HU207861B - Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity - Google Patents

Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity Download PDF

Info

Publication number
HU207861B
HU207861B HU893699A HU369989A HU207861B HU 207861 B HU207861 B HU 207861B HU 893699 A HU893699 A HU 893699A HU 369989 A HU369989 A HU 369989A HU 207861 B HU207861 B HU 207861B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hours
cyanophenol
dimethyl
Prior art date
Application number
HU893699A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58321A (en
Inventor
Tibor Timar
Tibor Eszenyi
Peter Seboek
Vilmos Galamb
Lajosne Fazekas
Zoltanne Istvan
Almosne Kovach
Csaki Erika Nagyne
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority to HU893699A priority Critical patent/HU207861B/hu
Priority to US07/543,142 priority patent/US5145985A/en
Priority to YU139090A priority patent/YU139090A/sh
Priority to EP90307975A priority patent/EP0409651B1/en
Priority to CS903629A priority patent/CZ283969B6/cs
Priority to SU904830502A priority patent/RU2036196C1/ru
Priority to SK3629-90A priority patent/SK362990A3/sk
Priority to IL9514390A priority patent/IL95143A/en
Priority to PL28614590A priority patent/PL286145A1/xx
Priority to DE69019080T priority patent/DE69019080T2/de
Priority to ES90307975T priority patent/ES2072982T3/es
Priority to JP2193788A priority patent/JPH0358988A/ja
Priority to US07/809,714 priority patent/US5223629A/en
Priority to SU925010854A priority patent/RU2041223C1/ru
Publication of HUT58321A publication Critical patent/HUT58321A/hu
Publication of HU207861B publication Critical patent/HU207861B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új eljárás a (VI) képletű (±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-27/-l-benzopirán-3-ol, közismert nevén Kromakalim (BRL 34915) előállítására.
A Kromakalim új hatásmechanizmusú, vérnyomáscsökkentő készítmény. A vérnyomáscsökkentők ún. perifériális csoportjába tartozik, hatását úgy fejti ki, hogy felnyitja a simaizomsejtekben lévő kálium-csatornákat, ezáltal megakadályozza az elektromos potenciál felhalmozódását a membránokon keresztül. Előbbieknek megfelelően a kálium-csatorna aktivátorokhoz sorolható, Drugs of the Future, 11, 175, (1986); 12, 284, (1987); 13, 269, (1988); 14, 276, (1989).
A Kromakalim és analógjainak előállítására számos, egymástól független módszer ismeretes, J. M. Evans és mtsai: J. Med. Chem. 26, 1582, (1983); J. M. Evans és mtsai: J. Med. Chem. 27, 1127 (1984); V. A. Ashwood és mtsai: J. Med. Chem. 29, 2194, (1986); EPO 0009 912; EPO 0046652; EPO 0076075; EPO 0093 535; EPO 0 120 426; EPO
0120 427; EPO 0120 428; EPO 0126 311; EPO
0126350; EPO 0126 367; EPO 0 138 134; EPO
0173 848; EPO 0271271; EPO 0274821; EPO
0277 611; EPO 0296 975; PCT WO 8 500602; PCT WO 8 501 290; PCT WO 8 800 822 számú szabadalmi leírások.
A Kromakalim előállítási lehetőségeit ismertető EPO 0076075 számú szabadalmi leírás szerint (I) képletű 4-ciano-fenolt 3-klór-3-metil-butinnal reagáltatva a (IX) képletű propargil-étert kapják, melyet a (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil-2//-l-benzopiránná ciklizálnak, Ez utóbbit a (IV) képletű 6-ciano-transz-3bróm-3,4-dibidro-2,2-dimetil-2//-l-benzopirán-4-ol származékon keresztül az (V) képletű 6-ciano-3,4dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2//-l-benzopiránná alakítják. Az (V) képletű vegyületből három, egymástól független úton nyerik a (VI) képletű céltemnéket.
1. (V) képletű vegyületet ammóniával reagáltatva (VII) képletű 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetiltransz-4-amino-2H-l-benzopirán-3-olt kapnak, melyet 4-klór-vajsav-kloriddal (VIII) képletű vegyületté alakítanak, utóbbit nátrium-hidrid-tetrahidrofurán rendszerben (VI) képletű céltermékké ciklizálnak.
2. (V) képletű vegyület 4-amino-vajsavval reagáltatva nátrium-hidrogén-karbonát-etanol rendszerben ciklizálnak a (VI) képletű céltermékké.
3. (V) képletű vegyület 2-pirrolidonnal reagáltatva nátrium-hidrid-dimetil-szulfoxid jelenlétében kapják a (VI) képletű célterméket.
Az EPO 0076075 számú szabadalmi leírás kiviteli példáit reprodukálva, a következőket állapítottuk meg:
1. Az (I) képletű 4-ciano-fenol, 3-klór-3-metil-butinnal, nátrium-hidroxid - benzil-trimetil-ammóniumhidroxid-víz-diklór-bután rendszerben, szobahőmérsékleten valóban 5-6 nap alatt reagál, a szabadalmi leírás szerint a (IX) képletű propargil-éter
69%-os hozammal nyerhető. A reakciót többször is megismételve, csupán 46-50%-os kitermelést tudtunk elérni. A reakciót elvégeztük aceton, dimetilszulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid oldószerben; kálium-karbonát-kálium-jodid jelenlétében 50150 °C között 30-40 órás reakció után csak 4055%-os hozamot tudtunk elérni. További probléma, hogy kereskedelmi forgalomban csak a 3-hidroxi3-metil-butin kapható, s ebből tapasztalataink szerint a 3-klór-3-metil-butin előállítása maximum 5560%-os nyeredékkel, nehezen kivitelezhető reakcióval oldható meg. A 3-klór-3-metil-butin kevéssé stabil vegyület: állás közben bomlik, ugyanakkor az alkilezési reakciók során polimerizálódik, illetve magasabb hőmérsékleten degradálódik. Megállapítható, hogy az (I) képletű 4-ciano-fenol és 3-klór3-metil-butin reakciója közepes, 45-55%-os hozammal szolgáltatja a (IX) képletű propargilétert, melyet orío-diklór-benzolban az EPO 0 076 075 számú szabadalmi leírása szerint 80%-os hozammal lehet (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil-2Ef-lbenzopiránná ciklizálni. Saját kísérleti tapasztalataink szerint ez a reakció maximum 70%-os hozammal valósítható meg, s a (III) képletű termék tisztítása nehézkes, vákuumdesztillációval vagy oszlopkromatográfiás úton oldható meg. Ezen az úton tehát (I) képletű 4-ciano-fenolra számítva 35%-os, 3-klór-3-metil-butinra számítva 23%-os nyeredékkel kapható a (III) képletű kroménszármazék.
2. A (IV) képletű 3-bróm-4-hidroxi-származékot, a (III) képletű kroménből N-bróm-szukcinimiddel, dimetil-szulfoxid-víz rendszerben az EPO 0076075 számú szabadalmi leírásban közélteknek megfelelően 90%-os hozammal tudtuk előállítani; hasonlóan az (V) képletű epoxidot is 90%-os hozammal nyertük (V) képletű 3-bróm-4-hidroxiszármazék nátrium-hidroxiddal történő reakciójával, dioxán-víz oldószerelegy jelenlétében, azaz a (III)—>(IV)—>(V) átalakítást a leírtak szerint tudtuk reprodukálni.
3. A (VI) képletű céltermék előállítását a legegyszerűbbnek kínálkozó úton, az (V) képletű epoxidból 2-pirrolidonnal, nátrium-hidrid és dimetil-szulfoxid jelenlétében végeztük. Meglepetésünkre igen komplex reakcióelegyet kaptunk, vékonyréteg kromatográfiásan 6-8, egymással összemérhető mennyiségű komponenst tudtunk detektálni. A reakciót többször megismételve a (VI) célterméket csak nehezen, oszlopkromatográfiás ú; tn tudtuk preparálni 20-25%-os nyeredékkel, szemben a leírásban szereplő 60%-os hozammal.
Az EPO 0076075 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a (VI) képletű célterméket (I) képletű 4-ciano-fenolra számítva 22-26%-os hozammal lehet előállítani; az eljárást reprodukálva saját kísérleteink szerint a hozam csak 6-8%-os.
Fentiek alapján megállapítható, hogy az EPO 0076075 számú szabadalmi leírásban közölt eljárások nem alkalmasak (VI) képletű Kromakalim ipari méretekben történő gazdaságos előállítására.
Mindezek alapján célul tűztük ki (VI) képletű Kromakalim előállítására iparilag is megvalósítható, új, gazdaságos eljárás kidolgozását.
HU 207 861 Β
Találmányunk tárgya új eljárás (VI) képletű (±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxo-1 -p írről id inil)-2/Z-l-benzopirán-3-ol előállítására (I) képletű 4-ciano-fenolból oly módon, hogy (I) képletű 4-ciano-fenolt izoprénnel reagáltatva (II) képletű 6-ciano-2,2-dimetil3,4-dihidro-2H- 1-benzopiránt nyerünk, melyet (HJ) képletű 6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiránná alakítunk, melyet vagy egy lépésben (V) képletű epoxiddá alakítunk, és (V) képletű epoxidot alakítjuk (VI) képletű céltermékké, vagy (Hl) képletű vegyületet (IV) képletű 3bróm-4-hidroxi-származékká alakítjuk, és egy lépésben konvertáljuk a (VI) képletű céltermékké.
Találmányunk egyik legfontosabb alapja az a felismerés, hogy (I) képletű 4-ciano-fenol izoprénnel enyhe reakciókörülmények között kiváló kitermeléssel adja a (Π) képletű új vegyületet, a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiránt. Az irodalomban ismeretes, hogy általában szubsztituált-fenolok és izoprén reakciót, alkálifémek, előnyösen kálium, fém-halogenidek, előnyösen alumíniumtriklorid jelenlétében, aromás oldószerekben, előnyösen benzolban, 60-100 ’C közötti hőmérsékleten 6-10 óra alatt, 80-90%-os hozammal szubsztituált-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2//-1 -benzopiránokat adnak, L. Bolzoni és mtsai: Angew. Chem. Int. Ed Engl. 17,684, (1978).
A 40637/80, 43039/80 és 15411/80 számú japán szabadalmi leírások szerint alkoxi-fenolok és izoprén savkatalizált reakciójával is hasonlóan, közel kvantitatív hozamokkal alkoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2í/-lbenzopiránok nyerhetők. Savként sósav, kénsav, ortofoszforsav, perklórsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav alkalmazható, oldószerként vízzel nem elegyedő szerves oldószer, hexán, benzol, toluol, kloroform, széntetraklorid használható, a reakciók 30120 °C között 5-15 óra alatt mennek végbe.
Saját kísérleteink szerint (I) képletű 4-ciano-fenolt izoprénnel reagáltatva az említett reakciókörülmények között 90-95%-os hozammal nyerjük az irodalomban le nem írt, új vegyületet, a (II) képletű 6-ciano-3,4dihidro-2,2-dimetil-2//-l-benzopiránt. A (Π) képletű vegyület átalakítását (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil2//-1-benzopiránná, felismerésünk szerint több, egymástól független úton is megvalósíthatjuk:
Egyrészt: (II) képletű vegyület benzil-helyzetű brómozásával, melyet N-brómszukcinimiddel haloalkánokban, nyomnyi peroxid jelenlétében végzünk, az irodalomban le nem írt, új vegyületet, a (X) képletű 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-bróm-2//-1 -benzopiránt közel kvatitatív hozammal kapjuk, melyet alkáli-alkoholátokkal hasonlóan közel kvantitatív hozammal tudunk dehidrobrómozni a (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil-2//-1 -benzopiránná.
Másrészt: (II) képletű, új vegyületet egy lépésben, közel kvantitatív hozammal tudtunk oxidálni ólomtetraacetáttal jégecetben, vagy DDQ-val apoláros oldószerben.
Találmányunk további fontos alapja az a felismerés, hogy (III) képletű vegyületet egy lépésben tudjuk epoxidálni (V) képletű származékká, persavakkal, haloalkán típusú oldószerben: M. Bartók and K. L. Láng,
Oxiranes, Chapter 14, 610-618 o., in: The Chemistry of Functional Groups (Ed. by S. Patai); Supplement E. Part 2, Intersci. Publ. John Wiley and Sons (1980).
A (VI) képletű célterméket (V) képletű epoxidból felismerésünk szerint alkálifém, előnyösen fémnátrium, vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen káliumíerc-butilát jelenlétében, 2-pirrolidonnal, utóbbit oldószerként is alkalmazva, 25-70 °C-on, 5-8 óra alatt 90%-os nyeredékkel tudjuk előállítani.
Amennyiben a (III) képletű vegyületből (IV) képletű 3-bróm-4-hidroxi-származékot N-bróm-szukcinimiddel állítjuk elő, felismerésünk szerint előnyös a reakciót tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán-víz oldószerelegyben végezni.
További felismerésünk az, hogy (IV) képletű 3bróm-4-hidroxi származékot alkálifémek, előnyösen fémnátrium, vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen kálium-íerc-butilát jelenlétében, 2-pirrolidonnal, utóbbit oldószerként is alkalmazva 25-70 °C-on reagáltatva, 8-12 óra alatt közel kvantitatív nyeredékkel kapjuk a (VI) képletű célterméket.
Összefoglalva: találmányunk tárgya eljárás (VI) képletű (±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2//-l-benzopirán-3-ol előállítására (I) képletű 4-ciano-fenolból (IV) képletű (±)-6-ciano-2,2-dimetil-3,4-dihidro-íra«rz-3-bróm-4-hidroxi-2H-l-benzopirán és (V) képletű (+)-6-ciano-2,2dimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán vegyületeken keresztül oly módon, hogy (I) képletű 4-cianofenolt izoprénnel reagáltatva (II) képletű 6-ciano-3,4dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiránt nyerünk, melyet (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiránná alakítunk, majd a továbbiakban (Hl) képletű vegyületet vagy a .
a) persavakkal, egy lépésben (V) képletű 6-ciano3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2//-l-benzopiránná alakítjuk, amelyet 2-pirrolidonnal, alkálifémek vagy alkálifém-alkoholátok jelenlétében reagáltatva, egy lépésben a (VI) képletű cél terméket nyerjük, vagy
b) (III) képletű vegyületet N-bróm-szukcinimiddel, vizet tartalmazó oldószerben, (IV) képletű 6-ciano-3,4dihidro-2,2-dimetil-transz-3-bróm-4-hidroxi-2//-l-benzopiránná alakítjuk, és ezt a vegyületet 2-pirrolidonnal, alkálifémek vagy alkálifém-alkoholátok jelenlétében reagáltatva egy lépésben kapjuk a (VI) képletű célterméket.
A találmányunk szerinti eljárás a következő előnyökkel rendelkezik:
1. (I) képletű 4-ciano-fenol reakciója izoprénnel egyértelmű, közel kvantitatív módon végrehajtható
2. az izoprén olcsó, könnyen hozzáférhető, nagyipari intermedier
3. (III) képletű kromént egyértelmű reakciókkal, jó hozammal, ezáltal kristályosítással tisztítva nyertük, szemben az EPO 0 076 075 számú szabadalmi leírásban közölt vákuumdesztillációval.
4. (V) képletű epoxidot eljárásunk szerint nagy tisztaságban, kristályosán nyertünk,
5. (VI) képletű végterméket egyszerű reakciókörülmények között nyerjük, nincs szükség a drágább
I
HU 207 861 Β nátriumhidrid és a környezetvédelmi szempontból veszélyes, nehezen kezelhető dimetil-szulfoxid alkalmazására. A reakcióelegy feldolgozása, a termék tisztítása egyszerű.
6. a felhasznált oldószerek egyszerűen, desztillálással regenerálhatok és visszaforgahatók,
7. a reakciók jól kézbentarthatók, jól méretnövelhetők,
8. az üzemi gyártás nem igényel különleges berendezéseket, a reakciók a szokványos vegyiparigyógyszeripari készülékekben jól kivitelezhetek.
A találmányunk szerinti új eljárással (I) képletű
4-ciano-fenolra számítva a (VI) képletű Kromakalimot 55-65%-os hozammal nyerjük, szemben az EPO 0076075 számú szabadalmi leírásban közölt és általunk kapott maximum 6-8%-os nyeredékkel.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal szemléltetjük.
/. példa (II) képletű vegyület előállítása
7,85 g (0,05 mól) 4-ciano-fenol-káliumot 5,95 g (0,05 mól) 4-ciano-fenolt és 13,3 g (0,1 mól) alumínium-trikloridot feloldunk 200 ml, abszolút benzolban intenzív kevertetés közben becsepegtetünk 10 ml (0,1 mól) izoprén és 50 ml abszolút benzol elegyét. A reakcióelegyet 6 órát forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük. 250 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 17,29 g (92%) színtelen olajat kapunk, n/j = 1,5475
Elemanalízis: Számított (%) Mért (%)
C Η N C Η N
76,98 6,99 7,48 76,80 7,07 7,40
PMR (CDCH): 1,35 (6H, s, 2CH3), 1,83 (2H, t, J = 7 Hz, 3-CH2), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz, 4-CH2), 6.80 (IH, dd,./, = 8 Hz, J2 = 1 Hz, 7-H), 7,34 (2H, m. 5H és 8H)
MS(EI): 187 (60%, M+), 172 (79%), 158 (32%), 144 (12%), 132 (100%), 116(15%).
2. példa (X) képletű vegyület előállítása
19,7 g (0,1 mól) (II) képletű vegyületet 200 ml széntetrakloridban oldunk, 18,7 g (0,105 mól) N-brómszukcinimidet és 1 g dibenzoil-peroxidot adunk be. A reakcióelegyet 5 órát forraljuk. Lehűtjük, a kivált szukcinimidet kiszűrjük, mossuk 2 x 200 ml széntetrakloriddal. Az egyesített szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szűrjük, az oldószert eltávolítjuk. 25 g (94%) kristályos anyagot kapunk, op.: 78-79 ’C. Elemanalízis: Számított (%) Mért (%)
C H Br N C H Br N
51,16 4,54 30,02 5,26 56,00 4,60 30,10 5,20
PMR (DMSO-d6): 1,29 (3H, s, CH3), 1,47 (3H, s, CH3), 2,26-2,69 (2H, m, 3-CH2), 5,76 (IH, m. Br-CH), 6,93 (lH,d,J = 10 Hz, 8-H), 7,64 (IH, dd, J, = 10 Hz, J2 = 2 Hz, 7-H), 7,90 (IH, d, J2 = 2IIz, 5-H).
3. példa (III) képletű vegyület előállítása
26,6 g (0,1 mól) (X) képletű vegyületet 300 ml benzolban oldunk, 11,2 g (0,1 mól) kálium-íerc-butilátot adunk be, s a reakcióelegyet 4 órát forraljuk. Hűtjük, 3 x 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 17,5 g (95%) kristályos anyagot kapunk, op.: 45-47 ’C. IR(KBr): 2230 cnr1 [irodalmi op.: 36-37 ’C, M. Harfenist és E. Thom:./. Org. Chem. 37,841,(1972)].
4. példa (III) képletű vegyület előállítása
26,6 g (0,1 mól) (X) képletű vegyületet 250 ml benzolban oldunk, 75,5 g (0,1 mól) 90%-os nátriumetilátot adunk be és a reakcióelegyet 6 órát forraljuk. A továbbiakban a 3. példa szerint járunk el. 17 g (92%) 45-46 ’C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.
5. példa (III) képletű vegyület előállítása
11,9 g (0,1 mól) 4-ciano-fenolt 220 g 48%-os kénsavoldat és 200 g kloroform kevertetett elegyéhez adunk. Szobahőmérsékleten 14 g (0,2 mól) izoprént adunk be, s a reakcióelegyet intenzíven kevertetjük 60 °C-on 5 órát. Hűtjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2 x 100 ml vízzel, 2 x 150 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2 x 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 17,7 g (95%) színtelen olajat kapunk, melynek fizikai állandói és spektrális adatai megegyeznek az 1. példában közöltekkel.
6. példa.
(II) képletű vegyület előállítása
11,9 g (0,1 mól) 4-ciano-fenolt, 25 g 85%-os ortofoszforsavoldat és 250 g kloroform kevertetett elegyéhez adunk. Szobahőmérsékleten 10,5 g (0,15 mól) izoprént adunk be, s 60 °C-on 4 órát intenzíven kevertetjük. A továbbiakban az 5. példában leírtak szerint járunk el. 17,5 g (93%) színtelen olajat kapunk.
7. példa (II) képletű vegyület előállítása
11,9 g (0,1 mól) 4-ciano-fenolt, 40 g 30%-os sósavoldat 200 g kloroform kevertetett elegyéhez adunk. 21 g (0,3 mól) izoprént adunk be szobahőmérsékleten és 60 ’C-on 5 órát intenzíven kevertetjük. A továbbiakban az 5. példában leírtak szerint járunk el. 16,8 g (90%) színtelen olajat kapunk.
8. példa (III) képletű vegyület előállítása
18,7 g (0,1 mól) (II) képletű vegyületet, 22,7 g (0,1 mól) 2,3-dikIór-5,6-diciano-l,4-benzokinon jelenlétében, 300 ml abszolút benzolban forralunk 38 órát.
Az oldatot lehűtjük, szűrjük, az anyalúgot 3 X 100 ml, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 3 x 100 ml, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert
4.
HU 207 861 Β eltávolítjuk. 17 g (92%) kristályos anyagot kapunk, op.: 45-47 ’C.
9. példa (ΠΙ) képletű vegyület előállítása
18,7 g (0,1 mól) (Π) képletű vegyületet, 44,5 g ólomtetraaeetát jelenlétében, 150 ml jégecetben 2 órát forralunk. Lehűtjük, 200 g darált jégre öntjük, 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 3 x 100 ml, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 3 x 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 17,4 g (94%) szilárd anyagot kapunk, op,: 46-47 ’C.
10. példa (V) képletű vegyület előállítása
18,5 g (0,1 mól) (III) képletű vegyületet oldunk 300 ml kloroformban szobahőfokon, majd az oldatot jeges hűtéssel 0-5 °C közé hűtjük és beadagolunk 37,74 g (0,11 mól) 50%-os /wefa-klór-perbenzoesavat. További 3 órán át kevertetjük, majd a hűtést megszüntetve 20 órán át reagáltatjuk. Ezután a kloroformos fázist 5%os nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. Sárga, hűtésre lassan kristályosodó olajat kapunk. 19,10 g (95%), op.: 104—105 ’C [irodalmi: gumi, J. M. Evans és mtsai: J. Med. Chem. 26,1582, (1983)].
11. példa (V) képletű vegyület előállítása
12,50 g (0,15 mól) nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk 200 ml vízben, majd ezt intenzíven összekeverjük 18,52 g (0,1 mól) (III) képletű vegyület 300 ml kloroformos oldatával. A reakcióelegyet 0-5 ’C közé hűtjük: és beadagolunk 37,74 g (0,11 mól) 50%-os meία-klór-perbenzoesavat. További 3 órán át kevertetjük, majd a hűtést megszüntetve 20 órán át reagáltatjuk. Ezután elválasztjuk a fázisokat, a kloroformos fázist 5%-os nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. Halványsárga, állás közben lassan kristályosodó anyagot kapunk. 18,50 g (92%), op.: 103-104 °C.
12. példa (IV) képletű vegyület előállítása
18,52 g (0,1 mól) (ΠΙ) képletű vegyületet oldunk 200 ml 90%-os tetrahidrofurán vizes oldatában, melyhez becsepegtetünk 32-35 °C-on 35,59 g (0,2 mól) N-brómszukcinimid és 100 ml 90%-os tetrahidrofurán oldatát. További 2 órán át reagáltatjuk szobahőfokon, majd bepároljuk. Hűtésre sáiga kristályos anyag válik ki, melyet széntetrakloridban melegen oldunk, a nem oldódó szukcinimidet kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Lassan kristályosodó sárga olajat kapunk. 26,8 g (95%), op.: 128,5129,5 ’C [irodalmi op.: 128,0-128,5 ’C, J. M. Evans és mtsai: J. Med. Chem. 26,1582, (1983)].
13. példa (VI) képletű vegyület előállítása ml 2-pirrolidont 70 °C-ra melegítünk és ebbe adagolunk inért atmoszférában 2,53 g (0,11 atom) fém-nátriumot. A teljes beadagolás után az oldatot szobahőfokra hűtjük, majd beadagolunk 20,12 g (0,1 mól) (V) képletű vegyületet, majd 4 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 g jégre öntjük és intenzíven kevertetjük. Szürkésfehér csapadék válik le, melyet szűrünk, jeges vízzel, mosunk, szárítunk. A nyersterméket kloroformszéntetraklorid 3:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk, hideg széntetrakloriddal mossuk. Fehér, apró tűkben kristályosodó anyagot kapunk. 25,7 g (90%), op.: 229230 ’C, [irodalmi op.: 230-231 °C, V. A. Ashwood és mtsai: J. Med. Chem. 29,2194, (1986)].
14. példa (VI) képletű céltermék előállítása ml pirrolidont 40 °C-ra melegítünk és ebbe adagolunk inért atmoszférában 4,30 g (0,11 atom) fém-káliumot. A teljes beadagolás után az oldatot szobahőfokra hűtjük, majd beadagolunk 20,12 g (0,1 mól) (V) képletű vegyületet, majd 4 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 200 g jégre öntjük és intenzíven kevertetjük. Szürkésfehér csapadék válik le. A továbbiakban a 13. példa szerint járunk el. Fehér, apró tűkben kristályosodó anyagot kapunk. 27,2 g (95%), op.: 229230 ’C.
75. példa (VI) képletű céltermék előállítása ml 2-pirrolidont 70 °C-ra melegítünk és ebbe adagolunk inért atmoszférában 4,83 g (0,21 atom) fém nátriumot. A teljes beadagolás után az oldatot szobahőfokra hűtjük, majd beadagoljuk a 28,21 g (0,1 mól) (IV) képletű vegyületet. 4 órás reakcióidő után a reakcióelegyet 200 g jégre öntjük, intenzíven kevertetjük. A továbbiakban a 13. példa szerint járunk el. Fehér, apró tűkben kristályosodó anyagot kapunk. 27 g (94%), op.: 229-230 ’C.
76. példa (VI) képletű vegyület előállítása
20,12 g (0,1 mól) (V) képletű vegyületet oldunk ml 2-pirrolidonban szobahőfokon, majd beadagolunk 12,35 g (0,11 mól) kálium-reraer-butilátot. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőfokon tartjuk, majd 200 g jégre öntjük. Kis idő múlva halványsárga csapadék válik le. A továbbiakban a 13. példa szerint járunk el. Fehér, apró tűkben kristályosodó anyagot kapunk. 25,5 g (89%), op.: 230-231 ’C.
77. példa (VI) képletű vegyület előállítása
28,21 g (0,1 mól) (IV) képletű vegyületet oldunk ml 2-pirrolidonban szobahőfokon, majd jeges vizes hűtés mellett beadagolunk 23,56 g (0,21 mól) káliumfercí'er-butilátot. A beadagolás után 1,5 órán át kevertetjük szobahőfokon, majd 200 g jégre öntjük. Halványsárga csapadék válik le. A továbbiakban a 13. példa szerint járunk el. Fehér, apró tűkben kristályosodó anyagot kapunk, 26 g (91%), op.: 230231 ’C.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (VI) képletű (±)-6-ciano-3.4-dihidro-2.2dimetil-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-l-benzopirán-3-ol előállítására (I) képletű 4-ciano-fenolból (IV) képletű (±)-6-ciano-2,2-dímetil-3,4-dihidro-Zra«5z-3bróm-4-hidroxi-2H-l-benzopirán és (V) képletű (±)-6ciano-2,2-dimetil-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán vegyületeken keresztül, azzal jellemezve, hogy (I) képletű 4-ciano-fenolt izoprénnel reagáltatva (II) képletű 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2/7-l-benzopiránt nyerünk, melyet (III) képletű 6-ciano-2,2-dimetil2//-l-benzopiránná alakítunk, majd a kapott (III) képletű vegyületet
    a) persavakkal, egy lépésben (V) képletű 6-ciano-3,4dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2tf-1-benzopiránná alakítjuk, amelyet 2-pirrolidonnal, alkálifémek vagy alkálifém-alkoholátok jelenlétében reagáltatva egy lépésben a (VI) képletű célterméket nyerjük, vagy
    b) (Ili) képletű vegyület N-bróm-szukcinimiddel, vizet tartalmazó oldószerben, (IV) képletű 6-ciano3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-bróm-4-hidroxi-2/Y -1-benzopiránná alakítjuk, és ezt a vegyületet 2pirrolidonnal, alkálifémek vagy alkálifém-alkoholátok jelenlétében reagáltatva egy lépésben kapjuk a (VI) képletű célterméket.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű 4-cíano-fenol reakcióját izoprénnel a 4-ciano-fenol alkálifém sóinak, előnyösen 4-cianofenol-káliumnak, fém-halogenid típusú katalizátorok, előnyösen alumínium-triklorid jelenlétében, aromás oldószerekben, előnyösen benzolban, 60-80 °C, 210 órát, előnyösen 5-8 órát végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-ciano-fenol-kálium sót a reakcióelegyben in situ képezzük, és ennek megfelelően az (I) képletű
  4. 4-ciano-fenol: izoprén: kálium: alumínium-triklorid mólaránya 0,8-1,2:0,9-2:0,1-0,7:0,9-3, előnyösen a mólarány 1:1:0,5: 1.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) képletű 4-ciano-fenol és izoprén reakcióját savkatalizált folyamatban hajtjuk végre, vízzel nem elegyedő oldószerben, savkatalizátorként sósavat, kénsavat, orto-foszforsavat, perklórsavat, metánszulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, előnyösen kénsavat, oldószerként, alifás- és aromás szénhidrogéneket, haloalkánokat, előnyösen kloroformot használunk, a reakciót 60-80 °C, előnyösen —6 órát végezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű 4-ciano-fenol: izoprén mólaránya 0,1-2,0: 1-10, előnyösen 1: 4.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet, a (Π) képletű vegyület benzil-helyzetű brómozásával, majd a kapott (X) képletű vegyület dehidrobrómozásával nyerjük.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyület benzil-helyzetű brómozását 0.9-1,5 mólekvivalens, előnyösen 1—1,1 mólekvivalens, N-bróm-szukcinimiddel, dibenzoil-peroxid jelenlétében, haloalkánokban, előnyösen széntetrakloridban, 40-100 °C-on, előnyösen 70-80 °C-on 315 órát. előnyösen 4-6 órát végezzük, (X) képletű vegyület dehidrobrómozását 0,7-1,5 mólekvivalens, előnyösen 1-1,1 mólekvivalens alkáli-alkoholátok, előnyösen nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, aromás oldószerekben, előnyösen benzolban, 75-85 °C-on, 2-10 órát, előnyösen 4-7 órát végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) képletű vegyületet (II) képletű vegyület dehidrogénezésével állítjuk elő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést 0,5-10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal (DDQ), aromás oldószerben, előnyösen benzolban, előnyösen 75-85 °C-on, 20-60 órát, előnyösen 35-40 órát végezzük.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést 0,5-10 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens ólom-tetraacetáttal, alifás karbonsavakban, előnyösen jégecetben, 90-100 ’C-on, 0,5-5 órát, előnyösen 1-2 órát végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyületet a (III) képletű vegyület persavakkal, előnyösen 1-1,2 mólekvivalens zneíű-klór-perbenzoesavval történő oxidációjával állítjuk elő, a reakciót halogénezett szénhidrogénekben, előnyösen kloroformban, alkálihidrogénkarbonátok, előnyösen nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatának jelenlétében, 0-5 °C-on, 3-40 órát, előnyösen 1823 órát végezzük.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű célterméket az (V) képletű vegyület és 2-pirrolidon reakciójával nyerjük, a reakciót 1-1,2 mólekvivalens alkálifémek, előnyösen nátrium jelenlétében vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében 20-30 °C-on 2-8 órát, előnyösen 3-5 órát végezzük.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyület a (III) képletű vegyület előnyösen 1-1,2 mólekvivalens N-brómszukcinimiddel történő reakciójával nyerjük, a reakciót előnyösen tetrahidrofurán: víz elegyében, 30-40 ’Con, előnyösen 1,5-2,5 órát végezzük.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű célterméket a (IV) képletű vegyület és 2-pirrolidon reakciójával nyerjük, a reakciót 1-1,2 mólekvivalens alkálifémek, előnyösen nátrium jelenlétében, vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metilát vagy kálium-Zcrc-butilát jelenlétében, 20-30 °C-on 2-8 órát, előnyösen 3-5 órát végezzük.
HU893699A 1989-07-21 1989-07-21 Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity HU207861B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893699A HU207861B (en) 1989-07-21 1989-07-21 Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
US07/543,142 US5145985A (en) 1989-07-21 1990-06-25 Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran derivative
YU139090A YU139090A (sh) 1989-07-21 1990-07-17 Novi postupak za dobivanje antihipertenzivnog benzopiran derivata
EP90307975A EP0409651B1 (en) 1989-07-21 1990-07-20 New Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran derivative
CS903629A CZ283969B6 (cs) 1989-07-21 1990-07-20 Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu
SU904830502A RU2036196C1 (ru) 1989-07-21 1990-07-20 Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола
SK3629-90A SK362990A3 (en) 1989-07-21 1990-07-20 Method for producing (+/-)-6-cyano-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl- -trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2h-1-benzopyran-3-ol
IL9514390A IL95143A (en) 1989-07-21 1990-07-20 Preparation of a benzopyran that lowers blood pressure and intermediate
PL28614590A PL286145A1 (en) 1989-07-21 1990-07-20 Anew method for manufacturing benzopiran derivative
DE69019080T DE69019080T2 (de) 1989-07-21 1990-07-20 Verfahren zur Herstellung von antihypertensiven Benzopyran-Derivaten.
ES90307975T ES2072982T3 (es) 1989-07-21 1990-07-20 Nuevo procedimiento para la preparacion de un derivado antihipertensivo de benzopirano.
JP2193788A JPH0358988A (ja) 1989-07-21 1990-07-20 抗高血圧性ベンゾピラン誘導体の新規製造法
US07/809,714 US5223629A (en) 1989-07-21 1991-12-17 Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
SU925010854A RU2041223C1 (ru) 1989-07-21 1992-02-19 Способ получения (±)6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -2н-1-бензопиран-3-ола

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU893699A HU207861B (en) 1989-07-21 1989-07-21 Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT58321A HUT58321A (en) 1992-02-28
HU207861B true HU207861B (en) 1993-06-28

Family

ID=10965123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893699A HU207861B (en) 1989-07-21 1989-07-21 Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5145985A (hu)
EP (1) EP0409651B1 (hu)
JP (1) JPH0358988A (hu)
CZ (1) CZ283969B6 (hu)
DE (1) DE69019080T2 (hu)
ES (1) ES2072982T3 (hu)
HU (1) HU207861B (hu)
IL (1) IL95143A (hu)
PL (1) PL286145A1 (hu)
RU (2) RU2036196C1 (hu)
SK (1) SK362990A3 (hu)
YU (1) YU139090A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
DE2851207A1 (de) * 1977-12-06 1979-06-07 Garcia De Lama Javier Verfahren zur herstellung substituierter 4h-pyran-4-one
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
HU194214B (en) * 1983-02-15 1988-01-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2036196C1 (ru) 1995-05-27
DE69019080D1 (de) 1995-06-08
HUT58321A (en) 1992-02-28
EP0409651A1 (en) 1991-01-23
PL286145A1 (en) 1991-07-15
EP0409651B1 (en) 1995-05-03
CZ283969B6 (cs) 1998-07-15
JPH0358988A (ja) 1991-03-14
SK278873B6 (sk) 1998-04-08
RU2041223C1 (ru) 1995-08-09
DE69019080T2 (de) 1995-11-02
ES2072982T3 (es) 1995-08-01
YU139090A (sh) 1993-05-28
US5145985A (en) 1992-09-08
IL95143A (en) 1996-10-31
SK362990A3 (en) 1998-04-08
CZ362990A3 (cs) 1998-03-18
IL95143A0 (en) 1991-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221609B (hu) Köztitermékek artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállításához
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0120426B1 (en) Antihypertensive benzopyrons
CN115772155B (zh) 一种α-硫辛酸中间体的制备方法
FI92824C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
JP4999690B2 (ja) クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法
HU203341B (en) Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU207861B (en) Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
AU628395B2 (en) Chroman derivatives
EP1700855A1 (en) A process for the preparation of tazarotene
KR20060056375A (ko) 2ｈ-크로멘의 신규한 제조 방법
NO166644B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater.
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
HU199806B (en) Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives
JP2011506284A (ja) ５−（２−エチルジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１ｈ−イミダゾール及びその塩の調製方法
US5223629A (en) Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
KR910002839B1 (ko) 라세미 스피로-히단토인의 새로운 분할방법
US5072008A (en) Manufacture of lactol derivatives
JP2726653B2 (ja) ジアミノピリミジン誘導体
US6479671B1 (en) Process for producing optically active chromene derivative
JP2005509613A (ja) ２−イルクロマン誘導体の立体特異的合成法
KR960015006B1 (ko) 신규한 벤조피란계 히드록시메틸화 대사산물 및 유도체
USRE30377E (en) Process for making ω-chloro-2,3,4-trihydroxyacetophenone
KR100769084B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조 방법
JPH0680658A (ja) 置換ペンタアルキルクロメンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ICN ALKALOIDA MAGYARORSZAG RT., HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee