NO834134L - Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet - Google Patents

Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Info

Publication number
NO834134L
NO834134L NO834134A NO834134A NO834134L NO 834134 L NO834134 L NO 834134L NO 834134 A NO834134 A NO 834134A NO 834134 A NO834134 A NO 834134A NO 834134 L NO834134 L NO 834134L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
formula
trans
Prior art date
Application number
NO834134A
Other languages
English (en)
Inventor
John Morris Evans
Robin Edwin Buckingham
Kenneth Willcocks
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO834134L publication Critical patent/NO834134L/no
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører*nye benzopyraner med farmakologisk aktivitet, jf-p-er.igangsi. iri Ler — o ^/mellonprodukter f or anvendelse )
(ved^fremstillingavrf£&?&i-tarnrcréTøytiskc preparater og doroc
US-patentskrift nr. 4 110 347 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet og har formel (A'):
og syreaddisjonssalter derav, hvor R cler et hydrogenatom eller en C^_g-hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl- eller C^g-alkoksylgruppe; R^er et hydrogenatom eller en C^_g-alkylgruppe, eller NR R^ er en 3-8-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper; R er et hydroaen- eller haloaenatom eller C, ,-c " - 1—b alkyl, C2_g-alkenyl, C1_6~alkoksy, C2_g-alkenoksyl, C^g-alkyl-tio, hydroksyl, amino, C1_g-alkylamino, C1_6~dialkylamino, nitro, trifluormetyl, C2_7-acylamino, C-^g-alkoksysulf onylamino, karboksyl, nitril eller AORq, ASRg, AS02Rg, ANHRg, ANR^COR^, ANRgS02Rheller ANRgC02R^hvor A er en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, Rg er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R^er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og R^er et hydrogen- eller halogenatom eller metyl eller metoksy, eller Rcdanner sammen med Rd et -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2~eller -CH2-CH2-CH2-CO-system; Rg er et hydrogenatom eller en g-alkyl- eller fenylgruppe; og R^ er et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl- eller fenyl<g>ruppe.
US-patent nr. 4 251 532 beskriver forbindelser som har nyttig anti-hypertensiv aktivitet, som har formel (B'):
hvor R. er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkoksylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller med en acyloksygruppe med opp til 4 karbonatomer, og Rj er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eller R^ er knyttet til R. slik at sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner de en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med metyl; Y er en gruppe COR^, ^ 2^ k' SORR, S02Rk, SOORk, S02ORk, CH(OH)Rk, C(Rk)=NOH, C(Rk)=NNH2,
C0NHo, CONR,R , SONR, R eller SO-.NR, R hvor R, oa R, hver,
2' lm lm 21m k - 1
uavhengig av hverandre, er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer eller en slik gruppe som er inert substituert med et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkoksylgruppe med 1-4 karbonatomer eller med en acyloksygruppe med opp til 4 karbonatomer eller med 3 fluoratomer knyttet til det samme karbonatom, og R^er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer; og salter derav og O-acylderivater derav, hvor O-acylandelen inneholder opp til 18 karbonatomer.
Europeisk patentsøknad nr. 9912 beskriver anti-hypertensive forbindelser av formel (C):
hvor pyrrolidino- og OR -andelene er trans oa hvor R er et
n n hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyl-gruppe med 1-8 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Europeisk patentsøknad nr. 28449 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, idet disse forbindelser har formel (D'):
Rq er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rp er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rg er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rg er lavere alkyl eller en substituert alkylgruppe;
eller R^og Rg er sammenføyet slik at sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner de en 5-, 6- eller 7-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen- eller svovel-atom;
Rfc er en elektron-uttre£&ende gruppe;
R^er en elektron-donerende gruppe; og NRr^s~°9
OR -andelene er trans.
q
Europeisk patentsøknad nr. 28064 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, og disse forbindelser har formel (E<1>):
og salter og pro-droger for disse, hvor:
R_ R R-, R_ og R er som definert for formel (D<1>), oa R er en elektron-donerende gruppe, oa R w er en elektron-uttrekkende gruppe; og NR- R - og OR -andelene er trans.
Det er nå funnet at en ytterligere klasse av benzopyraner har blodtrykksenkende aktivitet. Slike forbindelser erkarakterisert vednærvær av en oksogruppe i den nitrogenholdige ring som substituerer benzopyranet 4-posisjon.
fttvvllu"tllvKrtjljt i iig^r—f»pp£-L nnp1 gpry en forbindelse av formel (I):
hvor:
én av R, og R2er hydrogen og den annen er valgt fra
klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro, cyano, klor, tifluormetyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkoksysulfinyl, alkoksysulfonyl, alkylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino eller aminosulfinyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl, idet aminoandelen eventuelt er substituert med en eller to alkylgrupper, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoksysulfonylamino eller alkoksy-sulf onylamino eller etylenyl endestående substituert med alkylkarbonyl, nitro eller cyano, eller -C(alkyl)NOH eller -C(alkyl)-NNH.,, idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper har 1-6 karbonatomer;
én av R^ og R^er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer, og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R^
og R^er sammen med karbonatomet som de er knyttet til, spiroalkyl som har 3-6 karbonatomer;
Ri- er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller acyl med
1-8 karbonatomer; og
n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR^-gruppen.
Den annen av R-^og R2, når en av dem er hydrogen, er fortrinnsvis valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro eller cyano.
Alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper
er, med hensyn til den annen av R^og R2, fortrinnsvis metyl eller etyl.
R^og R^er fortrinnsvis begge alkyl med 1-4 karbonatomer. Spesielt er de begge metyl eller etyl, fortrinnsvis begge metyl.
Når R^er alkyl, inkluderer foretrukne eksempler på denne metyl, etyl og n-propyl, hvorav metyl er mest foretrukket. Når
Rj. er acyl, er en foretrukken klasse usubstituert karboksylisk acyl, for eksempel alifatisk acyl eller benzoyl. Imidlertid er Rc- fortrinnsvis hydrogen.
Innen formel (I) er en undergruppe av foretrukne forbindelser av formel (II):
hvor én av R^og R2 er hydrogen og den annen er valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro eller cyano, idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper er metyl eller etyl, og n er 1 eller 2.
Forbindelser av formel (II), hvor én av R^og R2er hydrogen og den annen er nitro eller cyano, foretrekkes sterkt. Videre foretrekkes forbindelser av formel (II), hvor R2er hydrogen ogR^er en av de substituenter som er definert tidligere. Følge-lig er de mest foretrukne forbindelser de hvor R^er nitro eller cyano og R2er hydrogen.
Forbindelsene av formel (I) og (II) dekker begge en piperidon-substituent (når n=2) og en pyrrolidon-substituent (når n=l).
Det foretrekkes at forbindelsene av formel (I) og (II) er ialt vesentlig ren form.
Oppfinnelsen strekker sag til forbindelsene av formlene
(I) og (II) i alle til f ell ejr hvor de er fremstilt syntetisk.
Forbindelsene av formlene (I) og (II) har asymmetriske sentre og eksisterer derfor i optisk aktive former. Oppfinnelsen strekker seg"til alle slike former individuelt og til blandinger av dem.
jOpfif-innolsen tilveiebringer -og-så/ ^n fremganasmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)/—s-©»^ omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (III) eller, når R<- er H, et metallsalt derav:
hvor én av R-^'og R2~er hydrogen eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen og den annen er én av klassen av substituenter som er definert tidligere for den annen av R^ og R2eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til disse,
R^ til R,- og n er som definert tidligere, L, er en uttredende gruppe; og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen; i det tilfelle at én av R^'og R2"er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; i det tilfellet at en annen av R^"og R2"
er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av den klasse av substituenter som er definert tidligere, for den annen av R^
og R2fomdannes gruppen eller atomet til én av den klasse av substituenter som er definert; og, i tilfelle av at R^er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.
Den uttredende gruppe L, er en gruppe som er forskyvbar av en sekundær-amino-nukleofil. Foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer hydroksy og, spesielt, C^_^-alkoksy, for eksempel etoksy.
Cykliseringen utføres normalt ved oppvarmning av forbindelsen
av formel (III) under tilbakeløpskjøling i et inert løsnings-middel, for eksempel xylen eller toluen.
Når et metallsalt av formel (III) anvendes, foretrekkes natriumsaltet. Imidlertid foretrekkes det enda mer å ikke an-
vende et metallsalt i det hele tatt, spesielt da eventuelle eliminerings-sidereaksjoner derved unngås.
Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til én av klassen av substituenter som er definert tidligere, for den annen av R^og R2, når en av dem er hydrogen, er generelt kjent. Eksempelvis foretrekkes det, ved utførelse av reaksjonen, å
beskytte eventuelle usubstituerte endestående amino-andeler,
slik som når den annen av R-^og R2er aminosulf inyl, amino-
sulfonyl eller aminokarbonyl, med et beskyttelsesmiddel. Eksempler på beskyttelsesmidler inkluderer acylgrupper, for eksempel acetyl. Beskyttelse av den usubstituerte endestående aminoandel utføres ved å omsette en forbindelse av formel (III), hvor én av R^"o<g>R2~er hydrogen og den annen er aminosulfonyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl, med for eksempel en acyl-klorid. Fjerning av det acylbeskyttende middel utføres ved base-hydrolyse etter cykliseringsreaksjonen.
Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til en av klassene av substituenter som er definert tidligere, for den annen R-^og R2, når én av dem er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, er likeledes generelt kjent. Eksempelvis kan et hydrogenatom erstattes med en nitrogruppe
ved på kjent måte å nitrere en forbindelse av formel (III),
hvor én av R^"og R2' er hydrogen og den annen er acetamido, fulgt av hydrolyse av forbindelsen, omdannelse av det resulterende amin til et diazoniumsalt, og endelig spaltning av det, hvilket etterlater en forbindelse av formel (I), hvor én av R-^ og R2er hydrogen og den annen er nitro.
Det foretrekkes imidlertid at eventuelle omdannelser ut-føres i et tidligere trinn, som omtalt idet følgende.
Fortrinnsvis er alkyleringsmidlet et alkyljodid, idet reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, for eksempel toluen,
i nærvær av en base, for eksempel kalium-t-butoksyd.
Fortrinnsvis er acyleringsmidlet en karboksylsyre eller et derivat derav, for eksempel et anhydrid, idet reaksjonen utføres i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel i nærvær av et kondensa-sjons-fremkallende middel, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelser av formel (III) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (IV): hvor R-L'og R2'og R3 og R4er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (V):
hvor n og er som definert tidligere.
Reaksjonen utføres normalt i et løsningsmiddel ved lav, middels eller høy temperatur. Løsningsmidlet kan være en alkohol, for eksempel metanol eller etanol.
Når L, er hydroksy, skrider reaksjonen godt frem hvis den utføres i tilbakeløpende etanol i nærvær av vandig natrium-karbonat. Når L. er C^_^-alkoksy, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av natriumhydroksyd i etanol.
Under noen betingelser cykliseres forbindelsen av formel (III) spontant slik at det dannes en forbindelse av formel (I).
Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles, fortrinnsvis in situ, ved å omsette en forbindelse av formel (VI):
hvor R^'og R2'og R^ og R^ er som definert tidligere, og hvor hydroksygruppen er trans til bromatomet, med en base, for eksempel kaliumhydroksyd, i eter eller vandig dioksan.
Alternativt kan forbindelser av formel (III) fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (VII):
hvor R-l", r2'.'R3og R4er som definert tidligere, og aminogruppen er trans til hydroksygruppen, med en forbindelse av formel
(VIII):
hvor n og er som definert tidligere og L2er en uttredende gruppe.
Den uttredende gruppe, L2, er en gruppe som kan forskyves av en primær-amino-nukleofil. Foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer halogen, for eksempel klor og brom.
Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles ved en reaksjon mellom en forbindelse av formel (IV) og etanolisk ammonium-hydroksyd-løsning. Alternativt kan de fremstilles ved reduksjon med sink og saltsyre av en forbindelse av formel (IX):
hvor R^', R^''R3°9R4er som definert tidligere, og hvor azidgruppen er trans til hydroksygruppen.
Forbindelser av formel (IX) kan på sin side fremstilles
ut fra en forbindelse av formel (IV) ved omsetning med natrium-azid i nærvær av borsyre i for eksempel dimetylformamid.
|Oppfinnelsen tilveiebringe^ en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)|—se»| omfatter å oksydere en forbindelse av formel (X), eller, når R5 er H, et metallsalt
derav:
hvor R^'/^ 2'' R3til R5°9n er som definert tidligere,og hvor den nitrogenholdige ring er trans til OR^-gruppen; idet tilfelle hvor én av R^~ og.Rj' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; idet tilfelle hvor den annen av R^~ og R^' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassene av substituenter som er definert tidligere for den annen av R^og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av klassene av substituenter som definert; og, idet tilfelle hvor R^er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkylerings-
middel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.
Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som vandig metanol med et metall-perjodat, for eksempel kalium-perjodat.
Forbindelser av formel (X) kan fremstilles ved cyklisering, i nærvær av en syre, av en forbindelse av formel (XI):
hvor R-l"» R2'' R3 til R5°9n
er som tidligere definert, R&er metyl eller etyl, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR^-gruppen.
Forbindelser av formel (XI) kan på sin side fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (IV) med en forbindelse av formel (XII):
hvor n og R^er som tidligere definert.
[Oppfinnolson tilvciebringeif ^n ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)j;— SBmJ omfatter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel
(XIII):
hvor n er som definert tidligere; i det tilfelle hvor én av av R^~ og R" 2' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; i det tilfelle hvor den annen av R^~ og R2' er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassen av substituenter som definert tidligere for den annen av R^og R2, omdannes gruppen eller atomet til én av klassen av substituenter som definert; og, i det tilfelle hvor Rj- er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelsen av formel (IV) kan fremstilles in situ ut
fra den tilsvarende forbindelse av formel (VI). Under slike omstendigheter er det fordelaktig å ikke tilsette laktamet av formel (XIII) før tilstrekkelig tid er gått til at epoksydet av formel (IV) er produsert.
|5pfif-4nnclacn tilveiebringe^ ^nda en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)}—somj omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (XIV):
hvor R-^r R2''' R3 til R5°9n er som definert tidligere og
er en uttredende gruppe, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR,--gruppen; i det tilfelle hvor én av R^' og R2~ er en gruppe eller et atom som omdannes til hydrogen, omdannes gruppen eller atomet til hydrogen; i det tilfelle hvor den annen av R^~ og R2" er en gruppe eller et atom som kan omdannes til én av klassene av substituenter som definert tidligere for den annen av R^ og R-,, omdannes gruppen eller atomet til én av klassen av substituenter som definert; og, i det tilfelle hvor R^er hydrogen i forbindelse av formel (I), eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et acyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.
Den uttredende gruppe er en gruppe som kan forskyves
av en sekundær-amino-nukleofil tilstøtende en karbonyl-funksjon. Et foretrukket eksempel er klor.
Cykliseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løs-ningsmiddel som dimctylformamid i nærvær av cn base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelser av formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel
(XV) :
hvor L- og n er som definert tidligere og L. er en uttredende gruppe; og eventuelt alkylering eller acylering med et alkyleringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et alkyleringsmiddel som har 1-8 karbonatomer.
Den uttredende gruppe, , er en gruppe som, når den er til-støtende en karbonylfunksjon, er forskyvbar av en primær-amino-nukleofil.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel, for eksempel kloroform eller metylenklorid, i nærvær av vandig base, for eksempel vandig natriumhydroksyd.
I reaksjonene med epoksydet av formel (IV) dannes spesifikt trans-isomeren.
Forbindelser av formel (VI) kan fremstilles i overens-stemmelse med kjente prosesser, for eksempel den prosess som er beskrevet i de forannevnte US-patentskrifter og europeiske patentsøknader. Skjematisk kan en slik prosess oppstilles som følger:
(a) Romtemperatur; NaOH/40 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd
i metanol; (b) Oppvarmes i o-diklorbenzen; (c) N-bromsuksinimid/dimetylsulfoksyd/vann;
(d) Brom i karbontetraklorid; og
(e) Aceton/vann.
Den ovenfor beskrevne prosess kan produsere blandinger av forbindelser under reaksjon (b) på grunn av de to seter som er tilgjengelige for ringdannelse. Det er derfor tilrådelig å fjerne hvilken som helst av den uønskede forbindelse ved for eksempel kromatografi, før reaksjon (c) eller (d).
Istedenfor å utføre overføringen av en gruppe eller et atom til hydrogen eller en gruppe eller et atom til én av klassene av substituenter som er definert for den annen av R^og R2etter cyklisering av en forbindelse av formel (III) eller (XIV), eller etter å oksydere en forbindelse av formel (X), eller etter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel (XIII), foretrekkes det sterkt at eventuelle slike overføringer utføres i et tidligere stadium, fortrinnsvis på det kromen som produseres etter reaksjon (b) ovenfor. Med andre ord foretrekkes det at for fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er R^~ og R2~ henholdsvis R^ og R2.
Som nevnt tidligere, eksisterer forbindelsene av formel (I)
i optisk aktive former, og fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen produserer blandinger av slike former. De individuelle isomerer kan separeres fra hverandre ved kromatografi under anvendelse av en chiral-fase. Alternativt ville en asymmetrisk syntese muliggjøre en vei til den individuelle form.
Det foretrekkes at forbindelsene av formel (I) isoleres i praktisk talt ren form.
Mellomproduktene av formel (III) , (IX), (X), (XI) og (XIV)
er nye og utgjør del av oppfinnelsen.
Som nevnt tidligere, har forbindelsene av formel (I), og spesielt de av formel (II), vist seg å ha blodtrykksenkende aktivitet. De er derfor potensielt nyttige som legemiddel ved behandling av hypertensjon.
epp-f-rrnrclsen—tilveiebringer videre—enf forbindelser av formel (I) og spesielt av formel (II) jfei^j anvende^ ved behandling av hypertensjon.
De følgende beskrivelser vedrører fremstilling av mellom-produkter, og de følgende eksempler vedrører fremstilling av en forbindelse av formel (I).
Beskrivelse 1
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl-3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b]- pyran
19,60 g 4-cyanofenol, 9,90 g natriumhydroksyd, 34,50 g av
40 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol og 25,50 g 3-metyl- 3-klorbutyn ble utrørt i 150 ml vann og 150 ml diklormetan i 5,5 dager ved romtemperatur. Etter separasjon av sjiktene ble vannsjiktet ekstrahert to ganger med kloroform, og den kombinerte organiske fase ble inndampet og etterlot en gummi som ble tatt opp i eter og vasket tre ganger med 10 % natriumhydroksyd-løsning og med vann før tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og løsningsmiddel ga en viskøs væske med absorp-sjoner i IR (film) ved 2100, 2220, 3290 cm"<1.>Denne væske
(20,91 g) ble oppvarmet i 40 ml o-diklorbenzen ved tilbakeløps-temperatur i 1,5 timer under nitrogen. Etter destillasjon av løsningsmidlet ble den fraksjon som kokte ved 110-114°/0,02 mmHg (16,57 g) oppsamlet, og denne dannet ved henstand et lavt-smeltende fast stoff som hadde en IR-absorpsjon ved 2230 cm 1.
(Se M. Harfenist og E. Thorn. J. Org. Chem., 841 (1972) som angir smp. 36-37°).
Ved å sette 31,90 g N-bromsuksinimid til dette 6-cyanokromen (16,50 g) oppløst i 150 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 3,24 ml vann, under kraftig'røring og avkjøling, fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon via etylacetat, fikk man en blanding som ble kokt i 300 ml aceton og 100 ml vann i 5 timer for å hydrolysere den lille mengde av 3,4-dibromid som var til stede. Inndampning av løsningsmidler ga 6-cyano-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol som hvite krystaller (24,37 g). En liten prøve hadde smp. 128-128,5° fra 60-80° petroleter, nmr (CDC13) 6 1,43 (3H), 1,62 (3H) , 7,48 (1H, utbyttbar), 4,07 (1H, d, J=9) , 4,87 (1H, d, J=9), 6,80 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,78 (1H, d, J=2). Analyse beregnet for C12H12N02Br: C, 51,07; H,
4,26; N, 4,96; Br, 28,37. Funnet: C, 50,95; H, 4,38; N,
5,03; Br, 28,39 %.
Bromhydrinet (24,30 g) ble omrørt med 5,00 g natriumhydroksyd-pellets i 250 ml vann og 200 ml dioksan i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under høyt vakuum og resten tatt opp i eter og vasket med vann og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og løsningsmiddel ga rått 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (16,20 g) som en gummi, som hadde absorpsjon ved 2230 cm<pl>i IR og Nmr (CC14) 6 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 og 3,80 (hver 1H, d, J=4), 6,77 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,58 (1H, d, J=2).
Beskrivelse 2
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4- amino- 2H- benzo[ b] pyran-
3- ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omrøring av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran i etanolisk ammoniumhydroksyd-løsning ved romtemperatur inntil tynnsjikt-kromatografi viste forbruk av utgangs-epoksydet.
Beskrivelse 3
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( l- keto- 4- klorbutylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
Aminokromanolet (1,40 g), oppnådd i henhold til beskrivelse
2, ble omrørt i 20 ml kloroform og 10 ml vann som inneholdt natriumhydroksyd-pellets (0,26 g) ved romtemperatur. 0,72 ml 4- klorbutyrylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 0,5 time. Separasjon av sjiktene og vasking av det organiske sjikt med vann, deretter saltvann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordampning ga tittelforbindelsen i form av et blekgult fast stoff.
Beskrivelse 4
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 4, 4- dietoksybutylamino)-2H- benzo[ b] pyran
200 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]-pyran-3-ol og 200 rog 4-arunobutyraldehyd-dietylacetal ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer, og en klar, gul løsning dannet seg i dette tidsrom. Etter avkjøling, fortynning med eter og vasking suksessivt med vann og saltvann, tørking over natriumsulfat og fordampning, ble aminoacetalet oppnådd i form av en blekgul olje (291 mg).
Beskrivelse 5
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- hydroksy- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
Det oljeaktige acetal, oppnådd i beskrivelse 4, ble oppløst i
2 ml dioksan og behandlet med 1 ml av 2,5M HC1. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og nøytralisert med natriumkarbonat-løsning.
De to faser ble separert, vannsjiktet ekstrahert videre med
eter og de kombinerte ekstrakter vasket med vann og saltvann og
tørket over natriumsulfat. Den organiske fase ble filtrert og påført på Kieselgel 60 (10 g) og fortynnet med etylacetat-heptan/trietylamin (10:20:2). Tre fraksjoner ble oppnådd (ialt 128mg) som inneholdt tittelforbindelsen. TLC (silikagel; etylacetat-heptan/trietylamin (10:20:2) viste nærvær av varierende mengder av de to posisjonelle isomerer i hver fraksjon.
IR (KBr-skive) 3450, 2230 cm"<1>for alle tre fraksjoner.
Massespektrum (isobutan og ammonium CI.) viste m/z
271 (MH<+->H20) for alle tre fraksjoner.
Beskrivelse 6
6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran
49,3 g p-nitrofenol, 39,0 g 3-bromobut-l-yn, 66 g kalium-karbonat og 3,1 g kaliumjodid ble oppvarmet og omrørt under nitrogen i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet og inndampningsresten tatt opp i eter og vasket med 10 % natriumhydroksyd-løsning før tørking over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning ga fenoksybutynet som en gul olje
(39,03 g) . Dette rå fenoksybutyn (30 g) ble oppvarmet i 1 liter o-diklorbenzen i 24 timer under nitrogen. Fjerning av løsnings-middel, samt rekrystallisering fra 60-80° petroleter ga 2-metyl-6-nitrokromen i form av et oljeaktig fast stoff. Nitro-kromenet (6,10 g) ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 1,12 ml vann og ble behandlet med 11,40 a N-bromsuksinimid i en porsjon under kraftig røring. Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen hellet ned i 500 ml vann og ekstrahert med etylacetat slik at man fikk bromhydrinet (7,4 g) i form av et klebrig fast stoff. Rekrystallisering ut fra etylacetat/petroleter ga en prøve med smp. 159°. Bromhydrinet (2,27 g) ble omrørt med 2,2 g kaliumhydroksyd-pellets i 500 ml eter i 48 timer. Filtrering ga 3,4-epoksy-2-metylkromanet i form av et gult, krystallinsk fast stoff (1,05 g).
Beskrivelse 7
6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- trans- 4-( etoksykarbonylpropylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
Epoksydet fra beskrivelse 6 (1,03 g) ble kokt med 0,84 g 4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets i 50 ml etanol i 10 timer. Filtrering og inndampning og kromato-grafisk rensning ga en gummi (1,10 g) som ble oppløst i 2N salt syre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Basisk-gjøring av vannfasen og ekstraksjon med etylacetat ga et rå-ester som ble anvendt som sådan i eksempel 9.
Beskrivelse 8
7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 3- karbetoksypropyl-amino)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
0,48 g 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]-pyran (fremstillingen av dette er beskrevet i eksempel 3 i britisk patentskrift nr. 1 548 221), 0,34 g etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,08 g natriumhydroksyd-pellets ble kokt under tilbakeløp i 50 ml etanol i 12 timer. Filtrering og inndampning og kromatografi på en kromatotron (2 mm silikagel ^25^'gradient-eluering med pentan/etylacetat) ga gjenvunnet epoksyd (0,20 g) og trans-4-(3-karbetoksypropylamino)-7-nitro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,21 g) i form av en gummi,
som ble benyttet som sådan i eksempel 10.
Beskrivelse 9
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 3- brom- 4- hydroksy- 2H-benzo[ b] pyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremstillingen
av 3-brom-4-hydroksy-forbindelsen fra beskrivelse 1, og man fikk rått, krystallinsk fast stoff.
NMR (CDC13): 6 1,35 (3H, s),
1,53 (3H, s), 3 , 22 (1H, m) ,
4,00 (1H, d, J=9Hz),
4,77 (1H, d, J=9Hz),
6,51 (1H, d, J=8Hz),
7,03 (1H, q, J=8,2 Hz),
7,30 (1H, smal m).
Beskrivelse 10
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran
Det rå, krystallinske fast stoff (10,27 g) fra beskrivelse 9
ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd og behandlet med natriumhydrid (1,06 g, 80 % dispersjon på olje) i løpet av en time.
Det resulterende materiale ble anvendt som sådant umiddelbart
i eksempel 12.
Eksempel 1
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo-[ b]- pyran- 3- ol (El)
0,50 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran, oppnådd i henhold til beskrivelse 1, 1,25 g 4-amino-smørsyre og 1,00 g natriumbikarbonat ble kokt under tilbakeløp i 15 cm^ etanol og 2,5 cm^ destillert vann i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet, og inndampningsresten ble kromatografert på 25 g Kieselgel 60. Eluering med MeOH-kloroform (1:3) ga 132 mg av det mest polare produkt. Dette ble kokt under tilbakeløp i 10 cm 3toluen i 2 timer, avkjølt og løsnings-midlet fordampet. Resten ble kromatografert på 5 g Kieselgel 60 og eluert med MeOH-kloroform (1:3) slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff (90 mg), smp. 230-231°.
IR (KBr-skive): 3260, 2220, 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,28 (3H);
1,55 (3H);
2,11 (2H, m);
2,57 (2H, m);
3,22 (3H, 1 utbyttbar H, bred m);
3,64 (1H, d, J=i0);
5,26 (1H, d, J=10);
6,87 (1H, d, J=9);
7,24 (1H, smal m);
7,45 (1H, q, J=9, 2); .
Analyse beregnet for C16<H>18<N>2°3<:>C'67'125H, 6,34; N, 9,78 %. Funnet C, 66,83; H, 6,17; N, 9,50 %.
Eksempel 2
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- 1- pyrrolidinyl)-2H- benzo-[ b]- pyran- 3- ol av formel ( El)
1,00 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran oppnådd som angitt i beskrivelse 1, 0,84 g etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid, 50 ml etanol og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets ble omrørt ved romtemperatur i 8 dager, deretter ved 40°
i 3 timer. Etter avkjøling og inndampning ble inndampningsresten tatt opp i etylacetat og filtrert. Inndampning av fil-tratet ga en gummi (1,46 g) som ble kromatografert ved anvendelse av en kromatotron (2 mm silikagel ^ 254 plate; 2 kjøringer; løsningsmiddelstrømningshastighet 6 ml/min.). Eluering med 2 % metanol/kloroform-blanding ga start-epoksyd (0,23 g) fulgt av en mer polar ester-fraksjon (0,64 g), og en blanding (0,15 g) som ved videre kromatografi under identiske betingelser ga 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol som hadde identisk NMR-spektrum med det som ble oppnådd i eksempel 1.
En porsjon av ester-fraksjonen (150 mg) ble oppløst i eter
som inneholdt litt etanol, og behandlet med vannfri etanolisk HCl. Utfellingsproduktet ble oppsamlet og triturert med eter
slik at man fikk trans-4-(3-karbetoksy-propylamino)-6-cyano-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol-hydroklorid (138 mg) med smp. 198-200°.
NMR (CD3OD): 1,23 (s, 3H) overlappet med;
1,26 (t, J=8, 8 3H);
1,58 (s, 3H);
2,19 (m, 2H);
2,53 (m, 2H);
2,85-3,45 (irregulær m, 2H);
4,02 (d, J=10, 1H) overlappet med 4,16 (q, J=8, 8, 8 2H) og 3 ,75-4 , 65 (m, 3H, utbyttbar);
4,53 (3, J=10, 1H);
7,00 (d, J=9, 1H);
7,60 (q, J=9, 2, 1H);
8,15 (d, J=2, 1H);
Analyse beregnet for C18H25<N>2°4<:>C'58'61'H'6'83'
N, 7,59 %.
Funnet: C, 58,55; H, 6,80; N, 7,29 %.
Resten av ester-fraksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp
i 50 ml xylen i 7,25 timer. Løsningen ble avkjølt og filtrering ga 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (425 mg) i form av krystaller med smp.
226° som hadde identisk NMR-spektrum og t.1.c.-karakteristika som forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 3
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
0,76 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(l-keto-4-klorobutylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oppnådd som angitt i beskrivelse 3, i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en suspensjon av 0,15 g natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran,
og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 3 timer. Tilsetning av vann og ekstraksjon med etylacetat ga 540 mg av tittelforbindelsen som hadde identisk NMR-spektrum og tlc-karakteristika med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 4
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
En løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-3-brom-4-hydroksy-2H-benzo[b]pyran (4g, 14,2 mM) i 20 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt, og natriumhdyrid (60 % dispersjon i olje, 0,6 g,
15 mM) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 1 time og førte til en løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran. 2-pyrrolidon (1,8 g, 21 mM) og ytterligere natriumhydrid (0,8 g, 21 mM) ble innført og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. 40 ml vann ble lang-somt tilsatt til blandingen for å fremkalle krystallisering av produktet, hvoretter det ble avkjølt i is og filtrert under sug. Krysta'llisering ut fra 20 ml etanol ga tittelf orbindelsen i form av et kremfarget fast stoff med 60 % utbytte. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga det rene produkt i form av nåler, smp. 226,5-227,5°, med et NMR-spektrum og tlc-karakteristika som var identiske med verdiene for forbindelsen fra eksempel 1. Eksempel 5 6- karbometoksy- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l-pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ blpyran- 3- ol ( E5)
2,42 g 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilling av dette er beskrevet i eksempel 4 i britisk patentskrift nr. 1 511 187) og 0,88 g 2-pyrrolidon ble omrørt i 40 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,31 g, 81 % dispersjon i mineral-olje) ble tilsatt i løpet av 5 min. og reaksjonsblandingen om-rørt i ytterligere 6 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat/pentan ga 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol med smp. 190-192°.
NMR (CDCl3~løsning + 1 dråpe D20) :
6 1,30 (3H, s)
1,55 (3H, s)
1,75-2,30 (2H, m)
2,60 (2H, irregulær t, J=8Hz)
2,80-3,40 (2H, m)
3,74 (1H, d, J=10Hz)
3.87 (3H, s)
5,33 (1H, d, J=10Hz)
6,86 (1H, d, J=8Hz)
7,67 (1H, smal m)
7.88 (1H, q, J=8, 2Hz)
Eksempel 6
6- karbometoksy- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso^ l-piperidinyl)- 2H- benzo[ bjpyran- 3- ol ( E6)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol fremstilt som krystaller med smp. 249-250° ut fra etylacetat.
NMR (CDCl3-løsning + 1 dråpe D20) :
6 1,27 (3H, s)
1,52 (3H, s)
1,65-2,05 (4H, m)
2,60 (2H, irregulær t, J=7Hz)
2,85-3,15 (2H, m)
3,77 (1H, d, J=10Hz)
3,88 (3H, s)
5,94 (1H, d, J=10Hz)
6.86 (1H, d, J=8Hz)
7,71 (1H, smal m)
7.87 (1H, q, J=8, 2Hz)
Eksempel 7
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E7)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, med under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, og med 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran istedenfor den tilsvarende 6-karbometoksy-forbindelse, ble 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol fremstilt, som krystaller med smp. 155°
ut fra etylacetat.
IR (KBr-skive) 3480, 2212, 1612 cm<-1>;
NMR (CDCl3-løsning) : 6 1,25 (3H, s)
1,50 (3H, s)
1,63-2,10 (4H, m)
2,36-2,76 (2H, m)
3,72 (1H, d,,J=10Hz)
3,90-4,20 (1H, utbyttbar, m)
5,72 (1H, d, J=10Hz)
6,76 (1H, d, J=8Hz)
7,17 (1H, m, smal)
7,42 (1H, q, J=8, 2Hz).
Eksempel 8
6- cyano- 3 , 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
5 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, oppnådd i henhold til beskrivelse 5,"oppløst i 1 ml metanol/vann, ble behandlet med overskudd av natrium-perjodat under omrøring i 15 timer ved romtemperatur. Fordampning av løsningsmidler og ekstraksjon med etylacetat ga materiale med identiske tynnsjikt-karakteristika ved påføring på silikagel-plater, utviklet i enten kloroform/- metanol (15:1) eller heptan/etylacetat/trietylamin og IR-spektrum til forbindelsen fra eksempel 1. Eksempel 9 6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E9)
Rå-esteren (0,27 g) fra beskrivelse 7 ble oppvarmet under tilbakeløp i en atmosfære av nitrogen i 72 timer. Fordampning av løsningsmiddel og triturering med etanol og rekrystallisering ut fra etylacetat ga 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol i form av et blekgult fast stoff (104 mg) med smp. 238-242°.
IR (KBr-skive) 1650 cm"<1>;
NMR (DMSOd,) : 5 1,47 (3H, d, J=7Hz)
1,80-2,23 (2H, m)
2,23-4,00 (5H, serie av m)
4,25 (1H, q, J=10, 7Hz)
5,14 (1H, d, J=10Hz)
7,02 (1H, d, J=9Hz)
7,68 (1H, smal m)
8,06 (1H, q, J=3Hz).
Eksempel 10
7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E10)
Gummien fra beskrivelse 8 ble oppvarmet under tilbakeløp
i 30 ml xylen under nitrogen i 3 dager. Fordampning av løsningsmiddel ga en kompleks blanding som ble renset på en kromatotron (betingelser som angitt i beskrivelse 8) slik at man fikk 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,04 g) etter rekrystallisering ut fra etylacetat, smp. 211-211,5°C.
NMR (CDC13): 6 1,30 (3H, s)
1,55 (3H, s) 1,80-3,60 (6H, serie av m)
3,80 (1H, d, J=10Hz)
5,30 (1H, d, J=10Hz)
7,00-7,85 (3H, m).
Eksempel 11
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- yl- acetat ( Ell)
0,5 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol , 10 ml eddiksyreanhydrid og 0,2 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet ned på is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann, deretter med NaHCO^-løsning og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning og kromatografi av den resulterende gummi under anvendelse av en kromatotron (2mm silikagel ^ 234' eluering med etylacetat) ga et fast stoff (0,35 g) som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/pentan, smp. 152-153°, som tittelforbindelsen.
IR (KBr-skive) 2225, 1745, 1695 cm"<1>;
NMR (CDC13): 6 1,35 (3H, s)
1,42 (3H, s)
2,10 (3H, s) overlappet med
1,80-3,40 (6H, m)
5,08 (1H, d, J=10Hz)
5,45 (1H, d, J=10Hz)
6,85 (1H, d, J=8Hz)
7,22 (1H, d, J=2Hz)
7,40 (1H, q, J=8, 2Hz) .
Eksempel 12
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E12)
4,5 g 2-pyrrolidon og 1,59 g natriumhydrid ble satt til materialet fra beskrivelse 10 og blandingen omrørt i 20 timer. Forsiktig tilsetning av vann og filtrering av det resulterende fast stoff, fulgt av to krystallisasjoner ut fra etylacetat,
ga tittelforbindelsen, smp. 202-203°.
Eksempel 13
6- acetyl- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E13)
0,33 g 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i henhold til britisk patent nr. 1 511 187) og 0,15 g 2-pyrrolidon ble om-rørt i 25 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,05 g, 80 %) ble tilsatt i løpet av 2 min. og
reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 22 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (0,04 g) med smp. 218-219°.
NMR (CDC13): 5 1,32 (3H, s)
1,55 (3H, s)
1,85-2,25 (2H, m)
2,55 (3H, s) overlappet med 2,45-2,75 (2H, m)
2,80-3,45 (3H, m)
3,75 (1H, d, J=10Hz)
5,36 (1H, d, J=10Hz)
6,96 (1H, d, J=8Hz)
7,63 (1H, smal m)
7,83 (1H, q, J=8, 2Hz).
Eksempel 14
6- acetyl- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E14)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 13, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble tittelforbindelsen fremstilt.
NMR (CDC13): 6 1,29 (3H, s)
1,53 (3H, s)
1,65-2,20 (4H, m)
2,53 (3H, s) overlappet med
2,40-2,75 (2H, m)
2,85-3,20 (2H, m)
3,78 (1H, d, J=10Hz) overlappet med 3,50-4,00 (1H, m)
5,94 (1H, d, J=10Hz)
6,88 (1H, d, J=8Hz)
7,66 (1H, smal m)
7,80 (1H, q, J=8, 2Hz).
Farmakologiske data
Systoliske blodtrykk-verdier ble registrert ved en modifika-sjon av tail-cuff-metoden som er beskrevet av I M Claxton, M G Palfreyman, R H Poyser, R L Whiting, European Journal of Pharmacology, 3_7, 179 (1976) . W+W BP recorder, modell 8005
ble anvendt for å vise slagene. Før alle målingene ble rotter anbrakt i oppvarmede omgivelser (33,5 - 0, 5°C) før overføring til et sikringsbur. Hver måling av blodtrykk var middel av minst 6 avlesninger. Spontant hypertensive rotter (alder 12-18 uker) med systolisk blodtrykk 170 mmHg ble ansett hypertensive.
x Ved 4 og 6 timer hadde én rotte ingen målbar puls.
Forbindelser fra de andre eksempler ble også testet og funnet også å være aktive.
Toksisitet •
Ingen toksiske effekter ble observert i ovennevnte test.

Claims (3)

1. Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel(I),
hvor: én av og R2 er hydrogen og den annen er valgt fra klassen som består av alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylhydroksymetyl, nitro, cyano, klor, trifluormetyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksysulfinyl, alkoksy-sulf onyl, alkylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino eller aminosulf inyl, aminosulfonyl eller aminokarbonyl, idet amino-andelen eventuelt er substituert med en eller to alkylqrupper, eller alkylsulfinylamino, alkylsulfonylamino, alkoksysulfinylamino eller alkoksysulfonylamino, eller etylenyl som er endestående substituert med alkylkarbonyl, nitro eller cyano eller -C(alkyl)NOH eller -C(alkyl)NNH2 , idet alkylgruppene eller alkylandelene i alkyl-holdige grupper har 1-6 karbonatomer; én av R-j og R. er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer, eller R,°9 R4 er sammen med karbonatomet som de er knyttet til, spiroalkyl med 3-6 karbonatomer; Rc er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer eller acyl med 1-8 karbonatomer; og n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR5~ gruppen, karakterisert ved at det er en forbindelse av følgende formel:
hvor er cyano, M^ er amino og M2 er hydroksyl, eller R^ er klor, M^ er hydroksyl og M2 er brom.
2. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er forbindelsen 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
3. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er forbindelsen 6-klor-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-3-brom-4-hydroksy-2H-benzo[b]pyran.
NO834134A 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet NO834134L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8129064 1981-09-25
GB8206400 1982-03-04
GB8210490 1982-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834134L true NO834134L (no) 1983-03-28

Family

ID=27261315

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823247A NO159597C (no) 1981-09-25 1982-09-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet.
NO834133A NO834133L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834135A NO834135L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834134A NO834134L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823247A NO159597C (no) 1981-09-25 1982-09-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet.
NO834133A NO834133L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834135A NO834135L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4446113A (no)
EP (1) EP0076075B1 (no)
JP (4) JPH0314573A (no)
KR (1) KR880001943B1 (no)
AT (1) ATE23718T1 (no)
AU (1) AU561536B2 (no)
CA (1) CA1174682A (no)
DE (1) DE3274350D1 (no)
DK (1) DK170165B1 (no)
ES (4) ES8401061A1 (no)
FI (1) FI73675C (no)
GB (1) GB2107706A (no)
GR (1) GR76732B (no)
HK (1) HK17588A (no)
IE (1) IE53875B1 (no)
MX (3) MX174531B (no)
MY (1) MY102061A (no)
NO (4) NO159597C (no)
NZ (1) NZ201984A (no)
PH (1) PH18691A (no)
PL (4) PL141135B1 (no)
PT (1) PT75598B (no)
SG (1) SG98587G (no)
YU (4) YU43279B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
EP0091748B1 (en) * 1982-04-08 1986-06-18 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093535B1 (en) * 1982-04-28 1986-12-30 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3368057D1 (en) * 1982-05-21 1987-01-15 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
DE3364734D1 (en) * 1982-10-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0126367B1 (en) * 1983-05-18 1994-10-12 Beecham Group Plc Chroman and chromene derivatives
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
DE3472560D1 (de) * 1983-07-27 1988-08-11 Beecham Group Plc Di/tetra-hydroquinolines
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
EP0138134B1 (en) * 1983-10-13 1989-04-19 Beecham Group Plc Chroman derivatives
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
DE3682331D1 (de) 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
EP0218373B1 (en) * 1985-09-11 1990-03-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
JPH07110806B2 (ja) * 1986-08-08 1995-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー 脱毛症を治療するための組成物
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2628424B1 (fr) * 1988-03-09 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2617165B1 (fr) * 1987-06-23 1989-12-15 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3
FR2625744B1 (fr) * 1988-01-12 1990-07-06 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5194442A (en) * 1988-09-17 1993-03-16 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
EP0376524B1 (en) * 1988-12-13 1995-03-29 Beecham Group Plc Benzopyran and related compounds
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
IE63935B1 (en) 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
DE3922392A1 (de) 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
TW224941B (no) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
US5356905A (en) * 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
US5273998A (en) * 1990-05-11 1993-12-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for making an optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compound
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
CZ136394A3 (en) * 1991-12-05 1995-02-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical preparation
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5416097A (en) * 1993-05-19 1995-05-16 Berlex Laboratories, Inc. Potassium channel activators/openers
NZ275151A (en) * 1994-01-31 1998-02-26 Pfizer 3r*4s*3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-chroman-4 ,7-diol; isomers and salts
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
GB1548221A (en) * 1976-01-27 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocycyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyran-3-ol esters
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
GB1511187A (en) * 1976-04-02 1978-05-17 Beecham Group Ltd Chromans
GB1548222A (en) * 1976-12-17 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives
EP0009912B1 (en) * 1978-10-04 1983-06-22 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols

Also Published As

Publication number Publication date
KR880001943B1 (ko) 1988-10-04
ES515921A0 (es) 1983-11-16
PL238342A1 (en) 1985-01-16
YU44768B (en) 1991-02-28
ES522938A0 (es) 1984-09-16
YU210182A (en) 1984-12-31
PL247747A1 (en) 1985-04-24
YU145284A (en) 1986-06-30
JPH05394B2 (no) 1993-01-05
NO159597B (no) 1988-10-10
NO823247L (no) 1983-03-28
NO834133L (no) 1983-03-28
AU8867582A (en) 1983-03-31
ES8407490A1 (es) 1984-09-16
PT75598B (en) 1984-12-10
MY102061A (en) 1992-03-31
US4446113B1 (no) 1985-12-10
PL247748A1 (en) 1985-04-24
JPH05202034A (ja) 1993-08-10
ES8407491A1 (es) 1984-09-16
ATE23718T1 (de) 1986-12-15
FI823272L (fi) 1983-03-26
ES522937A0 (es) 1984-09-16
EP0076075A1 (en) 1983-04-06
PH18691A (en) 1985-09-05
ES8500268A1 (es) 1984-10-01
GR76732B (no) 1984-08-30
YU44767B (en) 1991-02-28
YU145484A (en) 1986-06-30
ES8401061A1 (es) 1983-11-16
MX174533B (es) 1994-05-24
GB2107706A (en) 1983-05-05
SG98587G (en) 1988-07-15
IE53875B1 (en) 1989-03-29
YU43279B (en) 1989-06-30
FI73675C (fi) 1987-11-09
PL141099B1 (en) 1987-06-30
FI823272A0 (fi) 1982-09-23
AU561536B2 (en) 1987-05-14
DE3274350D1 (en) 1987-01-08
JP2504708B2 (ja) 1996-06-05
YU44766B (en) 1991-02-28
US4446113A (en) 1984-05-01
JPH0314573A (ja) 1991-01-23
FI73675B (fi) 1987-07-31
YU145384A (en) 1986-06-30
EP0076075B1 (en) 1986-11-20
MX174531B (es) 1994-05-24
HK17588A (en) 1988-03-11
PL141134B1 (en) 1987-06-30
CA1174682A (en) 1984-09-18
DK170165B1 (da) 1995-06-06
ES522939A0 (es) 1984-10-01
IE822313L (en) 1983-03-25
PL141133B1 (en) 1987-06-30
MX174532B (es) 1994-05-24
DK424582A (da) 1983-03-26
PT75598A (en) 1982-10-01
JPH05301866A (ja) 1993-11-16
NO159597C (no) 1989-01-18
JP2504707B2 (ja) 1996-06-05
PL141135B1 (en) 1987-06-30
JPH0780875B2 (ja) 1995-08-30
NO834135L (no) 1983-03-28
JPH05310729A (ja) 1993-11-22
KR840001572A (ko) 1984-05-07
PL247746A1 (en) 1985-01-30
NZ201984A (en) 1986-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834134L (no) Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
US4647670A (en) Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxo-pyrrolidinyl)2H-1-benzopyran-3-ol
US4610992A (en) Trans-4-(2-thiaoxo-1-pyrrolidinyl or piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol derivatives useful in treating hypertension
US4568692A (en) Benzopyrans useful for treating hypertension
US4943582A (en) Active compounds
US4366163A (en) Anti-hypertensive chromanol derivatives
DK162445B (da) Pyranopyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende pyranopyridinerne
NZ205987A (en) Chromans and chromenes and pharmaceutical compositions
EP0126367A1 (en) Chroman and chromene derivatives
US5977167A (en) Benzopyran and benzoxazine derivatives
NZ228511A (en) 3,4-dihydro-2h-benzo(b)pyran derivatives and pharmaceutical compositions
HU193480B (en) Process for producing benzopyrane derivatives
US4629734A (en) Benzopyrans
AU4463799A (en) New indan-1-ol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ213468A (en) Benzopyran compounds as intermediates
EP0033613A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
MXPA00005964A (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists