JPH05301866A - 化学中間体 - Google Patents
化学中間体Info
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- JPH05301866A JPH05301866A JP4185632A JP18563292A JPH05301866A JP H05301866 A JPH05301866 A JP H05301866A JP 4185632 A JP4185632 A JP 4185632A JP 18563292 A JP18563292 A JP 18563292A JP H05301866 A JPH05301866 A JP H05301866A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式（ＩＩＩ），化１
【化１】
（式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子、そして他方はニトロ、シア
ノ、クロルまたは有機基であり、の基であり、Ｒ３およ
びＲ４の一方は水素または低級アルキル、他方低級アル
キル、あるいはＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭
素と一緒になつて３〜６個の炭素原子を持つスピロアル
キルであり、そしてアミノ基はヒドロキシル基に対して
トランスである。Ｒ５は水素、低級アルキルまたは１〜
８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎは１ま
たは２であり、Ｌ１は離脱基であり、ラクタム基はＯＲ
５基に対してトランスである）で表される化合物。 【効果】この化合物は血圧降下活性を有する新規なベン
ゾピラン類の製造に使用する中間体として有用である。
換されうる基または原子、そして他方はニトロ、シア
ノ、クロルまたは有機基であり、の基であり、Ｒ３およ
びＲ４の一方は水素または低級アルキル、他方低級アル
キル、あるいはＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭
素と一緒になつて３〜６個の炭素原子を持つスピロアル
キルであり、そしてアミノ基はヒドロキシル基に対して
トランスである。Ｒ５は水素、低級アルキルまたは１〜
８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎは１ま
たは２であり、Ｌ１は離脱基であり、ラクタム基はＯＲ
５基に対してトランスである）で表される化合物。 【効果】この化合物は血圧降下活性を有する新規なベン
ゾピラン類の製造に使用する中間体として有用である。
Description
【産業上の利用分野】本発明は薬理学的活性を有する新
規ベンゾピラン類の製造に使用する中間体に関するもの
である。
規ベンゾピラン類の製造に使用する中間体に関するもの
である。
【０００２】
【発明の概要】すなわち一般式（ＩＩＩ），化２
【０００３】
【化２】 （式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子であり、そして他方はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノもしくはアル
コキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボ
ニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニ
ル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（アル
キル）ＮＮＨ２からなる群から選択され、ここでアルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の
炭素原子を有しており、Ｒ３およびＲ４の一方は水素ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、他方
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ある
いはＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と一緒に
なって３〜６個の炭素原子を有するスピロアルキルであ
り、そしてアミノ基はヒドロキシル基に対してトランス
である）で表される化合物。
換されうる基または原子であり、そして他方はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノもしくはアル
コキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボ
ニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニ
ル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（アル
キル）ＮＮＨ２からなる群から選択され、ここでアルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の
炭素原子を有しており、Ｒ３およびＲ４の一方は水素ま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、他方
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ある
いはＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と一緒に
なって３〜６個の炭素原子を有するスピロアルキルであ
り、そしてアミノ基はヒドロキシル基に対してトランス
である）で表される化合物。
【０００４】Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有する
アルキルまたは１〜８個の炭素原子を有するアシルであ
り、そしてｎは１または２であり、Ｌ１は離脱基であ
り、ラクタム基はＯＲ５基に対してトランスである）で
表される化合物を提供するものである。本発明におい
て、血圧降下活性を有するベンゾピラン類が見出され
た。この化合物はベンゾピランを４位で置換している窒
素含有環上にオキソ基が存在することを特徴とする。従
って、本発明は式（Ｉ），化
アルキルまたは１〜８個の炭素原子を有するアシルであ
り、そしてｎは１または２であり、Ｌ１は離脱基であ
り、ラクタム基はＯＲ５基に対してトランスである）で
表される化合物を提供するものである。本発明におい
て、血圧降下活性を有するベンゾピラン類が見出され
た。この化合物はベンゾピランを４位で置換している窒
素含有環上にオキソ基が存在することを特徴とする。従
って、本発明は式（Ｉ），化
【０００５】
【化３】 （式中、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、他方はアル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、フロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボニ
ル、ニトロもしくはシアノ、または−Ｃ（アルキル）Ｎ
ＯＨもしくは−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ２により置換され
たエチレニルからなる群から選択され、ここでアルキル
基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭
素原子を有し、Ｒ３およびＲ４の一方は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはＲ３
及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て３〜６個の炭素原子を有するスピロアルキルであり、
Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
は１または２であり、Ｌ１は離脱基であり、ラクタム基
はＯＲ５基に対してトランスである）
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、フロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボニ
ル、ニトロもしくはシアノ、または−Ｃ（アルキル）Ｎ
ＯＨもしくは−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ２により置換され
たエチレニルからなる群から選択され、ここでアルキル
基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭
素原子を有し、Ｒ３およびＲ４の一方は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはＲ３
及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て３〜６個の炭素原子を有するスピロアルキルであり、
Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
は１または２であり、Ｌ１は離脱基であり、ラクタム基
はＯＲ５基に対してトランスである）
【０００６】で表される化合物を製造するための中間体
を提供する。Ｒ１及びＲ２の一方は水素であるときの他
方は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシ
メチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
る。
を提供する。Ｒ１及びＲ２の一方は水素であるときの他
方は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシ
メチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
る。
【０００７】Ｒ１及びＲ２の他に関して、アルキル基ま
たはアルキル含有基のアルキル部分は好ましくはメチル
またはエチルである。
たはアルキル含有基のアルキル部分は好ましくはメチル
またはエチルである。
【０００８】Ｒ３及びＲ４は好ましくはいずれも１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである。特に、それらは
いずれもメチルまたはエチルであり、好ましくはいずれ
もメチルである。
個の炭素原子を有するアルキルである。特に、それらは
いずれもメチルまたはエチルであり、好ましくはいずれ
もメチルである。
【０００９】Ｒ５がアルキルであるとき、その好ましい
例にはメチル、エチル及びｎ−プロピルが含まれ、その
うちメチルが最も好ましい。Ｒ５がアシルであるとき、
好ましい一群は非置換カルボキシル系アシル、例えば、
脂肪族アシルまたはベンゾイルである。しかしながら、
Ｒ５は好ましくは水素である。
例にはメチル、エチル及びｎ−プロピルが含まれ、その
うちメチルが最も好ましい。Ｒ５がアシルであるとき、
好ましい一群は非置換カルボキシル系アシル、例えば、
脂肪族アシルまたはベンゾイルである。しかしながら、
Ｒ５は好ましくは水素である。
【００１０】式中（Ｉ）に包含されるのは下記式（Ｉ
Ｉ），化４、で表される；下位概念の一群の好ましい化
合物である。
Ｉ），化４、で表される；下位概念の一群の好ましい化
合物である。
【００１１】
【化４】
【００１２】式中、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、
そして他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され、ア
ルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分がメチル
またはエチルであり、そしてｎは１または２である。
そして他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され、ア
ルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分がメチル
またはエチルであり、そしてｎは１または２である。
【００１３】式（ＩＩ）で表され、式中、Ｒ１及びＲ２
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式（ＩＩ）で表
され、Ｒ２が水素であり、そしてＲ１が上で定義した置
換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最も
好ましい化合物は、Ｒ１がニトロまたはシアノであり、
そしてＲ２が水素であるものである。
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式（ＩＩ）で表
され、Ｒ２が水素であり、そしてＲ１が上で定義した置
換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最も
好ましい化合物は、Ｒ１がニトロまたはシアノであり、
そしてＲ２が水素であるものである。
【００１４】式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は
ピヘリドン置換基（ｎ＝２のとき）及びピロリドン置換
基（ｎ＝１のとき）の両者を包含する。
ピヘリドン置換基（ｎ＝２のとき）及びピロリドン置換
基（ｎ＝１のとき）の両者を包含する。
【００１５】式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は
実質的に純粋な形態をしているのが好ましい。本発明は
また、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法も提供し、
この方法は式（ＩＩＩ），化５
実質的に純粋な形態をしているのが好ましい。本発明は
また、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法も提供し、
この方法は式（ＩＩＩ），化５
【００１６】
【化５】 （式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子であり、そして他方はＲ１及び
Ｒ２の他方について上で定義した置換基からなる群の一
員またはそれに転換されうる基または原子であり、Ｒ３
〜Ｒ５及びｎは上と同一の意義を有し、Ｌ１は離脱基で
あり、また置換アミノ基はＯＲ５基に対してトランスで
ある）
換されうる基または原子であり、そして他方はＲ１及び
Ｒ２の他方について上で定義した置換基からなる群の一
員またはそれに転換されうる基または原子であり、Ｒ３
〜Ｒ５及びｎは上と同一の意義を有し、Ｌ１は離脱基で
あり、また置換アミノ基はＯＲ５基に対してトランスで
ある）
【００１７】で表される化合物またはＲ５が水素のとき
その金属塩を閉環し、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素に
転換されうる基または原子であるとき、この基または原
子を水素に転換し、Ｒ１′及びＲ２′の他方がＲ１及び
Ｒ２の他方について上で定義した置換基に転換されうる
基または原子を定義した置換基の群の一員に転換し、そ
してＲ５が式（Ｉ）で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
その金属塩を閉環し、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素に
転換されうる基または原子であるとき、この基または原
子を水素に転換し、Ｒ１′及びＲ２′の他方がＲ１及び
Ｒ２の他方について上で定義した置換基に転換されうる
基または原子を定義した置換基の群の一員に転換し、そ
してＲ５が式（Ｉ）で表される化合物において水素であ
るとき、所望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル化剤または１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤
によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【００１８】離脱基Ｌ１は二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にＣ１−４アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にＣ１−４アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
【００１９】閉環は通常式（ＩＩＩ）で表される化合物
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
【００２０】式（ＩＩＩ）で表される化合物の金属塩を
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
【００２１】Ｒ１及びＲ２の一方が水素であるとき、他
方の芳香族基または原子をＲ１及びＲ２の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えば、Ｒ１及びＲ２の他方がア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。
方の芳香族基または原子をＲ１及びＲ２の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えば、Ｒ１及びＲ２の他方がア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。
【００２２】非置換末端アミノ部分の保護は式（ＩＩ
Ｉ）で表され、式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素で
あり、そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニルまたはアミノカルボニルである化合物を、例えば、
塩化アシルと反応させることにより行う。アシル保護剤
の閉環反応後塩基加水分解により行う。
Ｉ）で表され、式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素で
あり、そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニルまたはアミノカルボニルである化合物を、例えば、
塩化アシルと反応させることにより行う。アシル保護剤
の閉環反応後塩基加水分解により行う。
【００２３】Ｒ１及びＲ２の一方が水素に転換されうる
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
Ｒ１及びＲ２の他方について上で定義した基の群の一員
に転換することも一般によく知られている。例えば、水
素原子は、式（ＩＩＩ）で表され、式中、Ｒ１′及びＲ
２′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミドで
ある化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物を
加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ１及びＲ
２の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
Ｒ１及びＲ２の他方について上で定義した基の群の一員
に転換することも一般によく知られている。例えば、水
素原子は、式（ＩＩＩ）で表され、式中、Ｒ１′及びＲ
２′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミドで
ある化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物を
加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ１及びＲ
２の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
【００２４】しかしながら、上述したように、いかなる
転換も始めの方の段階で行うのが好ましい。
転換も始めの方の段階で行うのが好ましい。
【００２５】好ましくは、アルキル化剤はヨウ化アルキ
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で行
う。
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で行
う。
【００２６】好ましくは、アシル化剤はカルボン酸また
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物は式（ＩＶ），化６
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物は式（ＩＶ），化６
【００２７】
【化６】
【００２８】（式中、Ｒ１′及びＲ２′及びＲ３及びＲ
４は上記と同一の意義を有する）で表される化合物を式
（Ｖ），化７
４は上記と同一の意義を有する）で表される化合物を式
（Ｖ），化７
【００２９】
【化７】Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ＋−ＣＯＬ１
（Ｖ） （式中、ｎ及びＬ１は上記と同一の意義を有する）
（Ｖ） （式中、ｎ及びＬ１は上記と同一の意義を有する）
【００３０】で表される化合物を反応させることにより
製造できる。反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
製造できる。反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
【００３１】Ｌ１がヒドロキシルであるとき、反応は、
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。Ｌ１がＣ１−４アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。Ｌ１がＣ１−４アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
【００３２】条件によっては、式（ＩＩＩ）で表される
化合物は自ら閉環して式（Ｉ）で表される化合物を形成
する。式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩ），化
８
化合物は自ら閉環して式（Ｉ）で表される化合物を形成
する。式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩ），化
８
【００３３】
【化８】
【００３４】（式中、Ｒ１′及びＲ２′及びＲ３及びＲ
４は上記と同一の意義を有し、そしてヒドロキシル基は
ブロム基に対してトランスである）で表される化合物を
塩基、例えば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキ
サン溶液中で反応させることにより、好ましくは現場
で、生成される。あるいは、式（ＩＩＩ）で表される化
合物は式（ＶＩＩ），化９
４は上記と同一の意義を有し、そしてヒドロキシル基は
ブロム基に対してトランスである）で表される化合物を
塩基、例えば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキ
サン溶液中で反応させることにより、好ましくは現場
で、生成される。あるいは、式（ＩＩＩ）で表される化
合物は式（ＶＩＩ），化９
【００３５】
【化９】 （式中、Ｒ１′，Ｒ２′，Ｒ３及びＲ４は上記と同一の
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである）で表される新規化合物を式（ＶＩＩ
Ｉ），化１０
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである）で表される新規化合物を式（ＶＩＩ
Ｉ），化１０
【００３６】
【化１０】 Ｌ２（ＣＨ２）ｎ＋２ＣＯＬ１ （Ｖ
ＩＩＩ）
ＩＩＩ）
【００３７】（式中、ｎ及びＬ１は上記と同一の意義を
有し、そしてＬ２は離脱基である）で表される化合物と
反応させることにより製造できる。
有し、そしてＬ２は離脱基である）で表される化合物と
反応させることにより製造できる。
【００３８】離脱基、Ｌ１は第一アミノ親核基により置
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
【００３９】式（ＶＩＩ）で表される化合物は式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式（ＩＸ），化１１
Ｖ）で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式（ＩＸ），化１１
【００４０】
【化１１】 （式中、Ｒ１′，Ｒ２′，Ｒ３及びＲ４は上記と同一の
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである）
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである）
【００４１】で表される化合物を亜鉛及び塩酸で還元す
ることにより製造できる。そして、この式（ＩＸ）で表
される化合物は式（ＩＶ）で表される化合物からアジ化
ナトリウムと、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造できる。
ることにより製造できる。そして、この式（ＩＸ）で表
される化合物は式（ＩＶ）で表される化合物からアジ化
ナトリウムと、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造できる。
【００４２】本発明はまた更に別の式（Ｉ）で表される
化合物の製造方法を提供し、これは式（ＸＩＶ），化１
２
化合物の製造方法を提供し、これは式（ＸＩＶ），化１
２
【００４３】
【化１２】 （式中、Ｒ１′，Ｒ２′，Ｒ３〜Ｒ５及びｎは上記と同
一の意義を有し、Ｌ３は、離脱基であり、そして、置換
アミノ基はＯＲ５基に対してトランスである）
一の意義を有し、Ｌ３は、離脱基であり、そして、置換
アミノ基はＯＲ５基に対してトランスである）
【００４４】で表される化合物を閉環し、Ｒ１′及びＲ
２′の一方が水素に転換されうる基または原子であると
き、この基または原子を水素に転換し、Ｒ１′及び
Ｒ２′の他方がＲ１及びＲ２の他方について上で定義し
た置換基からなる群の一員に転換されうる基または原子
であるとき、この基または原子を定義した置換基からな
る群の一員に転換し、そして、Ｒ５は式（Ｉ）で表され
る化合物において水素であるとき、所望ならば、１〜３
個の炭素原子を有するアルキル化剤または１〜３個の炭
素原子を有するアシル化剤によりアルキル化またはアシ
ル化することを含む。
２′の一方が水素に転換されうる基または原子であると
き、この基または原子を水素に転換し、Ｒ１′及び
Ｒ２′の他方がＲ１及びＲ２の他方について上で定義し
た置換基からなる群の一員に転換されうる基または原子
であるとき、この基または原子を定義した置換基からな
る群の一員に転換し、そして、Ｒ５は式（Ｉ）で表され
る化合物において水素であるとき、所望ならば、１〜３
個の炭素原子を有するアルキル化剤または１〜３個の炭
素原子を有するアシル化剤によりアルキル化またはアシ
ル化することを含む。
【００４５】離脱基Ｌ３はカルボニル官能基に隣接した
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。閉環反応は好ましくはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナト
リウム、の存在下で行う。
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。閉環反応は好ましくはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナト
リウム、の存在下で行う。
【００４６】式（ＸＩＶ）で表される化合物は式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を式（ＶＸ），化１３
Ｉ）で表される化合物を式（ＶＸ），化１３
【００４７】
【化１３】 Ｌ３（ＣＨ２）ｎ＋２ＣＯＬ４ （ＸＶ） （式中、Ｌ３及びｎは上記と同一の意義を有し、そして
Ｌ４は離脱基である）
Ｌ４は離脱基である）
【００４８】で表される化合物と反応させ、そして、所
望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキル化剤ま
たは１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤でアルキル
化またはアシル化することにより製造できる。離脱基、
Ｌ４は、カルボニル官能基に隣接しているとき、一級ア
ミノ親核基で置換されうる基である。
望ならば、１〜３個の炭素原子を有するアルキル化剤ま
たは１〜８個の炭素原子を有するアシル化剤でアルキル
化またはアシル化することにより製造できる。離脱基、
Ｌ４は、カルボニル官能基に隣接しているとき、一級ア
ミノ親核基で置換されうる基である。
【００４９】反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行う。
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行う。
【００５０】式（ＩＶ）で表されるエポキシドとの反応
においては、トランス異性体が特異的に形成される。
においては、トランス異性体が特異的に形成される。
【００５１】式（ＩＶ）で表される化合物は公知の方法
に従って、例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従
って次の表１のように製造できる。
に従って、例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従
って次の表１のように製造できる。
【００５２】
【化１１】
【００５３】（ａ）室温、ＮａＯＨ／４０％水酸化ベン
ジルトリメチルアンモニウム、メタノール中、 （ｂ）０−ジクロルベンゼン （ｃ）Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシ
ド／水 （ｄ）四塩化炭素中臭素、及び （ｅ）アセトン／水
ジルトリメチルアンモニウム、メタノール中、 （ｂ）０−ジクロルベンゼン （ｃ）Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシ
ド／水 （ｄ）四塩化炭素中臭素、及び （ｅ）アセトン／水
【００５４】上記の方法は、環形成に２個の位置が使用
できるため、反応（ｂ）においては化合物の混合物を製
造しうる。従って、いかなる望ましくない化合物も反応
（ｃ）または（ｄ）の前に、例えば、クロマトグラフィ
ーにより除去するのがよい。
できるため、反応（ｂ）においては化合物の混合物を製
造しうる。従って、いかなる望ましくない化合物も反応
（ｃ）または（ｄ）の前に、例えば、クロマトグラフィ
ーにより除去するのがよい。
【００５５】基または原子の水素への転換、あるいは基
または原子の、Ｒ１及びＲ２の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物の閉環後、または式（Ｘ）で表される化合物
の式（ＸＩＩＩ）で表されるアニオンといの反応後に行
う代わりに、このような転換はいずれもより早い段階
で、好ましくは反応（ｂ）後に生成したクロメンに対し
て、行うのが非常に好ましい。すなわち、本発明方法に
おいてはＲ１′及びＲ２′が各々Ｒ１及びＲ２であるの
が好ましい。
または原子の、Ｒ１及びＲ２の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物の閉環後、または式（Ｘ）で表される化合物
の式（ＸＩＩＩ）で表されるアニオンといの反応後に行
う代わりに、このような転換はいずれもより早い段階
で、好ましくは反応（ｂ）後に生成したクロメンに対し
て、行うのが非常に好ましい。すなわち、本発明方法に
おいてはＲ１′及びＲ２′が各々Ｒ１及びＲ２であるの
が好ましい。
【００５６】前述したように、式（Ｉ）で表される化合
物は光学的活性形態として存在し、本発明方法はこのよ
うな形態の混合物を製造する。個々の異性体は不斉相を
用いるクロマトグラフィーにより互いに分離できる。あ
るいは、非対称合成ならば個々の形態への経路を与える
であろう。
物は光学的活性形態として存在し、本発明方法はこのよ
うな形態の混合物を製造する。個々の異性体は不斉相を
用いるクロマトグラフィーにより互いに分離できる。あ
るいは、非対称合成ならば個々の形態への経路を与える
であろう。
【００５７】式（Ｉ）で表される化合物が実質的に純粋
な形態で単離されるのが好ましい。
な形態で単離されるのが好ましい。
【００５８】式（ＸＩＶ）で表される中間体は新規であ
り、本発明の一観点をなす。
り、本発明の一観点をなす。
【００５９】上述したように、式（Ｉ）で表される化合
物及び特に式（ＩＩ）で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
物及び特に式（ＩＩ）で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
【００６０】以下、実施例により中間体の製造を、そし
て参考例により式（Ｉ）で表される化合物の製造を説明
する。
て参考例により式（Ｉ）で表される化合物の製造を説明
する。
【００６１】
実施例１６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン
【００６２】４−シアノフェノール（１９．６０ｇ）、
水酸化ナトリウム（９．９０ｇ）、４０％水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムのメタノール中溶液（３４．
５０ｇ）及び３−メチル−３−クロルブチン（２５．５
０ｇ）を水（１５０ｍｌ）及びジクロルメタン（１５０
ｍｌ）中で室温で５．５日間攪拌した。層分離後、水性
相をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテル中に
取り、１０％水酸化ナトリウム溶液で３回、次いで水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶
媒を除去することによりＩＲ（薄膜）で２１００，２２
２０及び３２９０ｃｍ−１に吸収を有する粘性液体を得
た。この液体（２０．９１ｇ）をＯ−ジクロルベンゼン
（４０ｍｌ）中で還流温度で窒素雰囲気中で１．５時間
加熱した。溶媒を蒸留し、１１０〜１１４℃／０．０２
ｍｍＨｇで沸騰する画分（１６．５７ｇ）を集めた。こ
れは放置しておくと、２２３０ｃｍ−１にＩＲ吸収を有
する沸融点固体を形成した。
水酸化ナトリウム（９．９０ｇ）、４０％水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムのメタノール中溶液（３４．
５０ｇ）及び３−メチル−３−クロルブチン（２５．５
０ｇ）を水（１５０ｍｌ）及びジクロルメタン（１５０
ｍｌ）中で室温で５．５日間攪拌した。層分離後、水性
相をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテル中に
取り、１０％水酸化ナトリウム溶液で３回、次いで水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶
媒を除去することによりＩＲ（薄膜）で２１００，２２
２０及び３２９０ｃｍ−１に吸収を有する粘性液体を得
た。この液体（２０．９１ｇ）をＯ−ジクロルベンゼン
（４０ｍｌ）中で還流温度で窒素雰囲気中で１．５時間
加熱した。溶媒を蒸留し、１１０〜１１４℃／０．０２
ｍｍＨｇで沸騰する画分（１６．５７ｇ）を集めた。こ
れは放置しておくと、２２３０ｃｍ−１にＩＲ吸収を有
する沸融点固体を形成した。
【００６３】（Ｍ．Ｈａｒｆｅｎｉｓｔ ａｎｄ Ｅ．
Ｔｈｃｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８４１（１９７
２）．引用融点３６〜３７℃参照）。
Ｔｈｃｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８４１（１９７
２）．引用融点３６〜３７℃参照）。
【００６４】この６−シアノクロメン（１６．５０ｇ）
を水（３．２４ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシド
（１５０ｍｌ）に溶解し、これに強攪拌冷却下でＮ−ブ
ロムスクシンイミド（３１．９０ｇ）を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中で５時間
沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより６−シ
アノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
を白色固体（２４．３７ｇ）として得た。少量試料は、
６０〜８０℃石油エーテルから再結晶して、１２８〜１
２８．５℃の融点を有していた。
を水（３．２４ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシド
（１５０ｍｌ）に溶解し、これに強攪拌冷却下でＮ−ブ
ロムスクシンイミド（３１．９０ｇ）を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中で５時間
沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより６−シ
アノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
を白色固体（２４．３７ｇ）として得た。少量試料は、
６０〜８０℃石油エーテルから再結晶して、１２８〜１
２８．５℃の融点を有していた。
【００６５】Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（３
Ｈ），１．６２（３Ｈ），７．４８（１Ｈ，交換可
能），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），４．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），
７．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２），７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２）。 元素分析Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ２Ｂｒの理論値：Ｃ，５２．
０７；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．９６；Ｂｒ，２８．３７
実験値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．０
３；Ｂｒ，２８．３９％
Ｈ），１．６２（３Ｈ），７．４８（１Ｈ，交換可
能），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），４．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），
７．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２），７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２）。 元素分析Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ２Ｂｒの理論値：Ｃ，５２．
０７；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．９６；Ｂｒ，２８．３７
実験値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．０
３；Ｂｒ，２８．３９％
【００６６】このブロムヒドリン（２４．３０ｇ）を水
（２５０ｍｌ）及びジオキサン（２００ｍｌ）中で水酸
化ナトリウムペレット（５．００ｇ）と共に室温で３時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（１６．０２ｇ）をＩＲにおいて２２３０ｃｍ−１
に吸収を有するガム状物質として得た。
（２５０ｍｌ）及びジオキサン（２００ｍｌ）中で水酸
化ナトリウムペレット（５．００ｇ）と共に室温で３時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（１６．０２ｇ）をＩＲにおいて２２３０ｃｍ−１
に吸収を有するガム状物質として得た。
【００６７】Ｎｍｒ（ＣＣｌ４）δ１．２６（３Ｈ），
１．５４（３Ｈ），３．４０及び３．８０（各々１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．４
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２）。
１．５４（３Ｈ），３．４０及び３．８０（各々１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．４
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２）。
【００６８】実施例２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール
ランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール
【００６９】表題化合物は、６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄膜クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄膜クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
【００７０】実施例３６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（１−ケト−４−クロルブチルアミノ）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
ランス−４−（１−ケト−４−クロルブチルアミノ）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７１】実施例２で得たアミノクロマノール（１．
４０ｇ）を、水酸化ナトリウムペレット（０．２６ｇ）
を含有するクロロホルム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍ
ｌ）中で室温で攪拌した。４−クロロブチリルクロリド
（０．７２ｍｌ）を添加し、反応物を０．５時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
４０ｇ）を、水酸化ナトリウムペレット（０．２６ｇ）
を含有するクロロホルム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍ
ｌ）中で室温で攪拌した。４−クロロブチリルクロリド
（０．７２ｍｌ）を添加し、反応物を０．５時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
【００７２】実施例４６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（４，４−ジエトキシブチルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
ランス−４−（４，４−ジエトキシブチルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７３】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（２００ｍｇ）及び４−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール（２００ｍｇ）を１００℃に１．５時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質（２９１ｍｇ）として得た。
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（２００ｍｇ）及び４−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール（２００ｍｇ）を１００℃に１．５時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質（２９１ｍｇ）として得た。
【００７４】実施例５６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
ランス−４−（２−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００７５】実施例４にて製造した油状アセタールをジ
オキサン（２ｍｌ）に溶解し、２．５ＭＨＣｌ（１ｍ
ｌ）で処理した。３０分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
オキサン（２ｍｌ）に溶解し、２．５ＭＨＣｌ（１ｍ
ｌ）で処理した。３０分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
【００７６】二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機相を濾過し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６
０（１０ｇ）に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリエ
チルアミン（１０：２０：２）で溶離した。表題化合物
を含有する３画分（合計１２８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ
（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン（１０：２０：２）は各画分中に様々な量の２種の位
置異性体の存在を示した。
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機相を濾過し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６
０（１０ｇ）に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリエ
チルアミン（１０：２０：２）で溶離した。表題化合物
を含有する３画分（合計１２８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ
（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン（１０：２０：２）は各画分中に様々な量の２種の位
置異性体の存在を示した。
【００７７】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）３画分共に３４５
０，２２３０ｃｍ−１・マススペクトル（イソブタン及
びアンモニウムＣ．Ｉ．）は３画分いずれの場合もｍ／
ｅ２７１（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）を示した。
０，２２３０ｃｍ−１・マススペクトル（イソブタン及
びアンモニウムＣ．Ｉ．）は３画分いずれの場合もｍ／
ｅ２７１（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）を示した。
【００７８】実施例６６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３，４−
エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
【００７９】ｐ−ニトロフェノール（４９．３ｇ）、３
−ブロムブト−１−イン（３９．０ｇ）、炭酸カリウム
（６６ｇ）及びヨウ化カリウム（３．１ｇ）を窒素雰囲
気中で２０時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液（１０％）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフェノキシブチンを黄色油
状物質（３９．０３ｇ）として得た。
−ブロムブト−１−イン（３９．０ｇ）、炭酸カリウム
（６６ｇ）及びヨウ化カリウム（３．１ｇ）を窒素雰囲
気中で２０時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液（１０％）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフェノキシブチンを黄色油
状物質（３９．０３ｇ）として得た。
【００８０】この粗製フェノキシブチン（３０ｇ）をＯ
−ジクロルベンゼン（１１）中で窒素雰囲気中で２４時
間加熱した。溶媒を除去し、６０〜８０℃石油エーテル
から再結晶することにより２−メチル−６−ニトロクロ
メンを油状固体で得た。ニトロクロメン（６．１０ｇ）
を、水（１．１２ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシ
ド（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロムスクシンイミド
（１１．４０ｇ）を１回で添加し、強攪拌することによ
り処理した。０．５時間後、反応混合物を水（５００ｍ
ｌ）に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、ブロ
ムヒドリン（７．４ｇ）を粘着性固体として得た。酢酸
エチル−石油−エーテルから再結晶することにより融点
１５９℃の試料を得た。ブロムヒドリン（２．２７ｇ）
をエーテル（５００ｍｌ）中で水酸化カリウムペレット
（２．２ｇ）と共に４８時間攪拌した。濾過により、
３，４−エポキシ−２−メチルクロマンを黄色結晶性固
体（１．０５ｇ）として得た。
−ジクロルベンゼン（１１）中で窒素雰囲気中で２４時
間加熱した。溶媒を除去し、６０〜８０℃石油エーテル
から再結晶することにより２−メチル−６−ニトロクロ
メンを油状固体で得た。ニトロクロメン（６．１０ｇ）
を、水（１．１２ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシ
ド（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロムスクシンイミド
（１１．４０ｇ）を１回で添加し、強攪拌することによ
り処理した。０．５時間後、反応混合物を水（５００ｍ
ｌ）に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、ブロ
ムヒドリン（７．４ｇ）を粘着性固体として得た。酢酸
エチル−石油−エーテルから再結晶することにより融点
１５９℃の試料を得た。ブロムヒドリン（２．２７ｇ）
をエーテル（５００ｍｌ）中で水酸化カリウムペレット
（２．２ｇ）と共に４８時間攪拌した。濾過により、
３，４−エポキシ−２−メチルクロマンを黄色結晶性固
体（１．０５ｇ）として得た。
【００８１】実施例７６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−４−（エトキシカルボニルプロピルアミノ）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オール
−４−（エトキシカルボニルプロピルアミノ）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オール
【００８２】実施例６のエポキシド（１．０３ｇ）を４
−アミノ酪酸エチル塩酸塩（０．８４ｇ）及び水酸化ナ
トリウムペレット（０．２０ｇ）と共にエタノール（５
０ｍｌ）中で１０時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質（１．１０
ｇ）を得、これを２Ｎ塩酸に溶解し、酢酸エチルで３回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま実施例９
において使用した。
−アミノ酪酸エチル塩酸塩（０．８４ｇ）及び水酸化ナ
トリウムペレット（０．２０ｇ）と共にエタノール（５
０ｍｌ）中で１０時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質（１．１０
ｇ）を得、これを２Ｎ塩酸に溶解し、酢酸エチルで３回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま実施例９
において使用した。
【００８３】実施例８７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（３−カルベトキシプロピルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
ランス−４−（３−カルベトキシプロピルアミノ）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
【００８４】７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（０．４８ｇ、この製造は英国特許第１，５４８，２
１１号の実施例３に記載されている）、４−アミノ酢酸
エチル塩酸塩（０．３４ｇ）及び水酸化ナトリウムペレ
ット（０．０８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中で１２
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー（２ｍｍシリカゲルＨＦ２５４．ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離）により、エポキシド（０．２０
ｇ）を回収し、かつトランス−４−（３−カルベトキシ
プロピルアミノ）−７−ニトロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（０．２１ｇ）を
ガム状物質を得、これをそのままで実施例１０において
使用した。
ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン（０．４８ｇ、この製造は英国特許第１，５４８，２
１１号の実施例３に記載されている）、４−アミノ酢酸
エチル塩酸塩（０．３４ｇ）及び水酸化ナトリウムペレ
ット（０．０８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中で１２
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー（２ｍｍシリカゲルＨＦ２５４．ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離）により、エポキシド（０．２０
ｇ）を回収し、かつトランス−４−（３−カルベトキシ
プロピルアミノ）−７−ニトロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（０．２１ｇ）を
ガム状物質を得、これをそのままで実施例１０において
使用した。
【００８５】実施例９６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン
ランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン
【００８６】表題化合物は実施例１の３−ブロム−４−
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，狭いｍ）。
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，狭いｍ）。
【００８８】実施例１０６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
【００８９】実施例９の粗製結晶性固体（１０．２７
ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、水
素化ナトリウム（１．０６ｇ，油中８０％分散液）で１
時間攪拌した。得られた物質はこのままで実施例１２に
おいて直ちに使用した。
ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、水
素化ナトリウム（１．０６ｇ，油中８０％分散液）で１
時間攪拌した。得られた物質はこのままで実施例１２に
おいて直ちに使用した。
【００９０】参考例１６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール，式（Ｅ１），
化１３
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール，式（Ｅ１），
化１３
【００９１】
【化１３】
【００９２】実施例１において製造した６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン（０．５０ｇ）、４
−アミノ酪酸（１．２５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム
（１．００ｇ）をエタノール（１５ｃｃ）及び蒸留水
（２．５ｃｃ）中で１０時間加熱した。反応物を濾過
し、蒸発させ、残渣を２５ｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０
を用いるクロマトグラフィーにかけた。ＭｅＯＨ−クロ
ロホルム（１：３）で溶離することにより１３２ｍｇの
最も極性のある生成物を得た。これをトルエン（１０ｃ
ｃ）中で２時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を５
ｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０を用いるクロマトグラフィ
ーにかけ、ＭｅＯＨ−クロロホルム（１：３）で溶離す
ることにより表題化合物を白色固体（９０ｍｇ）、融点
２３０〜２３１℃として得た。
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン（０．５０ｇ）、４
−アミノ酪酸（１．２５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム
（１．００ｇ）をエタノール（１５ｃｃ）及び蒸留水
（２．５ｃｃ）中で１０時間加熱した。反応物を濾過
し、蒸発させ、残渣を２５ｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０
を用いるクロマトグラフィーにかけた。ＭｅＯＨ−クロ
ロホルム（１：３）で溶離することにより１３２ｍｇの
最も極性のある生成物を得た。これをトルエン（１０ｃ
ｃ）中で２時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を５
ｇのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０を用いるクロマトグラフィ
ーにかけ、ＭｅＯＨ−クロロホルム（１：３）で溶離す
ることにより表題化合物を白色固体（９０ｍｇ）、融点
２３０〜２３１℃として得た。
【００９３】ＩＲ（ＫＢｒデイスク）：３２６０，２２
２０，１６５１ｃｍ−１； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ）；１．５５
（３Ｈ）；２．１１（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，
ｍ）；３．２２（３Ｈ，１）交換可能なＨ，広いｍ）；
３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０）；５．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）；７．
２４（１Ｈ，狭いｍ）；７．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．
２）； 元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として） 理論値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８
％ 実験値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．５０
％
２０，１６５１ｃｍ−１； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ）；１．５５
（３Ｈ）；２．１１（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，
ｍ）；３．２２（３Ｈ，１）交換可能なＨ，広いｍ）；
３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０）；５．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）；７．
２４（１Ｈ，狭いｍ）；７．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．
２）； 元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３として） 理論値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８
％ 実験値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．５０
％
【００９４】参考例２６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール、式（Ｅ１） 実施例１で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−
ピラン（１．００ｇ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩
（０．８４ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）及び水酸化ナ
トリウムペレット（０．２０ｇ）を室温で８日間攪拌
し、次いで４０℃で３時間攪拌した。冷却し、蒸発後、
残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾液を蒸発させ
ることによりガム状物質（１．４６ｇ）を得、これをク
ルマトトロンを用いるクロマトグラフィーにかけた（２
ｍｍシリカゲルＨＦ２５４板、２回、溶媒流速６ｍｌ／
分）。２％メタノールクロホルム混合物で溶離すること
により出発エポキシド（０．２３ｇ）を得、次いでより
極性なエステル画分（０．６４ｇ）及び混合物（０．１
５ｇ）を得、これを同一の条件下で更にクロマトグラフ
ィーにかけることにより実施例１で得たものと同一のＮ
ＭＲスペクトルを有する６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ールを得た。
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−オール、式（Ｅ１） 実施例１で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−
ピラン（１．００ｇ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩
（０．８４ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）及び水酸化ナ
トリウムペレット（０．２０ｇ）を室温で８日間攪拌
し、次いで４０℃で３時間攪拌した。冷却し、蒸発後、
残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾液を蒸発させ
ることによりガム状物質（１．４６ｇ）を得、これをク
ルマトトロンを用いるクロマトグラフィーにかけた（２
ｍｍシリカゲルＨＦ２５４板、２回、溶媒流速６ｍｌ／
分）。２％メタノールクロホルム混合物で溶離すること
により出発エポキシド（０．２３ｇ）を得、次いでより
極性なエステル画分（０．６４ｇ）及び混合物（０．１
５ｇ）を得、これを同一の条件下で更にクロマトグラフ
ィーにかけることにより実施例１で得たものと同一のＮ
ＭＲスペクトルを有する６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ールを得た。
【００９５】エステル画分（１５０ｍｇ）の一部を少量
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性ＨＣｌで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点１９８〜２００℃のトランス−４
−（３−カルベトキシ−プロピルアミノ）−６−シアノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩（１３８ｍｇ）を得た。
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性ＨＣｌで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点１９８〜２００℃のトランス−４
−（３−カルベトキシ−プロピルアミノ）−６−シアノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩（１３８ｍｇ）を得た。
【００９６】ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２３（ｓ，３
Ｈ）下記のものと重複、１．２６（ｔ，Ｊ＝８．８ ３
Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；
２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．８５−３．４５（不規則
ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）下記の２
項と重複、４．１６（ｑ，Ｊ＝８，８，８ ２Ｈ）及び
３．７５−４．６５（ｍ，３Ｈ，交換可能）；４．５３
（３，Ｊ＝１０，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９，１
Ｈ）；７．６０（ｑ，Ｊ＝９，２，１Ｈ）；８．１５
（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ）； 元素分析Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４として 理論値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５９
％ 実験値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．２９
％
Ｈ）下記のものと重複、１．２６（ｔ，Ｊ＝８．８ ３
Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；
２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．８５−３．４５（不規則
ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）下記の２
項と重複、４．１６（ｑ，Ｊ＝８，８，８ ２Ｈ）及び
３．７５−４．６５（ｍ，３Ｈ，交換可能）；４．５３
（３，Ｊ＝１０，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９，１
Ｈ）；７．６０（ｑ，Ｊ＝９，２，１Ｈ）；８．１５
（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ）； 元素分析Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４として 理論値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５９
％ 実験値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．２９
％
【００９７】エステル部分の残りをキシレン（５０ｍ
ｌ）中で７．２５時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル（４２５ｍｇ）を融点２２６℃を有し、参考例１の化
合物と同一のＮＭＲスペクトル及びｔ．ｌ．ｃ．特性を
有する結晶として得た。
ｌ）中で７．２５時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル（４２５ｍｇ）を融点２２６℃を有し、参考例１の化
合物と同一のＮＭＲスペクトル及びｔ．ｌ．ｃ．特性を
有する結晶として得た。
【００９８】参考例３６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、式（Ｅ１）
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、式（Ｅ１）
【００９９】実施例３で製造した６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（１−ケ
ト−４−クロルブチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−３−オール（０．７６ｇ）を水素化ナトリウム
（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で３時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、実
施例１の化合物のものと同一のＮＭＲスペクトル及びｔ
ｌｃ特性を有する表題化合物５４０ｍｌを得た。
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（１−ケ
ト−４−クロルブチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−３−オール（０．７６ｇ）を水素化ナトリウム
（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で３時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、実
施例１の化合物のものと同一のＮＭＲスペクトル及びｔ
ｌｃ特性を有する表題化合物５４０ｍｌを得た。
【０１００】薬理学的データ（表２） Ｉ．Ｍ．Ｃｌａｘｔｏｎ，Ｍ．Ｇ．Ｐａｌｆｒｅｙｍａ
ｎ，Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｉｎｇ，
Ｅｕｒｏｐｅａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，３７，１７９（１９７６）により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。Ｗ＋Ｗ ＢＰ記録系８００５型を用いて脈博を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境（３
３．５±０．５℃）下に置いた後で拘束檻に移した。血
圧の各決定は少なくとも６回の読みの平均である。収縮
期血圧１７０ｍｍＨｇを有する自発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
ｎ，Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｔｉｎｇ，
Ｅｕｒｏｐｅａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，３７，１７９（１９７６）により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。Ｗ＋Ｗ ＢＰ記録系８００５型を用いて脈博を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境（３
３．５±０．５℃）下に置いた後で拘束檻に移した。血
圧の各決定は少なくとも６回の読みの平均である。収縮
期血圧１７０ｍｍＨｇを有する自発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】＊４及び６時間目にはラットは測定可能な
脈博を示さなかった。他の参考例の化合物も同様に試験
し、やはり活性であることが分かった。
脈博を示さなかった。他の参考例の化合物も同様に試験
し、やはり活性であることが分かった。
【０１０３】毒性 上記試験において何等特性作用は観察されなかった。
フロントページの続き (72)発明者 ロビン エドウイン バツキンガム イギリス国 ハートフオードシヤー州 ウ エルウインガーデンシテイ ネラロード 291番 (72)発明者 ケネス ウイルコツクス イギリス国 エセツクス州 ハーロウ パ ーソネイジレイズ100番
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩＩ），化１ 【化１】 （式中、Ｒ１′及びＲ２′の一方が水素または水素に転
換されうる基または原子であり、そして他方はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１または
２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノもしくはアル
コキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボ
ニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニ
ル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（アル
キル）ＮＮＨ２からなる群から選択され、ここでアルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の
炭素原子を有しており、 Ｒ３およびＲ４の一方は水素または１〜４個の炭素原子
を有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原子を
有するアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４はそれ
らが結合している炭素と一緒になって３〜６個の炭素原
子を有するスピロアルキルであり、そしてアミノ基はヒ
ドロキシル基に対してトランスである、 Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり、そしてｎ
は１または２であり、Ｌ１は離脱基であり、ラクタム基
はＯＲ５基に対してトランスである）で表される化合
物。 【０００１】
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8129064 | 1981-09-25 | ||
| GB8206400 | 1982-03-04 | ||
| GB29064 | 1982-04-08 | ||
| GB6400 | 1982-04-08 | ||
| GB10490 | 1982-04-08 | ||
| GB8210490 | 1982-04-08 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2138152A Division JPH0314573A (ja) | 1981-09-25 | 1990-05-28 | 化学中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301866A true JPH05301866A (ja) | 1993-11-16 |
| JP2504707B2 JP2504707B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=27261315
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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