JP4999690B2 - クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法 - Google Patents
クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法 Download PDFInfo
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Description
(式中、Xは水素、アルカノイルまたはアロイルであり、R1、R2およびR3は個々に水素またはメチルである)
の化合物が次の式
(式中、Yは−CH2−CH(CH3)−または−CH=C(CH3)−であり、Aはハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシまたはエステル化ヒドロキシである)
の化合物と反応させられる。
を、それぞれ、有機溶媒中で式IIIおよび/またはIV
の化合物と反応させることによる2−アルケニル−3,5,6−トリメチルヒドロキノン(n=0〜3、R1=水素の式I)および3−アルケニル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン 1−アルカノエート(n=0〜3、R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルの式I)の製造方法、最も好ましくは2−フィチル−3,5,6−トリメチルヒドロキノン(R1=水素およびn=3の式I)および3−フィチル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン−1−アルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびn=3の式I)の製造方法であって、
(式中、R1は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
R2はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、そして
nは0〜3の整数である)
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で、触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。
この方法は本明細書では以下方法1と呼ばれる。
(式中、R2およびnは上記と同じ意味および選好を有する)
の化合物での、0〜4個のメチル基、計1〜3個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも1つの非置換位置を含むフェノールのアルケニル化方法であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜約20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法である。この方法は本明細書では以下方法1Aと呼ばれる。
特に好適なフェノールは、次の式IIa
(式中、R3は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、そしてX1、X2およびX3は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、X1、X2およびX3がすべてメチルである場合、R3はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルだけである)
を有する、すなわちヒドロキノン、2−メチルヒドロキノン、2,3−ジメチルヒドロキノン、2,5−ジメチルヒドロキノン、2,6−ジメチルヒドロキノン、2,3,5−トリメチルヒドロキノンおよび2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アルカノエートである。この群から2,3,5−トリメチルヒドロキノンおよび2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アルカノエートが好ましく、2,3,5−トリメチルヒドロキノンおよび2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセテートがより好ましく、2,3,5−トリメチルヒドロキノンが最も好ましい。
a)(工程a)場合により2,3,5−トリメチルヒドロキノン(R1=水素の式II)および2,3,6−トリメチルヒドロキノン 1−アルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルの式II)
を、それぞれ、有機溶媒中で式IIIおよび/またはIV
(式中、R1、R2およびnは上記と同じ意味および選好を有する)
の化合物と反応させる工程と、
b)(工程b)工程a)によってすべて得られる、2−アルケニル−3,5,6−トリメチルヒドロキノン(R1=水素の式I)、好ましくは2−フィチル−3,5,6−トリメチルヒドロキノン(R1=水素およびn=3の式I)、3−アルケニル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン 1−アルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルの式I)、好ましくは3−フィチル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン 1−アルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびn=3の式I)
および場合により1つもしくはそれ以上のその二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけてクロマン誘導体VII、好ましくはα−トコフェロール(R1=水素およびn=3の式VII)またはそのアルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびn=3の式VII)を形成する工程と
による式VII
の化合物、好ましくはα−トコフェロール(R1=水素およびn=3の式VII)およびそのアルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびn=3の式VII)の製造方法であって
それによって工程a)およびb)の少なくとも1つが圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜約20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。この方法は下記において方法2と呼ばれる。
を、それぞれ、有機溶媒中で式IIIおよび/またはIV
の化合物と反応させることによるα−トコフェロール(R1=水素およびn=3の式VII)およびそのアルカノエート(R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびn=3の式VII)などのクロマン誘導体VII
(式中、R1、R2およびnは上記と同じ意味および選好を有する)
の製造であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜約20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される製造である。この方法は下記において方法3と呼ばれる。
の化合物もまた使用されてもよく、その結果式X
の化合物が得られる。R1、R2およびnは上記と同じ意味および選好を有する。この方法についてそれは下記において方法4と呼ばれるであろう。
a)(工程a)場合により式IIa
の化合物を有機溶媒中で式IIIおよび/またはIV
(式中、R2、R3、n、X1、X2およびX3は上記と同じ意味および選好を有する)
の化合物と反応させる工程と、
b)(工程b)工程a)によってすべて得られる、式Ia
の化合物および場合により1つもしくはそれ以上のその二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけて式VIIaの化合物を形成する工程と
による式VIIaの化合物の製造方法であって、
それによって工程a)およびb)の少なくとも1つが圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜約20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。この方法についてそれは下記において方法2Aと呼ばれるであろう。
の化合物を有機溶媒中で式IIIおよび/またはIV
の化合物と反応させることによる式VIIa
(式中、R2、R3、n、X1、X2およびX3は上記と同じ意味および選好を有する)
の化合物の製造であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で、より好ましくは約1.1バール〜約20.0バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約1.1バール〜約6.0バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される製造である。この方法についてそれは下記において方法3Aと呼ばれるであろう。
の化合物(n=3の場合、トコールまたはトコフェロール)、特に、本発明の方法に従って得られる、α−トコフェロール(n=3、X1=X2=X3=メチルのVIId)をアシル化剤と反応させることによる式VIIId
の化合物(n=3の場合、トクイル(tocyl)アルカノエートおよびトコフェリルアルカノエート)、特にα−トコフェリルアルカノエート(n=3、X1=X2=X3=メチルの式VIIId)の製造方法に関する。好ましい実施形態では反応は触媒としてルイス酸の存在下に実施される。別の好ましい実施形態では反応は減圧で、好ましくは0.9バール未満の圧力で、または圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で実施される(下記において方法5と呼ばれる)。
の化合物、好ましくはn=3の式VIIcの化合物(トコールまたはトコフェロール)、より好ましくはα−トコフェロール(n=3の式VIIb)をアシル化剤と反応させることによる式VIIIa
の化合物の、好ましくはn=3の式VIIIaの化合物(トクイルアルカノエートおよびトコフェニルアルカノエート)の、より好ましくはα−トコフェリルアルカノエート(n=3の式VIII)の製造方法であって、反応が減圧で、好ましくは0.9バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法(下記において方法5Aと呼ばれる)に関する。
の製造化合物もまた、R1が水素であり、nが上記と同じ意味を有する式Xの化合物を減圧で、好ましくは0.9バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下に適切なアシル化剤と反応させることにより製造することができる。同様に本発明の目的であるこの方法についてそれは下記において方法5Bと呼ばれるであろう。
すべての方法1〜5Bにおいて圧力下で触媒として使用されるルイス酸および/またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物に関して:
出発原料TMHQAcは、EP−A 1 239 045号明細書に記載されているように例えば2,3,5−トリメチルヒドロキノンジアセテートの選択的加水分解によって得られてもよい。2,3,5−トリメチルヒドロキノンジアセテートは、EP−A 0 850 910号明細書、EP−A 0 916 642号明細書、EP−A 0 952 137号明細書またはEP−A 1 028 103号明細書に記載されているように、例えば、無水酢酸または別のアセチル化剤の存在下でのケトイソホロンの酸触媒転位によって製造することができる。
容易に明らかであるように、本発明のこの方法での反応体としてのR1=Hの式II(=TMHQ;=X1,X2およびX3=メチルおよびR3=水素の式IIa)の化合物の使用は、PTMHQ(n=3)などのR1=Hの式Iの化合物の製造をもたらすが、R1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイル(=TMHQA)の式IIの化合物、特にTMHQAcを使用した場合、PTMHQA/PTMHQAc(n=3)のようなR1=アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルの式Iのそれぞれの化合物が得られるであろう。
容易に明らかであるように、本発明の方法で反応体としてPTMHQまたはその異性体のようなR1およびR3がそれぞれ、水素である式IIまたはIIaの化合物の使用は、トコールまたはα−トコフェロールなどのトコフェロールの製造をもたらすが、R1がアセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、そしてnが3である式IIの化合物を使用する場合、それぞれのトクイルアルカノエートまたはα−トコフェリルアルカノエートなどのトコフェリルアルカノエートが得られるであろう。
この反応は、方法2および2aの工程a)について上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。触媒の種類、触媒の量および反応温度に依存して、反応は式Ia/Iの中間体で停止するかまたは式VII/VIIaの最終生成物まで進行する。
この反応は、方法2および2aの工程a)について上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。反応は、触媒の性質、触媒の量および反応温度とは無関係に式Xの最終生成物まで進行する。
本発明のさらに別の態様によれば、例えばα−トコフェロールもしくはγ−トコフェロール、またはDE−OS 21 60 103号明細書の5頁、第3および第4段落に記載されているような任意の他のトコールなどの式VIIcの化合物は、減圧で、好ましくは0.9バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下にアシル化剤での処理によって、そのアルカノエート(式VIIIaの化合物)、例えばそのアセテートへ変換されてもよい。
それは、方法5Aについて上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。
本発明の方法の1つによって得られたα−トコフェロールまたはそのアルカノエートは、当業者に公知の任意の方法によって、例えば米国特許第6,162,474号明細書、米国特許出願公開第2001/0009679号明細書、米国特許第6,180,130第号明細書、米国特許第6,426,078号明細書、米国特許第6,030,645第号明細書、米国特許第6,150,086号明細書、米国特許第6,146,825号明細書、米国特許第6,001,554号明細書、米国特許第5,938,990号明細書、米国特許第6,530,684号明細書、米国特許第6,536,940号明細書、米国特許出願公開第2004/0053372号明細書、米国特許第5,668,183号明細書、米国特許第5,891,907号明細書、米国特許第5,350,773号明細書、米国特許第6,020,003号明細書、米国特許第6,329,423号明細書、国際公開第96/32949号パンフレット、米国特許第5,234,695号明細書、国際公開第00/27362号パンフレット、EP 0 664 116号明細書、米国特許出願公開第2002/0127303号明細書、米国特許第5,478,569号明細書、米国特許第5,925,381号明細書、米国特許第6,651,898号明細書、米国特許第6,358,301号明細書、米国特許第6,444,227号明細書、国際公開第96/01103号パンフレットおよび国際公開第98/15195号パンフレットに開示されているもののようにさらに調合することができる。
PTMQ:フィチルトリメチルキノン:
PTD:フィタジエン=IPの脱水副生物(容易に分離できる)
BZF:ベンゾフラン:
フィチル−トルエン化合物およびそれらの二重結合異性体(容易に分離できる)
実施例1−14:PTMHQの製造
12.88ミリモルのTMHQおよび8.58ミリモルのIPを、触媒としてInCl3(表1に示す触媒の量)の存在下におよび大気圧で表1に示す溶媒または溶媒システム中で反応させた。反応時間は2時間であった。さらなる詳細および結果については表1を参照されたい。
12.88ミリモルのTMHQおよび8.58ミリモルのIPを、触媒として増加する量(表1を参照されたい)のIn(OTf)3の存在下におよび大気圧で20mlのヘプタンと20mlのジェフソルBC50(登録商標)との混合物中で反応させた。反応条件に関するさらなる詳細および結果については表1を参照されたい。
様々な量のTMHQを、触媒として1.0モル%のInCl3−IP基準−の存在下におよび大気圧で45mlのトルエン中110℃で17.17ミリモルのIPと反応させた。さらなる詳細および結果については表2に示されている。
TMHQ(38.63ミリモル)およびIP(25.75ミリモル、97%、1時間中に加えた)を、22℃でおよび大気圧で触媒として1.0モル%のIn(OTf)3(IPを基準とする量)の存在下に1.5:1のモル比で反応させた。さらなる詳細および結果については表2を参照されたい。ヘプタン相の分離およびジェフソルEC50(登録商標)(60ml)でのヘプタン相の洗浄後に、得られた混合物(ヘプタン中の懸濁液)を減圧下に濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体を定量GCによって分析した。
TMHQ(24.691g.161.1ミリモル)およびIP(38.833ml、107.4ミリモル、97%、1時間中に加えた)を、22℃でおよび大気圧で触媒として1.0モル%のIn(OTf)3(IPを基準とする量)の存在下に1.5:1のモル比で反応させた。さらなる詳細および結果については表2を参照されたい。ヘプタン相の分離およびジェフソルEC50(登録商標)(250ml)でのヘプタン相の洗浄後に、得られたヘプタン中の懸濁液を減圧下に濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体を定量GCによって分析した。
200ミリモルのTMHQを、100mlの有機溶媒中で触媒として増加する量のIn(OTf)3(実施例10)またはInCl3(実施例11−14)の存在下に、それぞれ、200ミリモルのIP(実施例10および13)ならびに203ミリモルのIP(実施例11、12および14)と反応させた。実施例10および14は圧力下に実施し、それによって実施例11−13は大気圧で実施した。反応温度、圧力、反応時間および溶媒のタイプについては表3を参照されたい。
実施例15−16:大気圧での(全ラセミ体)−TCPの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク(Dean−Stark)分離器、および還流冷却器を備えた250mlビュッヒ(Buechi)反応器またはオートクレーブで、30.447g(200ミリモル)のTMHQ(99.97%)、一定量のInCl3(表4を参照されたい;IPを基準とする量)および100mlのトルエンを、連続窒素流れ下でおよび1.0バールの絶対圧下に114℃で加熱した。74.035ml(200ミリモル)のIP(94.6%)を1.234ml毎分の供給速度で加えた。反応の終了までにおよそ3.6mlの水を集めた。添加の完了後に反応混合物を114℃で1時間撹拌し、そして室温まで冷却した。反応混合物を減圧下に(95〜15ミリバールで45℃)濃縮した。(全ラセミ体)−TCPを粘稠なオイルとして得た。結果については表4を参照されたい。
実施例15および16を繰り返したが、反応を2バールの絶対圧下に137℃で実施した。137℃で1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、室温になるとすぐに圧力を解除した。結果については表4、5(実施例18のみ)および12(実施例18のみ)を参照されたい。
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器、および還流冷却器を備えた250mlビュッヒ反応器またはオートクレーブで、30.447g(200ミリモル)のTMHQ(99.97%)、5mlのInCl3(0.2M水溶液、0.5モル%、1ミリモル)および100mlのヘプタンを、連続窒素流れ下でおよび3.4バールの絶対圧下に147℃で加熱した。75.304ml(203ミリモル)のIP(94.6%)を0.605ml毎分の供給速度で加えた。反応の終了までにおよそ3.6mlの水を集めた。添加の完了後に反応混合物を147℃で1時間撹拌し、そして室温まで冷却した。次に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に(110〜15ミリバールで45℃)濃縮した。(全ラセミ体)−TCPを粘稠なオイル(91.51g)として得た。収率は92.0%−IP基準−であった。結果については表4、6、7、8および12を参照されたい。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIP(TMHQの量を基準として−1.38モル%のモル過剰に相当する)を、100mlのトルエン中137℃でまたは100mlのヘプタン中147℃で反応させた。IPを120分の間に加えた。その後混合物をさらなる60分間反応させた。すべての収率および選択率(表5に示す)はIP基準である。表6もまた参照されたい。
200ミリモルのTMHQおよび200ミリモルのIPを100mlのトルエン中137℃でまたは100mlのヘプタン中147℃で反応させた。IPを60分の間に加えた。その後混合物をさらなる60分間反応させた。すべての収率および選択率(表5に示す)はIP基準である。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIPを100mlのトルエン中137℃で反応させた。IPを120分の間に加えた。反応混合物を次にもう60分間さらに反応させた。収率−IP基準−を表6に示す。表7もまた参照されたい。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIPを100mlのトルエン中137℃で反応させた。IPを120分の間に加えた。反応混合物を次にさらに566分間反応させた。収率−IP基準−を表6に示す。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIPを100mlのヘプタン中147℃で反応させた。IPを120分の間に加えた。反応混合物を次にもう120分間さらに反応させた。収率−IP基準−を表6に示す。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIPを、0.5モル%のInCl3−IP基準−の存在下に100mlのシクロヘキサン中135℃でおよび4.0バールの絶対圧下で反応させた。IPを120分の間に加えた。その後混合物をさらなる380分間反応させた。表7に示す(全ラセミ体)−TCPの収率はIP基準である。
200ミリモルのTMHQおよび203ミリモルのIPを、0.5モル%のInCl3−IP基準−の存在下に100mlのヘキサン中で反応させた。IPを125℃でおよび4.0バールの絶対圧下で120分の間に加えた。その後混合物を125℃でおよび4.0バールの絶対圧下でさらなる180分間、そして135℃でおよび5.1バールの絶対圧下でさらなる206分反応させた。表7に示す(全ラセミ体)−TCPの収率はIP基準である。
すべての反応を3.4バールの絶対圧下および147℃で200ミリモルのTMHQ、203ミリモルのIP、0.5モル%のInCl3を使って100mlのヘプタン中で実施した。IPを120分以内に加えた。反応時間は60分であった。すべての収率はIP基準である。結果を表8にまとめる。
実施例30−31:水の共沸除去ありの(全ラセミ体)−TCPの製造
ディーン−スターク分離器付きビュッヒ反応器で200ミリモルのTMHQおよび200ミリモルのIPを、0.1モル%のSc(OTf)3−IP基準−の存在下に100mlのトルエン中で反応させた。IPを表9に示す温度でおよび圧力で60分の間に加えた。その後混合物を同じ温度および圧力でさらなる60分間反応させた。表9に示す(全ラセミ体)−TCPの収率および選択率はIP基準である。
オートクレーブ反応器で200ミリモルのTMHQおよび200ミリモルのIPを、0.1モル%のSc(OTf)3−IP基準−の存在下に100mlのトルエン中で反応させた。IPを3.6バールの絶対圧でおよび140℃の温度度で60分の間に加えた。その後混合物を同じ温度および圧力でさらなる60分間反応させた。表9に示す(全ラセミ体)−TCPの収率および選択率はIP基準である。
機械撹拌機、温度計および圧力計を備えた250mlオートクレーブ反応器で34.396g(221ミリモル)のTMHQ(98%)、1ミリモルのSc(OTf)3(0.5モル%−IP基準)および50mlのトルエンを、窒素雰囲気下および5.6バールの絶対圧下に140℃で加熱した。72.350ml(200ミリモル)のIP(97%)を2.412ml毎分の供給速度で加えた。添加の完了後に反応混合物を140℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、そして室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に(95〜15ミリバールで45℃)濃縮した。粘稠なオイル(94.76g)を得て、定量GCによって分析した。(全ラセミ体)−TCPの収率は81.4%−IP基準−であった。
実施例30および31を繰り返したが、0.1モル%のSc(OTf)3の代わりに1.0モル%のSc(OTf)3を使用した。IP基準の(全ラセミ体)−TCPの収率および選択率を表9に示す。
実施例35を繰り返したが、反応をより高い温度でおよびより高い圧力で実施した。詳細および結果については表9および12を参照されたい。
実施例32を繰り返したが、0.1モル%のSc(OTf)3の代わりに1.0モル%のSc(OTf)3を使用した。IP基準の(全ラセミ体)−TCPの収率および選択率を表9に示す。
実施例38:ビュッヒ反応器での(全ラセミ体)−TCPの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器および還流冷却器を備えた500mlビュッヒ反応器で91.3g(595ミリモル)のTMHQ(99.5%)、0.16g(2.86ミリモル)の鉄粉および137gのトルエンを、連続アルゴン流れ下でおよび1.9バールの絶対圧下で140℃に加熱した。反応混合物の温度が140℃になった時に塩化水素を0.333g毎分の供給速度で次の5時間(飽和の30分、IPの4時間添加およびその後さらなる30分反応;全体で100gのガス状HClをこれらの5時間の間に使用した)反応混合物に加えた。136℃でのおよび2.05バールの絶対圧下での塩化水素流れ下での30分後に、187.9g(616ミリモル)のIP(97.5%)を0.78g毎分の供給速度で加えた。IPの添加(4時間)の間に反応混合物の温度は136℃から146℃へ上昇した。反応の終了までにおよそ14mlの水相を集めた。IPの添加が完了した後、反応混合物を146℃でさらなる30分間撹拌し、次に塩化水素流れを止め、アルゴン流れと取り替え、そして溶液を室温まで冷却した。室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に(95〜15ミリバールで45℃)濃縮した。粘稠なオイル(270.2g)を得て、定量GCによって分析した。(全ラセミ体)−TCPの収率は91.5%−IP基準−であった。
実施例38を同じ量のTMHQ、IPおよびFeで繰り返した。しかしながら、HClの量およびIPの添加の時間が異なった。反応を実施する圧力もまた、実施例39−41では僅かに異なった。さらなる詳細および結果については表10および13(実施例41および42のみ)を参照されたい。
ディーン−スターク分離器付きビュッヒ反応器で600ミリモルのTMHQおよび様々な量のIP(表10を参照されたい)を、様々な量の鉄粉および供給ガス状HCl(表10を参照されたい)の存在下に137gのトルエン(実施例48および49のみ:171.1gのトルエン)中で反応させた。ガス状HClを0.333g毎分の供給速度でトルエン中のTMHQに加えた。IPを連続HCl流れ下で表10に示す時間の間におよび1.0バールの絶対圧で加える前に、TMHQとトルエンとの混合物を30分の間にHClで飽和させた。IPの完全な添加後に混合物を同じ温度および圧力ならびに連続HCl流れでさらなる30分間反応させた。次にHCl流れを止め、反応混合物をワークアップした。表10に示す(全ラセミ体)−TCPの収率および選択率はIP基準である。
実施例46を繰り返したが、反応を1.0バールの代わりに2.1バールの絶対圧下で実施した。さらなる詳細および結果は表10に示す。
実施例48:大気圧でアミンなしでヘプタン中での(全ラセミ体)−TCPの製造
322ミリモルのTMHQおよび320ミリモルのIPを、触媒としてZnCl2およびガス状HCl(量は表11を参照されたい)の存在下に還流下で163.3gのヘプタン中で反応させた。反応を1.0バールで実施した。さらなる詳細および結果は表11に示す。
実施例48を繰り返したが、反応を1.0バールでではなく2.1バールの絶対圧下で実施した。さらなる詳細および結果は表11に示す。
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器および還流冷却器を備えた500mlビュッヒ反応器で60g(394ミリモル)のTMHQ(99.5%)、12.5g(91.7ミリモル)のZnCl2、1.2gのトリデシルアミンおよび177.7gのヘキサンを、連続アルゴン流れ下でおよび2.2バールの絶対圧下で92℃に加熱した。反応混合物の温度が92℃に達した時にガス状塩化水素を0.035g毎分の供給速度で反応混合物に加えて反応混合物をHClで飽和させた。(HCl流れはIPの添加およびさらなる反応時間の間ずっと続行した、すなわちガス状HClを2.5時間の間ずっと加えた。)94℃でおよび2.2バールの絶対圧で塩化水素流れ下で30分後に、122.6g(403ミリモル)のIP(97.5%)を2.05g毎分の供給速度で加えた。IPの添加の間に反応混合物の温度は94℃から100℃へ上昇した。反応の終了までにおよそ7.4mlの水相を集めた。すべてのIPを加えた後、反応混合物を102℃でさらなる60分間撹拌し、次に塩化水素流れを止め(計5.3gの塩化水素を2.5時間の間に使用した)、アルゴン流れと取り替え、そして溶液を室温まで冷却した。室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に(110〜15ミリバールで45℃)濃縮した。粘稠なオイル(176.88g)を得て、定量GCによって分析した。(全ラセミ体)−TCPの収率は94.9%−IP基準−であった。
実施例50を繰り返したが、403ミリモルのIPの代わりに404ミリモルのIPを加え、5.3gのガス状HClの代わりに49.9gのガス状HClを使用した。さらなる詳細および結果については表11を参照されたい。
実施例51を、表11に示すTMHQ、IP、ZnCl2、トリデシルアミンおよびガス状HClの量で繰り返した。しかしながら、反応を2.2バールでではなく、1.0バールで実施した。結果を表11に示す。
実施例51を、表11に示すTMHQ、IP、ZnCl2、トリデシルアミンおよびガス状HClの量で繰り返した。しかしながら、反応をヘキサン中でではなく、ヘプタン中で実施した。結果を表11および13に示す。
これらの5つの実験について副生物に関する正確な分析データを表12に示す。
15.22g(99.2ミリモル)のTMHQ(99.2%)、29mg(0.5ミリモル)の鉄粉および70mlのトルエンを、ビュッヒ反応器のように装備した200mlフラスコに加え、生じたベージュ色懸濁液を750回転毎分で撹拌した。反応混合物を2K毎分の一定加熱速度で111℃まで加熱した。HClを33.8ml毎分の流量で加え、アルゴンを3.5ml毎分の流量で加えた。45分後に111℃の反応温度に達し、31.01g(102.4ミリモル)の1,2−デヒドロイソフィトール(97.3%;スイス国ラルデンのテラノール(Teranol in Lalden,Switzerland)製)を225分の間ずっと0.138g毎分の供給速度で加えた。1,2−デヒドロイソフィトールの添加中に、溶液の容積を反応すべての間ずっと一定に保つためにトルエンをゆっくり留去した。反応温度もまた111℃から157℃に上昇した。1,2−デヒドロ−イソフィトールの添加の完了後に反応混合物をこの温度で45分間撹拌し、そして室温まで冷却した。加熱のスイッチを切った時、HCl流れを止め、より強いアルゴン流れと取り替えた。1時間後に反応混合物の温度は60℃であった。反応混合物を次に減圧下に濃縮した(300〜18ミリバールで60℃)。得られたオイルを2時間より長い間減圧下にさらに濃縮して(0.3〜0.1ミリバールで60℃)粗生成物(45.6g)をもたらした。粗生成物の定量GC分析は、それが主としてTMHQ(25.6%)および(全ラセミ体)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール(21.1%)を含有することを示した。粗生成物を2つの引き続くカラムクロマトグラフィー(先ず酢酸エチル/ヘキサン=1/9(v/v;シリカゲル60(メルク(Merck))、粒径0.063−0.2mm)で、そして最後に酢酸エチル/ヘキサン=1/19(v/v)で)によって精製して(全ラセミ体)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール(5.23g、GC81.7%、10.0%単離収率、転化率基準で44.1%収率)をもたらした。
Claims (13)
- a)(工程a)式IIa
b)(工程b)工程a)によって得られる、式Ia
による式VIIa
R3は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
X1、X2およびX3は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、X1、X2およびX3がすべてメチルである場合、R3はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルだけであり、そして
nは0〜3の整数である)
の化合物の製造方法であって、
工程a)およびb)の少なくとも1つが少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法。 - 0〜4個のメチル基、計1〜3個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも1つの非置換位置を含むフェノールと式IIIおよび/またはIV
R3は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
X1、X2およびX3は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、X1、X2およびX3がすべてメチルである場合、R3はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、HO2C−CH2−CH2−CO、ニコチノイルまたはベンゾイルだけであり、そして
nは0〜3の整数である)
の製造方法であって、
反応が少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施される方法。 - 前記式IIIおよびIVでのnが3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒として使用されるルイス酸が三塩化インジウム、三臭化インジウム、三ヨウ化インジウム、三酢酸インジウム、インジウムトリス[ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)]、インジウムトリフレートまたはスカンジウムトリフレートであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒として使用されるルイス酸とブレンステッド酸との混合物がZnCl2とHClとのまたはFeおよび/またはFeCl2とHClとの混合物であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- すべての工程が少なくとも1.1バールの絶対圧で実施されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記有機溶媒が非極性の非プロトン性有機溶媒であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非極性の非プロトン性有機溶媒がシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、1,1,1−トリクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、臭化メチレン、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、1,3−ジクロロベンゼンおよび1,4−ジクロロベンゼンからなる群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールのアルカノエートの製造方法であって、
式IIa
の化合物を式IIIおよび/または式IV
の化合物と反応させ、前記反応が少なくとも1.1バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施され、
次に、得られた、式VIIc
のα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールをアシル化剤と反応させ、式VIIIa
の化合物を得る、方法。
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