinnsvis er alkyleringsmidlet et alkyljodid, idet reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, for eksempel toluen, ;i nærvær av en base, for eksempel kalium-t-butoksyd. ;Fortrinnsvis er acyleringsmidlet en karboksylsyre eller et derivat derav, for eksempel et anhydrid, idet reaksjonen utføres i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel i nærvær av et kondensa-sjons-fremkallende middel, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid. ;Forbindelser av formel (III) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (IV): hvor R1'og R2'og R3 og R4er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (V): ; hvor n og er som definert tidligere. ;Reaksjonen utføres normalt i et løsningsmiddel ved lav, ;middels eller høy temperatur. Løsningsmidlet kan være en alkohol, for eksempel metanol eller etanol. ;Når L, er hydroksy, skrider reaksjonen godt frem hvis den utføres i tilbakeløpende etanol i nærvær av vandig natrium-karbonat. Når L. er C^_^-alkoksy, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av natriumhydroksyd i etanol. ;Under noen betingelser cykliseres forbindelsen av formel ;(III) spontant slik at det dannes en forbindelse av formel (I). ;Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles, fortrinnsvis ;in situ, ved å omsette en forbindelse av formel (VI): ; ; hvor R^'og R2~og R^ og R^ er som definert tidligere, og hvor hydroksygruppen er trans til bromatomet, med en base, for eksempel kaliumhydroksyd, i eter eller vandig dioksan. ;Alternativt kan forbindelser av formel (III) fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (VII): ; hvor R-l', R2'.' R3 °9 R4 er som definert tidligere, og aminogruppen er trans til hydroksygruppen, med en forbindelse av formel ;(VIII): ; ; hvor n og L1er som definert tidligere ogL2er en uttredende gruppe. ;Den uttredende gruppe, L2, er en gruppe som kan forskyves av en primær-amino-nukleofil. Foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer halogen, for eksempel klor og brom. ;Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles ved en reaksjon mellom en forbindelse av formel (IV) og etanolisk ammonium-hydroksyd-løsning. Alternativt kan de fremstilles ved reduksjon med sink og saltsyre av en forbindelse av formel (IX): ; hvor R-i ' f R2''R3°^R4er som definert tidligere, og hvor azidgruppen er trans til hydroksygruppen. ;Forbindelser av formel (IX) kan på sin side fremstilles ut fra en forbindelse av formel (IV) ved omsetning med natrium-azid i nærvær av borsyre i for eksempel dimetylformamid. ;|Oppfinnelsen ti-lveiobringc^ Sn annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) j—sem-j omfatter å oksydere en forbindelse av formel (X), eller, når R- er H, et metallsalt ;derav: ; ; hvor R. " , 1*2"' R3 ti-L R5°9n er som definert tidligere, og hvor den nitrogenholdige ringer trans til OR^-gruppen; idet tilfelle hvor én av R^' og.R2' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; idet tilfelle hvor den annen av R^' og ~ R^' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassene av substituenter som er definert tidligere for den annen av R^og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av klassene av substituenter som definert;

og, idet tilfelle hvor R^er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkylerings-

middel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.

Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som vandig metanol med et metall-perjodat, for eksempel kalium-perjodat.

Forbindelser av formel (X) kan fremstilles ved cyklisering, i nærvær av en syre, av en forbindelse av formel (XI):

hvor R-^'/R2~'R3til R5°9n

er som tidligere definert, Rg er metyl eller etyl, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen.

Forbindelser av formel (XI) kan på sin side fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (IV) med en forbindelse av formel (XII):

hvor n og Rg er som tidligere definert.

[Op-pf innclson tilvci(jbj. ingeif ^n ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)f;—s-em^ omfatter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel

(XIII):

hvor n er som definert tidligere; i det tilfelle hvor én av av R^' og R.,' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; idet tilfelle hvor den annen av R^' og R2' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassen av substituenter som definert tidligere for den annen av R^og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av klassen av substituenter som definert; og, i det tilfelle hvor R,, er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.

Forbindelsen av formel (IV) kan fremstilles in situ ut

fra den tilsvarende forbindelse av formel (VI). Under slike omstendigheter er det fordelaktig å ikke tilsette laktamet av formel (XIII) før tilstrekkelig tid er gått til at epoksydét av formel (IV) er produsert.

jDppfi-nnclocn tilveiebringej ^n~da en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)J —somf omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (XIV):

hvor R^'/R2~'R3 R5°9n er som definert tidligere og L,

er en uttredende gruppe, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen; i det tilfelle hvor én av R^' og R2~

er en gruppe eller et atom som omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; i det tilfelle hvor den annen av R^' og R2" er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassene av substituenter som definert tidligere for den annen av R-^ og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av klassen av substituenter som definert; og, i det tilfelle hvor Rj. er hydrogen i forbindelse av formel (I) , eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.

Den uttredende gruppe L.. er en gruppe som kan forskyves

av en sekundær-amino-nukleofil tilstøtende en karbonyl-funksjon.

Et foretrukket eksempel er klor.

Cykliseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løs-ningsmiddel som dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.

Forbindelser av formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning

av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel

(XV) :

hvor L^og n er som definert tidligere og L. er en uttredende gruppe; og eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et alkyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.

Den uttredende gruppe, , er en gruppe som, når den er til-støtende en karbonylfunksjon, er forskyvbar av en primær-amino-nukleofil.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel, for eksempel kloroform eller metylenklorid, i nærvær av vandig base,

for eksempel vandig natriumhydroksyd.

I reaksjonene med epoksydet av formel (IV) dannes spesifikt trans-isomeren.

Forbindelser av formel (VI) kan fremstilles i overens-stemmelse med kjente prosesser, for eksempel den prosess som er beskrevet i de forannevnte US-patentskrifter og europeiske patentsøknader. Skjematisk kan en slik prosess oppstilles som følger:

(a) Romtemperatur; NaOH/4 0 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd

i metanol; (b) Oppvarmes i o-diklorbenzen; (c) N-bromsuksinimid/dimetylsulfoksyd/vann;

(d) Brom i karbontetraklorid; og

(e) Aceton/vann.

Den ovenfor beskrevne prosess kan produsere blandinger av forbindelser under reaksjon (b) på grunn av de to seter som er tilgjengelige for ringdannelse. Det er derfor tilrådelig å

fjerne hvilken som helst av den uønskede forbindelse ved for eksempel kromatografi, før reaksjon (c) eller (d).

Istedenfor å utføre overføringen av en gruppe eller et atom

til hydrogen eller en gruppe eller et atom til én av klassene av substituenter som er definert for den annen av R^og R2etter cyklisering av en forbindelse av formel (III) eller (XIV), eller etter å oksydere en forbindelse av formel (X), eller etter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel (XIII), foretrekkes det sterkt at eventuelle slike overføringer utføres i et tidligere stadium, fortrinnsvis på det kromen som produseres etter reaksjon (b) ovenfor. Med andre ord foretrekkes det at for fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er R^~ og R2' henholdsvis R^og R2.

Som nevnt tidligere, eksisterer forbindelsene av formel (I)

i optisk aktive former, og fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen produserer blandinger av slike former. De individuelle isomerer kan separeres fra hverandre ved kromatografi under anvendelse av en chiral-fase. Alternativt ville en asymmetrisk syntese muliggjøre en vei til den individuelle form.

Det foretrekkes at forbindelsene av formel (I) isoleres i praktisk talt ren form.

Mellomproduktene av formel (III), (IX), (X), (XI) og (XIV)

er nye og utgjør del av oppfinnelsen.

Som nevnt tidligere, har forbindelsene av formel (I), og spesielt de av formel (II), vist seg å ha blodtrykksenkende aktivitet. De er derfor potensielt nyttige som legemiddel ved behandling av hypertensjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer1 følgelig et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i hsnhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen' et anti-hypertensivt farmasøyti ;k preparat son omfatter en anti-hypertensiv effektiv mengde av <;n forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk ak ;eptabel bærer.

Preparatene er fortrinnsvis tilpasset for oral administrering. Imidlertid kan de tilpasses for andre administreringsmåter, for eksempel parenteral administrer..ng for pasienter som lider av hjertesvikt.

For å oppnå overensstemmelse!med administreringen ■foretrekkes det at et preparat i henhold ti] oppfinnelsen er i form av en enhetsdose. Egnede enhetsdoseformer inkluderer tabletter, kapsler og pulver i poser eller glassberoldere. Slike enhetsdoseformer kan inneholde fra 1 til 100 mg ev en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og mer vanlig fra 2 til 50 mg, for eksempel 5-25 mg, for eksempel 6, 10, 15 eller 20 mg. Slike preparater kan admini-streres fra 1 til 6 ganger pr. dag, mer vanlig fra 2 til 4 ganger pr. dag, på en slik måte at den daglige dose er fra 5 til 200 mg for en voksen person som veier 70 kg, og mer spesielt fra 10 til 10 0 mg.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan settes sammen med konvensjonelle eksipienter, for eksempel et fyllstoff, et smuldre-middel, et bindemiddel, et smøreniddel, et aromamiddel og lignende. De settes sammen på konvensjonelL måte, for eksempel på en måte

lik den som anvendes for kjente inti-hypertensive midler,

diuretika og (3-blokkere.

©ppf-iinielbfc!ji—birlvciebr ing ei videie—e^fforbindelser av formel

(I) og spesielt av formel (II) Jf-er-j anvende^s^ ved behandling av hypertensjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av hypertensjon hos pattedyr inklusive mennesket, som omfatter å administrere til pasienten en anti-hypertensiv effektiv f<prmel preparat i henhold til oppfinnelsen.

De følgende beskrivelser vedrører fremstilling av mellom-produkter, og de følgende eksempler vedrører fremstilling av en forbindelse av formel. (I) .

Beskrivelse 1

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b]- pyran

19,60 g 4-cyanofenol, 9,90 g natriumhydroksyd, 34,50 g av

4 0 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol og 25,50 g 3-metyl- 3-klorbutyn ble utrørt i 150 ml vann og 150 ml diklormetan i 5,5 dager ved romtemperatur. Etter separasjon av sjiktene ble vannsjiktet ekstrahert to ganger med kloroform, og den kombinerte organiske fase ble inndampet og etterlot en gummi som ble tatt opp i eter og vasket tre.<g>anger med 10 % natriumhydroksyd-løsning og med vann før tørking Over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og løsningsmiddel ga en viskøs væske med absorp-sjoner i IR (film) ved 2100, 2220, 3290 cm"<1.>Denne væske

(20,91 g) ble oppvarmet i 40 ml o-diklorbenzen ved tilbakeløps-temperatur i 1,5 timer under nitrogen. Etter destillasjon av løsningsmidlet ble den fraksjon som kokte ved 110-114°/0,02 mmHg (16,57 g) oppsamlet, og denne dannet ved henstand et lavt-smeltende fast stoff som hadde en IR-absorpsjon ved 2230 cm

(Se M. Harfenist og E. Thorn. J. Org. Chem., 841 (1972) som angir smp. 3 6-37°).

Ved å sette 31,90 g N-bromsuksinimid til dette 6-cyanokromen (16,50 g) oppløst i 150 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 3,24 ml vann, under kraftig røring og avkjøling, fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon via etylacetat, fikk man en blanding som ble kokt i 300 ml aceton og 100 ml vann i 5 timer for å hydrolysere den lille mengde av 3,4-dibromid som var til stede. Inndampning av løsningsmidler ga 6-cyano-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol som hvite krystaller (24,37 g). En liten prøve hadde smp. 128-128,5° fra 60-80° petroleter, nmr (CDCl3) 6 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, utbyttbar), 4,07 (1H, d, J=9),

4,87 (1H, d, J=9), 6,80 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,78 (1H, d, J=2). Analyse beregnet for C12H12<N>02Br: C, 51,07; H,

4,26; N, 4,96; Br, 28,37. Funnet: C, 50,95; H, 4,38; N,

5,03; Br, 28,39 %.

Bromhydrinet (24,30 g) ble omrørt med 5,00 g natriumhydroksyd-pellets i 250 ml vann og 200 ml dioksan i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under høyt vakuum og resten tatt opp i eter og vasket med vann og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og løsningsmiddel ga rått 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (16,20 g) som en gummi, som hadde absorpsjon ved 2230 cm<pl>i IR og Nmr (CC14) 6 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 og 3,80 (hver 1H, d, J=4), 6,77 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,58 (1H, d, J=2).

Beskrivelse 2

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4- amino- 2H- benzo[ b] pyran-3- ol

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omrøring av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran i etanolisk ammoniumhydroksyd-løsning ved romtemperatur inntil tynnsjikt-kromatografi viste forbruk av utgangs-epoksydet.

Beskrivelse 3

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( l- keto- 4- klorbutylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol

Aminokromanolet (1,40 g), oppnådd i henhold til beskrivelse

2, ble omrørt i 20 ml kloroform og 10 ml vann som inneholdt natriumhydroksyd-pellets (0,26 g) ved romtemperatur. 0,72 ml 4- klorbutyrylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 0,5 time. Separasjon av sjiktene og vasking av det organiske sjikt med vann, deretter saltvann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordampning ga tittelforbindelsen i form av et blekgult fast stoff.

Beskrivelse 4

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 4, 4- dietoksybutylamino)-2H- benzo[ b] pyran

200 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]-pyran-3-ol og 200mg 4-aminobutyraldehyd-dietylacetal ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer, og en klar, gul løsning dannet seg i dette tidsrom. Etter avkjøling, fortynning med eter og vasking suksessivt med vann og saltvann, tørking over natriumsulfat og fordampning, ble aminoacetalet oppnådd i form av en blekgul olje (291 mg) .

Beskrivelse 5

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4 -( 2- hydroksy- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol

Det oljeaktige acetal, oppnådd i beskrivelse 4, ble oppløst i

2 ml dioksan og behandlet med 1 ml av 2,5M HC1. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og nøytralisert med natriumkarbonat-løsning.

De to faser ble separert, vannsjiktet ekstrahert videre med eter og de kombinerte ekstrakter vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Den organiske fase ble filtrert og påført på Kieselgel 60 (10 g) og fortynnet med etylacetat-heptan/trietylamin (10:20:2). Tre fraksjoner ble oppnådd (ialt 128mg) som inneholdt tittelforbindelsen. TLC (silikagel; etylacetat-heptan/trietylamin (10:20:2) viste nærvær av varierende mengder av de to posisjonelle isomerer i hver fraksjon.

IR (KBr-skive) 3450, 2230 cm ^ for alle tre fraksjoner.

Massespektrum (isobutan og ammonium CI.) viste m/z

271 (MH<+->H20) for alle tre fraksjoner.

Beskrivelse 6

6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran

4 9,3 g p-nitrofenol, 39,0 g 3-bromobut-l-yn, 66 g kalium-karbonat og 3,1 g kaliumjodid ble oppvarmet og omrørt under nitrogen i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet og inndampningsresten tatt opp i eter og vasket med 10 % natriumhydroksyd-løsning før tørking over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning ga fenoksybutynet som en gul olje

(39,03 g) . Dette rå fenoksybutyn (30 g) ble oppvarmet i 1 liter o-diklorbenzen i 24 timer under nitrogen. Fjerning av løsnings-middel, samt rekrystallisering fra 60-80° petroleter ga 2-metyl-6-nitrokromen i form av et oljeaktig fast stoff. Nitro-kromenet (6,10 g) ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 1,12 ml vann og ble behandlet med 11,4 0 g N-bromsuksinimid i en porsjon under kraftig røring. Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen hellet ned i 500 ml vann og ekstrahert med etylacetat slik at man fikk bromhydrinet (7,4 g) i form av et klebrig fast stoff. Rekrystallisering ut fra etylacetat/petroleter ga en prøve med smp. 159°. Bromhydrinet (2,27 g) ble omrørt med 2,2 g kaliumhydroksyd-pellets i 500 ml eter i 48 timer. Filtrering ga 3,4-epoksy-2-metylkromanet i form av et gult, krystallinsk fast stoff (1,05 g).

Beskrivelse 7

6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- trans- 4-( etoksykarbonylpropylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol

Epoksydet fra beskrivelse 6 (1,03 g) ble kokt med 0,84 g 4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets i 50 ml etanol i 10 timer. Filtrering og inndampning og kromato-grafisk rensning ga en gummi (1,10 g) som ble oppløst i 2N salt syre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Basisk-<g>jøring av vannfasen og ekstraksjon med etylacetat ga et rå-ester som ble anvendt som sådan i eksempel 9.

Beskrivelse 8

7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 3- karbetoksypropyl-amino)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol

0,48 g 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]-pyran (fremstillingen av dette er beskrevet i eksempel 3 i britisk patentskrift nr. 1 548 221), 0,34 g etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,08 g natriumhydroksyd-pellets ble kokt under tilbakeløp i 50 ml etanol i 12 timer. Filtrering og inndampning og kromatografi på en kromatotron (2 mm silikagel HF254'gradient-eluering med pentan/etylacetat) ga gjenvunnet epoksyd

(0,20 g) og trans-4-(3-karbetoksypropylamino)-7-nitro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,21 g) i form av en gummi,

som ble benyttet som sådan i eksempel 10.

Beskrivelse 9

6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 3- brom- 4- hydroksy- 2H-benzo[ b] pyran

Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremstillingen

av 3-brom-4-hydroksy-forbindelsen fra beskrivelse 1, og man fikk rått, krystallinsk fast stoff.

NMR (CDC13): 6 1,35 (3H, s),

1,53 (3H, s),

3,22 (1H, m),

4,00 (1H, d, J=9Hz),

4,77 (1H, d, J=9Hz),

6,51 (1H, d, J=8Hz),

7,03 (1H, q, J=8,2 Hz),

7,30 (1H, smal m).

Beskrivelse 10

6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran

Det rå, krystallinske fast stoff (10,27 g) fra beskrivelse 9

ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd og behandlet med natriumhydrid (1,06 g, 80 % dispersjon på olje) i løpet av en time.

Det resulterende materiale ble anvendt som sådant umiddelbart

i eksempel 12.

Eksempel 1

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo-[ b]- pyran- 3- ol (El)

0,50 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran, oppnådd i henhold til beskrivelse 1, 1,25 g 4-amino-smørsyre oq 1,00 g natriumbikarbonat ble kokt under tilbakeløp 3 3 i 15 cm etanol og 2,5 cm destillert vann i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet, og inndampningsresten ble kromatografert på 25 g Kieselgel 60. Eluering med MeOH-kloroform (1:3) ga 132 mg av det mest polare produkt. Dette ble kokt under tilbakeløp i 10 cm^ toluen i 2 timer, avkjølt og løsnings-midlet fordampet. Resten ble kromatografert på 5 g Kieselgel 60 og eluert med MeOH-kloroform (1:3) slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff (90 rna), smp. 230-231°. IR (KBr-skive): 3260, 2220, 1651 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 1,28 (3H); 1,55 (3H); 2,11 (2H, m); 2 , 57 (2H, m) ;

3,22 (3H, 1 utbyttbar H, bred m) ;

3,64 (1H, d, J=10);

5,26 (1H, d, J=10);

6,87 (1H, d, J=9);

7,24 (1H, smal m);

7,45 (1H, q, J=9, 2);

Analyse beregnet for<C>16<H>18<N>2°3<:>C'67'12;H, 6,34; N, 9,78 %. Funnet C, 66,83; H, 6,17; N, 9,50 %.

Eksempel 2

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo-[ b]- pyran- 3- ol av formel ( El)

1,00 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran oppnådd som angitt i beskrivelse 1, 0,84 g etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid, 50 ml etanol og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets ble omrørt ved romtemperatur i 8 dager, deretter ved 4 0°

i 3 timer. Etter avkjøling og inndampning ble inndampningsresten tatt opp i etylacetat og filtrert. Inndampning av fil-tratet ga en gummi (1,46 g) som ble kromatografert ved anvendelse av en kromatotron (2 mm silikagel ^ 254 plate; 2 kjøringer; løsningsmiddelstrømningshastighet 6 ml/min.). Eluering med 2 % metanol/kloroform-blanding ga start-epoksyd (0,23 g) fulgt av en mer polar ester-fraksjon (0,64 g), og en blanding (0,15 g) som ved videre kromatografi under identiske betingelser ga 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol som hadde identisk NMR-spektrum med det som ble oppnådd i eksempel 1.

En porsjon av ester-fraksjonen (150 mg) ble oppløst i eter

som inneholdt litt etanol, og behandlet med vannfri etanolisk HCl. Utfellingsproduktet ble oppsamlet og triturert med eter

slik at man fikk trans-4-(3-karbetoksy-propylamino)-6-cyano-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol-hydroklorid (138 mg) med smp. 198-200°.

NMR (CD3OD): 1,23 (s, 3H) overlappet med;

1,26 (t, J=8, 8 3H);

1,58 (s, 3H);

2,19 (m, 2H);

2,53 (m, 2H);

2,85-3,45 (irregulær m, 2H);

4,02 (d, J=10, 1H) overlappet med

4,16 (q, J=8, 8, 8 2H) og

3,75-4,65 (m, 3H, utbyttbar);

4,53 (3,J=10, 1H);

7,00 (d, J=9, 1H);

7,60 (q, 3=9, 2, 1H);

8,15 (d, J=2, 1H);

Analyse beregnet for ci8H25N2°4: c>58,61; H, 6,83;

N, 7,59 %.

Funnet: C, 58,55; H, 6,80; N, 7,29 %.

Resten av ester-fraksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp

i 50 ml xylen i 7,25 timer. Løsningen ble avkjølt og filtrering ga 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (425 mg) i form av krystaller med smp.

226° som hadde identisk NMR-spektrum og t.1.c.-karakteristika som forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 3

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)

0,76 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(l-keto-4-klorobutylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oppnådd som angitt i beskrivelse 3, i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en suspensjon av 0,15 g natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran,

og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 3 timer. Tilsetning av vann og ekstraksjon med etylacetat ga 540 mg av tittelforbindelsen som hadde identisk NMR-spektrum og tlc-karakteristika med forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 4

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)

En løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-3-brom-4-hydroksy-2H-benzo[b]pyran (4g, 14,2 mM) i 20 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt, og natriumhdyrid (60 % dispersjon i olje, 0,6 g,

15 mM) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 1 time og førte til en løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran. 2-pyrrolidon (1,8 g, 21 mM) og ytterligere natriumhydrid (0,8 g, 21 mM) ble innført og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. 4 0 ml vann ble lang-somt tilsatt til blandingen for å fremkalle krystallisering av produktet, hvoretter det ble avkjølt i is og filtrert under

sug. Krysta'llisering ut fra 20 ml etanol ga tittelf orbindelsen i form av et kremfarget fast stoff med 60 % utbytte. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga det rene produkt i form av nåler,

smp. 226,5-227,5°, med et NMR-spektrum og tlc-karakteristika som var identiske med verdiene for forbindelsen fra eksempel 1.

Eksempel 5

6- karbometoksy- 3, 4- dlhydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l-pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E5)

2,42 g 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilling av dette er beskrevet i eksempel 4 i britisk patentskrift nr. 1 511 187) og 0,88 g 2-pyrrolidon ble omrørt i 40 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,31 g, 81 % dispersjon i mineral-olje) ble tilsatt i løpet av 5 min. og reaksjonsblandingen om-rørt i ytterligere 6 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat/pentan ga 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol med smp. 190-192°.

NMR (CDCl3-løsning + 1 dråpe D20) :

6 1,30 (3H, s)

1,55 (3H, s)

1,75-2,30 (2H, m)

2,60 (2H, irregulær t, J=8Hz)

2,80-3,40 (2H, m)

3,74 (1H, d, J=10Hz)

3.87 (3H, s)

5,33 (1H, d, J=10Hz)

6,86 (1H, d, J=8Hz)

7,67 (1H, smal m)

7.88 (1H, q, J=8, 2Hz)

Eksempel 6

6- karbometoksy- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-(2-okso-l-piperidinyl)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E6)

På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol fremstilt som krystaller med smp. 249-250° ut fra etylacetat.

NMR (CDCl3-løsning + 1 dråpe D20) :

6 1,27 (3H, s)

1,52 (3H, s)

1,65-2,05 (4H, m)

2,60 (2H, irregulær t, J=7Hz)

2,85-3,15 (2H, m)

3,77 (1H, d, J=10Hz)

3,88 (3H, s)

5,94 (1H, d, J=10Hz)

6.86 (1H, d, J=8Hz)

7,71 (1H, smal m)

7.87 (1H, q, J=8, 2Hz)

Eksempel 7

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo [ b] p. yran- 3- ol ( E7)

På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, med under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, og med 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran istedenfor den tilsvarende 6-karbometoksy-forbindelse, ble 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl) - 2H-benzo[b]pyran-3-ol fremstilt, som krystaller med smp. 155°

ut fra etylacetat.

IR (KBr-skive) 3480, 2212, 1612 cm<-1>;

NMR (CDCl3~løsning) : 6 1,25 (3H, s)

1,50 (3H, s)

1,63-2,10 (4H, m)

2,36-2,76 (2H, m)

3,72 (1H, d,.J=10Hz)

3,90-4,20 (1H, utbyttbar, m)

5,72 (1H, d, J=10Hz)

6,76 (1H, d, J=8Hz)

7,17 (1H, m, smal)

7,42 (1H, q, J=8, 2Hz).

Eksempel 8

5 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, oppnådd i henhold til beskrivelse 5," oppløst i 1 ml metanol/vann, ble behandlet med overskudd av natrium-perjodat under omrøring i 15 timer ved romtemperatur. Fordampning av løsningsmidler og ekstraksjon med etylacetat ga materiale med identiske tynnsjikt-karakteristika ved påføring på silikagel-plater, utviklet i enten kloroform/- metanol (15:1) eller heptan/etylacetat/trietylamin og IR-spektrum til forbindelsen fra eksempel 1. Eksempel 9 6- nitro- 3, 4- dlhydro- 2- metyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E9)

Rå-esteren (0,27 g) fra beskrivelse 7 ble oppvarmet under tilbakeløp i en atmosfære av nitrogen i 72 timer. Fordampning av løsningsmiddel og triturering med etanol og rekrystallisering ut fra etylacetat ga 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol i form av et blekgult fast stoff (104 mg) med smp. 238-242°.

IR (KBr-skive) 1650 cm"<1>;

NMR (DMSOdg) : 5 1,47 (3H, d, J=7Hz)

1,80-2,23 (2H, m)

2,23-4,00 (5H, serie av m)

4,25 (1H, q, J=10, 7Hz)

5,14 (1H, d, J=10Hz)

7,02 (1H, d, J=9Hz)

7,68 (1H, smal m)

8,06 (1H, q, J=3Hz).

Eksempel 10

7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( ElO)

Gummien fra beskrivelse 8 ble oppvarmet under tilbakeløp

i 30 ml xylen under nitrogen i 3 dager. Fordampning av løsningsmiddel ga en kompleks blanding som ble renset på en kromatotron (betingelser som angitt i beskrivelse 8) slik at man fikk 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,04 g) etter rekrystallisering ut fra etylacetat, smp. 211-211,5°C.

NMR (CDC13): 8 1,30 (3H, s)

1,55 (3H, s) 1,80-3,60 (6H, serie av m)

3,80 (1H, d, J=10Hz)

5,30 (1H, d, J=10Hz)

7,00-7,85 (3H, m).

Eksempel 11

6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- yl- acetat ( Ell)

0,5 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol , 10 ml eddiksyreanhydrid og 0,2 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet ned på is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann, deretter med NaHCO^-løsning og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning og kromatografi av den resulterende gummi under anvendelse av en kromatotron (2mm silikagel HF-,-.; eluerin<? me<3 etylacetat) ga et fast stoff (0,35 g) som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/pentan, smp. 152-153°, som tittelforbindelsen.

IR (KBr-skive) 2225, 1745, 1695 cm"<1>;

NMR (CDC13): 6 1,35 (3H, s)

1,42 (3H, s)

2,10 (3H, s) overlappet med

1,80-3,40 (6H, m)

5,08 (1H, d, J=10Hz)

5,45 (1H, d, J=10Hz)

6,85 (1H, d, J=8Hz)

7,22 (1H, d, J=2Hz)

7,40 (1H, q, J=8, 2Hz).

Eksempel 12

6- klor- 3, 4- dlhydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E12)

4,5 g 2-pyrrolidon og 1,59 g natriumhydrid ble satt til materialet fra beskrivelse 10 og blandingen omrørt i 20 timer. Forsiktig tilsetning av vann og filtrering av det resulterende fast stoff, fulgt av to krystallisasjoner ut fra etylacetat,

ga tittelforbindelsen, smp. 202-203°.

Eksempel 13

6- acetyl- 3 , 4- dihydro- 2 , 2- dimetyl- trans-, 4- ( 2- okso- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E13)

0,33 g 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i henhold til britisk patent nr. 1 511 187) og 0,15 g 2-pyrrolidon ble om-rørt i 25 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,05 g, 80 %) ble tilsatt i løpet av 2 min. og

reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 22 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (0,04 g) med smp. 218-219°.

NMR (CDC13): 6 1,32 (3H, s)

1,55 (3H, s)

1,85-2,25 (2H, m)

2,55 (3H, s) overlappet med 2,45-2,75 (2H, m)

2,80-3,45 (3H, m)

3,75 (1H, d, J=10Hz)

5,36 (1H, d, J=10Hz)

6,96 (1H, d, J=8Hz)

7,63 (1H, smal m)

7,83 (1H, q, J=8, 2Hz).

Eksempel 14

6- acetyl- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E14)

På lignende måte som beskrevet i eksempel 13, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble tittelforbindelsen fremstilt.

NMR (CDC13): 5 1,29 (3H, s)

1,53 (3H, s).

1,65-2,20 (4H, m)

2,53 (3H, s) overlappet med

2,40-2,75 (2H, m)

2,85-3,20 (2H, m)

3,78 (1H, d, J=10Hz) overlappet med 3,50-4,00 (1H, m)

5,94 (1H, d, J=10Hz)

6,88 (1H, d, J=8Hz)

7,66 (1H, smal m)

7,80 (1H, q, J=8, 2Hz).

Farmakologiske data

Systoliske blodtrykk-verdier ble registrert ved en modifika-sjon av tail-cuff-metoden som er beskrevet av I M Claxton, M G Palfreyman, R H Poyser, R L Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976). W+W BP recorder, modell 8005

ble anvendt for å vise slagene. Før alle målingene ble rotter anbrakt i oppvarmede omgivelser (33,5 -0,5°C) før overføring til et sikringsbur. Hver måling av blodtrykk var middel av minst 6 avlesninger. Spontant hypertensive rotter (alder 12-18 uker) med systolisk blodtrykk 170 mmHg ble ansett hypertensive.

Forbindelser fra de andre eksempler ble også testet og funnet også å være aktive..

Toksisitet ■

Ingen toksiske effekter ble observert i ovennevnte test.

Claims

1. Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser åv formel (I):

hvor: én av R^og R2er hydrogen og den annen er valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro, cyano, klor, trifluormetyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksysulfinyl, alkoksy-sulf onyl, alkylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino eller aminosulf inyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl{ idet amino-andelen eventuelt er substituert med en eller to alkylqrupper, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoksysulfinylamino eller alkoksysulfonylamino, eller etylenyl som er endestående substituert med alkylkarbonyl, nitro eller cyano eller -C(alkyl)NOH eller -C(alkyl)NNH2, idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper har 1-6 karbonatomer; én av R3og R4er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R, og R^er sammen med karbonatomet som de er knyttet til, spiroalkyl med 3-6 karbonatomer; Rcer hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller acyl med 1-8 karbonatomer; og n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR5~gruppen,karakterisert vedat det er en forbindelse av følgende formel:

hvor én av og R^" er hydrogen eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, og den annen er én av klassen av substituenter som definert ovenfor for den annen av ^ eller R2, eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til disse, R3, R4 og R5er som<a>n<gi>tt ovenfor, én av A og B er CO og den annen er (CH2 .Jn+2 hvor n er som definert ovenfor, og L er en uttredende gruppe, idet den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen.

2. Mellomprodukt som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er forbindelsen 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(l-keto-4-klorbutylamino)-2H-benzo[b]Pyran-3-ol.

3. Mellomprodukt som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er forbindelsen 6-nitro-3,4-dihydro-2- metyl-trans-4-(etoksykarbonylpropylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.

4. Mellomprodukt som angitt i krav 1,karakterisert vedat det er forbindelsen 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(3-karbetoksyproPylamino)-2H-benzo[b]pyran-3- ol.