JP2989712B2 - ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管の平滑筋弛緩作用
による血圧下降活性を発揮して、高血圧治療に高度の選
択性を有するベンゾピラン誘導体に関する。

【０００２】また、本発明はこのような化合物を製造す
る方法およびそのような化合物を有効成分として含む医
薬組成物に関する。

【０００３】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】最
近、心臓循環器系の治療には、主に細胞内にＣａ²⁺イオ
ンの流入を遮断して血管の平滑筋弛緩を誘導する薬物が
広く知られてきた。かかる薬物としては、カルシウムチ
ャンネル遮断剤とソジウムチャンネル遮断剤とが既に開
発されており、最近カリウムチャンネルを調節する薬物
に関する研究が盛んに進められてきた。このようなカリ
ウムチャンネル調節剤としては、主に末梢血管拡張剤で
あるピナシジル（pinacidil)、狭心症治療剤であるニコ
ランジル（Nicorandil）をはじめ、高血圧治療剤とし
て、現在開発しつつあるクロマカリムなどがあり、これ
らの誘導体に関する研究も広範囲に進められている。

【０００４】ヨーロッパ特許願第９３，５３５号［Beec
ham group PLC により“新規なクロメンとクロマン”と
いう発明の名称で出願された］には、一般式（Ａ）：

【０００５】

【化１６】

【０００６】［式中、Ｒ¹ およびＲ² 中の一つは水素で
あり、余りの一つはＣ_1-6 アルキルおよびアルコキシカ
ルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6 ア
ルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロトリ
フルオロメチル、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシスル
フィニル、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシスルホニ
ル、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシスルフィニルアミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシスルホニルアミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルおよびアルコキシチオカルボニル、
Ｃ_1-6 アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ_1-6 アルキ
ル−チオメチル、ホルミルおよび置換又は非置換のアミ
ノスルフィニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボ
ニル、および末端置換のエチルレニルおよび−Ｃ（Ｃ
_1-6 アルキル）ＮＯＨおよび−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）Ｎ
ＮＨ₂ からなる群から選択されるか、またはＲ¹ および
Ｒ² 中の一つはニトロ、シアノまたはＣ_1-6 アルキルカ
ルボニルであり、余りの一つはメトキシまたは置換もし
くは非置換のアミノであり；Ｒ³ およびＲ⁴ 中の一つは
水素またはＣ_1-4 アルキルであり、余りの一つはＣ_1-4
アルキルであるか、またはＲ³ およびＲ⁴ が一緒になっ
てＣ_2-5 ポリメチレンを形成してもよく、Ｘ´は酸素ま
たは硫黄であり、Ｙ´およびＺ´は各々水素であるか、
Ｙ´およびＺ´が一緒に単一結合を形成し；ｎは１また
は２である］のベンゾピラン誘導体およびその塩が記述
されている。

【０００７】また、ヨーロッパ特許願第２９８，４５２
Ａ２号［F. Hoffmann-La Roche &Co.により出願され
た］には、一般式（Ｂ）：

【０００８】

【化１７】

【０００９】［式中、Ｒ⁵ は水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルホニル、低級アルカノイル、カルバモイル、またはモ
ノもしくはジ（低級アルキル）カルバモイルであり；Ｒ
⁶ は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ⁷は
水素または低級アルキルであり；Ｒ⁸ は水素またはヒド
ロキシであり、Ｒ⁹ が水素であるか、またはＲ⁸ とＲ⁹
が共に炭素−炭素結合を形成し；Ｒ¹⁰はアリールまたは
Ｎ含有ヘテロアリール基で、２−位置にヒドロキシ基を
含むか、またはＮ含有ヘテロアリール基の場合には２−
位置にＮ−オキシド基を含んでいる］のベンゾピラン誘
導体およびその医薬組成物が記述されている。

【００１０】上記先行技術分野の化合物などは血圧下降
作用を有しており、高血圧治療に有用であると記述され
ているが、最近発表の論文［Br. J. Pharmacol. 89 395
-405(1986)], [Br. J. Pharmacol. 165 231-239 (198
9)]および［Br. J. Pharmacol. 95 765-770 (1988)]な
どによると、上記化合物などは血管および気管のような
平滑筋を、Ｋ⁺ の流出増加に伴う膜の過分極化作用によ
り弛緩することによって血圧下降剤としてのみならず、
喘息治療時、気管枝拡張剤としても有効であると報告さ
れており、しかし、高血圧治療に対する選択性に劣ると
いう短所がある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】従って、本発明者らは、
かかるカリウムチャンネル調節剤の薬物の選択性に劣る
という問題点を相当水準まで改善して、高血圧治療に対
する選択性に優れ、かつその薬効また優れる新規なベン
ゾピラン誘導体を提供するに至った。

【００１２】本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）：

【００１３】

【化１８】

【００１４】［式中、Ｒ¹ は−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＯＣ
Ｘ₁ Ｘ₂ Ｘ₃ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^a 、−ＮＨＣ
ＯＲ^b 、−ＣＯＮＲ^c Ｒ^d 、−ＳＯ₂ Ｒ^c または−ＳＯ
₂ ＮＲ^c Ｒ^d(式中、Ｘ₁ 、Ｘ₂ およびＸ₃ は各々Ｆ、Ｃ
ｌまたはＨであり、Ｒ^a およびＲ^b は各々アミノ、Ｃ
_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルまたは置換もしくは非
置換のフェニルであり、Ｒ^c およびＲ^d は各々水素、Ｃ
_1-6 アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであ
り、該置換基はハロゲンまたは直鎖もしくは有枝鎖Ｃ
_1-3 アルキルである）であり；

【００１５】Ｒ₂ は

【００１６】

【化１９】

【００１７】（式中、Ｒ^e は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジルで
あり、Ｒ^f は−ＣＯＲ^a または−ＣＳＲ^a(式中、Ｒ^a は
前記で定義したのと同じである）であり、ＸはＯ、Ｓま
たはＮＲ^c(式中、Ｒ^c は前記で定義したのと同じであ
る）であり、ｎは０ないし３である）であり；

【００１８】Ｒ₃ はＣ_1-4 直鎖または有枝鎖アルキルで
あり；

【００１９】Ｒ₄ は

【００２０】

【化２０】

【００２１】（式中、Ｒ^g およびＲ^h は各々Ｃ_1-6 アル
キルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり、Ａお
よびＢは各々ＳまたはＯであり、ＺはＣ_1-3 直鎖または
有枝鎖アルキルである）を表わす］の新規なベンゾピラ
ン誘導体を提供するものである。

【００２２】以下、本発明を詳細に説明する。

【００２３】本発明の一般式（Ｉ）で表われる化合物
中、より好ましいことは、Ｒ₁ が−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−
ＯＣＦ₃ または−ＳＯ₂ ＮＲ^c Ｒ^d(式中、Ｒ^c およびＲ
^d は各々Ｃ_1-6 アルキルである）であり、

【００２４】Ｒ₂ が

【００２５】

【化２１】

【００２６】であり、Ｒ₄ が

【００２７】

【化２２】

【００２８】（式中、Ｒ^g およびＲ^h は各々Ｃ_1-3 アル
キルであり、Ｚは前記で定義したのと同じである）の化
合物である。

【００２９】本発明の一般式（Ｉ）で表われる化合物
中、最も好ましいものは、Ｒ₁ が−ＣＮ、−ＮＯ₂ また
は−ＯＣＦ₃ であり、

【００３０】Ｒ₂ が

【００３１】

【化２３】

【００３２】であり、Ｒ₃ が

【００３３】

【化２４】

【００３４】である化合物である。

【００３５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
（Ｉ´）の化合物および一般式（Ｉ″）のような光学的
な活性形として存在しており、これらのラセミ混合物を
形成する。別に、それらの純粋な（＋）および（−）鏡
像異性体を製造することができ、これらをも本発明の範
囲に含まれる。従って本発明の一般式（Ｉ）の化合物は
これら（＋）および（−）各々の異性体とラセミ混合物
とを全て含んでいる。

【００３６】

【化２５】

【００３７】［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各
々前記で定義したものと同じである］。

【００３８】本発明は、また一般式（Ｉ）の化合物の製
造方法を提供するものである。

【００３９】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。

【００４０】製法１ 本発明の化合物は、公知の方法により得ることができる
が、例えば、以下に示す反応式（１）に従って製造する
ことができる。

【００４１】

【化２６】

【００４２】［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各
々前記で定義したものと同じである］。

【００４３】この方法では、一般式（II）のエポキシ化
合物と各々の求核基（Ｒ₂ 基）含有化合物とを塩基の存
在下で反応させて一般式（III)のアルコール誘導体を得
る（ａ段階）。この段階で、用いられる塩基としては、
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどがあ
り、溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアル
コール類があり、反応温度は常温である。

【００４４】続いて、該アルコール誘導体（III)を塩基
の存在下、脱水反応させて一般式（Ｉ）の最終化合物を
得る（ｂ段階）。この時の反応条件は、塩基として水素
化ナトリウムを用いてＤＭＳＯまたはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で常温ないし６０℃で加
熱するか、または塩基として水酸化ナトリウムを用いて
水、ジオキサンまたは水−ジオキサン中、常温ないし６
０℃で加熱するものである。

【００４５】前記段階ａで出発物質として用いられる一
般式（II）のエポキシ化合物は、例えば下記反応式
（２）に従って製造することができる。

【００４６】

【化２７】

【００４７】［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々前記
で定義したものと同じであり、（ＯＺ）は脱離基を示
し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す］。

【００４８】この方法においては、一般式（IV）のケト
ン誘導体を還元させて一般式（Ｖ）のアルコール誘導体
を得る（ｃ段階）。この時、還元剤としては水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウ
ム−水などが用いられ、溶媒としてはアルコール類、テ
トラヒドロフランまたはエーテルなどが用いられ、反応
温度は０℃ないし常温である。

【００４９】次に、該アルコール誘導体（Ｖ）を脱水反
応に付して一般式（VI）のベンゾピラン誘導体を得る
（ｄ段階）。この時、触媒としてはＣｕ（Ｉ）化合物、
例えば、硫酸第１銅または塩化第１銅などを用い、反応
温度は１００℃以上である。

【００５０】一方、該アルコール誘導体（Ｖ）を適切な
塩化メシルまたは塩化トシルと反応させて、一般式（Ｖ
−１）のメシルレートまたはトシルレートに変換させて
適当な脱離基（ＯＺ）を導入した後（ｅ段階）、この脱
離基（ＯＺ）を塩基の存在下で除去してベンゾピラン誘
導体（VI）を得ることもできる（ｆ段階）。前記ｅ段階
はピリジン中、０℃ないし常温で行うか、またはジクロ
ロメタンおよびクロロホルムのような溶媒中で３級アミ
ンなどの塩基を用いて行うことができ、この時、触媒と
して、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
を触媒量使用することができる。前記ｆ段階における塩
基としては１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デ−７−セン（ＤＢＵ）、カリウムｔ−ブトキシドまた
はナトリウムエトキシドを用いることができ、これら塩
基の各々に相応する溶媒としてベンゼンまたはトルエ
ン、ｔ−ブタノールまたはエタノールを用いることがで
きる。反応温度は常温ないし溶媒の沸点間から選ばれ
る。

【００５１】その次に、前記ベンゾピラン誘導体（VI）
のハロヒドリン化反応により一般式（VII)のハロヒドリ
ン誘導体を得る（ｇ段階）。

【００５２】この時、ハロゲン原子供与体としてはＮ−
ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまた
は臭素などが用いられ、反応溶媒としては水、水−ジメ
チルスルホキシドなどが用いられ、反応温度は０℃ない
し常温である。

【００５３】続いて、該ハロヒドリン誘導体を塩基の存
在下で反応させて一般式（II）のエポキシ化合物を得る
（ｈ段階）。

【００５４】この段階には塩基として水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−
ブトキシドなどが用いられ、反応溶媒としてはジオキサ
ン、ジオキサン−水などが用いられ、反応温度は０℃な
いし常温であり、必要に応じてヨウ化ナトリウムを触媒
量用いることもできる。

【００５５】一方、前記ｆ段階により得られたベンゾピ
ラン誘導体（VI）を直接酸化させてエポキシ誘導体（I
I）が得ることもできる（ｉ段階）。

【００５６】この時、酸化剤としてはｍ−クロロパー安
息香酸、過酸化水素またはモノパーオキシフタル酸マグ
ネシウム塩を用い、溶媒としてはジクロロメタンまたは
クロロホルムを用いるか、または酸化剤としてジメチル
ジオキシラン、オキソン（カリウムペルオキシモノスル
フェート）を用い、溶媒としてはジクロロメタンまたは
アセトン−ジクロロメタンなどを用いることができる。

【００５７】または、ジオキサンとアセトンとをＮａＨ
ＣＯ₃ 水溶液中で混合して、同じ反応系内でジメチルジ
オキシランを生成させることもできる。反応温度は０℃
ないし常温で選ぶ。前記ｇ段階によると大部分一般式(V
II´）および(VII″）の２つのジアステレオマーの１：
１混合物が得られる。

【００５８】

【化２８】

【００５９】従って、最終的に得られるエポキシ化合物
（II）もまた一般式（II´）と（II″）の化合物の混合
物で得られ、これらは各々一般式（VII)と（II）の化合
物から通常のクロマトグラフィーにより分離できる。

【００６０】

【化２９】

【００６１】前記一般式（II´）または（II″）の化合
物は、本発明の最終生成物（Ｉ）を得る段階では立体異
性体の特性が喪失されるので、前記ｈ段階以後の反応は
前記一般式（II´）または（II″）の化合物の各々また
はそれら２つの化合物の混合物形態で反応させることが
できる。

【００６２】前記一般式（II）のエポキシ出発物質は、
例えばプロパルギルエーテル誘導体から公知の方法によ
り製造できる［J. Med. Chem. 26, 1582 (1983) 参
照］。

【００６３】製法２ 下記一般式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の本発明の望ま
しい化合物は、下記反応式（３）に従って製造すること
ができる。

【００６４】

【化３０】

【００６５】［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ａ、Ｂおよび
Ｚは各々前記で定義したものと同じであり、Ｒ´はＣ
_2-6 アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであ
る］。この方法では、一般式(III−ａ）の化合物を過剰
量の一般式（VIII) のアルコールまたは一般式（IX）の
ジオールまたはメルカプトアルコールとを反応させてト
ランスアセタール化反応に付して、一般式(III−ｂ）ま
たは一般式(III−ｃ）の化合物を各々得る（ｊ段階）。
この際、触媒として酸を触媒量で使用することができ、
適切な酸としてはボロントリフルオライドなどの通常の
ルイス酸またはｐ−トルエンスルホン酸などがあり、溶
媒としては、触媒がルイス酸の場合にはジクロロメタン
またはクロロホルムなどのハロゲン置換の溶媒を用いる
ことができ、触媒がｐ−トルエンスルホン酸の場合に
は、ベンゼン、トルエンなどの溶媒を用いることがで
き、反応温度は常温ないし使用される溶媒の沸点の間か
ら選ばれる。

【００６６】次に、一般式(III−ｂ）または(III−ｃ）
の化合物の各々を、塩基の存在下で脱水させて本発明の
一般式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の望ましい化合物を
得る（ｋ段階）。この際の反応条件は塩基として水素化
ナトリウムを用いてＤＭＳＯまたはＤＭＦ溶媒中、常温
ないし６０℃で加熱するか、または塩基として水酸化ナ
トリウムを用いて水、ジオキサンまたは水−ジオキサン
中、常温ないし６０℃で加熱する。

【００６７】前記製法のうち、とくに製法２の長所は、
Ｒ₃ 位置に−ＯＣＨ₃ 基で置換された化合物などを容易
に得ることができ、トランスアセタール化により種々な
化合物を容易に合成できるということである。

【００６８】本発明の化合物（Ｉ）の各々の光学異性体
（Ｉ´）および（Ｉ″）は、例えば反応式（４）により
効率的で、かつ個別的に得ることができる。

【００６９】

【化３１】

【００７０】［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各
々前記で定義したものと同じである］。

【００７１】前記一般式（III)で表われるアルコール誘
導体の光学異性体などの混合物と（−）−α−メトキシ
フェニル酢酸とを、縮合剤および触媒の存在下で反応さ
せて一般式（Ｘ）のエステル誘導体を得る（ｌ段階）。
縮合剤としてはＮ，Ｎ−二置換のカルボジイミド（例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはイ
ミダゾール化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール）があり、適切な触媒としては４−ジメチルア
ミノピリジンがあり、反応溶媒としては酢酸エチル、ジ
クロロメタンなどを用いることができる。

【００７２】次に、上記ジアステレオマー混合物（Ｘ）
を通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再
結晶法により、一般式（Ｘ´）の化合物と一般式
（Ｘ″）の化合物に分離する（ｍ段階）。分離された各
々のジアステレオマーを加水分解して光学活性を有する
一般式(III´）の化合物と一般式(III″）の化合物とを
得る（ｎ段階）。上記加水分解反応には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基および
メタノールなどのアルコール系溶媒、アルコール系溶媒
−水、ＴＨＦ−水、ジオキサン−水などの溶媒が用いら
れる。

【００７３】最後に、上記アルコール誘導体の各々の異
性体を塩基の存在下で脱水して本発明の化合物の各々の
光学異性体（Ｉ´）および（Ｉ″）を得るものであるが
（ｏ段階）、この際の反応条件は上記反応式（１）のｂ
段階で説明したのと同じである。前記方法により製造で
きる本発明の一般式（Ｉ）の化合物の代表的な例として
は次のような化合物などが挙げられ、これらに限るもの
ではない。

【００７４】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロ
リジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６
−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６
−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６
−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６
−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００７５】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロ
リジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００７６】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−フェニルスルホニルア
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−フェニルスルホニル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００７７】２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−
（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−フェニルスルホニルア
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−フェニルスルホニル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００７８】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−（１´−（２´−オキソ−１
´，２´−ジヒドロピリダジニル））−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリダジニル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリダジニル））−６−トリフルオロメトキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリダジニル））−６−フェニルスルホニルアミド
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−（１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリダジニル））−６−フェニルスルホニル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン

【００７９】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−［１´−（２´−オキソ−１
´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリダジニル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリダジニル）］−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリダジニル）］−６−フェニルスルホニルアミド−
２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリダジニル）］−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン

【００８０】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダ
ジニル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００８１】２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−
［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダ
ジニル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリダジニル）］−
６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００８２】２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
ン）］−２−メチル−４−［１´−（２´−オキソ−１
´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリジル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリジル）］−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリジル）］−６−フェニルスルホニルアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
チル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒ
ドロピリジル）］−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン

【００８３】２−［２″−（１″，３″−ジオキサ
ン）］−２−メチル−４−［１´−（２´−オキソ−１
´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリジル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリジル）］−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリジル）］−６−フェニルスルホニルアミド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン ２−［２″−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチ
ル−４−［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒド
ロピリジル）］−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン

【００８４】２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−
［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００８５】２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−
［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
フェニルスルホニルアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２−ジエトキシメチル−２−メチル−４−［１´−（２
´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−
フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００８６】前記で言及したように、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物は、血管平滑筋弛緩作用による血圧下降
効果を発揮して高血圧治療に高度の選択性を有する。

【００８７】本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬
組成物を提供するものである。

【００８８】特に、本発明は、血圧下降効果量の一般式
（Ｉ）の化合物と製薬上許容し得る担体とを含む医薬組
成物を提供する。

【００８９】前記組成物は経口または非経口的に投与す
ることができ、経口投与できるように製剤化するものが
望ましい。本発明の組成物は単位容量形であるものが望
ましく、適切な単位容量形としては、錠剤、カプセル剤
および散剤がある。単位容量形は本発明の化合物を体重
kg当り０．０１ないし５０mg、さらに望ましくは０．０
１ないし１０mg/kg 含んでいる。本発明の組成物は体重
７０kgの成人の場合、一日４回、さらに望ましくは１回
または２回に分けて投与するのが望ましい。

【００９０】本発明の組成物は、通常の製剤化に用いら
れる賦形剤、例えば充填剤、凝集防止剤、結合剤、潤滑
剤、香味剤などと共に適宜混合してもよく、これらは、
通常の公知方法によって行う。

【００９１】

【実施例】下記参考例および実施例などは本発明の化合
物の製造方法を例示的に説明するためのものである。 参考例１：２−ジメトキシメチル−２−メチル−３，４
−エポキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−オキ
ソ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランの合成 トルエン１００mlに３−アセチル−４−ヒドロキシベン
ゾニトリル８．０６g(５０m モル）とピルビンアルデヒ
ドジメチルアセタール７．６８g(６５m モル）を溶解
し、この溶液にピロリジン１．６７ml（２０m モル）を
加える。

【００９２】常温で３０分間反応させた後、ジーンスタ
ーク装置で水を除去しながら、８時間加熱還流する。溶
媒を減圧下留去し、２N ＨＣｌ水溶液５０mlを加えた
後、３０分間常温で撹拌する。酢酸エチル（１００ml×
２）で抽出し、水（５０ml）、飽和塩水（５０ml）で洗
浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４：１）で分離精製して白色固体の目的
化合物１１．１９g を得た（収率８６％）。

【００９３】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 メタノール２００mlに上記段階１により得た化合物１
１．１９g(４３m モル）を溶解し、ここに０℃で水素化
ホウ素ナトリウム１．６２g(４３m モル）を徐々に加え
る。０℃で１時間撹拌後、メタノールを減圧下で除去す
る。水１００mlを加えた後、酢酸エチル（２００ml×
２）で抽出する。飽和塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して目的化合物
１１g を得た（収率９７％）。

【００９４】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 クロロホルム１００mlに前記段階２により得た化合物１
０．０g(３８m モル）を溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン１３ml（７６m モル）を加
え、塩化メタンスルホニル５．９ml（７６m モル）を加
える。常温で１５時間撹拌する。クロロホルム２００ml
で希釈後、水２００ml、飽和塩水２００mlで洗浄する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、
溶媒を減圧下留去して目的化合物と塩化物との混合物を
得た。トルエン５０mlにさらに溶解し、この溶液にＤＢ
Ｕ １１ml（７６m モル）を加える。６時間加熱還流さ
せた後、トルエンを減圧下留去する。酢酸エチル（２０
０ml×２）で抽出し、水（１００ml）、飽和塩水５０ml
で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で分離精製して目
的化合物７．２g を得た（収率７７％）。

【００９５】段階４）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 ＤＭＳＯ ４０mlに前記段階３により得た化合物７．２
g(２９．４m モル）を溶解し、ここに水１．３ml（７
３．３m モル）を加え、０℃でＮ−ブロモスクシンイミ
ド１１．１g(６２．３m モル）を加える。０℃で３０分
間撹拌した後、水２００mlで希釈する。酢酸エチル（２
００ml×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した後濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物をジアステレオマーとし
て各々４．０２g(収率４０％）と３．８２g(収率３８
％）を得た。

【００９６】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３，４−エポキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階４により得た化合物のうち、Ｒ_f 値が大きい化
合物４．０g(１１．７m モル）をジオキサン−水（５：
１）５０mlに溶解し、水酸化ナトリウム０．９４g(２
３．４m モル）を常温で加える。常温で３０分間撹拌し
た後、減圧下で溶媒を最大限に留去させ、酢酸エチル
（１００ml×２）で抽出する。水（５０ml）、飽和塩水
（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して白色固体の目的化合物２．６９g を得た（収率
８８％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.25(s, 3H, CH₃), 3.58(s,
3H, OCH₃), 3.65(s,3H, OCH₃), 3.75(d, 1H, H-3), 3.
88(d, 1H, H-4), 4.2(s, 1H), 6.9(d, 1H, H-8), 7.52
(dd, 1H, H-5), 7.68(d, 1H, H-7)

【００９７】参考例２：２−ジメトキシメチル−２−メ
チル−３，４−エポキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 トルエン２５０mlに２−ヒドロキシアセトフェノン３０
g(０．２２m モル）とピルビンアルデヒドジメチルアセ
タール３３．８g(０．２９m モル）を溶かし、ピリジン
６．３g(０．０９m モル）を加える。常温で３０分間撹
拌した後、ジーンスターク装置により水を除去しなが
ら、５時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、２N −
ＨＣｌ水溶液１００mlを加え、常温で１時間撹拌する。
酢酸エチル（２００ml×２）で抽出し、水（１００ml）
と飽和塩水（５０ml）で洗浄した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）
で精製して白色固体の目的化合物３９g(０．１６m モ
ル）を得た（収率７５％）。

【００９８】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピランの合成 クロロホルム１５mlに前記段階１により得た化合物１．
９g(８．１m モル）と硝酸アンモニウム０．６４g(８．
１m モル）を加え、常温で無水トリフルオロ酢酸４．５
ml（３２m モル）を加える。常温で３時間撹拌した後、
飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で反応を終了する。

【００９９】ジクロロメタン（５０ml×２）で抽出し、
水（５０ml）と飽和塩水（２０ml）で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮する。

【０１００】ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離剤
として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製して目的化合物１．２４g を得た（収率５５
％）。

【０１０１】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 メタノール８mlに前記段階２により得た化合物７２６mg
（２．６m モル）を溶かし、０℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム９８mg（２．６m モル）を徐々に加える。０℃で１
時間撹拌した後、メタノールを減圧下留去する。水２０
mlを加えた後、酢酸エチル（５０ml）で抽出する。飽和
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を減圧下留去して目的化合物６２０mgを得た
（収率８５％）。

【０１０２】段階４）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 クロロホルム６０mlに前記段階３により得た化合物６．
１３g(２２m モル）を溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン７．５ml（４３m モル）を加え
た後、塩化メタンスルホニル２．５ml（３２m モル）を
加える。常温で１５時間撹拌した後、クロロホルム１０
０mlで希釈後、水１００ml、飽和塩水１００mlで洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
後、溶媒を減圧下留去して目的化合物と塩化物との混合
物を得た。この混合物をトルエン３０mlに溶解し、ＤＢ
Ｕ４．９５g(３２m モル）を加える。５時間加熱還流し
た後、トルエンを減圧下留去し、酢酸エチル（１００ml
×２）で抽出し、水（８０ml）と飽和塩水（５０ml）で
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した後、溶媒を減圧下留去する。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で
分離精製して目的化合物４．０３g を得た（収率７０
％）。

【０１０３】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 ＤＭＳＯ １０mlに前記段階４により得た化合物１．７
９g(６．８m モル）を溶解し、水０．２４ml（１３．５
m モル）を加え、常温でＮ−ブロモスクシンイミド２．
４１g(１３．５m モル）を加える。常温で２時間撹拌し
た後、酢酸エチル（３０ml×２）で抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮する。ヘキサ
ン／酢酸エチル＝（４：１）を溶離剤として用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的化
合物を各々のジアステレオマーとして各々０．４２g(収
率１７％）と０．５９g(収率２４％）を得た。

【０１０４】段階６）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３，４−エポキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階５により得た化合物のうち、大きいＲ_f 値の化
合物０．４８g(１．３m モル）をジオキサン−水（５：
１）５mlに溶かし、水酸化ナトリウム１００mg（２．６
m モル）を常温で加える。常温で２時間撹拌した後、酢
酸エチル（２０ml×２）で抽出する。水（１０ml）と飽
和塩水（１０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過した後、濃縮して目的化合物０．３５g を得
た（収率９４％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.30(s, 3H, CH₃), 3.6(s,
3H, OCH₃), 3.7(s, 3H, OCH₃), 3.82(d, 1H, H-3), 4.0
(d, 1H, H-4), 4.20(s, 1H), 7.0(d, 1H, H-8), 8.2(d
d, 1H, H-5), 8.35(d, 1H, H-7)

【０１０５】参考例３：２−ジメトキシメチル−２−メ
チル−３，４−エポキシ−６−フェニルスルホニル−２
Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階１）４−フェニルスルホニル−１−メトキシベンゼ
ンの合成 アニソール２１．６g にＡｌＣｌ₃ １６g を溶解し、塩
化ベンゼンスルホニル１７．６g を滴下した後、８時間
加熱還流する。反応溶液を氷冷１N −ＨＣｌ水溶液に滴
下する。酢酸エチル（１００ml×３）で抽出し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液（１００ml）で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。濃縮後の残渣をヘキサン−酢酸
エチルで再結晶して目的化合物２５g を得た。

【０１０６】段階２）４−フェニルスルホニル−１−ヒ
ドロキシベンゼンの合成 前記段階１により得た化合物２４．８g(１００m モル）
を酢酸５０mlに溶解し、４０％ＨＢｒを加えた後、８時
間加熱還流する。反応溶液を氷水に入れて酢酸エチル
（１００ml×３）で抽出する。無水硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で分離精製してオ
ルト異性体が少量含まれている（１／８程度）目的化合
物２３．０g を得た（収率１００％）。

【０１０７】段階３）４−フェニスルルホニル−１−ア
セトキシベンゼンの合成 前記段階２により得た化合物２３g およびピリジン１
２．９mlをＣＨ₂ Ｃｌ₂１５０mlに溶解し、常温で塩化
アセチル７．８mlを徐々に滴下する。反応溶液を０．２
N −ＨＣｌで洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮
する。残渣を精製せず、そのまま次の反応に用いる。

【０１０８】段階４）４−フェニルスルホニル−２−ア
セチルフェノールの合成 前記段階３により得た化合物０．６７g をＣＳ₂ ５mlに
溶解し、ＡｌＣｌ₃ ０．９７g を加え、撹拌しながら温
度を１９０℃まで上昇させ、（この時、ＣＳ₂は蒸発さ
せる）３０分間反応させる。次にこれらを氷冷１N −Ｈ
Ｃｌ水溶液に入れて、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出
する。無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝２：１）で精製して目的化合物０．３５g を得
た（収率５２％）。

【０１０９】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−フェニルスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階４により得た化合物１０g を、ピルビンアルデ
ヒドジメチルアセタール６．５mlおよびピロリジン１．
５mlをトルエン１００mlに溶かした後、１６時間加熱還
流する。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し
て目的化合物１１g を得た。

【０１１０】段階６）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−６−フェニルスルホニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階５により得た化合物６g をメタノール５０mlに
溶かした後、常温でＮａＢＨ₄ ０．７４g(１．２当量）
を加え、１時間撹拌する。メタノールを留去し、残渣を
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １００mlに溶かした後、蒸留水（５０ml）
および飽和食塩水溶液（３０ml）で洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、精製せず、その
まま次の反応に用いる。

【０１１１】段階７）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
の合成 前記段階６により得た化合物をジイソプロピルアミン
３．５mlに加え、さらに塩化メタンスルホニル１．１ml
を０℃で滴下する。室温で１６時間撹拌した後、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得た。

【０１１２】ここにＤＢＵ １．６g のトルエン２０ml
溶液を加え、１６時間加熱還流する。減圧濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１：１）で精製して目的化合物３g を得た。

【０１１３】段階８）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３，４−エポキシ−６−フェニルスルホニル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階７により得た化合物３g(８．７２m モル）をア
セトン１０mlと蒸留水１０mlに溶かした後ＮａＨＣＯ₃
２．２g(２６．１６m モル）を加え、オキソン（カリウ
ムペルオキシモノスルフェート）５．４５g(８．７２m
モル）を一度に添加する。約１０分間撹拌した後、前記
と同様の方法によりＮａＨＣＯ₃ とオキソンとをさらに
１回加えた後、２０分間撹拌する。減圧下でアセトンを
留去し、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出し、濃縮して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１：１）で精製して目的化合物２．
５g を得た（収率８０％）。¹ H NMR(CDCl₃, 200MH_z) δ 1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H),
3.70(s, 3H), 3.82(d, 1H), 4.0(d, 1H), 4.25(s, 1
H), 6.80(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(dd, 1H),7.45(m,
5H)

【０１１４】参考例４：２−ジメトキシメチル−２−メ
チル−３，４−エポキシ−６−トリフルオロメトキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階１）４−トリフルオロメトキシ−２−（α−ヒドロ
キシエチル）フェノールの合成 ５−（トリフルオロメトキシ）サリシルアルデヒド１．
０g(４．８５m モル）を乾燥エーテル５０mlに溶かした
後、常温で１．４M ＣＨ₃ Ｌｉ １０．３４ml（１４．
５５m モル）を徐々に滴下する。常温で３０分間撹拌し
た後、１N −ＨＣｌ溶液を加えて酸性化し、エーテル
（２０ml×３）で抽出し、乾燥濃縮して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２：１）で分離して目的化合物０．８８g を得た
（収率８２％）。¹ H NMR(CDCl₃, 200MH_z) δ 1.6(d, 3H), 2.0(d, 1H),
5.1(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.1(m, 1H), 8.1(s, 1H)

【０１１５】段階２）４−トリフルオロメトキシ−２−
アセチルフェノールの合成 前記段階１により得た化合物０．８５g(３．８３m モ
ル）をジクロロメタン２０mlに溶解し、セライトを適量
加えた後、ピリジニウムジクロメート１．７３g(４．６
m モル）を加え、常温で３０分間撹拌する。反応物をセ
ライトを介して濾過して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：
１）で分離し、０℃で減圧濃縮して目的化合物０．７２
g を得た（収率８５％）。

【０１１６】段階３）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−オキソ−６−トリフルオロメトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階２により得た化合物０．５g(２．２７m モル）
をトルエン１０mlに溶かした後ピルビンアルデヒドジメ
チルアセタール０．５５ml（４．５４m モル）とピロリ
ジン８０mg（１．１４m モル）を添加し、ジーンスター
ク装置で１２時間加熱還流させた後反応を終了し、トル
エンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出して濃縮した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１０：１）で精製して目的化合物０．４７
０g を得た（収率６５％）。¹ H NMR(CDCl₃, 200MH_z) δ 1.4(s, 3H), 2.6〜2.7(d, 1
H), 3.0 〜3.1(d, 1H), 3.5(d, 6H), 4.3(s, 1H), 7.0
(d, 1H), 7.3(q, 1H), 7.7(q, 1H)

【０１１７】段階４）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階３により得た化合物０．２２g(０．６９m モ
ル）をメタノール３mlに入れた後、ＮａＢＨ₄ ３１mg
（０．８３m モル）を添加して室温で１時間加熱撹拌す
る。酢酸エチル（２０ml×３）で抽出し飽和塩水（１０
ml×２）で洗浄した後、有機層は無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製して目的化合
物０．１８g(０．５６m モル）を得た（収率８１％）。

【０１１８】段階５）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成 ジクロロメタン１mlに前記アルコール化合物６９mg
（０．２１４m モル）を溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン７５μl(０．７４２m モル）を加
え、塩化メタンスルホニル２５μl(０．３２１m モル）
を加え、常温で１５時間撹拌する。ジクロロメタン１０
mlで希釈後、水１０mlおよび飽和塩水１０mlで順次洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後、溶媒を減圧下留去して目的のオレフィン化合物と
塩化物との混合物を得た。該化合物をトルエン２mlにさ
らに溶かした後、ＤＢＵ４８μl(０．３２１m モル）を
加える。６時間加熱還流した後、トルエンを減圧下留去
する。残渣を酢酸エチル（１０ml×２）で抽出し、水５
mlおよび飽和塩水５mlで洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１）で分離精製して目的化合物４０g を得た（収率
６１％）。

【０１１９】段階６）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３，４−エポキシ−６−トリフルオロメトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階５により得たオレフィン３２mg（０．１０５m
モル）をアセトン１mlに溶かした後、１mlの水を加え
る。ＮａＨＣＯ₃ ３１mg（０．３６８m モル）とオキソ
ン６５mg（０．１０５m モル）を３回にわたって入れ
る。

【０１２０】常温で１時間撹拌した後、反応が終了すれ
ば、濾過し、アセトンを減圧下留去し、酢酸エチル（５
ml×３）で抽出し、水５mlおよび飽和塩水５mlで洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
後減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製して目的
化合物１６mgを得た（収率４８％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.5(s, 3H, CH₃), 3.6(d, 6
H, (OCH₃)₂), 3.9(d,1H, H-3), 4.1(d, 1H, H-4), 4.3
(s, 1H, CH(OCH₃)₂), 6.8(d, 1H,芳香族), 6.92(d, 1H,
芳香族), 7.1(dd, 1H,芳香族)

【０１２１】実施例１ この実施例においては望ましい化合物中の一つである２
−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキソ
−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランの製法を示すものである。

【０１２２】段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−４−（２´−オキソ−１´−ピロ
リジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 ｔ−ブタノール１５mlに２−ピロリドン０．５９g(６．
９m モル）を溶解し、この溶液にカリウムｔ−ブトキシ
ド１０．７７g(６．９m モル）を加える。常温で２０分
間撹拌した後、前記参考例１により得た化合物１．２g
(４．６m モル）を加える。常温で２４時間撹拌した
後、水５mlを用いて反応を終了した後、酢酸エチル（３
０ml×２）で抽出し、水（３０ml）と飽和塩水（３０m
l）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後、濃縮して白色固体の目的化合物１．３９g を得
た（収率８７％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.4(s, 3H, CH₃), 2.1(m, 2
H, NCH₂CH₂), 2.6(t,2H, NCOCH₂), 3.08(m, 1H, NCH₂),
3.45(m, 1H, NCH₂), 3.62(d, 6H, (OCH₃)₂),3.85(m, 1
H, OH), 4.24(d, 1H, H-3), 4.45(s, 1H, CH(OCH₃)₂),
5.3(d, 1H, H-4), 6.95(d, 1H, H-8), 7.3(d, 1H, H-
5), 7.47(dd, 1H, H-7)

【０１２３】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階１により得た化合物８０mg（０．２４m モル）
をＤＭＦ １mlに溶かし、水素化ナトリウム（６０％）
１０mg（０．２４m モル）を常温で加える。常温で２４
時間反応させた後、水（１０ml）を加えて反応を終了
し、酢酸エチル１０mlで抽出する。飽和塩水（５ml）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。カ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：
１）で分離して目的化合物３９mgを得た（収率５１
％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.41(s, 3H, CH₃), 2.2(m,
2H, NCH₂CH₂), 2.52(t, 2H, NCOCH₂), 3.45(d, 6H, (OC
H₃)₂), 3.6(t, 2H, NCH₂), 4.23(s, 1H, CH(OCH₃)₂),
5.7(s, 1H, H-3), 6.85(d, 1H, H-8), 7.18(d, 1H, H-
5), 7.39(dd, 1H,H-7)

【０１２４】実施例２ この実施例においては本発明の望ましい化合物中の一つ
である２−ジメトキシメチル−２−メチル−４−（２´
−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの合成を例示するものである。

【０１２５】段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−４−（２´−オキソ−１´−ピロ
リジニル）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランの合成 ｔ−ブタノール２mlに２−ピロリドン６３μl(０．８３
m モル）を溶かして常温でカリウムｔ−ブトキシド９３
mg（０．８３m モル）を加える。常温で２０分間撹拌し
た後前記参考例２により得た化合物１５５mg（０．５５
m モル）を加えた後、常温で２４時間撹拌する。水１０
mlを加えて反応を終了し、酢酸エチル（２０ml×２）で
抽出する。次に水（１０ml）および飽和塩水（１０ml）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃
縮する。エーテル／ヘキサンで再結晶化して白色固体の
目的化合物９６mgを得た（収率４７％）。

【０１２６】段階２）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 前記段階１により得た化合物４４mg（０．１２m モル）
をジオキサン１mlに溶かし、水素化ナトリウム（６０
％）１０mg（０．２４m モル）を常温で加える。常温で
２４時間撹拌した後、水（１０ml）を加えて反応を終了
した後、酢酸エチル（１０ml×２）で抽出する。飽和塩
水（１０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１：１）で分離して目的化合物３０mgを得
た（収率９２％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.55(s, 3H, CH₃), 2.3(m,
1H, NCOCH₂CH₂), 2.62(t, 1H, NCOCH₂), 3.65(m, 1H, N
CH₂), 4.0(d, 6H, (OCH₃)₂), 5.0(s, 1H, CHC(OCH₃)₂),
5.7(s, 1H, H-3), 6.9(d, 1H, H-8), 7.8(d, 1H, H-
5), 8.1(dd, 1H,H-7)

【０１２７】実施例３ この実施例においては前記参考例３により得た化合物を
使用して、前記実施例１と同様の方法により２−ジメト
キシメチル−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−
ピロリジニル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−１−
ベンゾピランを合成した後、カラムクロマトグラフィー
で精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.41(s, 3H), 2.2(m, 2H),
2.6(t, 2H), 3.30(s,3H), 3.32(s, 3H), 3.6(t, 2H),
4.25(s, 1H), 5.7(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.18(d, 1H),
7.39(dd, 1H), 7.45(m, 5H)

【０１２８】実施例４ この実施例においては前記参考例４により得た化合物を
使用して、前記実施例１と同様の方法により２−ジメト
キシメチル−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−
ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピランを合成した後、カラムクロマトグラフィ
ーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 200MH_z) δ 1.50(s, 3H), 3.30(s, 3H),
3.32(s, 3H), 4.30(s, 1H), 5.70(s, 1H), 6.75(t, 1
H), 6.85(d, 1H), 7.0(dd, 1H)

【０１２９】実施例５ この実施例においては前記参考例１により得た化合物と
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンを出発物質とし
て使用して、実施例１と同様の方法により２−ジメトキ
シメチル−２−メチル−４−［１´−（２´−オキソ−
１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−シアノ−２Ｈ
−１−ベンゾピランを合成した後、カラムクロマトグラ
フィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.41(s, 3H), 3.43(s, 3H),
3.45(s, 3H), 4.39(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.23(td, 1
H), 6.63(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10
(s, 1H), 7.38(td, 1H), 7.45(dd, 1H)

【０１３０】実施例６ この実施例においては前記参考例２により得た化合物を
使用して、実施例５と同様の方法により２−ジメトキシ
メチル−２−メチル−４−［１´−（２´−オキソ−１
´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピランを合成した後、カラムクロマトグラフ
ィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.40(s, 3H), 3.42(s, 3H),
3.40(s, 3H), 4.30(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.20(td, 1
H), 6.65(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 7.0(d, 1H),7.40(dt,
1H), 7.80(d, 1H), 8.1(dd, 1H)

【０１３１】実施例７ この実施例においては本発明の望ましい化合物中の一つ
である２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−
２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニ
ル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランをトランス
アセタール化により製造する方法を例示するものであ
る。

【０１３２】段階１）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−（２
´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 トルエン５mlに前記実施例１の段階１により得た化合物
０．０５g(０．１４４５m モル）を溶かした後、エチレ
ングリコール１７．９mg（０．２８９０m モル）を入れ
て、ｐ−トルエンスルホン酸５．７mg（０．０３m モ
ル）を加える。ジーンスターク装置で水を除去しながら
１時間加熱還流する。反応を終了した後、反応混合物を
室温まで冷却した後、酢酸エチル（５ml×３）で抽出し
水（５ml）と飽和塩水（５ml）で洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１：４）で精製して白色固体の目的化合物０．０４９g
(０．１４２m モル）を得た（収率９９％）。

【０１３３】段階２）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´
−ピロリジニル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成 ジオキサン５mlに前記段階１により得た化合物０．０５
g(０．１５m モル）を溶かした後、ＮａＯＨ １２mg
（０．２９m モル）を加える。３０分間加熱還流した後
反応を終了し、室温まで冷却し、ジオキサン溶媒を減圧
下で最大限に留去した後、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ２０mlで抽出
し、水（１０ml）と飽和塩水（５ml）で洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濃縮する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１：４）で精製して、エーテルで数回再結晶化した
後、白色固体の目的化合物４２mg（０．１３m モル）を
得た（収率８９％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.55(s, 3H, CH₃), 2.25(m,
2H, NCH₂CH₂), 2.61(t, 2H, NCOCH₂), 3.65(m, 2H, NC
H₂), 4.0(m, 4H, -OCH₂CH₂O-), 4.98(s, 1H, CHCOCH₂),
5.67(s, 1H, H-3), 6.88(d, 1H, H-8), 7.16(d, 1H, H
-5), 7.42(dd,1H, H-7)

【０１３４】実施例８ この実施例においては本発明の望ましい化合物中の一つ
である２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−
２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをトランス
アセタール化反応により製造する方法を示すものであ
る。

【０１３５】段階１）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−（２
´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 トルエン５mlに前記実施例２により得た化合物０．０５
１g(０．１４m モル）を溶かした後、エチレングリコー
ル１７．３mg（０．２８m モル）を入れて、ｐ−トルエ
ンスルホン酸５．７mg（０．０３m モル）を加える。ジ
ーンスターク装置で水を除去しながら１時間加熱還流す
る。反応を終了した後、反応混合物を室温まで冷却し、
酢酸エチル（５ml×３）で抽出し、水（５ml）および飽
和塩水（５ml）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過した後濃縮する。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４）で精製して
白色固体の目的化合物４８mg（０．１３m モル）を得た
（収率９５％）。

【０１３６】段階２）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´
−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成ジオキサン５mlに前記段階１により得た化合物
０．０４８g(０．１３m モル）を溶かした後、ＮａＯＨ
１０．６mg（０．２６m モル）を加える。３０分間加
熱還流した後、反応が終了すれば室温まで冷却し、ジオ
キサン溶媒を減圧下で最大限に留去した後、ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ ２０mlで抽出し、水（１０ml）と飽和塩水（５ml）で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後
濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル１：４）で精製してエーテルで数回再
結晶化した後、白色固体の目的化合物４２mg（０．１３
m モル）を得た（収率８９％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.55(s, 3H, CH₃), 2.3(m,
2H, NCH₂CH₂), 2.61(t, 2H, NCOCH₂), 3.67(m, 2H, NCH
₂), 4.0(m, 4H, -OCH₂CH₂O-), 5.0(s, 1H, CHOCH₂), 5.
7(s, 1H, H-3), 6.9(d, 1H, H-8), 7.85(d, 1H, H-5),
8.1(dd, 1H, H-7)

【０１３７】実施例９ この実施例においては本発明の２−［２″−（１″，
３″−ジオキソラン）］−２−メチル−４−（２´−オ
キソ−１´−ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピランをトランスアセタール化に
より製造する方法を例示するものである。

【０１３８】段階１）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−４−（２´−オキソ−１´−ピロ
リジニル）−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 ｔ−ブタノール１mlに２−ピロリドン５．３μl(０．０
７m モル）を溶かし、カリウムｔ−ブトキシド７．９mg
（０．０７m モル）を加える。常温で２０分間撹拌した
後、前記参考例４により得たエポキシド１５mg（０．０
４７m モル）を加える。常温で２４時間撹拌した後、水
を加えて反応を終了する。酢酸エチル（５ml×３）で抽
出し、水（５ml）および飽和塩水（５ml）で洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濃縮して
目的化合物１０mg得た（収率５３％）。

【０１３９】段階２）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−（２
´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−トリフルオロ
メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
の合成 トルエン１mlに前記段階１により得た化合物１０mg
（０．０２５m モル）を溶かした後、エチレングリコー
ル２．５μl(０．０５m モル）を入れて、ｐ−トルエン
スルホン酸を触媒量加えた後加熱還流する。１時間後、
酢酸エチル（５ml×３）で抽出し、飽和塩水（５ml）で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（＝１：４）を溶離
剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て目的化合物９mgを得た（収率８９％）。

【０１４０】段階３）２−［２″−（１″，３″−ジオ
キソラン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´
−ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの合成 前記段階２により得た化合物９mg（０．０２２m モル）
をジオキサン１mlに溶解した後、ＮａＯＨ２mg（０．０
４４m モル）を加えて１時間加熱還流する。反応を終了
した後、減圧下でジオキサンを留去し、ジクロロメタン
（５ml×２）で抽出する。水５mlおよび飽和塩水５mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（＝１：４）でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物５
mgを得た（収率６０％）。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.5(s, 3H, CH₃), 2.2(m, 2
H, NCOCH₂), 3.65(t,2H, NCOCH₂CH₂CH₂), 3.95(m, 2H,
OCH₂), 4.05(m, 2H, OCH₂), 5.05(s, 1H, C(OCH₂)₂),
5.7(s, 1H, H-3), 6.75(d, 1H,芳香族), 6.85(d, 1H,芳
香族), 7.0(dd,1H,芳香族）

【０１４１】実施例１０ 前記実施例７と同様の方法により、前記実施例１の段階
１により得た２−ジメトキシメチル−２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニ
ル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラ
ンと１，３−プロパンジオールを出発物質として使用
し、本発明の望ましい化合物中の一つである２−［２″
−（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチル−４−
（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−
２Ｈ−１−ベンゾビランを合成してカラムクロマトグラ
フィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.35(m, 2H, OCH₂CH₂), 1.5
(s, 3H, CH₃), 2.3(m,1H, NCH₂CH₂), 2.6(m, 1H, NCOCH
₂), 3.75(m, 1H, OCH₂, 1H, NCH₂), 4.2(m, 1H, OCH₂),
4.7(s, 1H, CH(OCH₂)₂CH₂), 5.85(s, 1H, H-3), 6.98
(d, 1H, H-8),7.25(d, 1H, H-5), 7.48(dd, 1H, H-7）

【０１４２】実施例１１ 前記実施例２の段階１により得た化合物を使用して、前
記実施例１０と同様の方法により２−（２″−（１″，
３″−ジオキサン））−２−メチル−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピランを合成してカラムクロマトグラフィーで精製
した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.4(m, 2H, OCH₂CH₂), 1.5
(s, 3H, CH₃), 2.3(m,1H, NCH₂CH₂), 2.85(m, 1H, NCOC
H₂), 3.75(m, 1H, OCH₂, 1H, NCH₂), 4.2(m, 1H, OC
H₂), 4.7(s, 1H, CH(OCH₂)₂CH₂), 5.9(s, 1H, H-3), 6.
9(d, 1H, H-8), 7.89(d, 1H, H-5) 8.1(dd, 1H, H-7)

【０１４３】実施例１２ 前記実施例５の工程のうち、得た２−ジメトキシメチル
−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−［１´−（２´−
オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを使用
して、前記実施例７と同様の方法により２−［２″−
（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチル−４−［１
´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを合成し
てカラムクロマトグラフィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.54(s, 3H), 3.80(m, 2H),
3.90(m, 2H), 4.23(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.25(td, 1
H), 6.63(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.15
(d, 1H) 7.38(td, 1H), 7.50(dd, 1H)

【０１４４】実施例１３ 前記実施例５の工程のうち、得た２−ジメトキシメチル
−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−［１´−（２´−
オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを使用
して、前記実施例１０と同様の方法により２−［２″−
（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチル−４−［１
´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを合成し
てカラムクロマトグラフィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.32(m, 2H), 1.50(s, 3H),
3.80(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.33(s, 1H), 5.85(s, 1
H), 6.20(td, 1H), 6.60(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.95
(d, 1H), 7.10(d, 1H) 7.40(td, 1H), 7.50(dd, 1H)

【０１４５】実施例１４ 前記実施例６の工程のうち、得た２−ジメトキシメチル
−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−［１´−（２´−
オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−ニト
ロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを使用
して、前記実施例１２と同様の方法により２−［２″−
（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メチル−４−
［１´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを合成し
てカラムクロマトグラフィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.50(s, 3H), 3.80(m, 2H),
4.00(m, 2H), 4.38(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.20(td, 1
H), 6.70(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 7.35(d
t, 1H) 7.80(d, 1H), 8.05(dd, 1H)

【０１４６】実施例１５ 前記実施例６の工程のうち、得た２−ジメトキシメチル
−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−［１´−（２´−
オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジル）］−６−ニト
ロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを使用
して、前記実施例１３と同様の方法により２−［２″−
（１″，３″−ジオキサン）］−２−メチル−４−［１
´−（２´−オキソ−１´，２´−ジヒドロピリジ
ル）］−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを合成し
てカラムクロマトグラフィーで精製した。¹ H NMR(CDCl₃, 300MH_z) δ 1.30(m, 2H), 1.52(s, 3H),
3.80(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.35(s, 1H), 5.90(s, 1
H), 6.30(td, 1H), 6.70(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.10
(d, 1H), 7.40(dt, 1H), 7.85(d, 1H), 8.10(dd, 1H)

【０１４７】実施例１６ この実施例においては相互に鏡像異性体である本発明の
化合物（＋）と（−）２−ジメトキシメチル−２−メチ
ル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−
シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを別に得られることを
示すものである。

【０１４８】段階１）（＋）と（−）２−ジメトキシメ
チル−２−メチル−３−（Ｏ−α−メトキシ−α−フェ
ニルアセトキシ）−４−（２´−オキソ−１´−ピロリ
ジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピランの合成 前記実施例１の段階１により得た化合物１．０g(２．７
３m モル）を酢酸エチル５０mlに加熱しながら溶かした
後、常温で（−）α−メトキシフェニル酢酸０．６８g
(４．１０m モル）を添加し、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド０．６７g(３．２８m モル）をまた徐
々に添加する。ここに触媒として４−ジメチルアミノピ
リジン０．０４０g(０．３３m モル）を添加した後２４
時間撹拌する。反応混合物の副生物として生成される白
色固体のジシクロヘキシルウレアを濾過除去した後、濾
液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、
Ｒ_f ＝０．２３である（＋）ジメトキシメチル−３−
（Ｏ−α−メトキシ−α−フェニルアセトキシ）−４−
（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．７０g
(１．３６m モル、５０％）と、Ｒ_f ＝０．３０である
（−）ジメトキシメチル−３−（Ｏ−α−メトキシ−α
−フェニルアセトキシ）−４−（２´−オキソ−１´−
ピロリジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン０．５４g(１．０５m モル、３８
％）を得た。

【０１４９】段階２）（＋）と（−）２−ジメトキシメ
チル−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−（２´−オキ
ソ−１´−ピロリジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾビランの合成 段階１により得た（＋）異性体０．７０g(１．３６m モ
ル）をメタノール：水（５：１）１０mlに溶かし、０℃
でＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ ８６mg（２．０４m モル）を徐々
に加えた後、２時間撹拌する。反応混合物中のメタノー
ルは減圧濃縮し、酢酸エチル５０mlで希釈した後、飽和
塩水（５０ml×２）で洗浄する。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製することに
よって白色固体の（＋）異性体化合物０．４３g(１．１
７m モル）を得た（収率８６％）。また、段階１により
得た（−）異性体０．５４g(１．０５m モル）をメタノ
ール：水（５：１）１０mlに溶かした後、０℃でＬｉＯ
Ｈ・Ｈ₂ Ｏ ６６mg（１．５８m モル）を徐々に加え、
２時間撹拌する。反応混合物中のメタノールは減圧下で
濃縮し、酢酸エチル５０mlで希釈した後、飽和塩水（５
０ml×２）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製することによ
って白色固体の（−）異性体化合物０．３１g(０．８５
m モル）を得た（収率８１％）。

【０１５０】段階３）（＋）と（−）２−ジメトキシメ
チル−２−メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリ
ジニル）−６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成 段階２の（＋）異性体０．４３g(１．１７m モル）をジ
オキサン５mlに溶かし、ＮａＯＨ９４mg（２．３４m モ
ル）を加えた後、１時間加熱還流して反応混合物中のジ
オキサンを留去する。酢酸エチル５０mlで希釈した後、
飽和塩水（５０ml×２）で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／４）を用いて精製することによって、Ｒ_f ＝０．４で
ある白色固体の（＋）異性体化合物０．３５g(１．０１
m モル）を得た（収率８５％）。

【０１５１】また、段階２により得た（−）異性体０．
３１g(０．８５m モル）をジオキサン５mlに溶かし、Ｎ
ａＯＨ６８mg（１．７m モル）を加えた後、１時間加熱
還流して反応混合物中のジオキサンを留去する。酢酸エ
チル５０mlで希釈した後、飽和塩水（５０ml×２）で洗
浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）を用いて精製するこ
とによって、Ｒｆ＝０．４である白色固体の（−）異性
体化合物０．３２g(０．９２m モル）を得た（収率８７
％）。 ［α］_D ²⁰ ＝＋８０．７（ｃ＝０．３０、ＣＨＣｌ₃) ［α］_D ²⁰ ＝−８０．９（ｃ＝０．３３、ＣＨＣｌ₃)

【０１５２】前記実施例１ないし１５により合成した化
合物を表１に示した。

【０１５３】

【表１】 薬理試験 本発明の一般式（Ｉ）の化合物について、論文〔I.M. C
laxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyster, R.L. Whitin
g, European Journal of Pharmacology 37, 179(197
6)〕に記述されている“テイル−カッフ（tail-cuff)”
方法により、本発明の化合物を経口投与した後、収縮期
（systolic)血圧降下測定実験により、最大血圧下降効
果を観察した。その結果は表２に示した。一方、呼吸気
系平滑筋の弛緩効果は、ギニピグ気管（trachea)筋をヒ
スタミンで収縮させた後、本発明の化合物を投与して、
収縮の５０％が弛緩するまでの濃度（ＥＣ₅₀）を測定
し、この数値を表２に示した。表２に見られるように、
本発明の化合物は、対照化合物のクロマカルリムに比べ
て血圧に関する選択性が非常に優れることを示してい
る。

【表２】 急性毒性試験 体重１００ないし１２０ｇの４週齢のラット（SD rat）
を、群当り雄雌各々６匹ずつ用いて、実施例１および１
１の化合物を１０、２０および５０mg/kg経口投与した
後、４８時間までの死亡数を記録した。その結果を、表
３に示した。表３に見られるように、本発明の化合物
は、使用容量において安全である。

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 405/14 405/14 407/04 407/04 //(Ｃ０７Ｄ 405/04 207:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 405/04 237:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 405/04 213:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:00 311:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:00 311:00 319:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 237:00 311:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 237:00 311:00 319:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 213:00 311:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 213:00 311:00 319:00） (72)発明者 徐 知 希 大韓民国大田直轄市中区大興３洞403− ２ (72)発明者 金 宣 周 大韓民国大田直轄市中区宣化３洞339− 53 (72)発明者 辛 和 燮 大韓民国大田直轄市中区中村洞16−１ 現代アパート105−1106 (72)発明者 李 柄 晧 大韓民国大田直轄市儒城区山城洞155 (72)発明者 鄭 圭 植 大韓民国大田直轄市西区葛馬洞343−１ 東山アパート６−1004 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/74 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁ は−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＯＣＸ₁ Ｘ₂ Ｘ
   ₃ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^a 、−ＮＨＣＯＲ^b 、−
   ＣＯＮＲ^c Ｒ^d 、−ＳＯ₂ Ｒ^c または−ＳＯ₂ ＮＲ^c Ｒ
   ^d(式中、Ｘ₁ 、Ｘ₂ およびＸ₃ は各々Ｆ、ＣｌまたはＨ
   であり、Ｒ^a およびＲ^b は各々アミノ、Ｃ_1-6 アルコキ
   シ、Ｃ_1-6 アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニ
   ルであり、Ｒ^c およびＲ^d は各々水素、Ｃ_1-6 アルキル
   または置換もしくは非置換のフェニルであり、該置換基
   はハロゲンまたは直鎖もしくは有枝鎖Ｃ_1-3 アルキルで
   ある）であり；Ｒ₂ は 【化２】 （式中、Ｒ^e は水素、Ｃ_1-6 アルキル、シクロプロピ
   ル、シクロプロピルメチルまたはベンジルであり、Ｒ^f
   は−ＣＯＲ^a または−ＣＳＲ^a(式中、Ｒ^a は前記で定義
   したのと同じである）であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ
   ^c(式中、Ｒ^c は前記で定義したのと同じである）で、ｎ
   は０ないし３である）であり；Ｒ₃ はＣ_1-4 直鎖または
   有枝鎖アルキルであり；Ｒ₄ は式 【化３】 （式中、Ｒ^g およびＲ^h は各々Ｃ_1-6 アルキルまたは置
   換もしくは非置換のフェニルであり、ＡおよびＢは各々
   ＳまたはＯであり、ＺはＣ_1-3 直鎖または有枝鎖アルキ
   ルである）を表わす］で示されるベンゾピラン誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＯＣＦ₃ ま
   たは−ＳＯ₂ ＮＲ^cＲ^d(式中、Ｒ^c およびＲ^d は各々Ｃ
   _1-6 アルキルである）であり、 Ｒ₂ が 【化４】 であり、Ｒ₄ が 【化５】 ［式中、Ｒ^g およびＲ^h は各々Ｃ_1-3 アルキルであり、
   Ｚは請求項１で定義したものと同じである］である、請
   求項１記載のベンゾピラン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が−ＣＮ、−ＮＯ₂ または−ＯＣＦ
   ₃ であり、 Ｒ₂ が 【化６】 であり、Ｒ₃ が 【化７】 である、請求項１記載のベンゾピラン誘導体。
4. 【請求項４】 ２−ジメトキシメチル−２−メチル−４
   −（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン；２−ジメトキシメチル−２
   −メチル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）
   −６−シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；および２−ジ
   メトキシメチル−２−メチル−４−（２´−オキソ−１
   ´−ピロリジニル）−６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ
   −１−ベンゾピランからなる群から選ばれる請求項１記
   載のベンゾピラン誘導体。
5. 【請求項５】 ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラ
   ン）］−２−メチル−４−（２´−オキソ−１−´−ピ
   ロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
   ２−［２″−（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メ
   チル−４−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６
   −シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；および２−［２″
   −（１″，３″−ジオキソラン）］−２−メチル−４−
   （２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−トリフル
   オロメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランからなる群から
   選ばれる請求項１記載のベンゾピラン誘導体。
6. 【請求項６】 （ａ）一般式（II）： 【化８】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々請求項１で定義し
   たものと同じである］のエポキシ化合物を、求核基含有
   化合物と、塩基の存在下に反応させて、 一般式（III)： 【化９】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々請求項１で
   定義したものと同じである］のアルコール誘導体を得る
   段階；および （ｂ）前記アルコール誘導体（III)を塩基の存在下に脱
   水反応させる段階を含む、一般式（Ｉ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１で定義
   したものと同じである］の化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 （ａ）一般式(III−ａ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は各々請求項１で定義し
   たものと同じである］の化合物を、一般式（VIII）：Ｒ
   ´−ＯＨ［式中、Ｒ´はＣ_2ー6 アルキル、または置換又
   は非置換のフェニルである］のアルコールまたは一般式
   （IX）： ＨＡ−（Ｚ）−ＢＨ ［式中、Ａ、ＢおよびＺは各々請求項１で定義したもの
   と同じである］のジオールまたはメルカプトアルコール
   と反応させてトランスアセタール化する段階；および （ｂ）前記段階（ａ）により得た化合物を、塩基の存在
   下に脱水反応させる段階を含む、一般式（Ｉ−ａ）また
   は（Ｉ−ｂ）： 【化１２】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ａ、ＢおよびＺは各々請求
   項１で定義したものと同じであり、Ｒ´はＣ_2-6 アルキ
   ル、または置換もしくは非置換のフェニルである］の化
   合物の製造方法。
8. 【請求項８】 （ａ）一般式（III)： 【化１３】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々請求項１で
   定義したものと同じである］のジアステレオマー混合物
   を、縮合剤および触媒の存在下、キラル炭素を有する有
   機酸と反応させてエステル誘導体を得る段階； （ｂ）前記エステル誘導体を各々のジアステレオマーに
   分離する段階； （ｃ）前記分離されたジアステレオマーを各々加水分解
   して一般式(III´）および一般式(III″）： 【化１４】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々請求項１で
   定義したものと同じである］の化合物を得る段階；およ
   び （ｄ）前記化合物(III´）および(III″）を各々脱水反
   応させる段階を含む、 下記一般式（Ｉ´）および（Ｉ″）の光学異性体の製造
   方法。 【化１５】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は各々請求項１で
   定義したものと同じである］
9. 【請求項９】 有効成分として請求項１の化合物および
   その製薬上許容し得る担体とを含む血圧降下剤。