KR20070032679A - 크로만 유도체, 특히 α-토코페롤 및 그의 알카노에이트의제조 방법 - Google Patents

크로만 유도체, 특히 α-토코페롤 및 그의 알카노에이트의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크로만 유도체, 예컨대 α-토코페롤(TCP) 및 이것의 알카노에이트(TCPA), 예컨대 α-토코페릴 아세테이트(TCPAc)를 제조하기 위한 신규의 방법에 관한 것으로, 상기 방법의 하나 이상의 단계는 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다. TCP 및 이것의 알카노에이트의 제조를 위한 출발 물질로서, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(TMHQ) 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(TMHQA)와 파이톨(PH), 아이소파이톨(IP) 및 (아이소)파이톨 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과의 혼합물, 또는 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸-하이드로퀴논(PTMHQ)/3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(PTMHQA) 또는 이들의 이성질체를 사용한다. 적합한 루이스산은 인듐(III) 염 또는 스칸듐(III) 염이다. 적합한 산 혼합물은 철/염화철(II)/염화수소 및 염화아연(II)/염화수소이다.

Description

크로만 유도체, 특히 α-토코페롤 및 그의 알카노에이트의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CHROMAN DERIVATIVES, ESPECIALLY α-TOCOPHEROL AND ALKANOATES THEREOF}
본 발명은 크로만 유도체를 제조하기 위한 신규의 방법, 특히 α-토코페롤(TCP) 및 이것의 알카노에이트(TCPA), 예컨대 α-토코페릴 아세테이트(TCPAc)를 제조하기 위한 신규의 방법에 관한 것으로, 상기 방법의 하나 이상의 단계는 가압하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다. 바람직하게는, 상기 반응의 절대 압력은 1.1바 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바이다.
TCP 및 이것의 알카노에이트의 제조를 위한 출발 물질로서, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(TMHQ) 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(TMHQA)와 파이톨(PH), 아이소파이톨(IP) 및 (아이소)파이톨 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과의 혼합물, 또는 "개환" 화합물인 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸-하이드로퀴논(PTMHQ), 3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이 트(PTMHQA) 또는 이들의 이성질체를 사용한다.
알려져 있는 바와 같이, (모든-라세미)-α-토코페롤(또는 종래 기술에서는 주로 "d,l-α-토코페롤"로 지칭되던 것)은 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트라이메틸트라이데실)-6-크로만올(α-토코페롤)(이는 비타민 E군중 생물학적으로 가장 활성이고 산업적으로 가장 중요한 일원임)의 거울상 이성질체의 4가지 부분입체 이성질체 쌍의 혼합물이다.
촉매 또는 촉매 시스템의 존재하의 용매 또는 용매 시스템 중에서 TMHQ/2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(TMHQAc)를 IP 또는 PH와 반응시킴으로써 "d,l-α-토코페롤"(이후 참고되는 문헌에서 이렇게 지칭됨) 및 그의 아세테이트를 제조하는 다수의 방법이 하기 선택된 문헌에 기재되어 있다.
무수 ZnCl2의 존재하에서 TMHQ와 PH 또는 파이틸 브로마이드와의 반응에 의해 α-토코페롤을 제조하는 방법은 예를 들면 미국특허 제 2,411,967 호에 기술되어 있다. 독일특허 제 196 54 038 A1 호에 따르면, TMHQ는 ZnCl2 및 프로톤 도너(proton donor) 존재하에서 PH 또는 IP와 반응하여 α-토코페롤 및 이것의 아세테이트를 형성하며, 미국특허 제 3,708,505 호의 공정에서는 ZnCl2과 같은 루이스산 및 p-톨루엔 설폰산 및 중황산나트륨과 같은 하나 이상의 강산을 포함하는 조합된 산 축합제가 촉매로서 사용된다.
유럽특허공개(EP-A) 제 0 100 471 호에서는, 촉매 시스템으로서 루이스산(예컨대 ZnCl2, BF3 또는 AlCl3), 강산(예컨대 HCl) 및 아민 염의 존재하에서 TMHQ와 IP 또는 PH와의 반응을 기술하고 있다. 독일특허(DE-OS) 제 26 06 830 호 및 미국특허 제 4,191,692 호의 공정에서, IP 또는 PH는 암모니아 또는 아민과 미리 처리된 후 ZnCl2 및 산의 존재하에서 TMHQ와 반응된다.
독일특허(DE-OS) 제 21 60 103 호 및 미국특허 제 3,789,086 호의 공정에서는, 촉매로서 HCl 및 Fe 및/또는 FeCl2의 존재하에서 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 예를 들면 α-토코페롤을 제조하고 있다.
Figure 112006091204545-PCT00001
[상기 식에서,
X는 수소, 알칸오일 또는 아로일이고,
R1, R2 및 R3은 각각 수소 또는 메틸이다.]
Figure 112006091204545-PCT00002
[상기 식에서,
Y는 -CH2-CH(CH3)- 또는 -CH=C(CH3)-이고,
A는 할로겐, 하이드록시, 에터화 하이드록시 또는 에스터화 하이드록시이다.]
유럽특허공개 제 0 694 541 호에 따르면, TMHQ 및 IP, PH 또는 PH 유도체는 촉매로서 무기산, 루이스산, 산 이온 교환 수지 또는 Sc, Y 또는 란탄족 원소의 트라이플레이트, 나이트레이트 또는 설페이트의 존재하에서 반응된다. TMHQ와 IP의 축합 반응에 대한 촉매로서 Sc(III) 트라이플레이트의 사용이 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 3569-3571]에 기술되어 있다.
TCP는 표준 방법, 예를 들어 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A27, 5th, pages 484 to 485, VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1996]에 기재된 방법에 의해 그의 아세테이트, 석신에이트 또는 다른 공지의 적용 형태로 전환될 수 있다. 산화 조건에 대해 불안정한 TCP와는 대조적으로, 에스터(TCPA)는 더욱 안정하고 취급하기가 더욱 편리하다.
본 발명의 목적은 토콜 또는 토코페롤 및 이들 알카노에이트, 특히 α-토코페롤 및 이것의 알카노에이트와 같은 크로만 유도체를 높은 선택성 및 수율로 제조하는 방법의 제공에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물을 사용하여 달성된다. 놀랍게도, TMHQ 또는 TMHQA와 같은 페놀과 IP, PH 또는 이것의 유도체와 같은 화합물과의 축합 반응, 및 α-토코페롤을 제조하기 위한 PTMHQ 및 PTMHQA 및/또는 이것의 이성질체의 폐환 반응뿐만 아니라 토콜 및 토코페롤의 아실화 반응에 압력이 긍정적인 효과를 제공한다는 것을 알게 되었다.
그러므로, 한 양태에 있어서, 본 발명은, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 II에서 R1이 수소임) 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(화학식 II에서 R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임) 각각을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시켜 2-알켄일-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 I에서 n은 0 내지 3이고, R1은 수소임) 및 3-알켄일-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알카노에이트(화학식 I에서 n은 0 내지 3이고, R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임)을 제조하는 방법, 가장 바람직하게는 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 I에서 R1은 수소이고 n은 3임) 및 3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(화학식 I에서 R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고, n은 3임)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 반응은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 1이라 지칭한다.):
Figure 112006091204545-PCT00003
Figure 112006091204545-PCT00004
Figure 112006091204545-PCT00005
Figure 112006091204545-PCT00006
[상기 식에서,
R1은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고,
R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 3의 정수이다.]
치환체 R 1 에 대하여 : 바람직하게는, 이 치환체는 수소 또는 아세틸이고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
치환체 R 2 에 대하여 : 바람직하게는, R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 염소 또는 브롬이며, 더욱 바람직하게는 R2는 하이드록시, 아세틸옥시 또는 염소이며, 가장 바람직하게는 R2는 하이드록시이다.
정수 n에 대하여 : 바람직하게는 n은 3이다.
본 발명의 방법 1에서, (모든-라세미)-2-알켄일-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논, 예컨대 (모든-라세미)-PTMHQ, 또는 (모든-라세미)-3-알켄일-2,5,6-트라이메틸-하이드로퀴논 1-알카노에이트, 예컨대 (모든-라세미)-PTMHQA, 특히 (모든-라세미)-3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(PTMHQAc)의 생성이 바람직하지만, 본 발명은 그러한 특정 이성질체 형태의 제조로 한정되지 않으며, 출발 물질로서 파이톨(화학식 IV에서 R2는 OH이고, n은 3임), 아이소파이톨(화학식 III에서 R2는 OH이고, n은 3임) 또는 이것의 유도체를 적절한 이성질체 형태로 사용함으로써 다른 이성질체 형태를 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적 절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용할 때 (R,R)-PTMHQ 또는 (R,R)-PTMHQA가 수득될 것이다.
방법 1은 0 내지 4개의 메틸기, 총 1 내지 3개의 하이드록시 기 및 하나 이상의 비치환된 위치를 포함하는 페놀의 알켄일화에 또한 사용될 수 있으며, 이때 상기 비치환된 위치는 하이드록시기에 대해 오쏘이다.
그러므로, 본 발명의 추가의 목적은 0 내지 4개의 메틸기, 총 1 내지 3개의 하이드록시 기 및 하나 이상의 비치환된 위치(비치환된 위치는 하이드록시기에 대해 오쏘)를 포함하는 페놀을 유기 용매 중에서 화학식 III 및/또는 IV의 화합물을 사용하여 알켄일화하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 반응은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대 압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 1A라고 지칭한다.):
화학식 III
Figure 112006091204545-PCT00007
화학식 IV
Figure 112006091204545-PCT00008
[상기 식에서,
R2 및 n은 상술된 바의 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.]
출발물질로서 방법 1A에 사용된 페놀에 대하여:
특히 적합한 페놀은 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는다:
Figure 112006091204545-PCT00009
[상기 식에서,
R3은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고,
X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이되,
단, X1, X2 및 X3이 모두 메틸인 경우, R3은 단지 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임을 조건으로 한다].
즉, 상기 화합물은 하이드로퀴논, 2-메틸하이드로퀴논, 2,3-다이메틸하이드로퀴논, 2,5-다이메틸하이드로퀴논, 2,6-다이메틸하이드로퀴논, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트이다. 이러한 군으로부터 바람직한 화합물은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트이고, 더욱 바람직하게는 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트이며, 가장 바람직하게는 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논이다.
또다른 양태에서 있어서, 본 발명은,
(a) (단계 (a) 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 II에서 R1는 수소임) 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알카노에이트(화학식 II에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임) 각각을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 유기 용매 중에서 선택적으로 반응시키고,
(b) (단계 (b)) 모두 단계 (a)에서 수득될 수 있는 2-알켄일-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 I에서 R1는 수소임), 바람직하게는 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 I에서 R1는 수소이고 n은 3임), 3-알켄일-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알카노에이트(화학식 I에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임), 바람직하게는 3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알카노에이트(화학식 I에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고, n은 3임) 및 선택적으로 하나 이상의 이것의 이중 결합 이성질체를 유기 용매 중에서 폐환시켜 화학식 VII의 크로만 유도체, 바람직하게는 α-토코페롤(화학식 VII에서 R1는 수소이고, n은 3임) 또는 이것의 알카노에이트(화학식 VII에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고, n은 3임)를 형성함으로써, 화학식 VII의 화합물, 바람직하게는 α-토코페롤 (화학식 VII에서 R1는 수소이고, n은 3임) 및 이것의 알카노에이트 (화학식 VII에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고 n은 3임)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때, 단계 (a) 및 단계 (b)중 하나 이상이 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대 압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 2라고 지칭한다.):
Figure 112006091204545-PCT00010
화학식 II
Figure 112006091204545-PCT00011
화학식 III
Figure 112006091204545-PCT00012
화학식 IV
Figure 112006091204545-PCT00013
화학식 I
Figure 112006091204545-PCT00014
[상기 식에서,
R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바의 정의 및 바람직한 의미를 갖는다.]
촉매의 활성 및 반응 조건에 따라, 화학식 II의 화합물과 화학식 III 및/또는 IV 화합물의 반응은 화학식 VII의 최종 화합물, 바람직하게는 α-토코페롤 및 이것의 알카노에이트까지 진행되고, 이때 PTMHQ(화학식 I에서 R1는 수소이고, n은 3임) 및 PTMHQA(화학식 I에서 R1는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고, n은 3임)과 같은 화학식 I의 화합물은 단리되지 않는다.
그러므로, 추가의 본 발명의 양태는 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 II에서, R1은 수소임) 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알카노에이트(화학식 II에서, R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임) 각각을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시켜, α-토코페롤 (화학식 VII에서, R1은 수소이고, n은 3임) 및 이것의 알카노에이트(화학식 VII에서, R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고 n은 3임)과 같은 화학식 VII의 크로만 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 이때 상기 반응은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 3이라 지칭한다.):
화학식 VII
Figure 112006091204545-PCT00015
화학식 II
Figure 112006091204545-PCT00016
화학식 III
Figure 112006091204545-PCT00017
화학식 IV
Figure 112006091204545-PCT00018
[상기 식에서,
R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.]
방법 3에서의 출발물질로서, 화학식 III 및/또는 IV의 화합물 대신에 화학식 IX의 화합물을 사용하여 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다(이러한 방법을 하기에서는 방법 4라고 지칭한다.):
Figure 112006091204545-PCT00019
Figure 112006091204545-PCT00020
[상기 식에서,
R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.]
본 발명의 방법 2 및 3에 있어서, (모든-라세미)-크로만 유도체, 예를 들면 (모든-라세미)-TCP(화학식 VII에서 R1은 수소이고 n은 3임) 및 (모든-라세미)-TCPA(화학식 VII에서 R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고 n은 3임), 특히 (모든-라세미)-TCPAc(화학식 VII에서 R은 아세틸이고 n은 3임)의 제조가 바람직하지만, 본 발명은 이러한 특정 이성질체 형태로 한정되지 않으며, 출발물질로서 예를 들면 파이톨, 아이소파이톨 또는 이것의 유도체를 적절한 이성질체 형태로 사용하여 다른 이성질체 형태를 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들면 (R,R)-PTMHQ, (R,R)-PTMHQA, (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용할 때 (RS,R,R)-TCP/(RS,R,R)-TCPA가 수득될 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, TMHQ는 PH(화학식 IV에서 R2는 OH이고 n은 3임) 및/또는 IP (화학식 III에서 R2는 OH이고 n은 3임), 바람직하게는 IP와 반응하여 α-토코페롤(화학식 VII에서 R1은 수소이고 n은 3임)을 형성하는데, 이때 중간물질로서 하기 화학식 V(하기 참조) 및 VI(하기 참조)의 화합물, 예컨대 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 I에서 R1은 수소이고 n은 3임; 주요 성분으로서), 2-(3,7,ll,15-테트라메틸-헥사덱-3-엔일)-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 Va에서 R1은 수소임) 및 2-[3-(4,8,12-트라이메틸-트라이데실)-뷰트-3-엔 일]-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 VIa에서 R1은 수소임)이 형성된다:
Figure 112006091204545-PCT00021
Figure 112006091204545-PCT00022
방법 2 및 3은 또한 화학식 IIa의 페놀을 사용하여 실시될 수 있으며, 이때 α-토코페롤 및 이것의 알카노에이트 이외에, 예를 들면 다른 토콜(화학식 VIIa에서 n은 3임) 및 토코페롤(화학식 VIIa에서 n은 3임)이 수득될 수 있다:
Figure 112006091204545-PCT00023
그러므로, 또다른 양태에서, 본 발명은, (a) (단계 (a)) 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III 및/또는 IV의 화합물을 유기 용매 중에서 선택적으로 반응시키고, (b) (단계 (b)) 유기 용매 중에서 화학식 Ia의 화합물 및 선택적으로 이것의 하나 이상의 이중 결합 이성질체(모두 단계 (a))에 의해 수득될 수 있음)를 폐환시켜 화학식 VIIa의 화합물을 형성하는, 화학식 VIIa의 화합물의 제조 방법에 관한 것으 로, 이때 상기 단계 (a) 및 단계 (b) 중 하나 이상은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 2A이라 지칭한다.):
화학식 IIa
Figure 112006091204545-PCT00024
화학식 III
Figure 112006091204545-PCT00025
화학식 IV
Figure 112006091204545-PCT00026
Figure 112006091204545-PCT00027
[상기 식에서,
R2, R3, n, X1, X2 및 X3은 상기에서와 동일한 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.]
촉매의 활성 및 반응 조건에 따라, 방법 2A의 단계 (a)는 또한 최종 생성물인 화학식 VIIa의 화합물까지 진행되고, 화학식 Ia의 화합물은 단리되지 않는다.
그러므로, 본 발명의 또다른 양태는, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 유기 용매 중에서 반응시키는 화학식 VIIa의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 반응은 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바의 절대압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력 하에서 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시된다(이후, 이러한 방법을 방법 3A이라고 지칭한다.):
화학식 VIIa
Figure 112006091204545-PCT00028
화학식 IIa
Figure 112006091204545-PCT00029
화학식 III
Figure 112006091204545-PCT00030
화학식 IV
Figure 112006091204545-PCT00031
[상기 식에서,
R2, R3, n, X1, X2 및 X3은 상기에서와 동일한 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.]
또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 VIId의 화합물(만일 n이 3인 경우는 토콜 또는 토코페롤), 특히 α-토코페롤(화학식 VIId에서 n은 3이고, X1, X2 및 X3은 메틸임)을 아실화제와 반응시키는, 화학식 VIIId의 화합물(만일 n이 3인 경우는 토실 알카노에이트 및 토코페릴 알카노에이트), 특히 α-토코페릴 알카노에이트(화학식 VIIId에서 n은 3이고, X1, X2 및 X3은 메틸임)를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006091204545-PCT00032
Figure 112006091204545-PCT00033
바람직한 구체예에서, 상기 반응은 촉매로서 루이스산의 존재하에서 실시된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 반응은 감압, 바람직하게는 0.9바 이하의 절대 압력, 또는 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력에서 실시된다(하기에서는 본 방법을 방법 5라고 지칭한다).
심볼 n에 대하여: 이것은 0 내지 3의 정수이다.
심볼 X 1 , X 2 및 X 3 에 대하여: 이것은 상기에서 정의된 바와 같다.
치환체 R에 대하여: 이것은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 및 벤조일로 구성되는 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R은 HO2C-CH2-CH2-CO 또는 아세틸이고, 더욱 바람직하게는 R은 아세틸이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 VIIc의 화합물, 바람직하게는 n이 3인 화학식 VIIc(토콜 또는 토코페롤), 더욱 바람직하게는 α-토코페롤(화학식 VIIb에서 n은 3임)을 아실화제와 반응시키는, 화학식 VIIIa의 화합물, 바람직하게는 n이 3인 화학식 VIIIa의 화합물(토실 알카노에이트 및 토코페릴 알카노에이트), 더욱 바람직하게는 α-토코페릴 알카노에이트(화학식 VIII에서 n은 3임)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 반응은 감압, 바람직하게는 0.9바 이하의 절대 압력, 또는 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력에서 촉매로서 루이스산의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 한다(하기에서는 방법 5A라고 지칭한다.):
Figure 112006091204545-PCT00034
Figure 112006091204545-PCT00035
Figure 112006091204545-PCT00036
Figure 112006091204545-PCT00037
심볼 n, X 1 , X 2 및 X 3 에 대하여 : 이것은 상기에서 정의된 바와 같다.
치환체 R에 대하여: 이것은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 및 벤조일로 구성되는 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R은 HO2C-CH2-CH2-CO 또는 아세틸이며, 더욱 바람직하게는 R은 아세틸이다.
화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물이 제조되는 방식과 동일한 방식으로, R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고 n이 0 내지 3인 화학식 X의 화합물은 R1이 수소이고 n이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 촉매로서 루이스산의 존재하에 감압, 바람직하게는 0.9바 이하의 절대 압력, 또는 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력에서 적절한 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(본 발명의 목적인 상기 방법을 이하에서는 방법 5B라고 지칭할 것이다.):
화학식 X
Figure 112006091204545-PCT00038
본 발명의 방법 5A의 바람직한 구체예에서, 화학식 VIIIa의 크로만 알카노에이트, 예컨대 (모든-라세미)-TCPA(화학식 VIII에서 n은 3임; 상기 참조), 특히 (모든-라세미)-TCPAc(화학식 VIII에서 n은 3이고, R은 아세틸임)가 제조되지만, 본 발명은 이러한 특정 이성질체 형태의 제조로 한정되지 않으며, 출발물질로서 예를 들면 TCP(화학식 VIIb에서 n은 3임)을 적절한 이성질체 형태로 사용하여 다른 이성질체 형태를 수득할 수 있다. 따라서, 120℃ 이하의 온도에서는 어떠한 에피머화 반응도 일어나지 않기 때문에 출발 물질로서 (R,R,R)-TCP를 사용하는 경우 예를 들면 (R,R,R)-TCPA/TCPAc가 수득될 것이다. 출발 물질로서 사용된 화학식 VIIc의 다른 화합물, 예컨대 n이 3인 경우 토콜 및 토코페롤에 대해서도 동일한 것이 적용된다.
바람직한 구체예에서, 방법 2 또는 3이 촉매로서 루이스산의 존재하에서 실 시되는 경우, 방법 2 또는 3에서 수득된 (모든-라세미)-α-토코페롤(화학식 VIIb에서 n은 3임)은 추가의 정제 없이 용매의 제거 후 아세트산 무수물로 총 전환율로 아세틸화된다. 앞선 반응으로부터의 촉매(루이스산)가 여전히 존재하기 때문에 부가적인 촉매를 사용할 필요가 없다. 더욱이, 예를 들면 (모든-라세미)-α-토코페롤의 제조에서의 모든 혼합물이 이미 혼합물이 갖는 반응 온도에서 아세틸화된다는 특정한 잇점을 갖는다. 인듐(III) 염이 촉매로서 사용되는 경우, 아세틸화 반응은 심지어 실온에서 짧은 반응 시간(10분 이하) 내에 진행된다. 아세틸화 반응 후, (모든-라세미)-α-토코페릴 아세테이트는 우수한 수율로 단리된다[(모든-라세미)-α-토코페롤을 기준으로 99.5% 초과].
루이스산, 및 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물
모든 방법 1 내지 5B에서 가압하에 촉매로서 사용된 루이스산 및/또는 루이스산과 브론스테드산의 혼합물에 대하여:
원칙적으로, TMHQ 또는 TMHQA와 IP, PH 또는 이것의 유도체와의 축합 반응을 위한 촉매로서 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 모든 루이스산 및 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물이 사용될 수 있다. 적합한 촉매는, 예컨대 보르트라이플레이트(BF3), 붕산(특히, 오쏘 붕산) 및 옥살산의 혼합물, 트라이플레이트 및 헤테로볼프람 산(heterowolfram acid)이다. 약 73pm 내지 약 90pm, 바람직하게는 약 73pm 내지 약 82pm의 금속 양이온의 반경, 예컨대 Fe2+(0.74Å), Zn2+(0.74Å), In3+(0.81Å) 및 Sc3+(0.73Å)의 반경을 갖는 루이스산이 바람직하다.
특히 적합한 루이스산은 인듐(III) 염, 예컨대 인듐(III) 할라이드, 인듐(III) 트라이플루오로메탄설폰에이트(= 트라이플레이트)[In(SO3CF3)3; In(OTf)3] 및 인듐(III) 비스(트라이플루오로메탄설폰아미드)[In((NSO2CF3)2)3; In(NTf2)3]; 유럽 특허 제 0 658 552 Al 호의 제5면 14행 내지 21행과 제6면 23행 내지 제7면 33행에 기술된 바와 같은 스칸듐(III) 염, 예를 들면 스칸듐(III) 플루오로설폰에이트 [Sc(SO3F)3], 스칸듐(III) 트라이플레이트[Sc(OTf)3] 및 스칸듐(III) 플루오로벤젠설폰에이트[Sc(SO3C6H4F)3]; 스칸듐(III) 비스(트라이플루오로메탄설폰아미드) [Sc(NTf2)3], 스칸듐(III) 나이트레이트[Sc(NO3)3], 스칸듐(III) 설페이트 [Sc2(SO4)3] 및 아연(II) 비스(트라이플루오로메탄설폰아미드)[Zn(NTf2)2]이다.
InCl3, In(OTf)3 및 Sc(OTf)3이 더욱 바람직하며, InCl3이 가장 바람직하다. 상기 인듐 및 스칸듐 염 중 InCl3, In(OTf)3 및 Sc(OTf)3은 상업적으로 입수할 수 있는 공지된 화합물이며, InCl3은 예를 들면 플루카(Fluka)(No. 57 100)로부터, In(OTf)3 및 Sc(OTf)3은 예를 들면 알드리치(Aldrich)(No. 442 151 및 418 218)로부터 입수할 수 있다. 이러한 것은 무수 또는 수화(InCl3ㆍ4H2O를 보기로서 들 수 있다)된 고체 형태 및 용액 또는 현탁 형태로 사용될 수 있다. 방법 1 및 2에서, 촉매는 물에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하다. 이러한 수용액의 농도는 크게 중요하지 않다. 더욱이, 상기 열거된 루이스산 모두가 아세트산 무수물 및 다른 아실화제 뿐만 아니라 양성자성 용매, 예컨대 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 물에 견딜 수 있다. 반응의 종결 후, 촉매로서 사용된 루이스산은 재생될 수 있다.
특히 적합한 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물은 하기 시스템이다: 아연(II) 화합물/염산, 아연(II) 화합물(바람직하게는 ZnCl2)/기체상 HCl 및 염화철(II)/기체상 HCl. 염화 철(II)이 Fe와 HCl의 반응에 의해 동일 반응계에서 제조될 수 있으므로 염화 철(II)/기체상 HCl 시스템과 등가의 시스템이 제시된다. 적합한 아연(II) 화합물은 아연(II) 염, 예컨대 ZnCl2, ZnBr2 뿐만 아니라 반응 조건 하에서 ZnCl2를 형성할 수 있는 모든 아연(II) 화합물, 예컨대 ZnO이다. 만일 ZnCl2/염산 또는 ZnCl2/기체상 HCl 시스템이 사용되는 경우, 본원에 참고로 인용된 유럽특허 제 0 100 471 A1 호의 제4면의 마지막 절 및 5면의 처음 절에 기술된 바와 같은 아민 또는 암모늄 염의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 다르게는, 독일특허(DE-OS) 제 26 06 830 호에 기술된 바와 같이, 아민 또는 NH3로 미리 처리된 IP 또는 PH와 같은 화학식 III 또는 IV의 화합물을 사용하여 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
출발 물질의 제조
예를들어 유럽특허공개(EP-A) 제 1 239 045 호에 기재된 바와 같이 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트를 선택적으로 가수분해시킴으로써 출발 물질인 TMHQAc를 수득할 수 있다. 예를 들어 유럽특허공개 제 0 850 910 호, 유럽특허 공개 제 0 916 642 호, 유럽특허공개 제 0 952 137 호 또는 유럽특허공개 제 1 028 103 호에 기재된 바와 같이 아세트산 무수물 또는 다른 아세틸화제의 존재하에서 케토아이소포론을 산 촉매에 의해 재배열시킴으로써 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트를 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 종래의 방법에 의해 (아이소)파이틸 화합물을 제조할 수 있다. n이 3인 화학식 IV의 파이톨 및 그의 유도체를 E/Z-혼합물로서 또한 순수한 E- 또는 순수한 Z-형태로 사용할 수 있다. 화학식 IV의 파이톨 및 그의 유도체를 E/Z-혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. (아이소)파이틸 화합물로부터 선택되는 가장 바람직한 출발물질은 IP이다.
물론, (아이소)파이톨 유도체의 임의의 다른 적절한 이성질체 형태도 또한 사용할 수 있다. TMHQ/TMHQA를 다른 성분으로서 사용하는 경우, 예컨대 (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용하여, (R,R)-PTMHQ/(R,R)-PTMHQA 또는 (RS,R,R)-TCP/(RS,R,R)-TCPA를 수득할 수 있다.
다른 (다이)(메틸)하이드로퀴논 및 n이 0, 1 또는 2인 화학식 III 및 IV의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1, 방법 2의 단계 (a), 방법 2A의 단계 (a)
분명한 바와 같이, 본 발명의 본 방법에서, 반응물로서 R1이 H인 화학식 II의 화합물(= TMHQ; = 화학식 IIa에서, X1 , X2 및 X3은 메틸이고, R3는 수소임)을 사 용하여 R1이 H인 화학식 I의 화합물, 예컨대 PTMHQ(n은 3임)을 제조하는 반면, R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일인 화학식 II의 화합물(= TMHQA), 특히 TMHQAc를 사용하는 경우 R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일인 화학식 I의 각개 화합물, 예컨대 PTMHQA/PTMHQAc(n은 3임)가 수득될 것이다.
만일 TMHQ/TMHQA가 화학식 III 및/또는 IV의 화합물(둘다에서 n은 3임)과 반응하는 경우, 소량의 PTMHQ/PTMHQA 이성질체인 (Z)- 또는 (E)-2-(3,7,1l,15-테트라메틸-헥사덱-3-엔일)-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 Va에서 R1은 수소임; 상기 참조)/(Z)- 또는 (E)-3-(3,7,ll,15-테트라메틸-헥사덱-3-엔일)-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(화학식 Va에서 R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임; 상기 참조) 및/또는 2-[3-(4, 8,12-트라이메틸-트라이데실)-뷰트-3-엔일]-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 VIa에서 R1은 수소임; 상기 참조)/3-[3-(4,8,12-트라이메틸-트라이데실)-뷰트-3-엔일]-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알카노에이트(화학식 VIa에서 R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임; 상기 참조)가 방법 1에서 뿐만 아니라 방법 2 및 2A의 단계 (a)에서 부산물로서 형성될 수 있다. n이 0, 1 또는 2인 경우 화학식 III 및/또는 IV의 다른 화합물이 사용된다면, 또한 소량의 화학식 V 및 VI의 화합물이 부산물로서 형성될 수 있다.
Figure 112006091204545-PCT00039
Figure 112006091204545-PCT00040
화학식 Va 및 VIa(상기 참조)로 표시되는 PTMHQ/PTMHQA 및 이들의 이성질체는 α-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트(최종 생성물)의 생성에 대한 중간물질이다.
촉매의 활성 및 반응 조건에 따라, 반응은 최종 생성물(방법 2의 단계 (a) 및 단계 (b))까지 진행되거나, 매우 천천히 진행되어 상기 중간물질이 단리될 수 있다(방법 2의 단계 (a)만이 실시된다). 방법 2A의 단계 (a) 및 단계 (b)에 대해서도 동일하게 적용된다.
방법 1 및 방법 2의 바람직한 구체예에서, TMHQ는 PH 및/또는 IP(더욱 바람직하게는 IP)와 반응한다.
편리하게, 반응은 불활성 기체 대기(바람직하게는 기체상 질소 또는 아르곤)하에서 실시된다.
반응은 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 20.0바의 절대 압력, 더욱 더 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력, 여전히 더욱 더 바람직하게는 약 1.7 내지 약 5.1바의 절대 압력, 가장 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.6바의 절대 압력에서 실시된다.
반응이 환류하에서 실시되기 때문에, 반응 온도는 적용되는 압력 및 용매에 따라 다르다. 그러므로, 반응 온도는 편리하게는 약 90℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 160℃, 더욱 바람직하게는 약 112℃ 내지 약 160℃, 가장 바람직하게는 약 125℃ 내지 150℃이다.
적합한 유기 용매는 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 비극성 유기 용매이다.
지방족 탄화수소의 바람직한 예는 선형, 분지된 또는 환상 C5- 내지 C15-알칸이다. 특히 바람직한 것은 선형, 분지된 또는 환상 C6- 내지 C10-알칸이고, 특별히 바람직한 것은 헥산, 헵탄, 옥탄 및 사이클로헥산 또는 이들의 혼합물이다.
할로겐화 지방족 탄화수소의 바람직한 예는 일할로겐화- 또는 다중 할로겐화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15-알칸이다. 특히 바람직한 예는 일염소화- 또는 다중 염소화 또는 -브롬화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15-알칸이다. 더욱 바람직한 것은 일염소화- 또는 다중 염소화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15- 알칸이다. 가장 바람직한 것은 1,1,1-트라이클로로에탄, 1,2-다이클로로에탄, 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 브로마이드이다.
방향족 탄화수소의 바람직한 예는 벤젠, 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 1,2,3-트라이메틸벤젠, 메시틸렌, 슈도큐멘, 나프탈렌 및 이들의 혼합물이며, 특히 바람직한 것은 톨루엔이다.
할로겐화 방향족 탄화수소의 바람직한 예는 일할로겐화- 또는 다중 할로겐화 벤젠이다. 특히 바람직한 것은 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 1,3-다이클로로벤젠 및 1,4-다이클로로벤젠이다.
가장 바람직한 비극성 용매는 촉매에 따라 다르다. 만일 InCl3이 촉매로서 사용되는 경우, 톨루엔 및 헵탄이 바람직한 용매이고, 특히 헵탄이 바람직하다. 만일 Sc(OTf)3이 촉매로서 사용되는 경우, 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다. 만일 Fe(FeCl2)/HCl(g)("(g)" = 기체상)의 촉매 시스템이 사용되는 경우, 가장 바람직한 용매는 또한 톨루엔이다.
만일 ZnCl2/염산 또는 ZnCl2/HCl(g)("(g)" = 기체상)의 시스템이 사용되는 경우, 유럽특허 제 0 100 471 Al 호(본원에 참고로 인용됨)의 제4면 마지막 절 및 제5면 첫 번째 절에 기술된 바와 같은 아민의 존재하에서 방법 1 또는 방법 2/2A의 단계 (a)를 실시하는 것이 더욱 바람직하다. 이러한 방법은 독일특허(DE-OS)에 기술된 바와 같이, IP 또는 PH와 같은 화학식 III 또는 IV의 화합물을 아민 또는 NH3 으로 예비처리함으로써 또한 실시될 수 있다. 아민이 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되더라도)의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5.0중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0중량%의 양으로 존재한다면, Zn(II) 촉매 시스템과의 반응을 실시하기 위한 가장 바람직한 용매는 헥산이다. 만일 아민이 존재하지 않는다면, Zn(II) 촉매 시스템과의 반응을 실시하기 위한 가장 바람직한 용매는 헵탄이다. 반응 혼합물 중에서 화학식 II 또는 IIa의 화합물(가장 바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQA(c)) 대 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되더라도)의 몰비는 약 0.95 : 1 내지 약 1 : 1.1, 바람직하게는 약 1 : 1.01 내지 약 1 : 1.05이다.
비양성자성 비극성 유기 용매의 사용량은 편리하게는 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되더라도)의 1mmol를 기준으로 약 0.1ml 내지 약 6.0ml, 바람직하게는 약 0.15ml 내지 약 3.0ml이다.
화학식 III 또는 IV의 화합물(어는 것이 사용되더라도)을 기준으로 촉매의 상대 함량은 사용되는 촉매 시스템 및 반응물에 따라 좌우된다. 편리하게는, 화학식 III 또는 IV의 화합물(어는 것이 사용되더라도)을 기준으로 촉매의 상대 함량은 0.01몰% 이상이다. 일반적으로, 촉매의 상대 함량은 약 0.01 내지 약 30몰%이다. 촉매의 최적 상대 함량은 촉매에 따라 다르고, 또한 반응물에 좌우된다.
만일 InCl3을 촉매로서 사용한다면, 촉매는 예를 들면 화학식 III 또는 IV의 화합물(어는 것이 사용되더라도)을 기준으로 약 0.1mol% 내지 약 2.5mol%의 상대 함량으로, 특히 바람직하게는 약 0.1 mol% 내지 약 2.0 mol%의 상대 함량으로, 더 욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 mol%의 상대 함량으로, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 mol%의 상대 함량으로 존재한다.
Sc(OTf)3을 촉매로서 사용하는 경우, 촉매는 화학식 III 또는 IV의 화합물(어는 것이 사용되더라도)을 기준으로 약 0.05 mol% 내지 약 2.0 mol%의 상대 함량으로, 바람직하게는 약 0.075 내지 약 1.5 mol%의 상대 함량으로, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 mol%의 상대 함량으로 존재하는 것이 바람직하다.
HCl과 조합하여 Fe 및/또는 FeCl2를 촉매로서 사용하는 경우, 촉매는 예를 들면 독일특허(DE-OS) 제 21 60 103 호(제5면 마지막으로부터 두번째 절 및 청구범위 9) 및 미국특허 제 3,789,086 호(제3칼럼 27 내지 60행)에 기술된 바와 같은 함량으로 존재할 수 있다.
Zn(II) 및/또는 ZnCl2을 촉매로서 사용하는 경우, 촉매는 미국특허 제 2,411,967 호의 실시예 1 내지 12, 미국특허 제 3,708,505 호(제1면, 오른쪽 칼럼, 26 내지 44행), 독일특허(DE - OS) 제 196 54 038 호(제2면, 55 내지 63행; 제3면, 4 내지 6행; 제3면 60행 내지 제4면 19행; 제4면 29 내지 38행), 유럽특허공개 제 0 100 471 호(제7면 19 내지 24행), 독일특허(DE - OS) 제 26 06 830 호(제4면 마지막 2행 내지 제5면 처음 두 절), 미국특허 제 4,191,692 호(제2칼럼 49 내지 62행)에 기술된 양으로 존재할 수 있다.
문맥상, 촉매가 용매 및/또는 용액/현택액과의 부가 생성물 형태의 분순물이라면, 용어 "촉매의 양"은 존재하는 순수한 루이스산 또는 순수한 브론스테드산의 중량을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 브론스테드산의 상대 함량은 또한 사용된 루이스산에 좌우되며, 이에 따라 선택될 수 있다.
반응은 예를 들면 (i) 화학식 III 또는 IV의 화합물(그 자체로, 또는 용매에 용해된 형태로, 바람직하게는 그 자체로)을 루이스산, 화학식 IIa/II의 화합물(바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQA; 가장 바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQAc) 및 용매의 혼합물에 분액식으로 또는 연속식으로 첨가함으로써 배치식 또는 연속식으로 그리고 일반적으로 매우 간단한 방식으로 실시될 수 있다. 루이스산 및 브론스테드산으로 구성되는 촉매 시스템이 사용되는 경우, 브론스테드산은 루이스산, 화학식 IIa/II의 화합물(가장 바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQA(c)) 및 용매의 혼합물에 연속식으로 또는 배치식으로, 바람직하게는 연속식으로 첨가된다.
(ii) 루이스산(바람직하게는 그 자체로, 또는 수용액 형태로) 및 화학식 III 및/또는 IV의 화합물(그 자체로 또는 비극성 용매에 용해된 형태로, 바람직하게는 그 자체로)을 화학식 IIa/II의 화합물(가장 바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQA(c)) 및 용매에 계속하여 첨가하는 것도 가능하다. 이어서, 브론스테드산이 상기 혼합물에 연속식으로 또는 배치식으로, 바람직하게는 연속식으로 첨가된다.
편리하게는, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 화학식 IIa/II의 화합물(가장 바람직하게는, TMHQ 또는 TMHQA(c))에 약 15 내지 약 180분, 바람직하게는 약 30 내지 약 150 분, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 130 분 내에 연속적으로 첨가된다. 화학식 IIa/II의 화합물(가장 바람직하게는 TMHQ 또는 TMHQA(c)) 및 용매의 혼합물에 루이스산을 한꺼번에, 즉 전체 양을 첨가하는 것이 바람직하다.
화학식 III 또는 IV의 화합물(비극성 용매 중에서)의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 반응 온도에서 약 10 분 내지 약 360 분, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 240 분 동안 추가로 가열하는 것이 적절하다. 후속 처리는 유기 화학 분야에서 편리하게 사용되는 절차에 의해 실시할 수 있다.
방법 2의 단계 (b) 및 방법 2A의 단계 (b)
잘 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 반응물로서 R1 및 R3이 각각 수소인 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 예컨대 PTMHQ 또는 이것의 이성질체를 사용함으로써 토콜 또는 토코페롤, 예컨대 α- 토코페롤이 제조될 것이며, R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고 n이 3인 화학식 II의 화합물을 사용하는 경우, 각각의 토실 알카노에이트 또는 토코페릴 알카노에이트, 예컨대 α-토코페릴 알카노에이트가 수득될 것이다.
α-토코페롤 또는 α-토코페릴 알카노에이트의 제조에 있어서, 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 임의 방법에 의해 제조된 PTMHQ 또는 PTMHQA, 및 선택적으로 PTMHQ 또는 PTMHQA의 제조에서 소량의 부산물로서 수득된 상기 화합물의 하나 이상의 이성질체가 출발물질로서 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물(예, TMHQ: 화학식 II에서 R1은 수소임; 또는 TMHQA: 화학식 II에서 R1은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임) 또는 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물 및/또는 화학식 IV의 화합물과의 반응을 위해 상기에서 기술된 바와 실질적으로 동일한 반응 조건에서 동일한 촉매를 사용하여 폐환 반응이 실시될 수 있다. 그러므로, 예컨대 PTMHQ 또는 PTMHQA 및 선택적으로 이것의 하나 이상의 이성질체가 단계 (a)에 따라 제조되는 경우, 단계 (a)의 반응 시간을 간단하게 연장하는 것으로 충분히 단계 (b)를 실현할 수 있다. 즉, 반응 시간을 약 30분 내지 약 240분 동안 연장하여 촉매의 양을 증가시키고/증가시키거나 반응 온도를 증가시키는 것으로 단계 (b)를 실현할 수 있다.
방법 3 및 3A
본 반응은, 방법 2 및 2A의 단계 (a)에서 기술된 바와 실질적으로 동일한 반응 조건에서 동일한 촉매를 사용하여 실시될 수 있다. 촉매의 종류, 촉매의 양 및 반응 온도에 따라, 화학식 Ia/I의 중간 물질에서 반응이 중지되거나 또는 화학식 VII/VIIa의 최종 생성물까지 반응이 진행된다.
방법 4
본 반응은, 방법 2 및 2A의 단계 (a)에서 기술된 바와 실질적으로 동일한 반응 조건에서 동일한 촉매를 사용하여 실시될 수 있다. 촉매의 성질, 촉매의 양 및 반응 온도와 무관하게 화학식 X의 최종 생성물까지 반응이 진행된다.
방법 5A
본 발명의 또다른 양태에 따라서, 화학식 VIIc의 화합물, 예컨대 α-토코페롤 또는 γ-토코페롤, 또는 독일특허(DE-OS) 제 21 60 103 호의 제5면 세번째 및 네번째 절에 기술된 임의 다른 토콜을 감압(바람직하게는, 0.9바 이하의 절대 압 력) 또는 가압(바람직하게는, 1.1바 이상의 절대 압력)에서 촉매로서 루이스산의 존재하에서 아실화제로 처리하여 상기 화합물의 알카노에이트(화학식 VIIIa의 화합물), 예컨대 이것의 아세테이트로 전환시킬 수 있다.
더욱 바람직하게는, 절대 압력은 약 0.02바 내지 약 0.9바(더욱 더 바람직하게는 약 0.1바 내지 약 0.9바, 가장 바람직하게는 약 0.2바 내지 약 0.9바) 및 약 1.1바 내지 약 10.0바(더욱 더 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바, 심지어 더욱 더 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 5.0바, 가장 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 3.0바)이다.
그러므로, 본 발명은 또한 감압, 바람직하게는 0.9바 이하의 절대 압력 또는 가압, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력에서 촉매로서 루이스산의 존재 하에서 토실 알카노에이트의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태에 따른 아실화 반응은 무수물 또는 할로겐화물과 같은 토코페롤의 아실화에 통상적으로 사용되는 아실화제를 사용하여 실시할 수 있다.
상기 화합물의 예로서 아세트산, 프로피온산, 피발산, 석신산, 니코틴산 및 벤조산과 같은 알칸산의 무수물 또는 할로겐화물을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세트산 무수물, 또는 산염화물, 특히 아세트산 무수물이 사용된다.
반응 혼합물에서 화학식 VIIc의 화합물 대 아실화제의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 1 : 5, 바람직하게는 약 1 : 1 내지 약 1 : 3, 더욱 바람직하게는 약 1 : 1.1 내지 약 1 : 2이다.
적합한 루이스산은 상기 열거된 것을 들 수 있다.
촉매로서 사용된 루이스산의 함량은 더 작은 몰량의 반응물(즉, 화학식 VIIc의 화합물 또는 아실화제)을 기준으로 하며, 배치식 작동에서 약 0.006 mol% 내지 약 2.0 mol%, 바람직하게는 약 0.0075 mol% 내지 약 1.5 mol%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mol% 내지 약 1.0 mol%의 범위일 수 있다. 연속 작동 방식에 있어서, 촉매의 양이 반응기의 크기 및 반응물의 흐름을 조정한다. 배치식 작동에 대한 형태를 기준으로 하여 통상의 기술 범위 내에서 적절한 형태가 결정된다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 다른 방법에 있어서, 루이스산이 한꺼번에, 즉 전체 양이 첨가된다. 바람직하게는, 촉매는 수용액 또는 현탁액으로서 첨가된다.
아실화 반응의 온도는 사용된 촉매 시스템 및 반응물(앞선 방법 단계로부터 비롯됨)이 이미 갖는 온도에 좌우된다. 아실화 반응은 일반적으로 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 60 내지 약 180℃, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 160℃의 온도에서 실시될 수 있다. 인듐(III) 염이 촉매로서 사용되는 경우, 아실화 반응은 120℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 120℃, 가장 바람직하게는 실온, 즉 약 15 내지 약 40℃의 온도에서 실시될 수 있다.
반응은 본질적으로 부가적인 유기 용매의 부재하에서 실시되며, 이것이 바람직하다.
본원에서 "본질적으로 부가적인 유기 용매의 부재"라는 표현은, 반응 동안 유기 용매가 본질적으로 존재하지 않으며, 유기 용매가 고의적으로 첨가되지 않는다는 것을 의미한다. 그러나, 미량의 유기 용매가 출발물질 또는 촉매에 불순물로서 존재할 수 있다. 환언하자면, 반응은 본래 상태에서 실시된다. 즉, 화학식 VIIc의 화합물, 아실화제 및 촉매를 제외한 다른 어떠한 화합물도 반응에 고의적으로 사용되지 않으므로, 반응의 초기에는 반응 혼합물에서 출발물질인 화학식 VIIc의 화합물 및 아실화제, 및 촉매를 제외한 임의 물질이 5중량% 이하, 바람직하게는 3중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이하이며, 반응 동안 다른 추가의 화합물이 첨가되지 않는다.
다르게는, 피리딘과 같은 부가적인 유기 용매의 존재하에서 반응이 실시되는 것이 가능하다.
반응은 불활성 기체 대기, 바람직하게는 기체상 질소 또는 아르곤 하에서 편리하게 실시된다.
키랄 토콜 및 토코페롤, 예를 들면 (거울상 이성질체적으로 순수한)(R,R,R)-α-토코페롤을 사용하는 경우, 아실화가 촉매로서 인듐(III) 염의 존재 및 120℃ 이하의 온도(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 120℃)에서 실질적으로 에피머화 없이 진행된다는 것이 본 발명에 따른 아실화 반응의 특징이다. 따라서, 예를 들면 (R,R,R)-α-토코페롤이 방법 5A에 대한 출발물질로서 사용되는 경우, (R,R,R)-α-토코페릴 알카노에이트가 수득된다.
방법 5A의 특히 바람직한 구체예에서, α-토코페롤(화학식 VIIb에서 n은 3임; 상기 참조), β-토코페롤(화학식 VIIc에서 X1 및 X3은 CH3이고 X2는 H이고 n은 3임), γ-토코페롤(화학식 VIIc에서 X2 및 X3은 CH3이고, X1은 H이고 n은 3임) 및 δ- 토코페롤(화학식 VIIc에서 X1 및 X2는 H이고, X3은 CH3이고 n은 3임), 바람직하게는 α-토코페롤 및 β-토코페롤, 더욱 바람직하게는 α-토코페롤은 적절한 토코페릴 알카노에이트(화학식 VIII/VIIIa의 화합물에서 n은 3이고, R, X1, X2 및 X3은 상기에서 정의된 바와 같은 의미 및 바람직한 의미를 가짐)로 아실화된다. 더욱 바람직하게는, 120℃ 이하(바람직하게는 실온, 즉 15 내지 40℃)의 온도에서 특히 촉매로서 인듐(III) 염(바람직한 것은 상기 참조)을 사용하여 적절한 아세테이트가 제조된다.
방법 5B
본 반응은 방법 5A에서 기술된 바와 실질적으로 동일한 반응 조건 하에서 동일한 촉매를 사용하여 실시될 수 있다.
α-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트의 제제의 제조를 위한 방법
본 발명의 방법 중 하나에 의해 수득된 α-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트는 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 임의 방법, 예를 들면 미국특허 제 6,162,474 호, 미국특허 제 2001/0009679 호, 미국특허 제 6,180,130 호, 미국특허 제 6,426,078 호, 미국특허 제 6,030,645 호, 미국특허 제 6,150,086 호, 미국특허 제 6,146,825 호, 미국특허 제 6,001,554 호, 미국특허 제 5,938,990 호, 미국특허 제 6,530,684 호, 미국특허 제 6,536,940 호, 미국특허 제 2004/0053372 호, 미국특허 제 5,668,183 호, 미국특허 제 5,891,907 호, 미국특허 제 5,350,773 호, 미국특허 제 6,020,003 호, 미국특허 제 6,329,423 호, 국제특허(WO) 제 96/32949 호, 미국특허 제 5,234,695 호, 국제특허 제 00/27362 호, 유럽특허(EP) 제 0 664 116 호, 미국특허 제 2002/0127303 호, 미국특허 제 5,478,569 호, 미국특허 제 5,925,381 호, 미국특허 제 6,651,898 호, 미국특허 제 6,358,301 호, 미국특허 제 6,444,227 호, 국제특허 제 96/01103 호 및 국제특허 제 98/15195 호에 기술된 방법에 의해 제제화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 것이다.
하기 실시예에서, 하기 부산물이 소량 생성된다:
PTMQ: 파이틸트라이메틸퀴논:
Figure 112006091204545-PCT00041
PTD: 파이타다이엔 = IP의 탈수된 부산물(용이하게 분리될 수 있음);
BZF: 벤조퓨란:
Figure 112006091204545-PCT00042
파이틸-톨루엔 화합물 및 이들의 이중 결합 이성질체(용이하게 분리될 수 있음):
Figure 112006091204545-PCT00043
생성물의 분석은 내부 표준물을 사용하여 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 실시되었다.
등록상표 제프솔(Jeffsol) EC50은 미국 텍사스 오스틴 피오 박스 15730/벨기에 안트웹 2030 소재의 헌츠만 코포레이션(Huntsman Corp.)으로부터 입수할 수 있는, 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트(1 : 1 부피 비)로 구성되는 용매 혼합물이다.
실시예를 "대기압"(비교실시예)에서 실시하는 경우, 반응이 약 0.96바 내지 약 1.03바의 압력에서 실시된다는 것을 의미한다.
실시예 1 내지 32: 촉매로서 InCl 3 또는 In(OTf) 3 를 사용하는 방법
실시예 1 내지 14: PTMHQ의 제조
실시예 1 내지 3
촉매로서의 InCl 3
촉매로서 InCl3(표 1에 기재된 촉매의 양)의 존재 및 대기압 하에 표 1에 기재된 용매 또는 용매 시스템 중에서 12.88mmol의 TMHQ 및 8.58mmol의 IP를 반응시켰다. 반응 시간은 2시간이었다. 또한, 추가의 상세한 내용 및 결과는 표 1에 기 재되어 있다.
실시예 4 및 5
촉매로서 In(OTf) 3
촉매로서 증가하는 함량(표 1 참조)의 In(OTf)3의 존재 및 대기압 하에 20ml의 헵탄 및 20ml의 제프솔 EC 50(등록상표명)의 혼합물 중에서 12.88mmol의 TMHQ 및 8.58mmol의 IP를 반응시켰다. 반응 조건에 대한 추가의 상세한 설명 및 결과가 표 1에 기술되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00044
실시예 6 및 7
촉매로서 InCl 3
촉매로서 1.0mol%의 InCl3(IP 기준)의 존재 및 대기압 하에 110℃에서 45ml의 톨루엔 중의 17.17mmol의 IP와 가변량의 TMHQ을 반응시켰다. 추가의 상세한 설명및 결과가 표 2에 기술되어 있다.
실시예 8
촉매로서 In(OTf) 3
22℃에서 촉매로서 1.0몰%의 In(OTf)3(IP 기준으로 한 함량)의 존재 및 대기압 하에서 TMHQ(38.63mmol) 및 IP(25.75mmol, 97%, 1시간 동안 첨가)를 1.5 : 1의 몰비로 반응시켰다. 추가적인 상세한 설명 및 결과가 표 2에 기술되어 있다. 헵탄 상을 분리하고 제프솔 EC50(등록상표명)(60ml)으로 헵탄 상을 세정한 후, 결과의 혼합물(헵탄 중의 현탁액)을 진공에서 여과시켰다. GC에 의해 거의 무색의 페이스트성 고형물을 분석하였다.
실시예 9
촉매로서 In(OTf) 3
22℃에서 촉매로서 1.0몰%의 In(OTf)3(IP 기준으로 한 함량)의 존재 및 22℃의 대기압 하에서 TMHQ(24.691g, 161.1mmol) 및 IP(38.833ml, 107.4mmol, 97%, 1시간 동안 첨가)를 1.5 : 1의 몰비로 반응시켰다. 추가적인 상세한 설명 및 결과가 표 2에 기술되어 있다. 헵탄 상을 분리하고 제프솔 EC 50(등록상표명)(250ml)으로 헵탄 상을 세정한 후, 헵탄 중의 결과의 현탁액을 진공에서 여과시켰다. 정량적 GC에 의해 거의 무색의 페이스트성 고형물을 분석하였다.
Figure 112006091204545-PCT00045
실시예 10 내지 14
촉매로서 증가하는 함량의 In(OTf)3(실시예 10) 또는 InCl3(실시예 11 내지 14)의 존재하에 100ml의 유기 용매 중에서 200mmol의 TMHQ를 200mmol의 IP(실시예 10 및 13) 및 203mmol의 IP(실시예 11, 12 및 14) 각각과 반응시켰다. 실시예 10 및 14를 가압하에서 실시하고, 실시예 11 내지 13은 대기압 하에서 실시하였다. 반응 온도, 압력, 반응 시간 및 용매 유형에 대해서는 표 3에 기술되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00046
실시예 15 내지 29: (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 15 내지 16
대기압 하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
교반기, 온도계, 압력 지시계, 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기 및 환류 콘덴서가 구비된 250ml 뷰치(Buchi) 반응기 또는 오토클래이브에, 30.447g(200mmol)의 TMHQ(99.97%), 특정량의 InCl3(표 4 참조; IP를 기준으로 한 함량) 및 100ml의 톨루엔을 연속적인 질소 흐름 및 1.0바의 절대 압력에서 114℃로 가열시켰다. 74.035ml(200mmol)의 IP(94.6%)를 분당 1.234ml의 공급 속도로 첨가하였다. 반응의 종결시까지 약 3.6ml의 물이 수거되었다. 첨가의 완결 후, 반응 혼합물을 114℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압(95 내지 15밀리바 하의 45℃) 하에서 농축시켰다. (모든-라세미)-TCP를 점성 오일로서 수득하였다. 결과는 표 4에 기술되어 있다.
실시예 17 내지 18
가압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 15 및 16의 절차를 반복하지만, 2바의 절대 압력하의 137℃에서 반응을 실시하였다. 137℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 즉시 압력을 해제하였다. 결과는 표 4, 5(오로지 실시예 18) 및 12(오로지 실시예 18)에 기술되어 있다.
실시예 19
가압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
교반기, 온도계, 압력 지시계, 딘-스타크 분리기 및 환류 콘덴서가 구비된 250ml 뷰치 반응기 또는 오토클래이브에, 30.447g(200mmol)의 TMHQ(99.97%), 5ml의 InCl3(0.2M 수용액, 0.5mol%, 1mmol) 및 100ml의 헵탄을 연속적인 질소 흐름 및 3.4바의 절대 압력하에서 147℃로 가열시켰다. 74.304ml(203mmol)의 IP(94.6%)를 분당 0.605ml의 공급 속도로 첨가하였다. 반응의 종결시까지 약 3.6ml의 물이 수거되었다. 첨가의 완결 후, 반응 혼합물을 147℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압(110 내지 15밀리바에서의 45℃)에서 농축시켰다. (모든-라세미)-TCP를 점성 오일로서 수득하였다(91.51g). 수율은 92.0%이었다(IP 기준). 결과는 표 4에 기술되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00047
실시예 20 및 22( * )
상이한 용매 및 가압하에서 촉매로서 InCl 3 를 사용한 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP(1.38mol%의 몰 초과에 상응 - TMHQ의 함량 기준)을 137℃의 100ml의 톨루엔 중에서 또는 147℃의 100ml의 헵탄 중에서 반응시켰다. IP를 120분 동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 다시 60분 동안 반응시켰다. 모든 수율 및 선택도(도 5에 제시됨)는 IP를 기준으로 한 것이다. 또한, 표 6을 참조할 수 있다.
실시예 21, 23 및 24
상이한 함량의 인듐 염을 촉매로서 사용한 가압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 200mmol의 IP를 137℃의 100ml의 톨루엔 중에서 또는 147℃의 100ml의 헵탄 중에서 반응시켰다. IP를 60분 동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 다시 60분 동안 반응시켰다. 모든 수율 및 선택도(표 5에 제시됨)는 IP를 기준으로 한 것이다.
Figure 112006091204545-PCT00048
InCl3의 사용으로 헵탄 및 톨루엔의 두 용매 중에서 우수한 수율이 수득되었다. 상기 촉매를 사용하여 바라는 6원 고리 생성물인 (모든-라세미)-TCP의 형성에 대한 선택도는 In(OTf)3을 사용한 결과에 비해 매우 높았으며, 선택도에 대해 28 내지 30%의 차이가 관측되었다.
동몰량의 IP 및 TMHQ을 사용하여 반응을 실시하는 것 보다 헵탄 중에서 약간 과량의 IP(+1.38mol%)를 사용하여 반응을 실시하는 것이 훨씬 우수한 수율(표 5 참조, 실시예 22)을 초래한다는 것을 알게 되었다. 사실상, (모든-라세미)-TCP는 후속 처리 후, 93.9%의 수율로 단리될 수 있다. 대기압 하에서 1.5/1의 TMHQ/IP가 사용되는 반면, 가압하에서는 동몰비에서 우수한 수율로 바라는 크로만 고리 화합물인 (모든-라세미)-TCP가 충분히 제조된다는 것을 보여 주었다.
가압하에서 이러한 반응을 위해 사용되는 TMHQ의 비율은 대기압에서 보다 20배 높으며(0.2mol/L 대신에 4 mol/L), 이것은 반응의 수율에 영향을 주지 않는다는 것을 보여 주었다.
실시예 25
가압하에서 촉매로서 InCl 3 를 사용하는 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP를 137℃에서 100ml의 톨루엔 중에서 반응시켰다. IP를 120분 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 60분 동안 추가로 반응시켰다. 수율(IP 기준)은 표 6에 제시되었다. 또한 표 7을 참조할 수 있다.
실시예 26
가압하에서 촉매로서 InCl 3 를 사용하는 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP를 137℃에서 100ml의 톨루엔 중에서 반응시켰다. IP를 120분 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가로 566분 동안 반응시켰다. 수율(IP 기준)은 표 6에 제시되었다.
실시예 27
가압하에서 촉매로서 InCl 3 를 사용하는 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP를 147℃에서 100ml의 헵탄 중에서 반응시켰다. IP를 120분 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 120분 동안 추가로 반응시켰다. 수율(IP 기준)은 표 6에 제시되었다.
Figure 112006091204545-PCT00049
InCl3 함량이 0.25몰%로 감소하는 경우, (모든-라세미)-TCP는 여전히 우수한 수율로 수득되었다(표 6, 실시예 26 및 27 참조). 그러나, 거의 전체 폐환을 수득하기 위해서는 더욱 긴 반응 시간(예, 톨루엔 중에서 566분까지, 실시예 26)이 필요하였다.
특히, 헵탄 중에서 0.5mol% 내지 2mol%의 InCl3의 촉매 함량을 사용하는 경우 (모든-라세미)-TCP에 대해 가장 우수한 결과(선택도(수율))가 수득된다는 것을 보여 주었다. 톨루엔 중에서 그리고 헵탄 중에서, 바라는 크로만 생성물인 (모든-라세미)-TCP는 90.2 내지 96.0% 이하의 수율로 단리될 수 있었다.
실시예 28
4.0바의 절대 압력 하에서 사이클로헥산 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP를 0.5mol%의 InCl3(IP 기준)의 존재하의 4.0바의 절대 압력 하에 135℃에서 100ml의 사이클로헥산 중에서 반응시켰다. IP를 120분 동안 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 추가로 380분 동안 반응시켰다. 표 7에 제시된 (모든-라세미)-TCP의 수율은 IP를 기준으로 한 것이다.
실시예 29
가압 하의 헥산 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
200mmol의 TMHQ 및 203mmol의 IP를 0.5mol%의 InCl3(IP 기준)의 존재 하에 100ml의 헥산 중에서 반응시켰다. IP를 125℃ 및 4.0바의 절대 압력 하에서 120분 동안 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 125℃ 및 4.0바의 절대 압력 하에서 추가로 180분 동안, 그리고 135℃ 및 5.1바의 절대 압력 하에서 추가로 206분 동안 반응시켰다. 표 7에 제시된 (모든-라세미)-TCP의 수율은 IP를 기준으로 한 것이다.
Figure 112006091204545-PCT00050
톨루엔에 비해 헵탄의 잇점 중의 하나는 용매 때문에 파이틸-톨루엔 화합물과 같은 부산물이 존재하지 않는다는 것이다.
실시예 19(-a)-19-e-재현성
3.4바의 절대 압력 및 147℃의 온도에서 100ml의 헵탄 중에서 200mmol의 TMHQ, 203mmol의 IP, 0.5 mol%의 InCl3를 사용하여 모든 반응을 실시하였다. IP를 120분 내에 첨가하였다. 반응 시간은 60분이었다. 모든 수율은 IP를 기준으로 한 것이다. 결과를 표 8에 요약하였다.
Figure 112006091204545-PCT00051
5개의 시험에 걸쳐 평균 91.6%의 수율을 가지면서 단지 1.04%의 최대 수율 편차만이 관측된다는 점에서 우수한 재현성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 30 내지 37: 촉매로서 Sc(OTf) 3 을 사용하는 방법
실시예 30 내지 31
물의 공비 제거를 사용한 (모든-라세미)-TCP의 제조
딘-스타크 분리기가 구비된 뷰치 반응기에서, 200mmol의 TMHQ 및 200mmol의 IP를 0.1mol%의 Sc(OTf)3(IP 기준)의 존재하에서 100ml의 톨루엔 중에서 반응시켰다. IP를 표 9에 제시된 온도 및 압력에서 60분 동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 동일한 온도 및 압력에서 다시 60분 동안 반응시켰다. 표 9에 제시된 (모든-라세미)-TCP의 수율 및 선택도는 IP를 기준으로 한 것이다.
실시예 32
물의 공비 제거를 사용하지 않은 (모든-라세미)-TCP의 제조
오토클래이브 반응기에서, 200mmol의 TMHQ 및 200mmol의 IP를 0.1mol%의 Sc(OTf)3(IP 기준)의 존재하에서 100ml의 톨루엔 중에서 반응시켰다. IP를 3.6바의 절대 압력 및 140℃의 온도에서 60분 동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 동일한 온도 및 압력에서 다시 60분 동안 반응시켰다. 표 9에 제시된 (모든-라세미)-TCP의 수율 및 선택도는 IP를 기준으로 한 것이다.
실시예 33
물의 공비 제거를 사용하지 않은 (모든-라세미)-TCP의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 압력 지시계가 구비된 250ml 오토클래이브 반응기에, 34.396g(221mmol)의 TMHQ(98%), 1mmol의 Sc(OTf)3(0.5mol% - IP 기준) 및 50ml의 톨루엔을 질소 대기 및 5.6바의 절대 압력에서 140℃로 가열시켰다. 72.350ml(200mmol)의 IP(97%)를 분당 2.412ml의 공급 속도로 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 실온에 도달한 경우, 압력을 해제시켰다. 반응 혼합물을 감압(95 내지 15밀리바 하의 45℃) 하에서 농축시켰다. 점성 오일(94.76g)이 수득되었으며, 정량적 GC에 의해 분석하였다. (모든-라세미)-TCP의 수율은 81.4%이었다(IP 기준).
실시예 34 및 35
물의 공비 제거를 사용한 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 30 및 31의 절차를 반복하지만, 0.1mol%의 Sc(OTf)3 대신에 1.0mol%의 Sc(OTf)3를 사용하였다. (모든-라세미)-TCP(IP 기준)의 수율 및 선택도는 표 9에 제시되어 있다.
실시예 36
실시예 35의 절차를 반복하지만, 더욱 높은 온도 및 높은 압력에서 반응을 실시하였다. 상세한 내용 및 결과는 표 9 및 12에 기술되어 있다.
실시예 37
물의 공비 제거를 사용하지 않은 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 32의 절차를 반복하지만, 0.1mol%의 Sc(OTf)3 대신에 1.0mol%의 Sc(OTf)3를 사용하였다. (모든-라세미)-TCP(IP 기준)의 수율 및 선택도는 표 9에 제시되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00052
실시예 38 내지 47: 촉매로서 Fe/HCl를 사용한 방법
실시예 38
뷰치 반응기에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
교반기, 온도계, 압력 지시계, 딘-스타크 분리기 및 환류 콘덴서가 구비된 500ml 뷰치(Buchi) 반응기에, 91.3g(595mmol)의 TMHQ(99.5%), 0.16g(2.86mmol)의 철분말 및 137g의 톨루엔을 연속적인 아르곤 흐름 및 1.9바의 절대 압력에서 140℃로 가열시켰다. 반응 혼합물의 온도가 140℃에 도달하는 경우, 염화수소를 반응 혼합물에 분당 0.333g의 공급 속도로 5시간 동안 첨가하였다(30분간의 포화, IP의 4시간의 첨가 및 30분간의 후속적인 추가 반응; 상기 5시간 동안 모두 100g의 기체상 HCl를 사용함). 136℃ 및 2.05바의 절대 압력 하에 염화수소의 흐름에서 30분이 경과한 후, 187.9g(616mmol)의 IP(97.5%)을 분당 0.78g의 공급 속도로 첨가하였다. IP(4시간)의 첨가 동안, 반응 혼합물의 온도를 136℃로부터 146℃로 증가시켰다. 반응의 종결시까지 약 14ml의 수성 상을 수거하였다. IP의 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 146℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 염화수소의 흐름을 중단시켜, 아르곤의 흐름으로 대체시키고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 실온에 도달되었을 때 압력을 해제시켰다. 반응 혼합물을 감압(95 내지 15밀리바 하의 45℃) 하에서 농축시켰다. 점성 오일(270.2g)을 수득하고 정량적 GC에 의해 분석하였다. (모든-라세미)-TCP의 수율은 91.5%이었다(IP 기준).
실시예 39 내지 42
가압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
동량의 TMHQ, IP 및 Fe를 사용하여 실시예 38을 반복하였다. 그러나, HCl의 함량 및 IP의 첨가 시간은 서로 다르다. 반응이 실시되는 압력은 또한 실시예 39 내지 41에서 약간 다르다. 추가의 상세한 설명 및 결과는 표 10 및 13(오로지 실시예 41 및 42)에 기술되어 있다.
실시예 43 내지 46
대기압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
딘-스타크 분리기를 구비한 뷰치 반응기에서, 600mmol의 TMHQ 및 가변량의 IP(표 10 참조)를 가변량의 철 분말의 존재하에 137g의 톨루엔(오로지 실시예 48 및 49: 171.1g 톨루엔) 중에서 반응시키고, 기체상 HCl를 주입하였다(표 10 참조). 기체상 HCl를 톨루엔 중의 TMHQ에 분당 0.333g의 공급 속도로 첨가하였다. TMHQ 및 톨루엔의 혼합물을 30분 동안 HCl로 포화시킨 후, IP를 표 10에 제시된 시간 동안 연속적인 HCl 흐름 하에 1.0바의 절대 압력 하에서 첨가하였다. IP의 첨가를 완결한 후, 혼합물을 동일한 온도 및 압력과 연속적인 HCl 흐름하에 다시 30분 동안 반응시켰다. 이어서, HCl 흐름을 중지시키고, 반응 혼합물을 후속처리하였다. 표 10에 제시된 (모든-라세미)-TCP의 수율 및 선택도는 IP를 기준으로 한 것이다.
실시예 47
가압하에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 46의 절차를 반복하지만, 1.0바 대신에 2.1바의 절대 압력에서 반응을 실시하였다. 추가적인 상세한 설명 및 결과는 표 10에 기재되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00053
실시예 48 내지 53: 촉매로서 ZnCl 2 /HCl을 사용한 방법
실시예 48
대기압 하의 아민 부재 하에 헵탄 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
322mmol의 TMHQ 및 320mmol의 IP를 촉매(함량은 표 11 참조)로서 ZnCl2 및 기체상 HCl의 존재하에 환류하에서 163.3g의 헵탄 중에서 반응시켰다. 반응을 1.0 바에서 실시하였다. 추가적인 상세한 설명 및 결과는 표 11에 기술되어 있다.
실시예 49
가압 하의 아민 부재 하에 헵탄 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 48의 절차를 반복하지만, 1.0바가 아닌 2.1바의 절대 압력하에서 반응을 실시하였다. 추가적인 상세한 설명 및 결과는 표 11에 기술되어 있다.
실시예 50
가압 하의 아민 존재 하에 헥산 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
교반기, 온도계, 압력 지시계, 딘-스타크 분리기 및 환류 콘덴서가 구비된 500ml 뷰치(Buchi) 반응기에, 60g(394mmol)의 TMHQ(99.5%), 12.5g(91.7mmol)의 ZnCl2, 1.2g의 트라이데실아민 및 177.7g의 헥산을 연속적인 아르곤 흐름 및 2.2바의 절대 압력 하에서 92℃로 가열시켰다. 반응 혼합물의 온도가 92℃에 도달하면, 기체상 염화수소를 반응 혼합물에 분당 0.035g의 공급 속도로 5시간 동안 첨가하여, 반응 혼합물을 HCl로 포화시켰다(IP의 첨가 및 추가의 반응 시간 동안 HCl의 흐름은 연속적이었다. 즉, 기체상 HCl를 2.5시간 동안 첨가하였다). 94℃ 및 2.2바의 절대 압력 하에서 염화수소 흐름 하에 30분의 경과 후, 122.6g(403mmol)의 IP(97.5%)를 분당 2.05g의 공급 속도로 첨가하였다. IP를 주입한 후 반응 혼합물의 온도를 94℃로부터 100℃로 증가시켰다. 반응의 종결시까지 약 7.4ml의 수성 상을 수거하였다. 모든 IP를 첨가한 후, 반응 혼합물을 102℃에서 추가로 60분 동안 교반시키고, 이어서 염화수소의 흐름을 중단시키고(2.5시간 동안 총 5.3g의 염화수소가 사용되었다), 아르곤의 흐름으로 대체시키고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 실온에 도달되었을 때, 압력을 해제시켰다. 반응 혼합물을 감압(110 내지 15밀리바에서의 45℃) 하에서 농축시켰다. 점성 오일(176.88g)을 수득하고 정량적 GC에 의해 분석하였다. (모든-라세미)-TCP의 수율은 94.9%이었다(IP 기준).
실시예 51
가압 하의 아민 존재 하에 헥산 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
실시예 50의 절차를 반복하지만, 403mmol의 IP 대신에 404mmol의 IP를 첨가하고, 5.3g의 기체상 HCl 대신에 49.9g의 기체상 HCl를 사용하였다. 추가적인 상세한 설명 및 결과는 표 11에 기재되어 있다.
실시예 52
대기압 하의 아민 존재 하에 헥산 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
표 11에 제시된 TMHQ, IP, ZnCl2, 트라이데실 아민 및 기체상 HCl의 함량을 사용하여 실시예 51의 절차를 반복하였다. 그러나, 2.2바가 아닌 1.0바에서 반응을 실시하였다. 결과가 표 11에 제시되어 있다.
실시예 53
대기압 하의 아민 존재 하에 헵탄 중에서의 (모든-라세미)-TCP의 제조
표 11에 제시된 TMHQ, IP, ZnCl2, 트라이데실 아민 및 기체상 HCl의 함량을 사용하여 실시예 51의 절차를 반복하였다. 그러나, 헥산이 아닌 헵탄 중에서 반응을 실시하였다. 결과가 표 11 및 13에 제시되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00054
실시예 18, 19-d, 23, 34 및 36: 부산물 함량
본 5개의 실험에 있어서, 부산물에 대한 정밀한 분석 데이터는 표 12에 기재되어 있다.
Figure 112006091204545-PCT00055
상술된 바와 같이, InCl3는 In(OTf)3 및 Sc(OTf)3 보다 TCP 형성에 대해 더욱 높은 선택도를 갖는다.
Figure 112006091204545-PCT00056
실시예 54
(모든-라세미)-3,4-데하이드로-α-토코페롤의 제조
15.22g(99.2mmol)의 TMHQ(99.2%), 29mg(0.5mmol)의 철분말 및 70ml의 톨루엔을 뷰치 반응기처럼 장착된 200ml 플라스크에 첨가하고, 결과의 베이지색 현탁액을 분당 750 회전수로 교반시켰다. 반응 혼합물을 분당 2K의 일정한 가열 속도로 111℃로 가열시켰다. HCl를 분당 33.8ml의 유속으로 첨가하고, 아르곤을 분당 3.5ml의 유속으로 첨가하였다. 45분 후, 111℃의 반응 온도에 도달하면, 31.01g(102.4 mmol)의 1,2-데하이드로아이소파이톨(97.3%; 스위치 랄덴 소재의 테라놀(Teranol)로부터 입수)을 225분 동안 분당 0.138g의 유속으로 첨가하였다. 1,2-데하이드로아이소파이톨의 첨가동안, 모든 반응에서 용액의 부피가 일정하도록 톨루엔을 천천히 증류시켰다. 모든 반응 온도가 또한 111℃로부터 157℃로 증가하였다. 1,2-데하이드로아이소파이톨의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 45분 동안 상기 온도에서 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 가열을 중단한 후, HCl 흐름을 중단시키고 더욱 강한 아르곤 흐름으로 대치시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물의 온도는 60℃이었다. 반응 혼합물을 감압(300 내지 18밀리바에서 60℃) 하에서 농축시켰다. 결과의 오일을 2시간 초과의 시간 동안 감압(0.3 내지 0.1밀리바에서 60℃) 하에서 추가로 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다(45.6g). 조질 생성물의 정량적 GC 분석으로 주로 TMHQ(25.6%) 및 (모든-라세미)-3,4-데하이드로-α-토코페롤(21.1%)를 함유한다는 것을 알 수 있었다. 조질의 생성물을 두 개의 연속 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산으로의 제 1 크로마토그래피 = 1/9(v/v; 실리카겔 60(머크; Merck), 입자 크기 0.063 내지 0.2mm) 및 에틸 아세테이트/헥산의 제 2 크로마토그래피 = 1/19 (v/v))에 의해 정제하여 (모든-라세미)-3,4-데하이드로-α-토코페롤을 수득하였다(5.23g, GC 81.7%, 10.0% 단리된 수율, 전환에 기초한 44.1% 수율).

Claims (19)

  1. 0 내지 4개의 메틸기, 총 1 내지 3개의 하이드록시 기 및 이 하이드록시 기에 대해 오쏘 위치에 존재하는 하나 이상의 비치환된 위치를 포함하는 페놀을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물로 알켄일화시키는 방법으로서,
    상기 반응이 가압하에 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재 하에 유기 용매 중에서 실시되는 방법:
    화학식 III
    Figure 112006091204545-PCT00057
    화학식 IV
    Figure 112006091204545-PCT00058
    상기 식에서,
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    페놀이 화학식 IIa의 구조를 갖는 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112006091204545-PCT00059
    상기 식에서,
    X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    R3은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이되,
    단, X1, X2 및 X3이 모두 메틸인 경우, R3은 단지 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임을 조건으로 한다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    페놀이 화학식 II의 구조를 갖는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006091204545-PCT00060
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이다.
  4. (a) (단계 (a)) 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III 및/또는 IV의 화합물을 유기 용매 중에서 선택적으로 반응시키고,
    (b) (단계 (b)) 모두 단계 (a)에서 수득될 수 있는 화학식 Ia의 화합물 및 선택적으로 이것의 하나 이상의 이중 결합 이성질체를 유기 용매 중에서 폐환시켜 화학식 VIIa의 화합물을 형성하되,
    상기 단계 (a) 및 (b) 중 하나 이상은 가압하에 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에서 실시되는,
    화학식 VIIa의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VIIa
    Figure 112006091204545-PCT00061
    화학식 IIa
    Figure 112006091204545-PCT00062
    화학식 III
    Figure 112006091204545-PCT00063
    화학식 IV
    Figure 112006091204545-PCT00064
    화학식 Ia
    Figure 112006091204545-PCT00065
    상기 식에서
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
    R3은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고,
    X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이되,
    단, X1, X2 및 X3이 모두 메틸인 경우, R3은 단지 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일임을 조건으로 하며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  5. 0 내지 4개의 메틸기, 총 1 내지 3개의 하이드록시 기 및 이 하이드록시 기에 대해 오쏘 위치에 존재하는 하나 이상의 비치환된 위치를 포함하는 페놀을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 반응시키되,
    상기 반응이 가압하에 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산과의 혼합물의 존재하에 유기 용매 중에서 실시되는,
    화학식 VIIa의 크로만 유도체의 제조 방법:
    화학식 VIIa
    Figure 112006091204545-PCT00066
    화학식 III
    Figure 112006091204545-PCT00067
    화학식 IV
    Figure 112006091204545-PCT00068
    상기 식에서,
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III 및 IV에서 n이 3인 방법.
  7. 화학식 VIIc의 화합물을 적절한 아실화제와 반응시키되,
    상기 반응이 감압 또는 가압하에 촉매로서 루이스산의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는,
    화학식 VIIIa의 알카노에이트의 제조 방법:
    화학식 VIIIa
    Figure 112006091204545-PCT00069
    화학식 VIIc
    Figure 112006091204545-PCT00070
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    X1, X2 및 X3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    R은 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 및 벤조일로 구성 되는 군으로부터 선택된다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3가 메틸이고, n이 3인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매로서 사용된 루이스산이 삼염화 인듐, 삼붕소화 인듐, 삼요오드화 인듐, 인듐 트라이아세테이트, 인듐 트라이스[비스(트라이플루오로메탄설폰아미드)], 인듐 트라이플레이트 또는 스칸듐 트라이플레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매로서 사용된 루이스산과 브론스테드산의 혼합물이 ZnCl2와 HCl의 혼합물 또는 Fe 및/또는 FeCl2와 HCl의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    사용된 α-토코페롤(화학식 VIIc에서, X1, X2 및 X3가 메틸이고, n이 3임)이 제 4 항에 따른 방법의 단계 (b)에 의해 수득된 반응 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 4 항에 있어서,
    모든 단계가 가압하에서 실시되는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 또는 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항과 관련된 제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매가 비양성자성 비극성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    비양성자성 비극성 유기 용매가 사이클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 1,1,1-트라이클로로에탄, 1,2-다이클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 브로마이드, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 1,3-다이클로로벤젠 및 1,4-다이클로로벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤 각각을 아실화제와 반응시키는, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤의 알카노에이트, 바람직하게는 α-토코페롤의 알카노에이트, 더욱 바람직하게는 α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법.
  16. α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤 각각을 아세트산, 프로피온산, 피발산, 석신산, 니코틴산 및 벤조산의 무수물 또는 할로겐화물로 구성되는 군으로부터 선택된 아실화제과 반응시키되,
    상기 반응이 촉매로서 인듐(III) 염의 존재하에 바람직하게는 120℃ 이하의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는,
    α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤의 알카노에이트의 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 또는 이것의 알간오에이트 각각, 바람직하게는 α-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트를 사용함으로써 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트, 바람직하게는 α-토코페롤 또는 이것의 알카노에이트의 제제를 제조하는 방법.
  18. 화학식 II의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 유기 용매 중에서 반응시키되,
    상기 반응이 가압하에 촉매로서 루이스산 또는 루이스산과 브론스테드산의 혼합물의 존재하에서 실시되는,
    화학식 X의 화합물의 제조 방법:
    화학식 X
    Figure 112006091204545-PCT00071
    화학식 II
    Figure 112006091204545-PCT00072
    화학식 IX
    Figure 112006091204545-PCT00073
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일이고,
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  19. R1이 수소인 화학식 X의 화합물과 적절한 아실화제를 반응시키되,
    상기 반응이 감압 또는 가압하에 촉매로서 루이스산의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는,
    R1이 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 벤조일인 화학식 X의 화합물의 제조 방법:
    화학식 X
    Figure 112006091204545-PCT00074
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
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