JPH05394B2 - - Google Patents

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JPH05394B2
JPH05394B2 JP2138152A JP13815290A JPH05394B2 JP H05394 B2 JPH05394 B2 JP H05394B2 JP 2138152 A JP2138152 A JP 2138152A JP 13815290 A JP13815290 A JP 13815290A JP H05394 B2 JPH05394 B2 JP H05394B2
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Moorisu Ebansu Jon
Edoin Batsukingamu Robin
Uirukotsukusu Kenesu
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は薬理学的活性を有する新規ベンゾピラ
ンの製造に使用する中間体に関するものである。 すなわち、一般式（） （アミノ基はヒドロキシル基に対してトランス
である）で表される化合物、６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
アミノ−2H−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール
を提供するものである。 本発明において、血圧降下活性を有するベンゾ
ピランが見出された。この化合物はベンゾピラン
を４位で置換している窒素含有環上にオキソ基が
存在することを特徴とする。 従つて、本発明は式（） （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互
いにトランスである）で表される最終化合物を提
供する。 式中（）で表される最終化合物は、６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールは実質的
に純粋を形態しているのが好ましい。 本発明はまた、式（）で表される最終化合物
の製造方法も提供し、この方法は式（） （式中、L1は離脱基であり、また置換アミノ
基はOH基に対してトランスである）で表される
化合物またはその金属塩を閉環することを含む。 離脱基L1は二級アミノ親核基により置換され
うる基である。このような基の好ましい例にはヒ
ドロキシ及び特にC1-4アルコキシ、例えば、エト
キシが含まれる。 閉環は通常式（）で表される化合物を不活性
溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン中で還流
加熱することにより行う。 式（）で表される化合物の金属塩を用いる場
合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、金
属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜな
らば、特に、これにより離脱副反応が避けられる
からである。 式（）で表される化合物は式（） で表される化合物を式（） H2Ｎ−（CH2）3COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有する）で
表される化合物と反応させることにより製造でき
る。 反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温で行
う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまた
はエタノールでよい。 L1がヒドロキシルであるとき、反応は、還流
エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよ
く進行する。L1がC1-4アルコキシであるとき、反
応は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの
存在下で行う。 条件によつては、式（）で表される化合物は
自ら閉環して式（）で表される化合物を形成す
る。 式（）で表される化合物は、式（） （式中、ヒドロキシル基はブロム基に対してト
ランスである）で表される化合物を塩基、例え
ば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン
水溶液中で反応させることにより、好ましくはそ
の場で、生成される。 あるいは、式（）で表される化合物は式
（） （式中、アミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである）で表される化合物を式中（） L2（CH2）3COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有し、そし
てL2は離脱基である）で表される化合物と反応
させることにより製造できる。 離脱基、L1は第一アミノ親核基により置換さ
れうる基である。このような基の好ましい例には
ハロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれ
る。 式（）で表される化合物は式（）で表され
る化合物をエタノール性水酸化アンモニウム溶液
と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式（） （式中、アジト基はヒドロキシル基に対してト
ランスである）で表される化合物を亜鉛及び塩酸
で還元することにより製造できる。 そして、この式（）で表される化合物は式
（）で表される化合物からアジ化ナトリウムと、
硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド
中で反応させることにより製造できる。 本発明は式（）で表される最終化合物の別の
製造方法も提供し、これは式（） （式中、窒素含有環はOH基に対してトランス
である）で表される化合物またはその金属塩を酸
化することを含む。 酸化は好ましくはメタノール水溶液のような溶
媒中で過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸を
用いて行う。 式（）で表される化合物は酸の存在下で式
（XI） （式中、R1はメトキシまたはエトキシであり、
そして置換アミノ基はOH基に対してトランスで
ある）で表される化合物を閉環することにより製
造できる。 そして、この式（XI）で表される化合物は式
（）で表される化合物を式（Ｘ） H2Ｎ（CH2）3CH（R1）2 （Ｘ） （式中、R1は上記と同一の意義を有する）で
表される化合物と反応させることにより製造でき
る。本発明はまた式（）で表される最終化合物
の更に別の製造方法を提供し、これは式（）で
表される化合物を式（Ｘ） で表されるアニオンと反応させることを含む。 反応は好ましくは、ジメチルホキシドのような
溶媒中塩基、例えば、水酸化ナトリウム、の存在
下で行う。 式（）で表される化合物は式（）で表され
る対応する化合物からその場生成できる。このよ
をな場合、式（）で表されるエポキシドが生成
されるのに十分な時間が経過するまで式（Ｘ）
で表されるラクタムを添加しない方が有利であ
る。 本発明はまた更に別の式（）で表される最終
化合物の製造方法を提供し、これは式（Ｘ） （式中、L3は離脱基であり、そして置換アミ
ノ基はOH基に対してトランスである）で表され
る化合物を閉環することを含む。 離脱基L3はカルボニル官能基に隣接した二級
アミノ親核基により置換されうる基である。好ま
しい例はクロルである。 閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で塩基、例えば、水酸化ナトリウ
ム、の存在下で行う。 式（Ｘ）で表される化合物は式（）で表さ
れる化合物を式（XV） L3（CH2）3COL4 （XV） （式中、L3は上記と同一の意義を有し、そし
てL4は離脱基である）で表される化合物と反応
させることにより製造できる。 離脱基、L4は、カルボニル官能基に隣接して
いるとき、一級アミノ親核基で置換されうる基で
ある。 反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化
メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液の存在下で行う。 式（）で表されるエポキシドとの反応におい
ては、トランス異性体が特異的に形成される。 式（）で表される化合物は公知の方法に従つ
て、例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従
つて製造できる。 (a) 室温、NaOH／40％、水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム、メタノール中、 (b) Ｏ−ジクロルベンゼン中、 (c) Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水 (d) 四塩化炭素中臭素、及び (e) アセトン／水 上記の方法は、環形成に２個の位置が使用でき
るため、反応(b)においては化合物の混合物を製造
しうる。従つて、いかなる望ましくない化合物も
反応(c)または(d)の前に、例えば、クロマトグラフ
イーにより除去するのがよい。 前述したように、式（）で表される化合物は
光学的活性形態として存在し、本発明方法はこの
ような形態の混合物を製造する。個々の異性体は
不斉相を用いるクロマトグラフイーにより互いに
分離できる。あるいは、非対称合成ならば個々の
形態への経路を与えるであろう。 式（）で表される最終化合物が実質的に純粋
な形態で単離されるのが好ましい。 式（），（），（Ｘ），（XI）及び（Ｘ）で
表される中間体もまた新規であり、本発明の一観
点をなす。 上述したように、式（）で表される最終化合
物は血圧降下活性を有することが見出された。従
つて、これらは高血圧の治療における医薬として
潜在的に有用である。 本発明は従つて、式（）の最終化合物及び医
薬として適当な担体を含む医薬組成物を提供す
る。特に、血圧降下に効果的な量の、式（）の
化合物及び医薬として適当な担体を含む抗高血圧
症医薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。し
かしそれらは他の投与形式、例えば、心不全の患
者の場合の非経口投与にも適用できる。 投与の一貫性を得るため、本発明による組成物
は単位投与量剤型をしているのが好ましい。適当
な単位投与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包
またはバイアル中の粉末剤が含まれる。このよう
な単位投与剤型は１／100mgの式（）の化合物
を含有でき、より普通には２〜500mg、例えば５
〜25mg、例えば６，10，15または20mgである。こ
のような組成物は70Kgの成人に対して日宛の投与
量が５〜200mg、特に10〜100mg、となるような方
法で毎日１〜６回、より普通には毎日２〜４回、
投与できる。 本発明による組成物は通常の賦形薬、例えば、
充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用い
て処方できる。それらは通常の方法で、例えば、
公知の抗高血圧剤、利尿剤及びβ遮断剤に用いら
れる方法と同様な方法で処方される。 本発明はさらに高血圧の治療において使用する
ための式（）で表される最終化合物を提供す
る。 本発明はまた更に高血圧の哺乳動物に血圧降下
に効果的な量の式（）で表される最終化合物ま
たはそれを含む医薬組成物を投与することを含む
哺乳動物における高血圧の治療方法を提供する。 以下、製造例により原料化合物の製法を、実施
例により本発明の中間体の製法を、そして参考例
により最終化合物の製法を説明する。 製造例 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラ
ン ４−シアノフエノール（19.60g）、水酸化ナト
リウム（9.90g）、40％水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムのメタノール中溶液（34.50g）及び
３−メチル−３−クロルブチン（25.50g）を水
（150ml）及びジクロルメタン（150ml）中で室温
で5.5日間攪拌した。層分離後、水性相をクロロ
ホルムで２回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ
ることによりガム状物質を得、これをエーテル中
に取り、10％水酸化ナトリウム溶液で３回、次い
で水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
乾燥剤及び溶媒を除去することによりIR（薄膜）
で2100，2220及び3290cm-1に吸収を有する粘性液
体を得た。この液体（20.91g）をＯ−ジクロルベ
ンゼン（40ml）中で還流温度で窒素雰囲気中で
1.5時間加熱した。溶媒を蒸発し、110〜114℃／
0.02mmHgで沸騰する画分（16.57g）を集めた。
これは放置しておくと、2230cm-1にIR吸収を有
する低融点固体を形成した。（M.Harfenist and
E.Thcm.，J.Org.Chem.，841（1972）、引用融点
36〜37℃参照）。 この６−シアノクロメン（16.50g）を水（3.24
ml）を含有するジメチルスルホキシド（150ml）
に溶解し、これに強攪拌冷却下でＮ−ブロムスク
シンイミド（31.90g）を添加し、次いで水で希釈
し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をアセ
トン（300ml）及び水（100ml）中で５時間沸騰さ
せることにより存在する少量の３，４−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより
６−シアノ−トランス−３−ブロム−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−４−オールを白色固体（24.37g）として
得た。少量試料は、60〜80℃石油エーテルから再
結晶して、128〜128.5℃の融点を有していた。 Nmr（CDCl3）δ1.43（3H）、1.62（3H）、7.48
（1H，交換可能）、4.07（1H，ｄ，Ｊ＝９）、4.87
（1H，ｄ，Ｊ＝９）、6.89（1H，ｄ，Ｊ＝８）、
7.43（1H，ｑ，Ｊ＝８、２）、7.78（1H，ｄ，Ｊ＝
２）。 元素分析 C12H12NO2Brの理論値： Ｃ，52.07；Ｈ，4.26；Ｎ，4.96；Br，28.37 実験値：Ｃ，50.95；Ｈ，4.38；Ｎ，5.03；Br，
28.39％ このブロムヒドリン（24.30g）を水（250ml）
及びジオキサン（200ml）中で水酸化ナトリウム
ペレツト（5.00g）と共に室温で３時間攪拌した。
溶媒を高真空下で蒸留することにより除去し、残
渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗滌し、
硫酸マグネシヲムで乾燥させた。 乾燥剤及び溶媒を除去することにより６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，
４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
（16.02g）をIRにおいて2230cm-1に吸収を有する
ガム状物質として得た。 Nmr（CCl4）δ1.26（3H）、1.54（3H）、3.40及び
3.80（各々1H，ｄ，Ｊ＝４）、6.77（1H，ｄ，Ｊ＝
８）、7.43（1H，ｑ，Ｊ＝８、２）、7.58（1H，ｄ，
Ｊ＝２） 実施例 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−アミノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 表題化合物は、６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタ
ノール溶液と室温で薄層クロマトグラフイーが出
発エポキシドの消費を示すまで攪拌することによ
り製造した。 参考例 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−（１−ケト−４−クロルブチ
ルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル 実施例で得たアミノクロマノール（1.40g）を、
水酸化ナトリウムペレツト（0.26g）を含有する
クロロホルム（20ml）及び水（10ml）中で室温で
攪拌した。４−クロルブチリルクロリド（0.72
ml）を添加し、反応物を0.5時間強攪拌した。層
を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させることにより表題化合物を薄黄色固体として
得た。 参考例 ２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 参考例１で製造した乾燥テトラヒドロフラン
（10ml）中の６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−（１−ケト−４−
クロルブチルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール（0.76g）を水酸化ナトリウム
（0.15g）のテトラヒドロフラン（20ml）中の懸濁
液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で３時間攪拌
した。水を添加し、酢酸エチルで抽出することに
より表題化合物を白色固体540mgを、融点230〜
231℃として得た。 IR（KBrデイスク）：3260，2220，1651cm-1； NMR（CDCl3）δ1.28（3H）； 1.55（3H）； 2.11（2H，ｍ）； 2.57（2H，ｍ）； 3.22（3H，１） 交換可能なＨ，広いｍ）； 3.64（1H，ｄ，Ｊ＝１ 5.26（1H，ｄ，Ｊ＝１ 6.87（1H，ｄ，Ｊ＝９ 7.24（1H，狭いｍ）； 7.45（1H，ｑ，Ｊ＝9.2） 元素分析（C16H18N2O3として） 理論値：Ｃ，67.12；Ｈ，6.34；Ｎ，9.78％ 実験値：Ｃ，66.83；Ｈ，6.17；Ｎ，9.50％ 薬理学的データ I.M.Claxton，M.G.Palfreyman，R.H.
Poyser，R.L.WhitingEuropean Journal of
Pharmacology，37，179（1979）により記載され
た尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定
した。Ｗ＋Ｗ BP記録系8005型を用いて脈搏を
表示した。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱し
た環境（33.5±0.5℃）下に置いた後に拘束檻に
移した。血圧の各決定は少なくとも６回の読みの
平均である。収縮期血圧170mmHgを有する自発性
高血圧のラツトを高血圧とみなした。
【表】 な脈搏を示さなかつた。
毒 性 上記試験において何等毒性作用は観察されなか
つた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−トランス−４−アミノ−2H−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール
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