NO159597B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet. Download PDF

Info

Publication number
NO159597B
NO159597B NO823247A NO823247A NO159597B NO 159597 B NO159597 B NO 159597B NO 823247 A NO823247 A NO 823247A NO 823247 A NO823247 A NO 823247A NO 159597 B NO159597 B NO 159597B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO823247A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159597C (no
NO823247L (no
Inventor
John Morris Evans
Robin Edwin Buckingham
Kenneth Willcocks
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO823247L publication Critical patent/NO823247L/no
Publication of NO159597B publication Critical patent/NO159597B/no
Publication of NO159597C publication Critical patent/NO159597C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, nærmere bestemt nye benzopyraner med farmakologisk aktivitet.
US-patentskrift nr. 4 110 347 beskriver forbindelser som
har blodtrykksenkende aktivitet og har formel (A'):
og syreaddisjonssalter derav, hvor R& er et hydrogenatom eller
en C^_g-hydrokarbongruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl- eller C^_g-alkoksylgruppe; R, er et hydrogenatom eller en C^_g-alkylgruppe, eller NRaR^ er en 3-8-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper; Rc er et hydrogen- eller halogenatom eller C^_g-alkyl, C2_6-alkenyl, C^_g-alkoksy, C2_g-alkenoksyl, C^_g-alkyl-tio, hydroksyl, amino, C^_g-alkylamino, C^_g-dialkylamino, nitro, tr if luormetyl, C2_^-acylamino, C^_g-alkoksysulfonylamino, karboksyl, nitril eller AOR , ASR , ASCUR , ANHR , ANR COR. ,
g ■ g i. g g g n ANRgS02R^ eller ANRgCO-jR^ hvor A er en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R, er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og R^ er et hydrogen- eller halogenatom eller metyl eller metoksy, eller Rc danner sammen med Rd et -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- eller -CH^-CI^-CF^-CO-system; Rg er et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl- eller fenylaruppe; og R^ er et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl- eller fenylgruppe.
US-patent.nr. 4 251 532 beskriver forbindelser som har nyttig anti-hypertensiv .aktivitet, som har formel (B<1>):
hvor R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkbksyl-gruppe med opp til 4 karbonatomer eller med en acyloksygruppe med opp til 4 karbonatomer, og Rj er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer, eller R^ er knyttet til Rj slik at.sammen med nitrogenatomet som de er festet til, danner de en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med metyl; Y er en gruppe COR^, CC^R^» SORk, S02Rk, SOORk, S02ORk, CH(OH)Rk, C(Rk)=NOH, C(Rk)=NNH2, CONH0, CONR R , SONR, R eller S0oNR, R hvor R, og R, hver,
^ lm lm ^ l m K-^l
uavhengig av hverandre,.er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer eller en slik gruppe som er inert substituert med et klor- eller bromatom eller med en hydroksylgruppe eller med en alkoksylgruppe med 1-4 karbonatomer eller med en acyloksygruppe med opp til 4 karbonatomer eller med 3 fluoratomer knyttet til det samme karbonatom, og Rm er et hydroaenatom eller en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer; og salter derav og O-acylderivater derav, hvor O-acylandelen inneholder opp til 18 karbonatomer.
Europeisk patentsøknad nr. 9912 beskriver anti-hypertensive forbindelser av formel (C) :
hvor pyrrolidino- og OR -andelene er trans oq hvor R er et
CJ ^ n n hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyl-gruppe med 1-8 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Europeisk patentsøknad nr. 28449 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, idet disse forbindelser har formel (D'):
Rq er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rp er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rg er et hydrogenatom eller, en lavere alkylgruppe;
Rr er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
Rs er lavere alkyl eller en substituert alkylgruppe;
eller R r oq R s er sammenføyet slik at sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner de en 5-, 6- eller 7-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen- eller svovel-atom;
Rfc er en elektron-uttrekkende gruppe;
R^ er en elektron-donerende gruppe; og NRrRg- og
OR -andelene er trans.
q
Europeisk patentsøknad nr. 28064 beskriver forbindelser som har blodtrykksenkende aktivitet, med lave nivåer av uønskede cardia-effekter, og disse forbindelser har formel (E'):
og salter og pro-droger for disse, hvor:
RQ Rp Rg Rr og Rg er som definert for formel (D'), og Ry er en elektron-donerende gruppe, og R ér en elektron-uttrekkende. gruppe; og NRrRs~ og. OR^-andelene er trans.
Det er nå funnet at en ytterligere klasse av benzopyraner har blodtrykksenkende aktivitet. Slike forbindelser er karakterisert ved nærvær av en oksogruppe i den nitrogenholdige ring som substituerer benzopyranet i 4-posisjon.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I):
hvor:
R^ er valgt blant hydrogen, cyano, C^- C^-alkoksykarbonyl, nitro, Ci-C4-alkylkarbonyl og klor;
R2 er hydrogen, eller når R^ er hydrogen er R2 en nitrogruppe;
én av R3 og R4 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer;
R5 er hydrogen eller C1-C4-alkylkarbonyl og
n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR5-gruppen.
Alkylandelene i alkyl-holdige grupper er fortrinnsvis metyl eller etyl.
R3 og R4 er fortrinnsvis begge alkyl med 1-4 karbonatomer. Spesielt er de begge metyl eller etyl, fortrinnsvis begge metyl.
Når R5 er acyl, er en foretrukken klasse usubstituert karboksylisk acyl, for eksempel alifatisk acyl. Imidlertid er R5 fortrinnsvis hydrogen.
Innen formel (I) har en undergruppe av foretrukne forbindelser således formel (II):
hvor Ri og R2 er som angitt for formel (I).
Forbindelser av formel (II), hvor én av R-± og R2 er hydrogen og den annen er nitro eller cyano, foretrekkes sterkt. Videre foretrekkes forbindelser av formel (II), hvor R2 er hydrogen og R^ er en av de substituenter som er definert tidligere. Følgelig er de mest foretrukne forbindelser de hvor Ri er nitro eller cyano og R2 er hydrogen.
Forbindelsene av formel (I) og (II) dekker begge en piperidon-substituent (når n=2) og en pyrrolidon-substituent (når n=l).
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved, i et første alternativ, å cyklisere en forbindelse av formel (III) eller, når R5 er H, et metallsalt derav:
hvor R^ til R5 og n er som definert tidligere, 1^ er 0^- 0^-alkoksy; og hvor den substituerte aminogruppe er trans til 0R5-gruppen; og, i tilfelle av at R5 er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer.
Den uttredende gruppe L^ er spesielt etoksy.
Cykliseringen utføres normalt ved oppvarmning av forbindelsen av formel (III) under tilbakeløpskjøling i et inert løsningsmiddel, for eksempel xylen eller toluen.
Når et metallsalt av formel (III) anvendes, foretrekkes natriumsaltet. Imidlertid foretrekkes det enda mer å ikke anvende et metallsalt i det hele tatt, spesielt da eventuelle eliminerings-sidereaksjoner derved unngås.
Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til én av klassen av substituenter som er definert tidligere, for den annen av R± og R2, når en av dem er hydrogen, er generelt
r.
kj ent.
Omdannelser av en aromatisk gruppe eller et atom til en av klassene av substituenter som er definert tidligere, for den annen Rj^ og R2, når én av dem er en gruppe eller et atom som kan omdannes til hydrogen, er likeledes generelt kjent.
Eksempelvis kan et hydrogenatom erstattes med en nitrogruppe ved på kjent måte å nitrere en forbindelse av formel (III), hvor én av R^ og R2 er hydrogen og den annen er acetamido, fulgt av hydrolyse av forbindelsen, omdannelse av det resulterende amin til et diazoniumsalt, og endelig spaltning av det, hvilket etterlater en forbindelse av formel (I), hvor én av R^ og R2 er hydrogen og den annen er nitro.
Det foretrekkes imidlertid at eventuelle omdannelser utføres i et tidligere trinn, som omtalt i det følgende.
Fortrinnsvis er acyleringsmidlet en karboksylsyre eller et derivat derav, for eksempel et anhydrid, idet reaksjonen utføres i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel i nærvær av et kondensasjons-fremkallende middel, for eksempel dicykloheksyl-karbodiimid.
Forbindelser av formel (III) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (IV):
hvor Ri til R4 er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (V):
H2N-(CH2)n+2-COL1 (V)
hvor n og L^ er som definert tidligere.
Reaksjonen utføres normalt i et løsningsmiddel ved lav, middels eller høy temperatur. Løsningsmidlet kan være en alkohol, for eksempel metanol eller etanol.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av natriumhydroksyd i etanol.
Under noen betingelser cykliseres forbindelsen av formel (III) spontant slik at det dannes en forbindelse av formel (I).
Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles, fortrinnsvis in situ, ved å omsette en forbindelse av formel (VI):
hvor Ri til R4 er som definert tidligere, og hvor hydroksygruppen er trans til bromatomet, med en base, for eksempel kaliumhydroksyd, i eter eller vandig dioksan.
Alternativt kan forbindelser av formel (III) fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (VII): hvor Ri til R4 er som definert tidligere, og aminogruppen er trans til hydroksygruppen, med en forbindelse av formel (VIII): hvor n og Li er som definert tidligere og L2 er en uttredende gruppe.
Den uttredende gruppe, L2, er en gruppe som kan forskyves av en primar-amino-nukleofil. Foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer halogen, for eksempel klor og brom.
Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles ved en reaksjon mellom en forbindelse av formel (IV) og etanolisk ammoniumhydroksyd-løsning. Alternativt kan de fremstilles ved reduksjon med sink og saltsyre av en forbindelse av formel (IX):
hvor Ri til R< er som definert tidligere, og hvor azidgruppen er trans til hydroksygruppen.
Forbindelser av formel (IX) kan på sin side fremstilles ut fra en forbindelse av formel (IV) ved omsetning med natriumazid i nærvær av borsyre i for eksempel dimetylformamid.
Oppfinnelsen tilveiebringer en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som omfatter å oksydere en forbindelse av formel (X), eller, når Rs er hydrogen, et metallsalt derav:
hvor Ri til Rs og n er som definert tidligere, og hvor den nitrogenholdige ring er trans til ORa-gruppen; og, i det tilfelle hvor Rs er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer.
Oksydasjon utføres fortrinnsvisi i et slikt løsningsmiddel som vandig metanol med et metall-perjodat, for eksempel kalium-perjodat.
Forbindelser av formel (X) kan fremstilles ved cyklisering,
i
i nærvær av en syre, av en forbindelse av formel (XI):
hvor Ri til Rs og n er som tidligere definert, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til ORs-gruppen.
Forbindelser av formel (XI) kan på sin side fremstilles _ved å omsette en forbindelse av formel (IV) med en forbindelse av formel (XII):
hvor n er som tidligere definert.
Oppfinnelsen tilveiebringer en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som omfatter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel
(XIII):
hvor n er som definert tidligere; og, i det tilfelle hvor Rs er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelsen av formel (IV) kan fremstilles in situ ut fra den tilsvarende forbindelse av formel (VI). Under slike omstendigheter er det fordelaktig å ikke tilsette laktamet av formel (XIII) før tilstrekkelig tid er gått til at epoksydet av formel (IV) er produsert.
Oppfinnelsen tilveiebringer enda en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (XIV):
hvor Ri til R5 og n er som definert tidligere og L3 er halogen, og hvor den substituerte aminogruppe: er trans til 0R5~gruppen; og, i det tilfelle hvor R5 er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer.
Den uttredende gruppe L3 er foretrukket klor.
Cykliseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et slikt løsningsmiddel som dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelser av formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel
(XV) :
hvor L-, og n er som definert tidligere og er en uttredende gruppe; og eventuelt alkylering eller acylering med et alkyl-eringsmiddel som har 1-3 karbonatomer eller et alkyleringsmiddel• som har 1-8 karbonatomer.
Den uttredende gruppe, , er en gruppe som, når den er til-støtende en karbonylfunksjon, er forskyvbar av en primær-amino-nukleof il.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel, for eksempel kloroform eller metylenklorid, i nærvær av vandig base, for' eksempel vandig natriumhydroksyd.
I reaksjonene med epoksydet av formel (IV) dannes spesifikt trans-isomeren.
Forbindelser av formel (VI) kan fremstilles i overens-stemmelse med kjente prosesser, for eksempel den prosess som er beskrevet i de forannevnte US-patentskrifter og europeiske patentsøknader. Skjematisk kan en slik prosess oppstilles som følger:
(a) Romtemperatur; NaOH/40 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd
i metanol; (b) Oppvarmes i o-diklorbenzen; (c) N-bromsuksinimid/dimetylsulfoksyd/vann;
(d) Brom i karbontetraklorid; og
(e) Aceton/vann.
Den ovenfor beskrevne prosess kan produsere blandinger av forbindelser under reaksjon (b) på grunn av de to seter som er tilgjengelige for ringdannelse. Det er derfor tilrådelig å fjerne hva som helst av den uønskede forbindelse ved for eksempel kromatografi, før reaksjon (c) eller (d).
Istedenfor å utføre overføringen av en gruppe eller et atom til hydrogen eller en gruppe eller et atom til én av klassene av substituenter som er definert for den annen av R^ og R2 etter cyklisering av en forbindelse av formel (III) eller (XIV), eller etter å oksydere en forbindelse med formel (X), eller etter å omsette en forbindelse av formel (IV) med et anion av formel (XIII), foretrekkes det sterkt at eventuelle slike overføringer utføres i et tidligere stadium, fortrinnsvis på det kromen som produseres etter reaksjon (b) ovenfor. Med andre ord foretrekkes det at for fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er R^~ og R2" hen-holdsvis R^ og R2.
Det foretrekkes at forbindelsene av formel (I) isoleres i praktisk talt ren form.
Mellomproduktene av formler (III), (IX), (X), (XI) og (XIV)
er nye.
Som nevnt tidligere, har forbindelsene av formel (I), og spesielt de av formel (II), vist seg å ha blodtrykksenkende aktivitet. De er derfor potensielt nyttige som legemiddel ved behandling av hypertensjon.
De følgende beskrivelser vedrører fremstilling av mellom-produkter, og de følgende eksempler vedrører fremstilling av en forbindelse av formel (I).
Beskrivelse 1
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo Cbj- pyran
19,60 g 4-cyanofenol, 9,90 g natriumhydroksyd, 34,50 g av
40 % benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol og 25,50 g 3-metyl-
3-klorbutyn ble utrørt i 150 ml vann og 150 ml diklormetan i 5,5 dager ved romtemperatur. Etter separasjon av sjiktene ble vannsjiktet ekstrahert to ganger med kloroform, og den kombinerte organiske fase ble inndampet og etterlot en gummi som ble tatt opp i eter og vasket tre ganger med 10 % natriumhydroksyd-løsning og med vann før tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og løsningsmiddel ga en viskøs væske med absorp-sjoner i IR (film) ved 2100, 2220, 3290 cm"<1>. Denne.væske
'.(20,91 g) ble oppvarmet i 40 ml o-diklorbenzen ved tilbakeløps-temperatur i 1,5 timer under nitrogen. Etter destillasjon av løsningsmidlet ble den fraksjon som kokte ved 110-114°/0,02 mm.Hg (16,57 g) oppsamlet, og denne dannet ved henstand et lavt-smelten-de fast stoff som hadde en I.R-absorps jon ved 2230 cm ^.
(Se M. Harfenist og E. Thorn. J. Org. Chem., 841.(1972) som angir smp. 36-37°).
Ved å sette 31,90 g N-bromsuksinimid til dette 6-cyanokromen (16,50 g) oppløst i 150 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 3,24 ml vann, under kraftig røring og avkjøling, fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon via etylacetat, fikk man en blanding som ble kokt i 300 ml aceton og .100 ml vann i 5 timer for å hydrolysere den lille mengde av 3,4-dibromid som var til stede. Inndampning av løsningsmidler ga 6-cyano-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2—dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol som hvite krystaller (24,37 g). En liten prøve hadde smp. 128-128,5° fra 60-80° petroleter, nmr (CDC13) 6 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, utbyttbar), 4,07 (1H, d, J=9), 4,87 (1H, d, J=9), 6,80 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,78 (1H, d, J=2) . Analyse beregnet for C^H^NOjBr: C, 51,07; H, 4,26; N, 4,96; Br, 28,37. Funnet: C, 50,95; H, 4,38; N, 5,03; Br, 28,39 %.
Bromhydrinet (24 , 30 g.) ble omrørt med 5,00 g natriumhydroksyd-pellets i 250 ml vann og 200 ml dioksan i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under høyt vakuum og resten tatt opp i eter og vasket med vann og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Fjerning av tørkemiddel og ' løsningsmiddel ga rått 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (16,20 g) som en gummi, som hadde absorpsjon ved 2230 cm<pl> i IR og Nmr (CCl4) 6 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 og 3,80 (hver 1H, d, J=4), 6,77 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,58 (1H, d, J=2).
Beskrivelse 2
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4- amino- 2H- ben20[ b] pyran-
3- ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omrøring .av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benz6[b]pyran i etanolisk ammoniumhydroksyd-løsning ved romtemperatur inntil tynnsjikt-kromatografi viste forbruk av utgangs-epoksydet.
Beskrivelse 3
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( l- keto- 4- klorbutylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
Aminokromanolet (1,40 g), oppnådd i henhold til beskrivelse
2, ble omrørt i 20 ml kloroform og 10 ml vann som inneholdt natriumhydroksyd-pellets (0,26 g) ved romtemperatur. 0,72 ml 4- klorbutyrylklorid ble .tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 0,5 time. Separasjon av sjiktene og vasking av det organiske sjikt med vann, deretter saltvann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordampning ga tittelforbindelsen i form av et blekgult fast stoff.
Beskrivej. se 4
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 4, 4- dietoksybutylamino)-2H- benzo[ b] pyran
S 200 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimstyl-3,4-epoksy-2H-benzo(b]-pyran-3-ol og 200 mg 4-aminobutyraldehyd-dietylacetal ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer, og en klar, gul løsning dannet seg i dette tidsrom. Etter avkjøling, fortynning med eter og vasking suksessivt med vann og saltvann, tørking over natriumsulfat on fordampning, ble aminoacetalet oppnådd i form av en blekgul olje
(291 mg).
Beskrivelse 5
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl^ trans- 4-( 2- hydroksy- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
Det oljeaktige acetal, oppnådd i beskrivelse 4, ble oppløst i
2 ml dioksan og behandlet med 1 ml av 2,5M HC1. Etter 3 0 minutter ble réaksjonsblandingen fortynnet med eter og nøytralisert med natriumkarbonat-løsning.
De to faser ble separert, vannsjiktet ekstrahert videre med eter og de kombinerte ekstrakter vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Den organiske fase ble filtrert og påført på Kieselgel 60 (10 g) og fortynnet med etylacetat-. he<p>tan/trietylamin (10:20:2). Tre fraksjoner ble oppnådd (ialt 128mg) som inneholdt tittelforbindelsen. TLC (silikagel; etylacetat-heptan/trietylamin (10:20:2) viste nærvær av varierende mengder av de to posisjonelle isomerer i hver fraksjon.
IR (KBr-skive) 3450, 2230-cm"1 for alle tre fraksjoner. Massespektrum (isobutan og ammonium CI.) viste m/z
271 (MH+-H20) for alle tre fraksjoner.
Beskrivelse 6
6- nitro- 3, 4- dihydro- 2- metyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran
49,3 g p-nitrofenol, 39,0 g 3-bromobut-l-yn, 66 g kalium-karbohat og 3,1 g kaliumjodid ble oppvarmet og omrørt under nitrogen i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet og inndampningsresten tatt opp i eter og vasket med 10 % natriumhydroksyd-løsning før tørking over magnesiumsulfat. •Filtrering og inndampning ga fenoksybutynet som en gul olje (39, 03 g) . Dette rå fenoksybutyn (30 g) ble oppvarmet i 1 liter o-diklorbenzen i 24 timer under nitrogen. Fjerning av løsnings-middel, samt rekrystallisering fra 60-80° petroleter ga 2-metyl-6-nitrokromen i form av et oljeaktig fast stoff. Nitro-kromenet (6,10 g) ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 1,12 ml vann og ble behandlet med 11,4 0 q N-bromsuksinimid i en.porsjon under kraftig røring. Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen hellet ned i 500 ml vann og ekstrahert med etylacetat slik at man fikk bromhydrinet (7,4 g) i form av et klebrig fast stoff. Rekrystallisering ut fra etylacetat/petroleter qa en prøve med smp. 159°. Bromhydrinet (2,27 g) ble omrørt med 2,2 g kallumhydroksyd-pellets i 500 ml eter i 48 timer. Filtrering ga 3,4-epoksy-2-metylkromanet i form av et gult, krystallinsk fast stoff (1,05 g).
Beskrivelse 7
6- nitro- 3, 41dihydro- 2- metyl- trans- 4-( etoksykarbonylpropylamino)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
•Epoksydet fra beskrivelse 6 (1,03 g) ble kokt med 0,84 g 4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets i 50 ml etanol i 10 timer. Filtrering og inndampning og kromato-grafisk' rensning ga en gummi (1,10 q) som ble oppløst i 2N salt-
syre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Basisk-gjøring av vannfasen og ekstraksjon med etylacetat ga et rå-ester som ble anvendt som sådan i eksempel 9.
Beskrivelse 8
7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 3- karbetoksypropyl-amino)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol
0,48 g 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]-pyran (fremstillingen av dette er beskrevet i eksempel 3 i britisk patentskrift nr. 1 548 221), 0,34 g etyl-4-aminobutyrat-hydroklorid og 0,08 g natriumhydroksyd-pellets ble kokt under tilbakeløp i 50 ml etanol i 12 timer. Filtrering og inndampning og kromatografi på en kromatotron (2 mm silikagel W?254' gradient-eluering med pentan/etylacetat) ga gjenvunnet epoksyd (0,20 g) og trans-4-(3-karbetoksypropylamino)-7-nitro-2 , 2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,21 g) i form av en gummi,
som ble benyttet som sådan i eksempel 10.
Beskrivelse 9
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 3- brom- 4- hydroksy- 2H-benzo[ b] pyran
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremstillingen av 3-brom-4-hydroksy-forbindelsen fra beskrivelse 1, og man fikk rått, krystallinsk fast stoff.
NMR (CDC13): 1,35 (3H, s),
1,53 (3H, s) , 3 , 22 (1H, m),
4,00 (1H, d, J=9Hz),
4,77 (1H, d, J=9Hz),
6,51 (1H, d, J=8Hz) ,
7,03 (1H, q, J=8,2 Hz),
7,30 (1H, smal m).
. Beskrivelse 10
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- 3, 4- epoksy- 2H- benzo[ b] pyran Det rå, krystallinske fast stoff (10,27 g) fra beskrivelse 9 ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd og behandlet med natriumhydrid (1,06 g, 80 % dispersjon på olje) i løpet av en time. Det resulterende materiale ble anvendt som sådant umiddelbart i eksempel 12..
Eksempel 1
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl) - 2H- benzo-[ b]- pyran- 3- ol (El)
0,50 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran, oppnådd i henhold til beskrivelse 1, 1,25 g 4-amino-smørsyre og 1,00 g natriumbikarbonat ble kokt under tilbakeløp x 15 cm 3 etanol og 2,5 cm 3 destillert vann i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet, og inndampningsresten ble kromatografert på 25 g Kieselgel 60. Eluering med MeOH-kloroform (1:3) ga 132 mg av det mest polare produkt. Dette ble kokt under tilbakeløp i 10 cm 3 toluen i 2 timer, avkjølt og løsnings-midlet fordampet . Resten ble kromatografert på 5 g Kieselgel 60 og eluert med MeOH-kloroform (1:3) slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff (90 rna), smp. 230-231°/ IR (KBr-skive): 3260, 2220, 1651 cm"<1>; NMR (CDC13) <5 1,28 (3H); 1,55 (3H); 2,11 (2H, m); 2 , 57 (2H, m) ; .3,22 (3H, 1 utbyttbar H, bred m);
3,64' (1H, d, J=10);
5,26 (1H, d, J=10);
6,87 (1H, d, J=9);
7,24 (111, smal m) ;
7,45 (lH, q, J=9, 2);
Analyse beregnet for ClgH18N203: C, 67,12; H, 6,34; N, 9,78 %. Funnet C, 66,83; H, 6,17; N, 9,50 %.
Ekségjp. é- 1 2
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- bfinzo-[ b]- pyran- 3- ol av formel ( El)
:l,00'g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo-[b]-pyran oppnådd som angitt i beskrivelse 1, 0,84 g etyl-4-•aminobutyrat-hydroklorid, 50 ml etanol og 0,20 g natriumhydroksyd-pellets ble omrørt ved romtemperatur i 8 dager, deretter ved 40° i 3 timer. Etter avkjøling og inndampning ble inndampnings-"resten.tatt opp i etylacetat og filtrert. Inndampning av fil-tratet ga en gummi (1,46 g) som ble kromatografert ved anvendelse av en kromatotron (2 mm silikagel ^ 254 Pl'ate? 2 -kjøringer; løsningsmiddelstrømningshastighet.6 ml/min.). Eluer-ingimed 2 % metanol/kloroform-blanding ga start-epoksyd (0,23 g) fulgt av.en mer polar ester-fraksjon (0,64 g) , og en blanding (0,15 g) som ved videre kromatografi under identiske betingelser ga 6-cyano-3, 4-dihydro-2, 2-dim'etyl-trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyl) - .2H-.benzo [b] pyran-3-ol som hadde identisk NMR-spektrum med det som ble oppnådd i eksempel 1.
En porsjon av ester-fraksjonen (150 mg) ble oppløst i eter som. inneholdt litt etanol," og behandlet med vannfri etanolisk
. HCl.' Utf ellingsproduktet ble oppsamlet og triturert med eter
■slik.at man fikk trans-4-(3-karbetoksy-propylamino)-6-cyano-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol-hydroklorid (138 mg) med smp.
198-i200°.
NMR (CD3OD): 1,23 (s, 3H) overlappet med;
1,2 6 (t, J=8, 8 3H);
1, 58 (s, 3H) ;
2,19 (m, 2H);
2, 53 (m, 2H) ;
2,85-3,45 (irregulær m, 2H) ;
4,02 (d, J=10, 1H) overlappet med
4,16 (q, J=8, 8, 8 2H) og
3,75-4,65 (m, 3H, utbyttbar);
4,53 (3, J=10, 1H);
7,00 (d, J=9, 1H);
7,60 (q, J=9, 2, 1H) ;
8,15 (d, J=2, 1H);
Analyse beregnet for C18H25N2°4: C' 58'61'H' 6,83;
N, 7,59 %.
' Funnet: C, 58,55; H, 6,80; N, 7,29 %.
Resten av ester-fraksjonen ble oppvarmet under tilbakeløp
i 50 ml xylen i 7,25 timer. Løsningen ble avkjølt og filtrering ga 6-cyan6-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (425 mg) i form av krystaller med smp. 226° som hadde identisk NMR-spektrum og t.l.c.-karakteristika som forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 3
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolldinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
0,76 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(l-keto^4-klorobutylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oppnådd som angitt i beskrivelse 3, i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble satt til en suspensjon av 0,15 g natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran,
og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 3 timer. Tilsetning av vann og ekstraksjon med etylacetat ga 540 mg av tittelforbindelsen som hadde identisk NMR-spektrum og tlc-karakteristika med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 4
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
En løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-3-brom-4-hydroksy-2H-benzo[b]pyran (4g, 14,2 mM) i 20 ml dimétylsulfoksyd ble.omrørt, og natriumhdyrid (60 % dispersjon i olje, 0,6 g,
15 mM) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 1 time og førte
til en løsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran. 2-pyrrolidon (1,8 g, 21 mM) og ytterligere natriumhydrid (0,8 g, 21 mM) ble innført og.blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. 40 ml vann ble lang-somt tilsatt til blandingen for å fremkalle krystallisering av produktet, hvoretter det ble avkjølt i is og filtrert under sug. Krystallisering ut fra 20 ml etanol ga tittelforbindelsen i form av et kremfarget fast stoff med 60 % utbytte. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga det rene produkt i form av nåler, smp. 226,5-227,5°, med et NMR-spektrum og tlc-karakteristika som var identiske med verdiene for forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 5
6- karbometoksy- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l-pyrrolidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E5)
2,42 g 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilling av dette er beskrevet i eksempel 4 i britisk patentskrift nr. 1 511 187) og 0,88 g 2-pyrrolidon ble omrørt i 4 0 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,31 g, 81 % dispersjon i mineral-olje) ble tilsatt i løpet av 5 min. og reaksjonsblandingen. om-rørt i ytterligere 6 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av den organiske fase med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat/pentan ga 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol med smp. 190-192°.
NMR (CDCl3-løsning + 1 dråpe D2<D) :
6 1,30 (3H, s)
1,55 (3H, s)
1,75-2,30 (2H, m)
2,60 (2H, irregulær t, J=8Hz)
2,80-3,40 (2H, m)
3,74 (1H, d, J=10Hz)
3.87 (3H, s)
5,33 (1H, d, J=10Hz)
6,86 (1H, d, J=8Hz)
7,67 (1H, smal m)
7.88 (1H, q, J=8, 2Hz)
Eksempel 6
6- karbometoksy- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-(2-okso-l-piperidiiryl)- 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E6)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble 6-karbometoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-1-piperidinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol fremstilt som krystaller med smp. 249-250° ut fra etylacetat.
NMR (CDCl3-løsning + 1 dråpe D20) :
6 1,27 (3H, s)
1,52 (3H, s)
1,65-2,05 (4H, m)
2,60 (2H, irregulær t, J=7Hz)
2,85-3,15 (2H, m)
3,77 (1H, d, J=10Hz)
3,88 (3H, s)
5,94 (1H, d, J=10Hz)
6.86 (1H, d, J=8Hz)
7,71 (1H, smal m)
7.87 (1H, q, J=8, 2Hz)
Eksempel 7
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E7)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 5, med under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, og med 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimety1-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran istedenfor den tilsvarende 6-karbometoksy-forbindelse, ble 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol fremstilt, som krystaller med smp. 155°
ut fra etylacetat.
IR (KBr-skive) 3480, 2212, 1612 cm"<1>;
NMR (CDCl3-løsning) : <S 1,25 (3H, s)
1,50 (3H, s)
1,63-2,10 (4H, m)
2,36-2,76 (2H, m)
3,72 (1H, d, J=10Hz)
3,90-4,20 (1H, utbyttbar, m)
5,72 (1H, d, J=10Hz)
6,76 (1H, d, J=8Hz)
7,17 (1H, m, smal)
7,42 (1H, q, J=8, 2Hz).
. Eksempel 8
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol av formel ( El)
5 mg 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, oppnådd i henhold til beskrivelse 5, oppløst i 1 ml metanol/vann, ble behandlet med overskudd av natrium-perjodat under omrøring i 15 timer ved romtemperatur. Fordampning av løsningsmidler og ekstraksjon med etylacetat ga materiale med identiske tynnsjikt-karakteristika ved påføring på silikagel-plater, utviklet i enten kloroform/- metanol (15:1) eller heptan/etylacetat/trietylamin og IR-spektrum til forbindelsen fra eksempel 1. I J 7 J 7 / Eksempel 9 6- nitro- 3, 4- dihydro- 2Tmetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E9)
Rå-esteren (0,27 g) fra beskrivelse 7 ble oppvarmet under tilbakeløp i en atmosfære av nitrogen i 72 timer. Fordampning av løsningsmiddel og triturering med etanol og rekrystallisering ut fra etylacetat ga 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol i form av et blekgult fast stoff (104 mg) med smp. 238-242°.
IR (KBr-skive) 1650 cm<-1>;
NMR (DMSOdb,) : <S 1,47 (3H, d, J=7Hz)
1,80-2,23 (2H, m)
2,23-4,00 (5H, serie av m)
4,25 (1H, q, J=10, 7Hz)
5,14 (1H, d, J=10Hz)
7,02 (1H, d, J=9Hz)
7,68 (1H, smal m)
8,06 (1H, q, J=3Hz).
Eksempel 10
7- nitro- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E10)
Gummien fra beskrivelse 8 ble oppvarmet under tilbakeløp
i 30 ml xylen under nitrogen i 3 dager. Fordampning av løsningsmiddel ga en kompleks blanding som ble renset på en kromatotron (betingelser som angitt i beskrivelse 8)slik at man fikk 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (0,04 g) etter rekrystallisering ut fra etylacetat, smp. 211-211,5°C.
NMR (CDC13): 6/ 1,30 (3H, s)
1,55 (3H, s)
1,80-3,60 (6H, serie av m)
3,80 (1H, d, J=10Hz)
5,30 (1H, d, J=10Hz)
7,00-7,85 (3H, m).
Eksempel 11
6- cyano- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- yl- acetat ( Ell)
0,5 g 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 10 ml eddiksyreanhydrid og 0,2'ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet ned på is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann, deretter med NaHCO^-løsning og saltvann før tørking over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning og kromatografi av den resulterende gummi under anvendelse av en kromatotron (2mm silikagel HF.,^; eluering med etylacetat) ga et fast stoff (0,35 g) som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/pentan, smp. 152-153°, som tittelforbindelsen.
IR (KBr-skive) 2225, 1745, 1695 cm"<1>;
NMR (CDC13): S 1,35 (3H, s)
1..42 (3H, s)
2,10 (3H, s) overlappet med
1,80-3,40 (6H, m)
5,08 (1H, d, J=10Hz)
5,45 (1H, d, J=10Hz)
6,85 (1H, d, J=8Hz)
7,22 (1H, d, J=2Hz)
7,40 (1H, q, J=8, 2Hz).
Eksempel 12
6- klor- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E12)-
4,5 g 2-pyrrolidon og 1,59 g natriumhydrid ble satt til materialet fra beskrivelse 10 og blandingen omrørt i 20 timer. Forsiktig tilsetning av vann og filtrering av det resulterende fast stoff, fulgt av to krystallisasjoner ut fra etylacetat,
ga tittelforbindelsen, smp. 202-203°.
Eksempel 13
6- acetyl- 3 , 4 - dihydro- 2 , 2- d ime tyl- tr ans- 4 - ( 2- okso- l- pyrr' olidinyl) - 2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E13)
0,33 g 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pyran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i henhold til britisk patent nr. 1 511 187) og 0,15 g 2-pyrrolidon ble om-rørt i 25 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen ved romtemperatur. Natriumhydrid (0,05 g, 80 %) ble tilsatt i løpet av 2 min. og
reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 22 timer. Tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat, tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat, filtrering, inndampning og rekrystallisering ut fra etylacetat ga tittelforbindelsen (0,04 g) med smp. 218-219°.
NMR (CDC13): 5 1,32 (3H, s)
1,55 (3H, s)
1,85-2,25 (2H, m)
2,55 (3H, s) overlappet med
2,45-2,75 (2H, m)
2,80-3,45 (3H, m)
3,75 (1H, d, J=10Hz)
5,36 (1H, d, J=10Hz)
6,96 (1H, d, J=8Hz)
7,63 (1H, smal m)
7,83 (IM, q, J=8, 2Hz).
Eksempel 14
6- acetyl- 3, 4- dihydro- 2, 2- dimetyl- trans- 4-( 2- okso- l- piperidinyl)-2H- benzo[ b] pyran- 3- ol ( E14)
På lignende måte som beskrevet i eksempel 13, under anvendelse av 2-piperidon istedenfor 2-pyrrolidon, ble tittelforbindelsen fremstilt.
NMR (CDC13): 6 1,29 (3H, s)
1,53 (3H, s)
1,65-2,20 (4H, ml
2,53 (3H, s) overlappet med 2,40-2,75 (2H, m)
2,85-3,20 (2H, m)
3,78 (1H, d, J=10Hz) overlappet med 3,50-4,00 (1H, m)
5,94 (1H, d, J=10Hz)
6,88 (1H, d, J=8Hz)
7,66 (1H, smal m)
7,80 (1H, q, J=8, 2Hz).
Farmakologiske data
Oral antihypertensiv aktivitet hos den spontant hypertensive rotte
Systoliske blodtrykk ble avlest ved en modifikasjon av mansjettmetoden som er beskrevet av I. M. Claxton,
M G Polfreyman, R H Poyser og R L Whiting i Eur. J Pharmacol. 37., 179, (1976) . W+W B.P. registreringsinstrument, modell 8005 ble anvendt for å vise pulsen. Før alle målingene ble rotter anbragt i oppvarmet miljø (33,5 ± 0,5°C) før overføring til et bur hvor de ble stengt inne. Hver måling av blodtrykk var gjennomsnittet av minst 6 avlesninger. Spontant hypertensive rotter (alder 12-18 uker) med systoliske blodtrykk 170 mmHg ble ansett hypertensive.
Systolisk blodtrykk ble målt før dosering og ved forskjellige tidsintervaller i de følgende 6 timer. Maksimale fall i blodtrykk som ble oppnådd for alle forbindelsene inntraff 1-4 h etter doseringen, med en viss gjenvinning til predoseringsnivået av blodtrykk observert ved 6 timer.
Demonstrasjon av effektivitet i forhold til teknikkens stand
Laktamforbindelsen (eksempel 1) som fremtilles i henhold til foreliggende oppfinnelse er vist å oppvise overraskende fordeler i forhold til tilsvarende pyrrolidinforbindelser i henhold til teknikkens stand.
Øket blodtrykk-senkende aktivitet i tillegg til mer gunstige effekter på hjertevirksomheten er vist.
1. Spontant hypertensive rotter
En sammenligning mellom pyrrolidonforbindelsen i henhold til eksempel 1 og den tilsvarende pyrrolidinforbindelse i henhold til teknikkens stand (EP 9912, eksempel 1): 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-pyrrolidino-2H-benzo(b)pyran-3-ol-hydroklorid, viser at pyrrolidonforbindelsen har mer enn den dobbelte blodtrykkssenkende aktivitet som forbindelsen i henhold til teknikkens stand har ved en dose på 1 mg/kg, 1 h etter dosering og mer enn 50% større aktivitet ved 6 h etter dosering. Forbindelsen i henhold til teknikkens stand ga en viss uønsket økning i hjertehastighet ved dette doseringsnivå mens forbindelsen i henhold til eksempel 1 ga en liten reduksjon i hjertehastigheten.
Toksisitet
Ingen toksiske effekter ble observert i ovennevnte test.
2. Normotensive hunder
Eksempel 1 er aktiv i doseringsområdet 0,02-0,5 mg/kg.
EP 28449 (eksempel 7): 7-amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-pyrrolidino-2H-benzo(b)pyran-3-ol-dihydroklorid er inaktiv ved en dosering på 1 mg/kg.
Forbindelsen fremstilt i henhold til Eksempel 1 har vist seg å være tilnærmet ti ganger mer aktiv enn den langsomme kalsium-kanal-blokker nifedipine hos den spontant hypertensive rotte (J M Evans, et al.; J Med Chem, 1986, 29, 2194). I likhet med nevnte medikament inhiberer forbindelsen fra Eksempel 1 spontane kontraksjoner i isolert portvene fra rotte, men i direkte kontrast til dette inhiberer den ikke den kontraktile respons på grunn av en fullstendig depolariserings-(6OnM)-konsentrering av kaliumioner. Således har forbindelsen fra Eksempel 1 en annerledes virkningsmekanisme overfor langsomme kalsium-kanalblokkere slik som nifedipine. Ytterligere studier av isolert portvene fra rotte har vist at forbindelsen hyperpolariserer cellemembranen ved å åpne kaliumkanaler og forsterke den utadrettede konduktans hos kaliumioner (T C Hamilton et al., Br J Pharmacol, 1986, 8_8, 103).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel (I): hvor: Ri er valgt blant hydrogen, cyano, C^- C^-alkoksykarbonyl, nitro, Ci-C4-alkylkarbonyl og klor; R2 er hydrogen, eller når R^ er hydrogen er R2 en nitrogruppe; én av R3 og R4 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og den annen er alkyl med 1-4 karbonatomer; R5 er hydrogen eller Ci-C4-alkylkarbonyl og n er 1 eller 2; idet laktamgruppen er trans til OR5-gruppen, karakterisert ved at a) en forbindelse av formel (III) cykliseres eller, når R5 er hydrogen, et metallsalt derav: hvor: R^ til R5 og n er som definert ovenfor, L^ er C1-C4-alkoksy, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til ORs-gruppen; og, i det tilfelle hvor R5 er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acyleres med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer, ellerb) en forbindelse av formel (X) oksyderes, eller, når R5 er hydrogen, et metallsalt derav: hvor: R^ til R5 og n er som definert ovenfor; og hvor den nitrogenholdige ringen er trans til 0R5-gruppen; og, i det tilfelle hvor R5 er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer, eller c) en forbindelse av formel (IV): hvor R1-R4 er som definert ovenfor, omsettes med et anion av formel (XIII): hvor n er som definert ovenfor, og i det tilfelle hvor R5 er hydrogen i forbindelse med formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer, eller d) en forbindelse av formel (XIV): hvor Ri til R5 og n er som definert ovenfor, og L3 er halogen, cykliseres, og hvor den substituerte aminogruppe er trans til OR5-gruppen; og, i det tilfelle hvor R5 er hydrogen i forbindelsen av formel (I), eventuelt acylering med et acyleringsmiddel som har 1-4 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo(b)pyran-3-ol, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO823247A 1981-09-25 1982-09-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet. NO159597C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8129064 1981-09-25
GB8206400 1982-03-04
GB8210490 1982-04-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823247L NO823247L (no) 1983-03-28
NO159597B true NO159597B (no) 1988-10-10
NO159597C NO159597C (no) 1989-01-18

Family

ID=27261315

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823247A NO159597C (no) 1981-09-25 1982-09-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet.
NO834135A NO834135L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834133A NO834133L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834134A NO834134L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834135A NO834135L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834133A NO834133L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet
NO834134A NO834134L (no) 1981-09-25 1983-11-11 Mellomprodukt for fremstilling av benzopyrener med farmakologisk aktivitet

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4446113A (no)
EP (1) EP0076075B1 (no)
JP (4) JPH0314573A (no)
KR (1) KR880001943B1 (no)
AT (1) ATE23718T1 (no)
AU (1) AU561536B2 (no)
CA (1) CA1174682A (no)
DE (1) DE3274350D1 (no)
DK (1) DK170165B1 (no)
ES (4) ES8401061A1 (no)
FI (1) FI73675C (no)
GB (1) GB2107706A (no)
GR (1) GR76732B (no)
HK (1) HK17588A (no)
IE (1) IE53875B1 (no)
MX (3) MX174532B (no)
MY (1) MY102061A (no)
NO (4) NO159597C (no)
NZ (1) NZ201984A (no)
PH (1) PH18691A (no)
PL (4) PL141133B1 (no)
PT (1) PT75598B (no)
SG (1) SG98587G (no)
YU (4) YU43279B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
EP0091748B1 (en) * 1982-04-08 1986-06-18 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
DE3368057D1 (en) * 1982-05-21 1987-01-15 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0126311B1 (en) * 1983-05-18 1989-09-13 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
WO1985000602A1 (en) * 1983-07-27 1985-02-14 Beecham Group P.L.C. Di/tetra-hydroquinolines
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
DE3477779D1 (en) * 1983-10-13 1989-05-24 Beecham Group Plc Chroman derivatives
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
ATE56007T1 (de) * 1984-06-22 1990-09-15 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
DE3682331D1 (de) 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3669317D1 (de) * 1985-09-11 1990-04-12 Beecham Group Plc Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung.
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
JPH07110806B2 (ja) * 1986-08-08 1995-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー 脱毛症を治療するための組成物
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
FI90343C (fi) * 1987-06-23 1994-01-25 Merck Patent Gmbh Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
FR2625744B1 (fr) * 1988-01-12 1990-07-06 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2628424B1 (fr) * 1988-03-09 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2617165B1 (fr) * 1987-06-23 1989-12-15 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5194442A (en) * 1988-09-17 1993-03-16 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
DE68921972T2 (de) * 1988-12-13 1995-11-16 Beecham Group Plc Benzopyran und verwandte Verbindungen.
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
DE3922392A1 (de) 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
TW224941B (no) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
HU222726B1 (hu) * 1990-02-06 2003-09-29 Pfizer, Inc., Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5273998A (en) * 1990-05-11 1993-12-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for making an optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compound
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
SK65794A3 (en) * 1991-12-05 1995-02-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical mixture, method of its preparing and using
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5416097A (en) * 1993-05-19 1995-05-16 Berlex Laboratories, Inc. Potassium channel activators/openers
ATE183184T1 (de) * 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
GB1548221A (en) * 1976-01-27 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocycyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyran-3-ol esters
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
GB1511187A (en) * 1976-04-02 1978-05-17 Beecham Group Ltd Chromans
GB1548222A (en) * 1976-12-17 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives
EP0009912B1 (en) * 1978-10-04 1983-06-22 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols

Also Published As

Publication number Publication date
FI823272L (fi) 1983-03-26
EP0076075A1 (en) 1983-04-06
PL141133B1 (en) 1987-06-30
PL247746A1 (en) 1985-01-30
YU43279B (en) 1989-06-30
NZ201984A (en) 1986-04-11
JPH05310729A (ja) 1993-11-22
YU145484A (en) 1986-06-30
DE3274350D1 (en) 1987-01-08
FI73675B (fi) 1987-07-31
PL238342A1 (en) 1985-01-16
YU44768B (en) 1991-02-28
PT75598A (en) 1982-10-01
YU210182A (en) 1984-12-31
PL247747A1 (en) 1985-04-24
FI73675C (fi) 1987-11-09
ES515921A0 (es) 1983-11-16
ES8500268A1 (es) 1984-10-01
YU44766B (en) 1991-02-28
KR880001943B1 (ko) 1988-10-04
JPH05394B2 (no) 1993-01-05
NO159597C (no) 1989-01-18
PL141099B1 (en) 1987-06-30
JPH05301866A (ja) 1993-11-16
MY102061A (en) 1992-03-31
ES522937A0 (es) 1984-09-16
YU44767B (en) 1991-02-28
GB2107706A (en) 1983-05-05
YU145384A (en) 1986-06-30
NO834133L (no) 1983-03-28
ES8407490A1 (es) 1984-09-16
PT75598B (en) 1984-12-10
AU8867582A (en) 1983-03-31
EP0076075B1 (en) 1986-11-20
JP2504707B2 (ja) 1996-06-05
US4446113A (en) 1984-05-01
ATE23718T1 (de) 1986-12-15
ES8401061A1 (es) 1983-11-16
PL141134B1 (en) 1987-06-30
NO823247L (no) 1983-03-28
NO834135L (no) 1983-03-28
NO834134L (no) 1983-03-28
SG98587G (en) 1988-07-15
MX174531B (es) 1994-05-24
ES522939A0 (es) 1984-10-01
YU145284A (en) 1986-06-30
GR76732B (no) 1984-08-30
JPH0314573A (ja) 1991-01-23
MX174532B (es) 1994-05-24
PL141135B1 (en) 1987-06-30
KR840001572A (ko) 1984-05-07
FI823272A0 (fi) 1982-09-23
PH18691A (en) 1985-09-05
DK424582A (da) 1983-03-26
AU561536B2 (en) 1987-05-14
IE53875B1 (en) 1989-03-29
US4446113B1 (no) 1985-12-10
MX174533B (es) 1994-05-24
DK170165B1 (da) 1995-06-06
JP2504708B2 (ja) 1996-06-05
ES522938A0 (es) 1984-09-16
JPH0780875B2 (ja) 1995-08-30
JPH05202034A (ja) 1993-08-10
PL247748A1 (en) 1985-04-24
ES8407491A1 (es) 1984-09-16
HK17588A (en) 1988-03-11
CA1174682A (en) 1984-09-18
IE822313L (en) 1983-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159597B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzopyraner medfarmakologisk aktivitet.
US4647670A (en) Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxo-pyrrolidinyl)2H-1-benzopyran-3-ol
US4610992A (en) Trans-4-(2-thiaoxo-1-pyrrolidinyl or piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol derivatives useful in treating hypertension
US4366163A (en) Anti-hypertensive chromanol derivatives
EP0107423B1 (en) Novel chromans and chromenes
EP0139992B1 (en) Chromanol derivatives
US4481214A (en) 4-Acylaminobenzopyrans useful as anti-hypertensive agents
DK162445B (da) Pyranopyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende pyranopyridinerne
US5095016A (en) Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
HU193480B (en) Process for producing benzopyrane derivatives
US4629734A (en) Benzopyrans
US4353906A (en) Chromanol derivatives and their use for treating hypertension
EP0516658A1 (en) Benzopyrans having pharmacological activity