Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benizopiranów aktywnych farmakologicz¬ nie.W opisie patentowym Stanólw Zjednoczonych Ameryki nr 4110 347 przedstawiono zwiazki obni- l zajace cisnienie o wzorze 5, oraz ich addycyjne sole kwasowe, w którym to wzorze Ra oznacza atom wodoru lub grupe weglowodorowa o 1—9 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylo¬ wa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla; 10 Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, albo NRaRb oznacza 3—8 czlo¬ nowa grupe heterocykliczna ewentualnie podsta¬ wiona 1—2 grupami metylowymi; Rc oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylooksylowa o 2—6 atomach wegla, gru¬ pe alkilotiolowa o 1—6 atomach wegla, grupe hy¬ droksylowa, grupe aminowa, grupe alkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o 1—6 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe ni¬ trowa, grupe trójfluorometylowa, grupe acyloami- nowa o 2—7 atomach wegla, grupe alkoksysulfony- loaminowa o 1—6 atomach wegla, grupe cyjano- wa lub grupy o wzorach AORg, ASRg, ASOiRg, ANHRg, ANRgCORh, ANRgS02Rh lub ANRgC02Rh, w których A oznacza grupe alkilenowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Rg oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rh oznacza grupe alkilowa o 1—4 15 20 30 atomach wegla; oraz Rd oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe alkilowa, lub metoksylowa; lub Rc i Rd tworza razem grupy o wzorach —CH= =CH—CH=CH—, —NH—CH=CH—, —CH2—CH2— —CHj—CH2— lub —CHt—CHz—CHj—CO; Re ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla lub fenylowa; oraz Rf oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub fenylowa.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 251532 opisano zwiazki przeciwnad- cisnieniowe o wzorze 6, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach weg¬ la, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu, lub grupa hydroksylowa lub grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa acylo- oksylowa o 1—4 atomach wegla; Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i Rj razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie podstawiony grupa metylowa; Y oznacza grupy o wzorach CORk, C02Rk, SORk, S02Rk, SOORk, SO*ORk, CH(OH)Rk, C(Rk)=NOH, C(Rk)=NNH2, CONHj, CONR6Rm, SONR4R5 lub S02NRiRm, w których Rk i Ri ozna¬ czaja niezaleznie od siebie grupe weglowodorowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupa hydroksylowa lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub 3 atomami fluoru przy tym samym atomie wegla; 141 133141 133 3 oraz Rm oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa 0^1—4 atomach wegla; oraz sole i pochodne O-acy- l^w^"b 1^18.tat9!macnwCSla powyzszych zwiazków./ W europfefskii& IJpjsie patentowym nr 9912 przed¬ stawiono zwiaizki pfzeciwnadcisnieniowe o wzorze .^ w^któirym grupa jjirolidynowa i grupa ORn znaj¬ duja sie* w. pojpzerjiu trans i w którym Rn ozna¬ cza atom wodoru,,'grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla; oraz (dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwa¬ sowe powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 2.8 4i9 przed¬ stawiono zwiazki przeciwnadcisnieniowe, charak¬ teryzujace sie niskim , poziomem niepozadanych dzialan na uklad sercowy o wzorze 8, w którym Ro, RP, Rq i Rr oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; Rs oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub podstawiona grupe al¬ kilowa, albo Rr i RB lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlo- nowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tle¬ nu lub siarki; Rt oznacza grupe odciagajaca elek¬ trony; Rn oznacza grupe dostarczajaca elektrony; a grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.W europejskim opisie patentowym nr 28 064 opi¬ sano zwiazki obnizajace cisnienie krwi i charak¬ teryzujace sie niskim poziomem niepozadanych dzialan na uklad sercowy ó wzorze 9, oraz ich so¬ le i proleki, w którym to wzorze R0, Rp, Rq, Rr i Rs maja iznaczenie podane dla wzoru 8; Rv ozna¬ cza grupe dostarczajaca elektrony; Rw oznacza gru¬ pa* odciagajaca elektrony; oraz grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.Obecnie stwierdzono, ze inna klasa benzopira- now wykazuje dzialanie obnizajace cisnienie krwi. zwiazki te charakteryzuja sie obecnoscia grupy ke¬ to w zawierajacym azot pierscieniu, podstawionym w pozycji 4 benzopiranu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Ri i R; jest atomem wodoru, a drugi oznacza gru¬ pe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, alkilo- karbonylooksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitro¬ wa, cyjar/owa, atom chloru, jeden z podstawników ft3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, lub R3 i R4 tworza lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, grupe spiroalkrlowa o 3—6 atomach wegla; R$ ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla; oraz n oznacza liczbe 1 lub 2 i grupa laktamowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem grupy OR5.Gdy jedenn z podstawników Ri i R* oznacza atom wodoru, wówczas drugi korzystnie oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, al- kilokarbonylooksylbwa, alkilohydroksymetylowa, ni¬ trowa lub cyjanowa.Korzystnymi grupami alkilowymi lub resztami alkilowymi w grupach je zawierajacych Ri i Rt sa grupa metylowa lub grupa etylowa. Symbole R3 i R4 korzystnie oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. W szczególnosci obie te grupy sa 4 grupami metylowymi lub etylowymi, zwlaszcza gru¬ pami metylowymi.Gdy Rb oznacza grupe alkilowa, korzystnie jest to grupa metylowa, etylowa, lub n-propylowa, naj- 5 korzystniej grupa metylowa. Gdy R5 oznacza gru¬ pe acylowa, korzystnie jest to pochodna niepod- stawionego kwasu karboksylowego, takiego jak alifatyczny lub grupa benzoilowa. Ri korzystnie jed¬ nak oznacza atom wodoru. 10 Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z pod¬ stawników Ri i Ri oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbony¬ lowa, alkilokarbonylooksylowa, alkilohydroksyme- 15 tylowa, nitrowa lub cyjanowa, w których to gru¬ pach reszty alkilowe sa grupami metylowa lub ety¬ lowa; oraz n jest równe 1 lub 2.W szczególnosci korzystne sa izwiazki o wzorze 2, w którym jeden z podstawników Ri i Rf ozna- 20 cza atom wodoru, a drugi grupe nitrowa lub cy¬ janowa. Ponadto, korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, a Rt jeden z podanych powyzej podstawników.Najbardziej korzystnymi sa wiec zwiazki, w któ- 25 rych Ri jest grupa nitrowa lub cyjanowa, a Rt oznacza atom wodoru.Do zwiazków o wzorach 1 i 2 naleza zwiazki za¬ wierajace podstawnik piperydynowy (n = 2) oraz podstawnik pirolidonowy (n = 1). 30 Korzystne jest, by zwiazki o wzorach 1 i 2 byly otrzymywane w praktycznie czystej postaci.Zwiazki o wzorach 1 i 2 posiadaja centra asy¬ metrii i moga wystepowac w postaciach optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy wszystkich indywi- 35 dualnych postaci oraz ich mieszanin.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazku o wzorze 1 polegajacy na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z 4o anionem o wzorze 4, w którym n ma znaczenie podane uprzednio.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku, takim jak dwumetylosulfotlenek, w obecnos¬ ci zasady, takiej jak wodorek kodowy. 45 Zwiazek o wzorze 3 mozna wytwarzac in situ z odpowiedniego zwiazku o wzorze 10r W takim przypadku korzystne jest dodawanie laktamu o wzo¬ rze 4 dopiero po uplywie czasu wystarczajacego dla powstania zwiazku epoksydowego o wzorze 3. 50 Jak wyzej wspomniano zwiazki o wzorze 3 moz¬ na wytwarzac, korzystnie in situ, poddajac zwia¬ zek o wzorze 10, w którym Ri, Rt, R« i R* maja znaczenie podane uprzednio, a grupa hydroksylo¬ wa znajduje sie w pozycji trans wzgledem ato- 55 mu bromu, reakcji z zasada, taka jak wodorotle¬ nek potasowy, w eterze etylowym lub wodnym roztworze dioksanu. ' Zwiazki o wzorze 10 mozna wytwarzac za po¬ moca znanych sposobów, np. takich jak opisany we wspomnianych uprzednio opisach patentowych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki i w europejskich opi¬ sach patentowych.Proces jest przedstawiony na schemacie, w któ- ¦65 rym w etapie141 133 5 (a) reakcje prowadzi sie w pokojowej tempera¬ turze w metanolu, w obecnosci wodorotlenku so¬ dowego i 40°/t wodorotlenku beznzylotrójmetylo- amoniowego; w etapie (b) ogrzewa sie w o-dwuchlorobenze- nie; w etapie (c reakcje prowadzi sie w wodzie w obecnosci N-bromosukcynimidu i dwumetylosulfo- tlenku; w etapie (d) stosuje sie brom w czterochlorku wegla; oraz w etapie (e) stosuje sie wode i aceton.W etapie (b) moze powstawac mieszanina zwiaz¬ ków ze wzgledu na obecnosc dwóch miejsc, w któ¬ rych moze zachodzic powstawanie pierscienia. Dla¬ tego korzystne jest usuwanie niepozadanego zwiaz¬ ku przez reakcje w etapie (c) lub (d), np. za po¬ moca chromatografii.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1 wystepuja w optycznych postaciach i w reakcjach prowadzonych sposobem wedlug wynalazku otrzy¬ muje sie mieszaniny tych postaci. Poszczególne izo¬ mery mozna oddzielac od siebie za pomoca; chro¬ matografii stodujac chiralna faze. Alternatywnie, poszczególne izomery mozna wytwarzac stosujac asymetryczna synteze.Zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie korzystnie w praktycznie czystej postaci.Zwiazki przejsciowe o wzorze 11 sa nowymi zwiaz¬ kami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzyst¬ nie 6<-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans- -4/-2-keto-l^piperydynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 155°C, 7-nitro-3,4-dwuWo- doro-2,2*dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/- -2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 211-t#ll,5°C, octan 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-trans-4-/24ceto-l-tpirolidynylo/-2H-ben- zo[b]piranylu-3 o temperaturze topnienia 152— —153°C, 6-nitro-3,4-dwuwodoro-2-metylo-trans-4-/ /2-keto-l^pirolidynylo/-2-H-benzo[b]piranol-3 o tem¬ peraturze topnienia 238—243°C, 6-karbometoksy-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2--keto-l-piro- lidynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze top¬ nienia 190—192°C, 6-karbometoksy-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l^pi|perydynylo/^2H- benzo[b}piranol-3 o temperaturze topnienia 249— 250°C, 6-chloro-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans- -4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranol o tem¬ peraturze topnienia 202—203°G, 6-acetylo-3,4-dwu- wodoro-2,2*dwumetylo*trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo-/*2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 218—219°C Oraz 6-acetylo-3,4-dWUWoddfo-2,2-dwu- metylOntrans-4-/2-keto-l^piperydynylo/-2H-ben2o[b] piranol-3 o nastepujacych danych: NMRCCDCW* 1,29 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,65-? 2,20 (4H, m), 2,53 (3H, s) pokryte przez 2,40 — 2,76 (2H, m), 2,85 — 3,20 (2H, m) 3,75 (IH, d, J = 10 Hz) po¬ kryte przez 3,50 — 4,00 (IH, m), 5,94 (IH, d, J = 10 Hz), 6,88 (IH, d, J = 8 Hz), 7,66 (IH, waskie m), 7,80 (IH, q, J = 8,2 Hz).Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 2 wykazuja dziala¬ nie obnizajace cisnienie krwi. Sa wiec one poten¬ cjalnie uzyteczne jako farmaceutyki do obnizali* nadcisnienia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktywnosc w 8 porównaniu da znanych zwiazków i tak np. zwia¬ zek znany z europejskiego opisu patentowego nr A 9912 w dawce 1 \igfkg wykazuje obnizenie cis¬ nienia krwi o 22°/o w ciagu godziny, natomiast no¬ we zwiazki obnizaja cisnienie krwi o 47%. 10 Ponadto, w przeciwienstwie do znanych zwiaz¬ ków nowe zwiazki w uzytecznych dawkach nie wy^ woluja arytmii serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w postaci kompozycji farmacentycz- 15 nych zawierajacych równiez dopuszczalny w far¬ macji nosnik. W szczególnosci, wynalazek dotyczy przeciwnadcisnieniowych kompozycji farmaceutycz¬ nych zawierajacych skuteczna przeciwnadcisnienio- wo ilosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug 10 wynalazku wytwarzanego sposobem wedlug wy¬ nalazku i dopuszczalny w farmacji nosnik*, Ko¬ rzystne sa kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego. Moga jednak byc przystosowane do in¬ nych sposobów podawania, np. do podawania po- * zajelitowego pacjentom cierpiacym na choroby ser¬ ca.Dla uzyskania mozliwosci wlasciwego podawania korzystne jest, by kompozycja farmaceutyczna mia¬ la postac dawek jednostkowych. Odpowiednimi daw¬ kami jednostkowymi sa tabletki, kapsulki oraz proszki w saszetkach lub fiolkach. Taka dawka jednostkowa moze zawierac od 1 do 100 mg no¬ wego zwiazku, szczególnie od 2 do 50 mg, np. 5— 25 mg, to znaczy 6, 10, 15 lub 20 mg. takie dawki mozna podawac 1—6 razy dziennie, najczesciej 2—4 razy dziennie, tak by dzienna dawka wynosila 5— 200 mg dla doroslego pacjenta o; ciezarze1 70 kg, w szczególnosci 10—100 mg.Kompozycje farmaceutyczne moga zawierac ty¬ powe rozcienczalniki, takie jak wypelniacze, srod¬ ki rozpraszajace, srodki wiazace, lubrykanty, srod¬ ki aromatyzujace i podobne. Preparaty wytwarza sie stosujac znane sposoby, podobne do stosowania 4| dla znanych srodków pnzeciwnadcisnieniówych, diuretyków i fi-blokerów.Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzo¬ rze 2, stosuje sie do zwalczania nadcisnienia przez podawanie cierpiacym ssakom skutecznej, przeciw- w nadcisnieniowo ilosci zwiazku o wzorze 1 lub kom¬ pozycji farmaceutycznej je zawierajacej.Przyklady ,1 i II ilustruja wytwarzanie pólpro¬ duktów a przyklady III -*- X wytwarzanie zwiaz¬ ków o wzorze 1. §9 Przyklad I. Wytwarzanie 6-chloro^3,4-dwuwo- doro-2,2-dwUmetylo-trans-3-bromo-4-hydroksy^2H- -benzo[b]piranu. < j Mieszanine 49,3 g p-nitrofenolu, 39,0 g 3-bromo- butynu-1, 66 g weglanu potasowego oraz 3,1 g jod- 60 ku potasowego ogrzewano i mieszano pod azotem w ciagu 20godzin, ; Mieszanine ochlodzono, przesaczono i odparowa¬ no. Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym* przemyto !()•/• roztworem wodorotlenku sodowego, f» suszono nad siarczanem magnezu^ przesaczono i .©fl- 40141 133 pakowano. Otrzymano 39,03 g fenoksybutynu w po¬ staci zóltego oleju. 30 g surowego fenoksybutynu ogrzewano pod azotem w l litrze o-rdwuchloroben- zenu w ciagu 24 godzin.Po usunieciu rozpuszczalnika i rekrystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C otrzymano 2-metylo-6-nitrochromen w postaci ole¬ istego osadu. Otrzymane 6,10 g nitrochromenu roz¬ puszczono w dwumetylosulfotlenku (50 ml) zawie¬ rajacego 1,12 ml wody i podczas silnego miesza¬ nia dodano jednorazowo 11,40 g N-bromosukcyni- midu. Po uplywie 30 minut mieszanine reakcyjna wlano do 500 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymano 7,4 g bromohydryny w postaci lepkiego stalego produktu.Po rekrystalizacji z octanu etylu i eteru nafto¬ wego otrzymano próbke o temperaturze topnienia 159°C. 2,27 g otrzymanej bromohydryny miesza¬ no z 2,2 g stalego wodorotlenku potasowego w 500 ml eteru naftowego w ciagu 48 godzin. Po odsacze¬ niu otrzymano 1,05 g 3,4-epoksy-2-metylochromanu w postaci zóltego krystalicznego produktu.Mieszanine 1,03 g otrzymanego epoksydu 0;84 g chlorowodorku 4-aminómaslanu etylu i 0,20 g sta¬ lego wodorotlenku sodowego w 50 ml etanolu ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 10 godzin.Po (przesaczeniu, odparowaniu i oczyszczaniu chro¬ matograficznym otrzymano 1,10 g gumowatego osa¬ du, który rozpuszczono w 2 n kwasie solnym i eks¬ trahowano trzykrotnie octanem etylu. Faze wodna zalkalizowano i ekstrahowano octanem etylu.Tytulowy surowy krystaliczny produkt wykazal nizej podane widmo PMR.Widmo PMR (CDC1,)<$: 1,35 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,22 (IH, m), 4,00 (IH, d, J = 9Hz), 4,77 (IH, d, J = 9Hz), 6,51 (IH, d, J = 8Hz), 7,03 (IH, q, J = 8 i 2Hz), 7,30 (IH, waski m).Przyklad II. Wytwarzanie 6-chloro-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-3,4-epoksy-2H-benzo[b]pi- ranu 10,27 g surowego krystalicznego produktu z przy¬ kladu I rozpuszczono w 50 ml dwumetylosulfotlen¬ ku i w ciagu jednej godziny dodano 1,06 g 80% za¬ wiesiny wodorku sodowego w oleju. Otrzymany produkt stosowano bez oczyszczania.Przyklad III. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidy- nylo/-2H-»benzo[b]piranolu^3 o wzorze 11 Do roztworu 4 g (14,2 milimoli) 6-cyjano-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-3-bromo-4-hydroksy- -2H-benzo[b]piranu w 20 ml dwumetylosulfotlenku dodano podczas mieszania 0,6 g (15 milimoli) wo¬ dorku sodowego w postaci 60Vo zawiesiny w oleju, Calosc mieszano w ciagu jednej godziny i otrzy¬ mano roztwór 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwume- tylo-3,4-epoksy-2H-benzo[b]piranu.Do roztworu tego dodano 1,8 g (21 milimoli) 2-pi- rolidonu i 0,8 g <21 milimoli) wodorku sodowego i calosc mieszano w ciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Nastepnie powoli dodano 40 ml wo- dy~ wywolujac krystalizacje produktu. Mieszanine chlodzono lodem i przesaczono pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z 20 ml etanolu otrzy¬ mano z 60°/o wydajnoscia tytulowy zwiazek w po¬ staci kremowego osadu.Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano czys¬ ty produkt w postaci igiel o temperaturze topnie- 5 nia 226,5—227,5°C, którego widmo PMR i chroma- togram cienkowarstwowy sa przedstawione .ponizej.Widmo IR (KBr): 3260, 2220, 1651 cm-1.Widmo PMR (CDC3) 8:1,28 (3H), 1,55 (3H), 2,11 (2H, m) 2,57 (2H), m), 3,22 (3H, jeden wymienialny H, w szeroki m), 3,64 (IH, d, J = 10Hz), 5,26 (IH, d, J = = 10Hz), 6,87 (IH, d, J = 9Hz), 7,24 (IH, waski m), 7,45 (IH, q, J = 9 i 2Hz).Analiza elementarna: obliczono dla Ci«Hi8NiOf: : C 67,12 H 6,34 N 9,78, znaleziono: C 66,83 H 6,17 W N9,50°/o.Przyklad IV. Wytwarzanie 6-karbometoksy- -3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l- pirolidynylo/2H-benzo[b]piranolu-3 ó wzorze 12 Do mieszaniny 2,42 g 6-karbometoksy-3,4-dwuwo- M doro-2,2-dwumetylo-3,4-epoksy-2H-benzo[b]piranu (otrzymanego wedlug przykladu IV brytyjskiego opisu patentowego nr 1 511187) i 0,88 g 2-pirolido- nu, mieszanej w 40 ml dwumetylosulfotlenku doda¬ no pod azotem w pokojowej temiperaturze w cia¬ gu 5 minut 0,31 g wodorku sodowego w postaci 81% zawiesiny w oleju mineralnym. Calosc mie¬ szano w ciagu 6 godzin, po czym dodano wody, eks¬ trahowano octanem etylu, suszono roztwór orga¬ niczny nad siarczanem magnezu, przesaczono, prze¬ sacz odparowano i pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i pentanu.Otrzymanno 6nkarbometoksy-3,4-dwuwodorQ-2,2- -dwumetylo-trans-4-/2-keto-l^pirolidynylo/-2H-^en- zo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 190—102°C.Widmo PMR (CDC13 + 1 kropla D20)8:1,30 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,75—2,30 (2H, m), 2,60 (nieregular¬ ny t, 2H, J = 8Hz), 2,80—3,40 (2H), m,' 3,74 (4H, d, J = 10Hz), 3,87 <3H, s.), 5,33 (IH, d, J = 10Hz), 6,86 40 (IH, d, J = 8Hz), 7,67 (IH, waski m), 7,88 (IH, q, J = 8 i 2Hz).Przyklad V. Wytwarzanie 6-karbometoksy-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pipe- rydynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 o wzorze 13 45 Stosujac sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie IV i 2-piperydon zamiast 2npirolidonu, otrzy¬ mano 6-karbometoksy-3,4-dwuwodoro-2,2-dwume- tylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/-2H-benzo[b]pi- ranol w postaci krystalicznej o temperaturze top- 50 nienia 249—250°C po krystalizacji z octanu etylu.Widmo PMR (CDC1, + 1 kropla BtO)d : 1,27 (3H, s), 1,52 <3H, s), 1,65—2,05 (4H, m), 2,60 (2H, nie¬ regularny t, J = 7 Hz), 2,85—3,15 (2H, m), 3,77 (IH, d, J1= 10 Hz), 3,88 (3H, s), 5,94 '{IH, d, J = 10 Hz), 55 6,86 (IH, d, J = 8 Hz), 7,71 (IH, waski m), 7,87 (IH, q, J = 8 i 2 Hz).Przyklad VI. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu* wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydy:- nylo/-2H-benzo-[b]piranolu-3 o wzorze 14 «o Stosujac sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie XV oraz 2-piperydon zamiast 2-pirolidonu i 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3,4-epoksy -2H-benzo[b]piran zamiast 6-karbometoksy-zwiazku, otrzymano krystaliczny 6-cyjano-fr,4-dwuwodoro- w -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/-2H-141 9 -benzo[b}piranol-3 o temperaturze topnienia 155°C, po krystalizacji z octanu - etylu.' Widmo IR PMR (CDC1S)<5 :1,25 (3H, s), 1,50 <3H, s), 1,63—2,10 (4H, m), 2,36—2,76 (2H, m), 3,72 (IH, d, J = 10 Hz), , 3,90-4,20 (IH, wymienialny m), 5,72 (IH, d, J = ¦* 10 Hz), 6,76 (IH, d, J = 8 Hz), 7,17 (IH, m, wa¬ ski), 7,42 (IH, q, J = 8 i 2 Hz).Przyklad VII. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- wódoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- io lo/-2H-bennzo[b]-piranylu octanu o wzorze 15 Mieszanine 0,5 g 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwu- metylo-trans-4-/2-keto-lHpirolidynylo/-2H-benzo[b] piranolu-3, 10 ml bezwodnika octowego i 0,2 ml pirydyny ogrzewano w ciagu 24 godzin w tempe- 15 raturze wrzenia. Mieszanine ochlodzono i wlano do lodu, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu.Warstwe organiczna przemyto kilka razy woda, roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, solanka i su¬ szono nad siarczanem sodowym. Po przesaczeniu, 20 odparowaniu i chromatografii na plytkach chrorria- tron (2 mm warstwa zelti^ krzemiorikowego HF254, elucja octanem ^tylu) otrzymano 0,35 g stalego pro¬ duktu. Po rekrystalizacja z mieszaniny octanu ety<- lu i pentanu otrzymano tytulowy zwiazek o tern- 25 peraturze topnienia 152—153°C.Widmo IR PMR (CDC1,)£ : 1,35 <3H, s), 1,42 (3H, s), 2,10 (3H, s) nakladajacy sie na 1,80—3,40 <6H, m), 5,08 (IH, d, J = 10 Hz), 5,45 (IH, d J = 10 Hz), 6,85 (IH, d, 30 J = 8 Hz), 7,22 (IH, d, J = 2 Hz), 7,40 (IH, q, J = «» i 2 Hz).Przyklad VIII. Wytwarzanie 6-chloro-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo/-2H-benzo[b]piranolu-3 o wzorze 16 * ** Mieszanine 4,5 g 2-pirolidonu, 1,59 g wodorku sodowego i produktu z przykladu II mieszano w ciagu 20 godzin. , Po ostroznym dodaniu wody, przesaczeniu i dwóch krystalizacjach otrzymanego osadu z octanu etylu 40 otrzymano tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 202—203°C.Przyklad IX. Wytwarzanie 6-acetylo-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo/-2H-benzo-[b]piranolu-3 o wzorze 17 45 Do mieszaniny 0,33 g 6-acetylo-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-3,4-epoksy-2H-benzo[b]piranu Lo¬ trzymanego wedlug przykladu 1 brytyjskiego opdsu patentowego 1 511187), 0,15 g 2-pirolidonu i 25 ml dwumetylosulfotlenku dodano podczas mieszania w w ciagu minut w pokojowej temperaturze 0,05 g 80°/o wodorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 22 godzin, po czym dodano wody, ekstrahowano octa¬ nem etylu, suszono warstwe organiczna nad siar¬ czanem magnezu, przesaczono, odparowano prze¬ sacz i rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 0,04 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 218—219°C.Widmo PMR (CDC1«)<5 :1,32 (3H, s), 1,55 (3H, s), w 1,85—2,25 (2H, s), 2,55 (3H, s) nakladajacy sie na 2,45—2,75 (2H, m), 2,80—3,45 <3H, m), 3,75 (IH, d, J = 10 Hz), 5,36 <1H, d, J = 10 Hz), 6,96 <1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (IH, waski m), 7,83 (IH, q, J = 8 i 2Hz). 65 133 10 Przyklad X. Wytwarzanie 6-acetylo-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydy- nylo/-2H-benzo-[b]piranolu*-3 o wzorze 18 Stosujac sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie IX i 2-piperydon zamiast 2-pirolidonu 0- trzymano tytulowy zwiazek.Widmo PMR (CDClt)<5 :1,29 (3H, s), 1,53 <3H, s), 1,65—1,20 <4H, m), 2,53 <3H, s) nakladajacy sie na 2,40—i,75 (2H, m), 2,85—3,20 (2H, m), 3,78 (IH, d, J = 10 Hz) nakladajacy sie na 3,50—4,00 (IH, m), 5,94 (IH, waski m), 7,80 (IH, q, J=8 i Z Hz).Dane farmakologiczne. Cisnienie skurczowe krwi zapisywano stosujac modyfikacje metody opisanej przez I. M. Claxtona, M. G. Palfreymana, R. H.Poysera i R. L. Whitinga w European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976). Do zapisu pulsu sto¬ sowano rejestrator W+W BP recorder, model 8005.Przed wszystkimi pomiarami szczury umieszczano w ogrzewanym pomieszczeniu (33,5±0,5°C), przed prze-' niesieniem do ograniczajacej klatki. Kazde oznacze¬ nie cisnienia krwi bylo srednia z co najmniej 6 odczytów. Samorzutnie nadcisnieniowe szczury o wieku 12—18 tygodni ze skurczowym cisnieniem krwi wynoszacym 22,6 kPa przyjmowano za wy¬ kazujace nadcisnienie.Zwiazek z przy¬ kladu IU | 6 szczurów | 1 mg/kg doustnie 1 Poczatkowe cisnie¬ nie krwi 27,4 kPa=bO,67 kPa Poczatkowe skurcze serca 497±3 ude¬ rzen na minute Godzina po poda¬ niu 1 2 4* 6* 24 % zmiany skurczowego cisnienia krwi ~47±1 -35±4 -36±4 -34±3 +3±2 % zmiany skurczów serca -2±2 -5±3 -5±2 -8±2 -9±2 | * W 4 i 6 godzinie jeden szczur mial niewyczuwalne tetno.Testowano równiez zwiazki z innych przykladów i stwierdzono, ze sa one równiez aktywne.W powyzszym tescie nie obserwowano zadnych objawów toksycznosci.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzopiranów 9 wzorze 1, w którym jeden z podstawników Ri i Ri oznacza atom wodoru, a drugi grupe alkilokarbo- nylowa, alkoksykarbonylowa, alkilokarbonylooksy- Iowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa, cyjanowa lub atom chloru, jeden z podstawników R» i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi oznacza grupe alkilowa 0 1—4 atomach wegla lub R« i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza grupe spiroalkilowa o 3—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla lub acylowa o 1—8 atomach wegla, n oznacza 1 lub 2 a grupa laktamowa znajduje sie w po¬ zycji trans wgledem grupy OR5, znamienny tym,141 133 11 12 ze zwiazek o wzorze 3, w (którym Ri, Rt, Rt, R4 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n ma znaczenie podane wyzej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-nitro-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-lHpirolidynylo/-3H- -benzo-[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe ni¬ trowa, a R| i R« oznaczaja grupy metylowe, pod¬ daje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu 6-cyjano-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo^trans-4-/2^keto-l-piro- lidynylo/-2H-benzo[bjpiranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, Rf oznacza atom wodoru, a R% i R4 oznaczaja grupy metylo¬ we, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-nitro-3,4-dwuwodoro- -2-metylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H-benzo [b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe nitrowa, R* oznacza atom wodoru, Ri oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-karboksymetoksy-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piro- lidynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe karbometoksylowa, Rt oznacza atom wodoru, a R8 i R4 oznaczaja gru¬ py metylowe, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze W przypadku wytwarzania 6-karbometoksy-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydy- dynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe karbometoksylowa, Rt oznacza atom wodoru, a Rt i R4 oznaczaja grupy 5 metylowe, poddaje sie reakcji z anionem o wzo¬ rze 4, w którym n oznacza liczbe 2. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- 10 -benzo[b}piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom chloru, Rt oznacza atom wodoru, a Rt i R4 oznaczaja grupy metylowe, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n ozna¬ cza liczbe 1. 15 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-acetylo-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l^pirolidynylo/- -2H-benzo[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Ri oznacza grupe acetylenowa, Rt oznacza 20 atom wodoru, a Rt i R4 oznaczaja grupy metylo¬ we, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,, ze w przypadku wytwarzania 6-acetylo-3,4-dwuwodo- 25 ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/- -2H-benzo[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Ri oznacza grupe acetylenowa, R2 oznacza atom wodoru, a R« i R4 oznaczaja grupy metylo¬ we, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 2. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-cyjano-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-piperydynylo/-2H- -benzo[b]piranolu-3 zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa, Rt oznacza atom wo¬ doru, Rt i R4 oznaczaja grupy metylowe, poddaje sie reakcji z anionem o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 2. 30 35141 133 Ri R2 r ~lLr I „Oh 0-\"-"CH3 rs-u WZOrc -R3 ,.»/-;¦• ,-*r ":'-''!2'n 0 WZdR U Rc NRaRb WZOR 5 NR.-Rj WZdR 6 O N°YvV0Rn CH3 WZdR 7141 133 NRrRs NRrRs WZdR 9 WZÓR 10 N=C WZÓR 11 CH3OCOv^xA/OH U^ofCH3 CH3 WZdR 12 CH3OCO WZdR 13141 133 O V OH NCrrV CH3 WZdR U NC N "O \r^\J\s/OCOCH3 kJ^O-{-CH3 CH3 WZÓR 15 cl\^\J\^OH CHr CH3 WZdR 16 k^l0^-CH3 CH3 'O OH WZdR 17 a kJL0^-cH3 CH3 WZdR 1814l 133 *l' (a) . l CH III C R2 ^ ^OH + R3 r fy— C-C=CH *2 xus o' ra (b) WZGraf. Z-d. 2 — zam. 404/87 — 85 + 16 Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL