KR100192083B1 - 벤조피란 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 평활근 이완작용을 통한 혈압 강하 효과로 고혈압 치료에 효과적인 하기 구조식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법에 따르면 벤조피란 유도체를 고수율로 경제적으로 제조할 수 있다.

Description

벤조피란 유도체의 제조 방법

본 발명은 평활근 이완을 통한 혈압 강하 효과로 인해 고혈압 치료에 효과적인 벤조피란 유도체를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

벤조피란 유도체는 혈관 및 기관 등의 평활근에서 K⁺의 유출을 증가시켜 막의 과분극화를 유발함으로써 이들 평활근을 이완시키는 작용이 있기 때문에 혈압강하제 뿐 아니라 천식 치료제로서도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

이러한 칼륨 채널 조절제로는 주로 말초 혈관 확장제로 사용되는 피나시딜(Pinacidil), 협심증 치료제 니코란딜(Nicorandil)을 비롯하여 고혈압 치료제로서 개발중인 크로마칼림(Cromakalim) 등이 있으며, 이들의 유도체에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

본 발명자들에 의한 미합중국 특허 제5,236,935호 및 대한민국 특허출원 제91-8244호에는, 고혈압 치료에 대한 선택성이 뛰어나면서 그 약효가 우수한 하기 일반식(A)의 벤조피란 유도체 및 이의 염이 기술되어 있다 :

상기식에서 R₁은 -CN, -NO₂, -OCX₁X₂X₃, -NH₂, -NHSO₂R³, -NHCOR^b, -CONR^cR^d, -DO₂R^c또는, -SO₂NR^cR^d이며, 이때 X₁, X₂및 X₃는 각각 독립적으로 F, C1 또는 H이며, R^a및 R^b는 각각 독립적으로 아미노, C_1-6알콕시, C_1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R^c및 R^d는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 이 때 치환기로는 할로겐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-3알킬이; R²는

이며, 이때, R^e는 수소, C_1-6알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 또는 벤질이고, R^f는 -COR^a또는 -CSR^a(이 때 R^a는 상기 정의한 바와 같다)이며, X는 O, S 또는 NR^c(이 때 R^c는 상기 정의한 바와 같다)이고, n은 0 내지 3이며 ; R₃은 C₁-₄직쇄 또는 측쇄 알킬이고;또는이며, 이 때 R^g및 R^h는 각각 독립적으로 C_1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, A 및 B는 각각 독립적으로 S 또는 O이며, Z는 C_1-3직쇄 또는 측쇄 알킬이다.

상기 일반식(A)의 화합물은 (+) 및 (-) 거울상 이성질체로 존재한다. 이들 특허출원에서는 일반식(A)의 각각의 광학 이성질체를 개별적으로 수득하는 방법으로서, 에폭시 화합물로부터 R₂기를 도입한 하기 일반식(B)로 표시되는 알코올 유도체를 (-)-α-메톡시페닐아세트산과 반응시켜 하기 일반식(C)의 입체 이성질체 에스테르 혼합물을 제조한 후 이를 분리하는 방법을 사용하였다 :

그러나, 이 방법에서는 일반식(C)의 입체 이성질체 혼합물을 분리하기가 비교적 어렵고 전체적인 수율이 낮다는 단점이 있다.

본 발명의 목적은 상기 일반식(A)의 벤조피란 유도체중에서 가장 바람직한 화합물중의 하나인 하기 구조식(I)의 (-) 거울상 이성질체를 높은 수율로 경제적으로 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다 :

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조 방법은 (a) 하기 구조식(Ⅱ)의 2＇-히드록시아세토페논으로부터 하기 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계 ; (b) 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 (-) 또는 (+) α-메톡시페닐아세트산과 반응시켜 에스테르 화합물의 입체 이성질체 혼합물을 얻고 이로부터 하기 구조식(Ⅵ)의 입체 이성질체를 분리하는 단계 ; (c) 구조식(Ⅵ)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식(Ⅶ)의 알코올 화합물의 거울상 이성질체를 제조하는 단계 ; 및 (d) 구조식(Ⅶ)의 화합물로부터 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다 :

상기와 같은 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법은 (ⅰ) 하기 구조식(Ⅱ)의 2'-히드록시아세토페논을 니트로화 반응시켜 하기구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅱ) 구조식(Ⅲ)의 화합물을 피루빅 알데히드 디메틸 아세탈과 반응시켜 하기 구조식(Ⅳ)의 고리화된 케톤 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅲ) 구조식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜 하기 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅳ) 구조식(Ⅴ)의 화합물을 (-) 또는 (+)의 α-메톡시페닐아세트산과 반응시켜 에스테르 화합물의 입체 이성질체 혼합물을 얻고 이로부터 하기 구조식(Ⅵ)의 입체 이성질체를 분리하는 단계 ; (ⅴ) 구조식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 하기 구조식(Ⅶ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅵ) 구조식(Ⅶ)의 화합물을 탈수반응시켜 하기 구조식(Ⅷ)의 올레핀 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅶ) 구조식(Ⅷ)의 화합물을 에폭시화 반응시켜 하기 구조식(Ⅸ)의 에폭시 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅷ) 구조식(Ⅸ)의 화합물을 염기 존재하에 2-피롤리딘온으로 에폭시 개환반응시켜 하기 구조식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅸ) 구조식(Ⅹ)의 화합물을 에틸렌글리콜과 아세탈 교환 반응시켜 하기 구조식(ⅩⅠ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅹ) 상기 알코올 화합물(ⅩⅠ)을 탈수반응시켜 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다 :

이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명에서는 상기 선행기술과는 달리 상기 구조식(Ⅴ)의 화합물에서, 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 필요한 거울상 이성질체인 구조식(Ⅶ)의 화합물을 분리하기 위하여 에스테르화 단계를 통하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 제조 방법을 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 구조식(Ⅱ)의 2'-히드록시아세토페논을 니트로화 반응시켜 니트로화된 화합물(Ⅲ)을 제조한다((ⅰ)단계) :

상기 니트로화 반응에는 진산과 황산의 혼합물, 질산과 아세트산의 혼합물 또는 질산암모늄과 트리플루오로아세트산의 혼합물이 사용될 수 있으나, 질산과 황산의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 질산 또는 질산암모늄은 1 내지 1.1 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 -50℃ 내지 상온, 특히 -50℃ 내지 -30℃가 바람직하다.

2'-히드록시아세토페논을 상기 반응 조건에서 니트로화 반응시키면 각각 히드록시기의 오르토 위치와 파라 위치에 니트로화된 화합물이 1:1의 혼합물로 얻어진다.

상기 니트로화 반응에서 생성된 오르토와 파라-니트로 화합물의 1:1 혼합물에서 통상의 칼럼크로마토그래피를 사용하여 오르토 위치에 니트로화 된 화합물을 분리, 제거한 후 파라 위치에 니트로화된 화합물을 사용하거나, 또는 분리하지 않고 그대로 다음 단계의 고리화 반응을 수행한 후에 분리할 수 있는데, 고리화 반응 단계를 거친 후에 분리하는 것이 바람직하다.

상기와 같이 제조된 니트로 화합물(Ⅲ)을 피롤리딘 염기의 존재하에 피루빅알데히드 디메틸아세탈과 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 후 재결정 방법에 의해 분리한다((ⅱ) 단계) :

상기 반응에서 피루빅알데히드 디메틸아세탈은 1.1 내지 1.5 당량을 사용하고 피롤리딘은 0.2 내지 0.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로는 톨루엔을 사용하고, 반응 온도는 용매의 비등점이 바람직하며, 반응중에 생성되는 물은 딘-스탁 장치를 사용하여 제거할 수 있다.

이어서 상기 구조식(Ⅳ)의 케톤 화합물을 환원제로 환원시켜 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조한다((ⅲ)단계) :

상기 반응에서 환원제로는 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 아연, 수소화알루미늄 리튬, 보란, 2차-삼부틸붕소산 리튬 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 반응에서 생성되는 알코올 화합물(Ⅴ)은 히드록시기와 디메록시메틸기가 시스인 화합물과 트란스인 화합물의 혼합물로 얻어지는데, 환원제의 종류와 반응조건에 따라서 시스와 트란스의 비가 변화된다. 예를들어, 메탄올 용매에서 수소화붕소 나트륨을 환원제로 사용하면 시스와 트란스가 1:1로 얻어지고 테트라히드로푸란 용매에서 보란을 환원제로 사용하면 시스와 트란스가 4:1로 얻어지며, 톨루엔 용매를 사용하고 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 환원제를 사용하면 시스와 트란스가 9:1까지 얻어진다.

상기 시스와 트란스 화합물을 각각 분리하여 다음 (ⅳ) 단계의 에스테르화 반응에 사용할 수도 있으나, 분리가 비교적 용이하지 않다. 따라서 환원제로 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 시스와 트란스가 9:1로 혼합된 알코올 화합물을 제조한 후 분리하지 않고 다음 (ⅳ) 단계의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.

다음으로, 상기 환원 반응에서 수득한 알코올 화합물(Ⅴ)로부터 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 필요한 거울상 이성질체인 구조식(Ⅶ)의 알코올 화합물을 분리하기 위해서는, 먼저 구조식(Ⅴ)의 화합물을 축합제 및 촉매 존재하에 (-) 또는 (+)의 α-메톡시페닐아세트산과 반응시켜 에스테르 화합물을 제조하고, 이 입체 이성질체 혼합물에서 구조식(Ⅵ)의 입체 이성질체를 순수하게 분리하는 단계를 거친다((ⅳ) 단계) :

상기 반응에서 축합제로는 N, N'-이중치환 카르보디이미드(예 ; N, N'-디시클로헥실카르보디이미드) 또는 아졸리드 화합물(예 ; N, N'-카르보닐이미다졸) 등을 사용할 수 있으며, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드가 바람직하다. 촉매로는 4-디메틸아미노피리딘이 바람직하고, 촉매의 사용량은 0.05 내지 0.1 당량이 바람직하다. 상기 반응에서 반응 용매로는 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 사용할 수 있고, 에틸아세테이트가 바람직하다.

상기 에스테르화 단계에서 출발물질인 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 시스나 트랜스를 분리하여 사용하면 에스테르 화합물은 2가지의 입체 이성질체의 혼합물로 얻어지고, 알코올 화합물을 시스, 트란스가 9:1로 섞여 있는 혼합물을 사용하면 4가지의 입체 이성질체의 혼합물로 얻어진다. 상기 에스테르 화합물의 입체 이성질체 혼합물에서 구조식(Ⅵ)의 입체 이성질체를 분리하는 방법으로는 통상의 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법을 사용하거나 재결정 방법에 의해서 분리할 수 있으나, 재결정 방법이 바람직하다. 재결정 용매로는 헥산과 에틸에테르의 혼합 용매가 바람직하다.

이어서 상기와 같이 수득한 순수 입체 이성질체 에스테르 화합물(Ⅵ)을 염기로 가수분해하여 순수한 거울상 이성질체 알코올 화합물(Ⅶ)을 제조한다((ⅴ) 단계) :

상기 가수분해 반응에서 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 등을 사용할 수 있고, 반응용매로는 메탄올 등의 알코올계 용매, 물, 물-알코올계 용매, 물-테트라히드로푸란, 물-디옥산 등의 용매가 사용될 수 있다. 반응은 상온이나 냉각하(0℃ 내지 -20℃)에서 행할 수 있으며, 바람직하게는 냉각하에서 수행한다.

이어서 상기 알코올 화합물(Ⅶ)을 탈수반응시켜 올레핀 화합물(Ⅷ)을 제조한다((ⅵ) 단계) :

상기 탈수 반응은 알코올 화합물(Ⅶ)과 촉매량의 Cu(Ⅱ) 화합물, 예를들면 황산구리를 용매없이 150℃ 이상으로 가열하여 수행할 수 있다.

다른 바람직한 방법으로서, 상기 알코올 화합물(Ⅶ)을 적당한 이탈기로 치환시킨 다음 이탈기를 제거하여 올레핀 화합물(Ⅷ)을 제조할 수도 있다. 이때 적당한 이탈기로는 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 얻은 메실레이트, 톨루엔 술포닐클로라이드와 반응시켜 얻은 토실레이트 또는 할로겐을 사용할 수 있다. 메실레이트는 알코올 화합물(Ⅶ)을 디클로로메탄 용매에서 트리에틸아민이나 N, N'-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기와 같이 제조한 이탈기는 (1, 8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 또는 칼륨 t-부록사이드 등의 염기를 사용하여 제거할 수 있는데, DBU가 바람직하다. DBU를 사용하는 경우, 용매로는 톨루엔이 바람직하고 반응온도는 50℃ 내지 용매의 비등점 사이에서 선택할 수 있다.

다음으로 상기 올레핀 화합물(Ⅷ)을 에폭시화 반응시켜 에폭시 화합물(Ⅸ)을 제조한다.((ⅶ) 단계) :

에폭시화 반응은 상기 올레핀 화합물(Ⅷ)을 물-디메틸술폭시드 혼합 용매에서 N-브로모숙신아미드를 사용하여 브로모히드린 화합물을 제조한 후, 디옥산-물의 혼합 용매에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기와 반응시켜 수행할 수 있다.

바람직하게는 상기 올레핀 화합물(Ⅷ)을 직접 산화시켜 에폭시 화합물(Ⅸ)을 제조한다. 이 때 산화제로는 옥손(2KHSO₅·KHSO4·K₂SO₄), 메타클로로퍼벤조산, 과산화수소, 모노퍼옥시프탈산마그네슘염 등을 사용할 수 있으며, 염기 존재하에 옥손을 사용하는 방법이 바람직하다. 옥손을 사용하는 경우에는, 옥손을 2 내지 5 당량 사용하고 염기로는 탄산수소나트륨을 5 내지 15 당량 사용한다. 반응용매로는 물-아세톤 혼합 용매를 사용할 수 있고 반응온도는 상온이 바람직하다.

상기와 같은 방법으로 제조된 에폭시 화합물(Ⅸ)은 입체 이성질체 혼합물로 존재하게 되는데 본 발명의 최종 생성물(Ⅰ)을 얻는 단계에서 입체 이성질체 특성이 상실되므로 상기 (ⅶ) 단계 이후의 반응은 두 입체 이성질체의 혼합물 상태로 반응시킨다.

이어서, 상기 에폭시 화합물(Ⅸ)을 염기 존재하에 2-피롤리딘으로 에폭시고리열림 반응시켜 구조식(Ⅹ)의 화합물을 제조한다((ⅷ) 단계) :

상기 반응에서 2-피롤리딘은 1 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 이 때 염기로는 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드가 사용될 수 있으며, 용매로는 디메틸포름아미드, 삼차부틸알콜, 디메틸술폭시드가 사용될 수 있다. 바람직하게는 3차 부틸알콜 용매에서 칼륨 t-부톡사이드를 사용하는 방법이고, 이 때 반응온도는 상온이다.

다음으로 상기와 같은 방법으로 수득한 구조식(Ⅸ)의 화합물을 산 촉매 존재하에 에틸렌글리콜을 사용하여 아세탈 교환 반응시켜 구조식(ⅩⅠ)의 화합물을 제조한다((ⅸ) 단계) :

상기 반응에서 에틸렌글리콜은 1 내지 3 당량을 사용하는 것이 바람직하고 산촉매로는 p-톨루엔 술폰산 또는 10-캄포 술폰산 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 벤젠 또는 톨루엔을 사용하고 반응온도는 상온 내지 용매의 비등점까지가 바람직하다.

본 제조 방법의 마지막 단계에서 상기 알코올 화합물(ⅩⅠ)을 탈수 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체를 제조한다((ⅹ) 단계) :

상기 탈수 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸술폭시드 용매에서 수소화나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 행할 수 있다. 반응온도는 60℃ 내지 용매의 비등점까지가 바람직하다.

다른 방법으로는 (ⅵ) 단계의 탈수 반응에서와 같은 방법으로 히드록시기를 이탈기로 치환시킨 다음 이탈기를 제거하는 방법을 사용할 수 있다. 이때 이탈기로는 상기 (ⅵ) 단계에서 사용한 이탈기 또는 히드록시기를 아실기와 반응시킨 아세테이트기를 사용할 수 있다. 이탈기가 아세테이트기일 경우, 알코올 화합물(ⅩⅠ)을 염기와 촉매 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 아세테이트를 제조할 수 있다. 이 때 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 또는 N, N-디이소프로필에틸아민을, 그리고 촉매로는 4-디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용할 수 있으며 반응온도는 0℃ 내지 상온이 바람직하다. 제조한 아세테이트 화합물을 톨루엔 용매에서 DBU 염기 1 내지 1.5 당량을 사용하여 이탈기를 제거할 수 있다. 반응온도는 50℃ 내지 용매의 비등점 사이에서 선택되는 것이 바람직하다.

상기와 같은 본 발명에 따른 제조 방법에 의하면 구조식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체를 종래의 방법에 비하여 높은 수율로 제조할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이고 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

(ⅰ) 단계 : 6'-히드록시-3'-니트로아세토페논의 제조

2ℓ의 2구 둥근 바닥 플라스크에 교반기와 적가 펀넬을 장치하고 진한 황산 500㎖를 첨가하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 2'-히드록시아세토페논 300g(2.2.0 몰)을 천천히 가해 용해시켰다. 반응 용액을 -40℃ 정도로 냉각시키고 강하게 교반하면서 62% 질산 수용액 170㎖를 약 1시간에 걸쳐 적가하였다. 질산을 가한 다음 -40℃에서 20분 정도 더 교반시키고 반응용액을 2.5ℓ의 얼음물에 잘 저어주면서 천천히 가하였다. 석출된 고체를 여과하고 물 500㎖식 5번 정도 세척하였다. 이 고체를 감압하에서 건조시켜 히드록시기의 오르토와 파라 위치에 니트로화된 화합물을 약 1:1의 혼합물로 38.5g(수율 96%) 얻었다.

1) 6'-히드록시-3'-니트로아세토페논

2) 6＇-히드록시-5＇-니트로아세토페논

(ⅱ) 단계 : 2-디메톡시메틸-2메틸-4-옥소-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

2ℓ의 플라스크에 600㎖의 톨루엔을 가하고 상기 (ⅰ) 단계에서 수득한 니트로 화합물200g(1.10 몰)을 용해시킨 다음 피루빅알데히드 디메틸아세탈 147㎖(1.21 몰)와 피롤리딘 18.4㎖(0.22 몰)를 가하고 딘-스탁 장치로 물을 제거하면서 4시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 100g 정도의 실리카겔을 가한 다음 10분 동안 교반한 후, 실리카겔을 채운 컬럼을 통과시켜 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 8-위치에 니트로기가 있는 화합물을 제거하기 위하여 헥산 : 에틸 에테르 혼합 용매를 사용해서 재결정하고 건조시켜 표제 화합물 110g(수율 35%)을 얻었다.

(ⅲ) 단계 : 2-디메톡시메틸-2-메틸-4-히드록시-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

톨루엔 800㎖에 상기 (ⅱ) 단계에서 수득한 케톤 화합물 80g(285 밀리몰)을 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔에 1.5M 농도로 용해되어 있는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 247㎖(370 밀리몰)을 2시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 더 교반한 후 1 N 염산 수용액 1ℓ를 가하였다. 톨루엔과 수층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트(500㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고 물 500㎖로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 히드록시기와 디메톡시메틸기가 시스와 트란스로 9:1의 비율인 표제 화합물 77g(수율 96%)을 얻었다.

1) 시스 화합물

2) 트란스 화합물

(ⅳ) 단계 : (2R, 4R)-2-디메톡시메틸-2-메틸-4-(α-메톡시-α-페닐아세톡시)-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

상기 (ⅲ) 단계에서 수득한 알코올 화합물 320.0g(1.13 몰)을 1.6ℓ의 에틸아세테이트에 용해시키고 (-)-α-메톡시페닐아세트산 191.4g(1.15 몰)과 1, 3-디시클로헥실카보디이미드 237.6g(1.15 몰), 및 4-디메틸아미노피리딘 6.9g(0.06 몰)을 가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응중에 생긴 부산물 우레아를 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 짧게 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 한 후 에틸에테르 : 헥산의 혼합 용매로 두 번 반복하여 재결정하여 흰색 고체인 표제 화합물 156g(수율 32%)를 얻었다.

(ⅴ) 단계 : (2R, 4R)-2-디메톡시메틸-2-메틸-4-히드록시-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

상기 (ⅳ) 단계에서 수득한 에스테르 화합물 156g(0.36 몰)을 테트라히드로푸란 870㎖에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 후 1 N 수산화리튬 수용액 434㎖(0.43 몰)를 가하고 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고 에틸아세테이트(500㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 오일 상태인 표제 화합물을 101g(수율 99%) 얻었다.

(ⅵ) 단계 : (2R)-2-디메톡시메틸-2-메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란의 제조

디클로로메탄 500㎖에 상기 (ⅴ) 단계에서 수득한 알코올 화합물 95g(0.34 몰)을 용해시키고 N, N'-디이소프로필에틸아민 117㎖(0.67 몰)를 가한 후, 메탄술포닐클로라이드 39㎖(0.50 몰)를 가하였다. 상온에서 15시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 300㎖로 희석하고 물 500㎖와 소금물 500㎖로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 상기와 같이 하여 얻어진 화합물을 톨루엔 500㎖에 다시 용해시키고 DBU 76㎖(0.50 몰)를 가하였다. 5 시간 동안 가열환류시킨 후 톨루엔을 감압하에 제거하고 물 500㎖를 가한 후 에틸아세테이트(500㎖x2)로 추출하였다. 유기층을 소금물 500㎖로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 75g(수율 84%)을 얻었다.

(ⅶ) 단계 : (2R)-2-디메톡시메틸-2-메틸-6-니트로-3, 4-에폭시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

상기 (ⅵ) 단계에서 수득한 올레핀 화합물 75g(0.28 몰)을 아세톤 1ℓ에 용해시킨 후 1ℓ의 물을 가하였다. 여기에 탄산수소나트륨 84g(0.99 몰)울 첨가하고 10분 동안 교반시킨 후 옥손 174g(0.28 몰)을 첨가하고 강하게 교반하였다. 동일한 방법으로 탄산수소나트륨과 옥손을 15분 간격으로 세 번 더 가하였다. 반응이 완결된 후 고체를 여과하고 감압하에서 아세톤을 제거한 후 여액을 에틸아세테이트(500㎖x2)로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 유기층을 건조, 여과하고 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물을 76g(수율 95%) 얻었다.

입체 이성질체 혼합물

(ⅷ) 단계 : (2R)-2-디메톡시메틸-2-메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

3차 부탄올에 2-피롤리돈 34.5g(0.41 몰)을 용해시키고 칼륨 t-부톡사이드 45.5g(0.41 몰)을 가한 후 20분간 교반한다. 여기에 상기 (ⅶ) 단계에서 수득한 에폭시 화합물 76g(0.27 몰)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 물 200㎖를 가하고 에틸아세테이트(500㎖)로 추출하였다. 유기층을 소금물 200㎖로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 54.5g(수율 55%)을 얻었다.

(ⅸ) 단계 : (2R)-2-([1, 3]디옥솔란-2-일)-2-메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-1피롤리디닐)-6-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 제조

상기 (ⅷ) 단계에서 수득한 화합물 54.5g(0.15 몰)을 톨루엔 200㎖에 용해시킨 후 에틸렌글리콜 18.5g(0.30 몰)과 p-톨루엔 술폰산 2.8g(0.015 몰)을 넣고 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켜 고체를 석출시키고 고체를 여과하였다. 에틸아세테이트 30㎖로 5번 정도 고체를 세척한 후 건조시켜 상기 표제 화합물을 49g(수율 90%)을 얻었다.

(ⅹ) 단계 : (2R)-2-([1, 3]디옥솔란-2-일)-2-메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 제조

디클로로메탄 400㎖에 상기 (ⅸ) 단계에서 수득한 화합물 50.32g(1.38 밀리몰)을 용해시키고 트리에틸아민 28.9㎖(207 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 0.85g(7 밀리몰)을 가한 후 반응용액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물 15.6㎖(166 밀리몰)을 천천히 가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후 물 300㎖를 가하였다. 디클로로메탄(400㎖x2)으로 추출하고 소금물(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 아세테이트 화합물을 얻었다. 얻은 아세테이트 화합물을 톨루엔 250㎖에 용해시키고 DBU 31.0㎖(207 밀리몰)을 가한 후 3시간 동안 가열환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 실리카겔을 짧게 충진해서 컬럼크로마토그래피하였다. 얻어진 고체를 에틸아세테이트-헥산 혼합 용매로 재결정하여 미백색의 고체로 상기 표제 화합물 40.71g(수율 85%)을 얻었다.

융점 : 130℃

Claims (9)

1. (a) 하기 구조식(Ⅱ)의 2'-히드록시아세토페논으로부터 하기 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계 ; (b) 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 (-) 또는 (+) α-메톡시페닐아세트산과 반응시켜 에스테르 화합물의입체 이성질체 혼합물을 얻고 이로부터 하기 구조식(Ⅵ)의 입체 이성질체을 분리하는 단계 ; (c) 구조식(Ⅵ)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식(Ⅶ)의 알코올 화합물의 거울상 이성질체를 제조하는 단계 ; (d) 구조식(Ⅶ)의 화합물을 탈수반응시켜 하기 구조식(Ⅷ)의 롤레핀 화합물을 제조하는 단계 ; (e) 구조식(Ⅷ)의 올레핀 화합물을 에폭시화 반응시켜 하기 구조식(Ⅸ)의 에폭시 화합물 제조하는 단계 ; (f) 구조식(Ⅸ)의 화합물을 염기 존재하에 2-피롤리딘온으로 에폭시 개환반응시켜 하기 구조식(Ⅹ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (g) 구조식(Ⅹ)의 화합물을 에틸렌글리콜과 아세탈 교환 반응시켜 하기 구조식(ⅩⅠ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (h) 상기 알코올 화합물(ⅩⅠ)을 탈수반응시키는 단계를 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 구조식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기(a) 단계가, (ⅰ) 하기 구조식(Ⅱ)의 2'-히드록시아세토페논을 니트로화 반응시켜 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계 ; (ⅱ) 구조식(ⅲ)의 화합물을 피루빅알데히드 디메틸아세탈과 반응시켜 하기 구조식(Ⅳ)의 고리화된 케톤 화합물을 제조하는 단계 ; 및 (ⅲ) 구조식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜 하기 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 :
3. 제2항에 있어서, 상기 (ⅲ) 단계에서 구조식(Ⅳ)의 케톤 화합물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 시스와 트란스가 9:1로 혼합된 구조식(Ⅴ)의 알코올 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 (d) 단계에서 구조식(Ⅶ)의 알코올 화합물의 히드록시기를 이탈기로 치환하고 이를 제거함으로써 구조식(Ⅷ)의 올레핀 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 .
5. 제4항에 있어서, 이탈기가 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 (e) 단계에서 구조식(Ⅷ)의 올레핀 화합물을 직접 산화시키거나, 브로모히드린 화합물로 제조한 후 염기와 반응시켜 구조식(Ⅸ)의 에폭시 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법 .
7. 제6항에 있어서, 산화제로 옥손을 사용하여 산화시키는 것을 특징으로 하는 방법 .
8. 제1항에 있어서, 상기 (h) 단계에서 구조식(ⅩⅠ)의 알코올 화합물의 히드록시기를 이탈기로 치환하고 이를 제거함으로써 구조식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법 .
9. 제8항에 있어서, 이탈기가 메실레이트, 토실레이트, 아세테이트 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.