JPH0358988A - 抗高血圧性ベンゾピラン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、クロマカリム（ＢＲＬ−３４，９１５）とし
て知られる式（Ｖ［） の（±）−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピリジニル）
−２８−１−ベンゾピラン−３−オルの新規な製造法に
関する。

従来の技術 クロマカリムは、新しい作用機構の抗高血圧性成分であ
る。本島は、抗高血圧剤の周辺グループに属し、平滑筋
細胞内のカリウムチャネルを開くことにより作用し、そ
れにより膜を径で電位差が蓄積するのを防止する。それ
ゆえに、本島はカリウムチャネル活性剤に属する［ドラ
ッグ・オブ・ザ・ツユチャ−１１，１７５（Ｉ９８４）
、１２゜２８４（＋　９８７）、１３，２６９（Ｉ９８
８）、１４．２７６（Ｉ９８９）］。

クロマカリム及びその類似体の製造に関しては幾つかの
独立した方法が知られている：Ｊ、Ｍ、工ヴアン著、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ、２７．
１１２７（Ｉ９８４）、Ｖ、Ａアシュウッド著、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ、２９．２１
９４（Ｉ９８６）。

ＥＰＯ０，００９，９１２，ＥＰＯＯ，０４６，６５２
，ＥＰＯＯ０７６０７５ＢＰＯ０，０９３，５３５，Ｅ
ＰＯ０，１２０゜４２６、ＢＰＯ０，１２０，４２７，
ＥＰＯＯ，１２０，４２８，ＥＰＯ０，１２６，３１１
、ＥＰＯ０，１２６，３５０，ＥＰＯＯ。

１２６．３６７、ＥＰＯ０，１３８，１３４ＥＰＯＯ，
１７３，８４８，ＥＰＯ０，２７１，２７１，ＥＰＯ０
６２７４，８２１，ＥＰｏ　　０．２７７．６１１．Ｅ
ＰＯＯ２８６゜９７５、ＰＣＰ　　ＷＯ８５００６０２
，ＰＣＰ　　ＷＯ８５０１２９０，ＰＣＰ　　ＷＯ８８
００８８２゜ クロマカリムを製造する可能性を述べているＥＰＯ０，
７６０，０７５によれば、式（Ｉ）の４−シアノフェノ
ールは、３−クロロ−３−メチル−ブタンと反応させて
式（ＩＸ） のプロパルギルエーテルを生成させ、次いでこれの６−
ジアツー２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを
生成さける。

式（ＩＩＩ）の化合物は、次いで６−ジアツートランス
ー３−ブロモ−３，４−ノヒドロー２．２−ジメチルー
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オルを経て式の６−シア
ツー３４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２２−ツメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピランに変換される。

式（Ｖ）の化合物から式（■）の最終製品は、３つの独
立したルートにより得られる。

ｌ）式（Ｖ）の化合物をアンモニアと反応させて式の６
−シアツー３４−ジヒ下ロー２．２−ジメチルートラン
ス−４−アミノ−２Ｈ−１ベンゾピラン−３−オルを生
成させ、次いでこれを４−クロロ酪酸クロリドと反応さ
せて式（■） の化合物を生成せしめ、次いでこれを水素化ナトリウム
−テトラヒドロフラン系で閉環させる。

２）式（Ｖ）の化合物を、炭酸水素ナトリウム−エタノ
ール系で４−アミノ酪酸と反応させ、閉環体を式（ＶＩ
）の最終製品とする。

３）式（■）の化合物を、水酸化ナトリウムとジメチル
スルホキシドの存在下２−ピロリドンと反応させて式（
Ｖｒ）の最終製品を得る。

発明が角状しようとする課題 ＥＰＯＯ，０７６，０７５の実施例を追試していた際に
、我々は下記の事実を観察した。

４−シアノフェノールを、水酸化ナトリウム−水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム−水及びジクロロメタン
の存在下、室温で、５〜６日以内３−クロロ−３−メチ
ルブチンと反応させると、該特許明細書によれば、式（
ＩＸ）のプロパルギルエーテルが、６９％の収率で得ら
れる。

反応をアセトン、ジメチルスルホキシド、ＮＮ−ツメチ
ルホルムアミド溶媒中、炭酸カリウム及びヨー化カリウ
ムの存在下、５０〜１５０℃で行ない、３０〜４０時間
の反応ののち、わずかに４０〜５０％の収率しか達成し
得なかった。さらに、わずかに３−ヒドロキシ−３−メ
チルブチンだけが経済的に入手可能で、我々の経験によ
れば、３−クロロ−３−メチル−ブチンは本３−ヒドロ
キシ−３−メチル−ブチンから困難な反応によりわずか
に５５〜６０％の収率でしか製造することができないと
いう問題がある。３−クロロ−３−メチル−ブチンは不
安定な化合物で、放置中に分解し、又それでもアルキル
化反応の間に重合し、あるいは高温下に分解する。式（
Ｉ）と３−クロロ−３−メチル−ブチンとの反応は、わ
ずかに４５〜５５％の収率でしか式（■）のプロパルギ
ルエーテルが得られないといわれており、そして、これ
は次いでオルトジクロロベンジル中で閉環され、ＥＰＯ
０７６，０７５によれば８０％の収率で式（■）の６−
ジアツー２．２−ジメチル−２８−１−ベンゾピランに
導かれる。我々自身の実験経験によれば、反応は最大７
０％の収率で実施され、式（Ｉ）の製品の精製は、面倒
な操作であり、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィに
より行なうことができる。この反応により、式（ＩＩＩ
）のクロメン誘導体は、式（Ｉ）の４−シアノフェノー
ルと関連して３５％の収率で、又、３−クロロ−３−メ
チル−ブチンと関連して２３％の収率で得ることができ
る。

ＥＰＯＯ，０７６，０７６＋、：よれば、式（Ｊ）ｒ旧 の３−ブロモ−４−ヒドロキシ誘導体は、式（■）のク
ロメンからりメチルスルホキシド及び水の系で９０％の
収率で生成できた。同様に、式（Ｖ）のエポキシドは、
ジオキサンと水の混合溶媒の存在下、式（ＩＶ）の３−
ブロモ−４−ヒドロキシ誘導体と水酸化ナトリウムとの
反応により９０％の収率で得ることができ、これは（Ｉ
ＩＩ）→（ＩＶ）−（Ｖ）の変換が複製できたものであ
る。

式（Ｗ）の最終製品の製造は、式（Ｖ）のエポキシドを
、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの存在下、
３−ピロリドンと反応させるという最も簡単な方法と見
られる手段により実施された。驚いたことには、むしろ
コンプレックス反応混合物が得られ、薄層クロマトグラ
フィにより、６〜８成分が、同等の量検出された。反応
は数回繰り返したが、式（ＶＩ）の最終製品は、発表に
おける６０％の収率に対して面倒なカラムクロマトグラ
フィによってのみ、２０〜２５％の収率で製造できた。

ＥＰＯＯ，０７６，０７５＋、、示された手段によれば
、式（ＶＩ）の最終製品は、式（Ｉ）の４−シアノフェ
ノールと関連してわずかに２２〜２６％の収率によって
製造できるが、我々自身の実験により複製した場合、操
作はわずかにに６〜８％の収率で実施できたに過ぎなか
った。

従って、ＥＰＯＯ，０７６，０７５に開示された手段は
、式（Ｖ［）のクロマカリムの工業的製造に適していな
い。

発明の作用、効果 本発明の目的は、式（ＶＩ）のクロマカリムの新規な、
経済的、工業的に有効な製造法をなしとげたものである
。本発明は、式（［）の４−シアノフェノールから出発
して式（Ｖ［）の（±）−６−シアツー３．４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オルの
新規製造法に向けられたものであって、式（Ｉ）の４−
シアノフェノールとイソプレンとを反応させて式（ＩＩ
） の６−ジアツー２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピランとし、次いで、これを式（Ｉ）
の６−ジアツー２．２−ツメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
に変換し、ａ）これを−段階で式（■）のエポキシドに
変換し、式（Ｖ）のエポキシドを式（ＶＴ）の最終製品
に変換するか、又は、ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（
ＩＶ）の３−ブロモ−４−ヒドロキシ誘導体に変換し、
次いでこれを一段階で式（ＶＩ）の最終製品に変換する
ことよりなる。

本発明の最も重要な基本は、緩和な反応条件下、式（Ｄ
の４−シアノフェノールとイソプレンとの反応によって
、式（ｎ）の新規化合物、６−ジアツー３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２８−１−ベンゾピランがすぐ
れた収率で得られることを認識したことである。置換フ
ェノール類とイソプレンとを、芳香族溶媒、好ましくは
ベンゼン中、アルカリ金属、好ましくはカリウム、及び
ルイス酸、好ましくは三塩化アルミニウムの存在下、６
０〜１００℃で反応させて、６〜１０時間内に、置換さ
れた３、４−ジヒドロ−２２−ジメチル２Ｈ−１−ベン
ゾピランを８０〜９０％の収率で得ることは知られてい
る［ボルゾニ等、アンゲバンドテ・ケミ−・インターナ
シ台ナル・エデイジョン・イン・エングリッシュ　１７
．６８４（Ｉ９７８）］。８日本特許明細書４０６３７
／８０．４３　０３９／８０及び１５４１１／８０によ
れば、酸触媒反応でアルコキシフェノール類とイソブレ
ンを反応させることにより、はぼ定量的にアルコキシ−
３４−ジヒドロ−２２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランを得ることができる。酸としては、塩酸、硫酸、オ
ルトリン酸、過塩素、酸、メタンスルホン酸、パラトル
エンスルホン酸が用いられ、溶媒としては、水と混和し
ない有機溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン及
びクロロホルム、四塩化炭素か適当であり、反応は、３
０〜１２０℃で、５〜１５時間で実施されうる。我々の
実験によれば、記載された反応条件下に式（Ｉ）の４−
シアノフェノールとイソプレンを反応させると、式（ｎ
）の６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランが９０〜９５％の収率で得ら
れ、本化合物は我々の認識では新規化合物である。式（
ＩＩ）の化合物の６シアノー２２−ジメチル−２−Ｉ（
−１−ベンゾピランへの変換は幾つかの独立したルート
で行なわれる。

１）式（ｎ）の化合物をハロアルカン中、微量の過酸化
物の存在下にＮ−ブロモスクシイミドによりベンジル位
をブロム化し、そして、式（Ｘ）、ｉｒ の６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２２−ジメチル−４
−ブロモ−２Ｈ−１−ベンゾピランがほぼ定量的に形成
され、これは、アルカリアルコラートでほとんど定量的
な収率で脱臭化水素されて式％式％ 一ペンゾピランを生成する。

２）式（ｎ）の新規化合物は、水酢酸中四酢酸鉛を用い
て又は極性溶媒中ＤＤＱで、はぼ定量的収率で一段階で
酸化できる。

本発明のさらに基本的な点は、式（Ｉ）の化合物を、ハ
ロアルカン型溶媒の存在下、過酸を用いることにより［
Ｍ、パルトーク及びに、Ｌ、ラング、オキシランズ、キ
ャプチャー１４，６１０〜６１８、イン；ザ・ケミスト
リイ・オブ・ファンクショナル・グループス（エデイテ
ッド・バイＳ、パタイ　サプルメント・Ｅ、パート２．
インターサイエンス・パブリケーション・ジオーン・ウ
ィリイ・アンド・ラング（Ｉ９８０）］、−段階で式（
Ｖ）の誘導体にエポキシ化し得ることである。

式（ＶＴ）の最終製品は、アルカリ金属、好ましくはナ
トリウム、又はアルカリ金属アルコラート、好ましくは
カリウム第三ブチラートの存在下、式（Ｖ）のエポキシ
体を２−ピロリドン−このものは溶媒としての働きもす
る−と、２５〜７０℃で５〜８時間反応させることによ
り、９０％の収率で製造し得る。

式（ＩＶ）の３−ブロモー４−ヒドロキシ誘導体は、式
（ＩＩＩ）の化合物とＮ−ブロモスクシイミドから製造
され、反応は、好ましくは水とテトラヒドロフラン又は
１．４−ジオキサンの混合溶媒中で実施される。さらに
、式（ＩＶ）の３−ブロモ−４−ヒドロキシ誘導体と溶
媒としても役立つ２−ピロリドンとをアルカリ金属アル
コラート、好ましくはカリウム第三ブチラートの存在下
、２５〜７０℃で反応させると、式（ＩＶ）の最終製品
が、８〜１２時間でほぼ定量的収率で得られることが認
められた。

要するに、本発明は、式（Ｉ）の４−シアノフェノール
とイソプレンとを、溶媒中、アルカリ金属及び／又は触
媒の存在下に、３０〜＋２０°Ｃで反応させて式（ＩＩ
）の６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２８−１−ベンゾピランとし、次いでこれを、溶媒中
４０〜１５０℃で、触媒及び／又は酸化剤の使用により
、又はベンジル位のブロム化と式（Ｘ）の化合物の脱臭
化水素により式（ＩＩＩ）の６−ジアツー２．２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンジルに変換し、そして、 ａ）溶媒中、過酸を用いることにより０〜２０℃で一段
階で式（Ｖ）の６−ジアツー３．４−ノヒドロー２．２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ１−ベンジルを製
造し、得られた式（Ｖ）の化合物を、アルカリ金属又は
アルカリアルコラートの存在下、２０〜１００℃で２−
ピロリドンと反応させることにより式（ＶＩ）の最終製
品に変換する。

ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物とＮ−ブロモスクシイミドと
を溶媒中２０〜３００°Ｃて反応させて式（■）の６−
ノアノー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−３−ブロモ−４−ヒドロキン−２Ｈ１−ベンゾビラ
ンを生成させ、次いでこれを、アルカリ金属又はアルカ
リ金属アルコラートの存在下、２０〜１００℃で２−ピ
ロリドンと反応させて式（Ｖｒ）の最終製品とする。

ことによる式（Ｉ）の４−シアノフェノールから式（Ｖ
Ｉ）の（±）−６−ノアノー３．４−ノヒドロー２゜２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オルの新規製
造法である 本発明は次の利点を有する。

式（Ｉ）の４−ノアノフェノールが明白にイソプレンと
ほぼ定量的収率で反応する。

イソプレンは、安価な、容易に入手しうる工業中間製品
である。

式（ＩＩＩ）のクロメンは、明らかな反応により好収率
で得ることができ、結品化により精製される（Ｅｐｏ　
　００７６００７５に開示される真空蒸留と推定される
）。

式（Ｖ）のエボキン体は、本発明によって、結晶形で高
純度で得ることかできる。

式（ＶＩ）の最終製品は、緩和な反応条件下に得ること
ができる（高価な水素化ナトリウムや四りが危険で難し
い操作を要するジメチルスルホキシドの使用を必要とし
ない）。

製品の精製及び反応混合物の調製が単純である。

使用された溶媒は蒸留により回収でき、再利用できる。

反応が容易に操作でき、それらの規模が拡大できる。

工業的製造に、特別の設備を必要とせず、反応は、−船
釣な工業設備で実施できる。

本新規方法により、クロマカリムは式（Ｉ）の４シアノ
フエノールから関連させて５５〜６５％の収率で得るこ
とができ、これに対しＥＰＯ００７６０７５に示されて
いるのは最高６〜８％で、我々の実験により追試された
。

実施例１ 式（Ｉ）の化合物の製造 ４−シアノフェノール５．９５ｙ（０，０５モル）と三
塩化アルミニウム１３．３９（０，１モル）を２００ｔ
ｔｔＱの無水ベンゼンに溶かす。激しく撹拌しなかせ、
イソプレン１０＋＋＋Ｑ（０，５モル）と５０ｍＱのア
ブソリュートベンゼンを滴下する。反応混合物を６時間
煮沸する。反応混合物を冷却し、２５０ｍＱの塩化アン
モニウム飽和溶液を加える。有機層を分離し、この層を
洗浄して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真
空下に留去する。１７゜２９ｇ（９２％）の無色の浦が
得られる。

ｎ２４・　１５４７５ 分析　　：ＣＨＮ 計算値（％）　　７６．９８　６，９９　７．４８実測
値（％）　　７６．８０　７．０７　７．４０ＰＭＲ（
ＣＤ（Ｊ！＋）：　　１．３５（６Ｈ，ｓ、２ＣＨ３）
、１．８３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３　　ＣＨｔ）、
２．８０（２１（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、４−〇〇−）、６
．８０（Ｉ　Ｈｄｄ、　Ｊ　ｌ＝　８　Ｈｚ、　Ｊ　ｔ
＝　Ｉ　Ｈｚ、　７　１（）、７．３４（２Ｈ，ｍ、５
Ｈ及び８Ｈ） ＭＳ（Ｅ　Ｉ）＋　　１８７（６０％１Ｍ“）、１７２
（７９％）、１５８（３２％）、１４４（Ｉ２％）、１
３２（Ｉ００％）、１１６（Ｉ５％）。

実施例２ 式（Ｘ）の化合物の製造 １９．７９（０，１モル）の式（ＩＩ）の化合物を２０
０１の四塩化炭素に溶かし、Ｎ−ブロモスクシイミド１
８．７９（０，１０５モル）と１９のジベンゾイルパー
オキンーを加える。

反応混合物を５時間煮沸する。冷却し、沈澱したスフシ
イミドを濾過し、２ｘ２００ｘｇの四塩化炭素で洗浄し
て混合有機層を洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。２゜５ｇ（９４％）の結晶物質
が得られる。

融点、７８〜７９℃ 分析　：　　　　ＣＨＢｒ　　　Ｎ 計算値（％）　　５６．Ｌ６　４．５４　３０．（Ｉ２
５，２６実測値（％）　　５６．００　４．６０　３０
．１０　５．２０ＰＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）：　　１
　、２９　（３Ｈ，ｓ、ＣＨａ）１．４７（３Ｈ，Ｓ、
ＣＨ３）、２．２６〜２．６９（２Ｈ，ｍ、３−ＣＨ，
）、５．７６（ｌ　Ｉ−（、ｍ、Ｂｒ−ＣＨ）、６．９
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、８−Ｈ）、７，６４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ１＝１０Ｈｚ、Ｊ＊＝２Ｈｚ、７　　Ｈ）
、７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、５−Ｈ）。

実施例３ 式（ＩＩＩ）の化合物の製造 ２６．６９（０，１モル）の式（Ｘ）の化合物を３００
村のベンゼンに溶かして＋　１．２９（０，１モル）の
カリウム四級ブチラートを加える。反応混合物を４時間
煮沸する。冷却して、３Ｘ２００ｆｆρの水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。留去後、１７．５９（９５
％）の結晶物質が得られる。

融点：４５〜４７℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２２３０ｃ、ｖ−’［文献の融点
：３６〜３７℃（Ｍ、ハーフェニスト及−びＥ、ツム：
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ　８４
１（Ｉ９７２）］ 実施例４ ２６．６９（０、ｌ　モＪｌｚ）ノ式（Ｘ）の化合物を
２５Ｏｙ（ｌのベンゼンに溶かし、９０％ナトリウムエ
チラー）７５．５ｇ（０，１モル）を加えて反応混合物
を６時間煮沸する。以下の操作は実施例３におけると同
様であり、３，１７９（９２％）の４５〜４６°Ｃで溶
融する固体物質を得る。

実施例５ 式（ＩＩ）の化合物の製造 １１．９９（０，１モル）の４−シアノフェノールを２
２０ｇの４８％硫酸溶液と２００ｇのクロロポルムの撹
拌混合物に添加する。室温で、１４９（０２モル）のイ
ソプレンを加えて反応混合物を（６０℃で５時間）激し
く撹拌する。混合物を冷却し、有機層を分取してこの層
を２ｘｔ（Ｉ（］＋（！の水、２Ｘ１５０ｍ（の５％炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで混合物を硫酸ナ
トリウムで乾燥する。

溶媒を真空下に留去する。１７　ニア９Ｃ９５％）の無
色の油が得られ、その物理常数及びスペクトルデータは
、実施例Ｉに開示した値と一致する。

実施例６ 式（ＩＩ）の化合物の製造 ４−シアノフェノール１１．９９（０，１モル）を、２
５９の８５％オルトリン酸溶液と２５０ｇのクロロホル
ムの撹拌混合物に加える。室温下にイソプレン１０．５
ｇ（０，１５モル）を加え、混合物を６０℃で４時間、
激しく撹拌する。実施例５に開示されるようにさらに操
作する。１７．５ｇ（９３％）の無色の油を得る。

実施例７ １に、９９（０，１モル）の４−シアノフェノールを、
４０９の３０％塩酸溶液と２００９のクロロホルムの撹
拌混合物に添加する。室温下にイソプレン２１ｇ（０，
３モル）を加えて混合物を６０°Ｃで５時間激しく撹拌
する。実施例５に示されるようにさらに操作する。１６
．８９（９０％）の無色の油が得られる。

実施例８ 式（ＩＩＩ）の化合物の製造 １８．７９（０，１モル）の式（ＩＩ）の化合物、２．
３−ジクロロ−５，６−ジンアラ−１，４−ジベンゾキ
ノン２２．７９（０，１モル）を、３００ｙＣのアブソ
リュートベンゼン中、３８時間煮沸する。溶液を冷却、
濾過し、母液を３ｘ１０Ｏｊ１１２の５％炭酸水素ナト
リウム、３ｘ１００ｘＱの水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去する。４５〜４７℃で溶融する結
晶物質１７９（９２％）を得る。

実施例９ 式（ＩＩＩ）の化合物の製造 １８．７９（０，０１モル）の式（Ｉｌ）の化合物を、
１５０＋Ｑの氷酢酸中、４１５９の四酢酸鉛の存在下に
２時間煮沸する。混合物を冷却して２００ｇの砕氷に注
ぎ、３Ｘ１００次（のクロロホルムで抽出し、有機層を
３ｘ１０ＯｍＣの５％炭酸水素ナトリウムと３ｘ１００
ｍｆ２の水で洗浄する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去後、！７４９．９４％の４６〜４７℃で
溶融する固体物質が得られる。

実施例１０ 式（Ｖ）の化合物の製造 １８．５９（０，１モル）の式（ＩＩＩ）の化合物を室
温下、３００ｘ（２のクロロホルムに溶かし、その後、
溶媒を氷で０〜５°Ｃに冷却して５０％メタ−クロロ安
息香酸３７．７４９（０，０１１モル）を加える。

混合物をさらに３時間撹拌し、冷却を停止後、反応を２
０時間継続する。次いでクロロホルム層を５％水酸化ナ
トリウム溶液と水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸留する。冷却すると黄色の徐々に結晶化す
る浦が得られる。

融点、１０４〜１０５℃（文献：ゴム［Ｊ　、Ｍ、工ヴ
アンス等：ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミスト
リイ、２６，１５８２（Ｉ９８３）］。

実施例１１ 式（Ｖ）の化合物の製造 炭酸水素ナトリウム１２．５０ｇ（０，ｔ　５モル）を
２００ｘｆ２の水に溶解し、次いで溶液を、クロロホル
ム３００酎中１８　、５２９（ｏ−、１モル）の式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の溶液と共に激しく撹拌する。反応混合
物を０〜５°Ｃに冷却して５０％メタ−クロロ過安息香
酸３７．７４９（０，Ｉ　１モル）を加える。混合物を
さらに３時間撹拌し、次いで冷却を停止した後、反応を
２０時間継続する。層を分離し、クロロホルム層を５％
水酸化ナトリウム溶液と水で洗浄する。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸留する。放置すると黄白色の、徐
々に結晶化する物質か得られる。収ｔｌ　８．５０９（
９２％）。融点１０３〜１０４℃。

実施例１２ 式（ＩＶ）の化合物の製造 １８．５２ｙ（０，１モル）の式（ＩＩＩ）の化合物を
、２００＋Ｑの９０％テトラヒドロフランの水性溶液に
溶解し、これに３２〜３５°Ｃで、Ｎ−ブロモスクシイ
ミド３５．５９９（０，２モル）と１００＋（２の９０
％テトラヒドロフラン溶液を滴下する。混合物を室温下
さらに７時間反応させ、次いで蒸留する。冷却すると黄
色結晶性物質が析出し、これを熱四塩化炭素に溶解して
不溶のスフシイミドを濾去して濾液を蒸留する。収ｔ２
６．８９（９５％）。

融点＋１２８．５〜１２９．５℃（文献の融点：１２８
〜１２８．５°Ｃ［Ｊ、Ｍ、工ヴアンス等：ジャーナル
・オブ・メジンナル・ケミストリイ２６．１５８２（Ｉ
９８３）コ。

実施例１３ 式（ＶＩ）の化合物の製造 ６０＋ｆ２の２−ピロリドンを７０’Ｃに加温し、不活
性雰囲気下に金属ナトリウム２．５３ｇ（０，１１原子
）を加える。添加が完結した後、溶液を室温まで冷却し
て２０．１２９（０，１モル）の式（Ｖ）の化合物を加
えて反応を４時間続ける。次いで反応混合物を２００ｇ
の氷に注ぎ、激しく撹拌する。

得られた灰白色沈澱を濾過し、氷水で洗浄し乾燥する。

この製品を３・２のクロロホルムと四塩化炭素の混合物
から再結晶する。

白色結晶物質が小針状形で得られる。

収量：２５．７９（９０％） 融点二　２２９〜２３０６Ｃ［文献の融点：２３０〜２
３１’Ｃ１Ｖ、Ａ　アシュウッド等、ジャーナル・オブ
・メゾインナル・ケミストリイ、２９．２＋９４（Ｉ９
８６）］。

実施例１４ 式（ＶＩ）の最終製品の製造 ６０ｍＱのピロリドンを４０°Ｃに加温して不活性雰囲
気中で金属カリウム４．３０９Ｃ０，１１原子）を加え
る。添加が完了後、溶液を室温まで冷却し、２０．１２
９（０，１モル）の式（Ｖ）の化合物を添加し４時間撹
拌する。次いで反応混合物を２００９の水に注ぎ、激し
く撹拌する。灰白色沈澱が得られる。実施例１３に示さ
れるようにさらに操作して、白色結晶物質が小針状形で
得られる。

収量・２７．２９（９５％） 融点；２２９〜２３０°Ｃ 実施例１５ 式（ＶＩ）の最終製品の製造 ９０２ｇの２−ピロリドンを７０’Ｃに加温し、不活性
雰囲気下に４．８３９（０，１２原子）の金属ナトリウ
ムを加える。添加完了後、溶液を室温まで冷却し２８．
２１９（０，１モル）の式（Ｉ’／）の化合物を添加す
る。４時間の反応時間の後、反応混合物を２００９の水
に注ぎ、激しく撹拌する。実施例１３に示されたように
さらに操作する。

白色結晶物質が小針状形で得られる。収ｆｆｉ２７ｇ（
９４％）、融点・２２９〜２３０℃。

実施例１６ 式（■）の化合物の製造 ２０．１２９（０，１モル）の式（Ｖ）の化合物を室温
で６０畦の２−ピロリドンに溶解し、１２．３５９（０
，１１モル）のカリウム第三ブチラートを加える。反応
混合物を室温に１．５時間維持し、その後、これを２０
０９の水に注ぐ。しばらくして黄白色沈澱が得られる。

実施例１３に示されるようにさらに操作し、白色結晶物
質が小針状形で得られる。収量＋２５．５９（８５％） 融点：２３〜２３１’Ｃ０ 実施例１７ 式（■）の化合物の製造 ２８．２１９（０，１モル）の式（ＩＶ）の化合物を９
０′ｆＩＩ２の２−ピロリドンに室温下に溶解し、氷水
で冷却下に２３．５６９（０，２１モル）のカリウム第
三ブチラートを加える。添加終了後、混合物を室温下に
１．５時間撹拌し、２００９の水に注ぐ。黄白色沈澱が
得られる。実施例に示されるようにさらに操作する。白
色結晶物質が小針状形で得られる。

収量：２６９（９１％） 融点。２３０〜２３ピＣ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の４−シアノフェノールから式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ の（±）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
   メチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
   ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オル の製造法であって、溶媒中、アルカリ金属及び／又は触
   媒の存在下、３０〜１２０℃で式（ I ）のシアノフェ
   ノールとイソプレンとを反応させて、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   ２Ｈ−１−ベンゾピランを生成させ、次いで、これを溶
   媒中、触媒及び／又は酸化剤の存在下、４０〜１５０℃
   で、又はベンジル位におけるブロム化及び得られた式（
   Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の脱臭化水素により６−シアノ−２，２−ジメ
   チル−２Ｈ−１−ベンゾピランに転換し、ａ）溶媒中、
   ０〜２０℃で、過酸により一段階で６−シアノ−３，４
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２
   Ｈ−１−ベンゾピランを生成させ、次いでこれを、アル
   カリ金属の存在下、２０〜１００℃で２−ピロリドンと
   反応させて式（VI）の最終製品を得る。 ｂ）溶媒中、２０〜１２０℃で、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物とＮ−ブロモ−スクシイミドとを反応させて式
   （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピランを生成させ、次いでこれを、アルカリ金属の
   存在下、２０〜１００℃で２−ピロリドンと反応させて
   式（VI）の最終製品を得る。 ことよりなる。 ２、式（ I ）の４−シアノフェノールとイソプレンの
   反応を、アルカリ金属、好ましくはカリウムの存在下に
   、ルイス型触媒、好ましくは三塩化アルミニウムの存在
   下に、芳香族溶媒、好ましくはベンゼン中、６０〜８０
   ℃で２〜１０時間、好ましくは５〜８時間実施する、請
   求項１の方法。 ３、式（ I ）の４−シアノフェノール：イソプレン：
   カリウム：三塩化アルミニウムのモル比が０．８〜１．
   ２：０．９〜２：０．１〜０．７：０．９〜３、好まし
   くは１：１：０．５：１である請求項２の方法。 ４、水と混和しない溶媒中、酸触媒処置で式（ I ）の
   ４−シアノフェノールとイソプレンの反応を実施し、且
   つ酸触媒として塩酸、硫酸、オルトリン酸、過塩素酸、
   メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、好ましく
   は硫酸を用い、溶媒として脂肪族及び芳香族炭化水素、
   ハロアルカン、好ましくはクロロホルムを用い、６０〜
   ８０℃で好ましくは４〜６時間で反応を行なう請求項１
   の方法。 ５、式（ I ）の４−シアノフェノール：イソプレンの
   モル比が０．５：１０、好ましくは１：４である請求項
   ４の方法。 ６、式（II）の化合物のベンジル位におけるブロム化及
   び得られる式（Ｘ）の化合物の脱臭化水素により式（I
   II）の化合物を得る請求項１の方法。 ７、式（II）の化合物のベンジル位のブロム化を、０．
   ９〜１．５モル当量、好ましくは１〜１モル当量、Ｎ−
   ブロモスクシイミドと、ハロアルカン、好ましくは四塩
   化炭素中、ジベンゾイルパーオキシドの存在下、４０〜
   １００℃、好ましくは７０〜８０℃、３〜１５時間、好
   ましくは４〜６時間実施し、そして式（Ｘ）の化合物の
   脱臭化水素を、芳香族溶媒、好ましくはベンゼン中、０
   ．７〜１．５モル当量、好ましくは１〜１．１モル当量
   のアルカリアルコレート、好ましくはナトリウムエチラ
   ート又はカリウム第三ブチラートの存在下に、７５〜８
   ５℃で、２〜１０時間、好ましくは４〜７時間実施する
   請求項６の方法。 ８、式（II）の化合物の脱水素により式（III）の化合
   物の製造を実施する請求項１の方法。 ９、脱水素を０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜３
   モル当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシクロベンゾ
   キノン（ＤＤＱ）により、芳香族溶媒、好ましくはベン
   ゼン中、好ましくは７５〜８０℃で、２０〜６０時間、
   好ましくは３５〜４０時間実施する請求項８の方法。 １０、脱水素を、０．５〜１０モル当量、好ましくは１
   〜３モル当量の四酢酸鉛で、脂肪族カルボン酸、好まし
   くは氷酢酸中、９０〜１００℃で０．５時間、好ましく
   は１〜２時間実施する請求項８の方法。 １１、式（III）の化合物を、過酸、好ましくは１〜１
   ．２モル当量のｍ−クロロ−過安息香酸で酸化し、反応
   を炭化水素、好ましくはクロロホルム中、炭酸水素アル
   カリ、好ましくは炭酸水素ナトリウムの水性溶液の存在
   下に、０〜５℃で、３〜４０時間、好ましくは１８〜２
   ２時間行なうことにより式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得る請求項１の別法ａ）記載の方法。 １２、式（Ｖ）の化合物と２−ピロリドンの反応により
   、且つ反応を、１〜１．２モル当量のアルカリ金属、好
   ましくはナトリウム又はアルカリ金属アルコラート、好
   ましくはナトリウムメチラート又はカリウム第三ブチラ
   ートの存在下、２０〜３０℃で、２〜８時間、好ましく
   は３〜５時間行なうことにより式（VI）の最終製品を得
   る請求項１の変法ａ）記載の方法。 １３、式（III）の化合物を好ましくは１〜１．２モル
   当量のＮ−ブロモスクシイミドと反応させ、且つ反応を
   好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物中、３０〜
   ４０℃で、好ましくは１．５〜２．５時間行なうことに
   より式（IV）の化合物を得る、請求項１の変法ｂ）記載
   の方法。 １４、式（IV）の化合物と２−ピロリドンを反応させ、
   且つ反応を１〜１．２モル当量のアルカリ金属、好まし
   くはナトリウム又はアルカリ金属アルコラート、好まし
   くはナトリウムメチラート又はカリウム第三ブチラート
   の存在下、２０〜３０℃で、２〜８時間、好ましくは３
   〜５時間行なうことにより式（VI）の最終製品を得る請
   求項１の変法ｂ）記載の方法。 １５、式（II）の６−シアノ−２，２−ジメチル−３，
   ４ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。