CN105884751A - 一种α-生育酚自旋标记衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN105884751A CN201610321645.4A CN201610321645A CN105884751A CN 105884751 A CN105884751 A CN 105884751A CN 201610321645 A CN201610321645 A CN 201610321645A CN 105884751 A CN105884751 A CN 105884751A
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赵亮
王利涛
王杨军
董树清
张霞
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Abstract

本发明公开了一种α‑生育酚自旋标记衍生物，该衍生物的结构式为：

Description

一种α-生育酚自旋标记衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种α-生育酚自旋标记衍生物及其制备方法。
背景技术
天然维生素E作为营养补充剂，其包含八种异构体即生育酚（α、β、γ、δ）和生育酚三烯（α、β、γ、δ），它们是人体及其他动物不可缺少的营养成分。维生素E同时也是一种抗氧化剂，在医疗等领域中研究其生物活性已有很长一段时间（Vijay K, Singh L A, Beat T ,et al.Journal of Radiation Research.54:973~ 98 8[2013]）。随着研究的不断深入，研究者发现，对药物结构修饰能够改善药理活性、延长药效、降低毒性等。
在生育酚修饰方面，金萱等（金萱.天然维生素E醋的制备[D].浙江大学.2005.）以乙酸酐和α-生育酚为原料，浓盐酸和氧化锌催化下，室温反应制得α-生育酚醋酸酯粗品，后续多步处理得纯品；同时作者也制备了α-生育酚琥珀酸单酸酯和α-生育酚烟酸酯，均得到较好的产率。Vandamme,Thierry等（Vandamme, Thierry, Li X ,et al. WO2013121284A1.[2013]）通过DCC、DMAP催化酯化合成了α、β、γ、δ-生育酚-2, 3, 5-三碘苯甲酸酯，这种合成方法简单，总收率较高。
氮氧自由基具有高效清除活性有害自由基的活性，稳定氮氧自由基修饰天然药物已是药物研究的一个新的方向。Wei Bi等（Wei Bi, Jian hui Cai .Med. Chem. Lett18 :1788–1794 [2008]）先合成氮氧自由基部分，然后将氮氧自由基以酰胺键形式引入天然氨基酸，合成两种氮氧自由基修饰的新化合物NNP和NNK。
鬼臼毒素是具有抗肿瘤、抗病毒等药理活性，但因其发挥药效时有较大毒副作用，研究者对其结构修饰做了大量的工作。其中，张甲强等（张甲强.稳定氮氧自由基自旋标记的鬼臼类化合物的合成及杭癌、抗氧化活性研究[D].兰州大学.[2010]）同样先合成自由基部分，再合成吡咯啉类和哌啶类稳定氮氧自由基标记的鬼臼衍生物且标记衍生物低毒，普遍具有抗癌活性，也不乏有活性更有的衍生物。
目前，文献报道的氮氧自由基修饰天然药物分子，主要是先合成氮氧自由基部分，再通过酰胺键或者酯键将其也引入到天然药物分子，从而提高药物活性。对生育酚修饰主要是通过酯化引入水溶性或者脂溶性活性基团来改善药物活性。本发明在生育酚酚羟基引入稳定氮氧自由基，来改善其药理活性，开发具有药用价值的新药。
发明内容
本发明的目的之一是因α-生育酚存在不稳定、易被氧化问题而提供一种α-生育酚自旋标记衍生物。
本发明的目的之二在于提供一种α-生育酚自旋标记衍生物的制备方法。
本发明技术方案：
一种α-生育酚自旋标记衍生物，其特征在于该衍生物的结构式为：
。
如上所述α-生育酚自旋标记衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1）以α-生育酚和4-甲酰苯甲酸为反应物，二氯甲烷为溶剂，以N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化缩合体系，合成4-甲酰苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8, 12-三甲基十三烷基) -6-色满酯，即化合物1；
2）以化合物1和2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷为反应物，甲醇或乙醇和二氯甲烷或氯仿为溶剂，回流反应，产物经纯化得化合物2；
3）以化合物2和高碘酸钠为反应物，在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中，经高碘酸钠或过氧化铅氧化，分离纯化，得4-[2-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3-二氧基-2-吡咯啉基)]苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基- 2-(4, 8, 12-三甲基十三烷基) -6-色满酯，即化合物3（α-生育酚自旋标记衍生物）。
步骤1）中所述α-生育酚、4-甲酰苯甲酸、DCC和DMAP的摩尔比为1~4: 1~10 : 1~40: 0.05~0.5，反应温度为20℃~25℃，反应时间为10 h~24 h。
步骤2）中所述化合物1和2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷的摩尔比为1~2:3~6，反应温度为38℃~50℃，反应时间为72 h~96 h。
步骤3）中所述化合物2和高碘酸钠或过氧化铅的摩尔比为1~4 : 1~40，反应温度为0℃~15℃，反应时间为20 min~3 h。
所述纯化为柱层析分离，所用硅胶均为200~300目。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明技术优点之一是在抗氧化活性天然产物分子中引入具有特殊结构的吡咯啉氮氧自由基，衍生物合成条件温和、易于纯化且收率高。
本发明技术优点之二是可利用电子顺磁共振和造影成像技术研究药物代谢、体内分布及作用机制。
本发明技术优点之三是自旋标记衍生物分子可能有更好的抗氧化活性和抗辐射活性。
附图说明
图1 本发明所述α-生育酚自旋标记衍生物的液相色谱分析谱图。
图2本发明所述α-生育酚自旋标记衍生物的高分辨质谱谱图。
图3 本发明所述化合物2和α-生育酚自旋标记衍生物的红外光谱谱图。
图4 本发明所述α-生育酚自旋标记衍生物的顺磁共振波普谱图。
具体实施方式
本发明所得的生育酚自旋标记衍生物采用A300-9. 5/12型电子顺磁波谱仪（Bruker，德国）进行检测。
实施例1
（1）2, 3-二甲基-2, 3-二硝基丁烷的制备
在冰水浴条件下，将46.8 mL (0.50 mol)的2-硝基丙烷加入到500 mL的圆底烧瓶中，再将配制的氢氧化钠溶液（0.50 mol）83.3 mL加入烧瓶，搅拌反应0.5 h后，滴加液溴12.8 mL (0.25 mol)，反应0.5 h，然后加入150 mL的无水乙醇，温度在84℃~90℃回流3 h，再将反应液趁热倒入400 mL的冰水中，抽滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得白色片状固体33.92 g，产率为77.1 %，熔点为111℃~112 ℃。
(2) 2, 3-二甲基-2, 3-二羟胺基丁烷的制备
称取4 g (22.7 mmol) 2, 3-二甲基-2, 3-二硝基丁烷溶于盛有90 mL 四氢呋喃的圆底烧瓶，再加入含5 g (93.5 mmol)氯化铵30 mL的水溶液。冰浴且氮气保护下，将8 g Zn粉(122.4 mmol) 1 h-2 h内加入体系反应，之后撤去冰浴和氮气，室温下搅拌反应12 h，然后抽滤反应液，滤液减压旋蒸除去四氢呋喃，然后加入150 mL乙醇，搅拌溶解固体，再次抽滤，收集滤液。在冰浴条件下，缓慢滴入25 %的乙醇的硫酸溶液，调pH至3。继续搅拌0.5 h，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥得白色固体2.96 g。产率为52.9 %，熔点为175℃~178℃。
冰浴下，将2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷的硫酸盐2.46 g (10.0 mmol)加入到盛有50 mL甲醇的圆底烧瓶中，再称取0.74 g (18.5 mmol)氢氧化钠加入烧瓶，搅拌2 h,将混合液倒入离心管离心，之后倾出上清液，减压浓缩后，加入四氢呋喃后过滤，滤液旋干，最后用正己烷洗涤固体，得白色固体1.17 g，产率为79.1 %，熔点146℃~148 ℃。
(3) 化合物1的合成
分别称取4.31 g (10.0 mmol) α-生育酚和1.55 g (10.3 mmol) 4-甲酰苯甲酸于100 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷60 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，10 min后缓慢滴加20 mL含有3.09 g (15.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，22 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物5.57 g (化合物1)，产率为98.9 %，Rf=0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4, v/v)。HR-ESI-MS m/z: Calcd for C37H54O4 {[M+NH4]+} 580.4360, found 580.4356; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H, PhCHO), 8.41 (d,J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 8.04 (d,J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 2.63 (t,J = 6.8 Hz, 2H, PhCH2), 2.12 (s,J = 6.7 Hz, 3H, PhCH3), 2.06 (s, 3H, PhCH3), 2.02 (s, 3H, PhCH3), 1.83 (ddd, J = 17.6, 12.0, 5.9 Hz, 2H, CH2), 1.57 (d,J = 10.8 Hz, 2H, CH2), 1.55 (s, 3H, CH3), 1.49~1.31 (m, 3H, CH), 1.23 (dd,J = 31.5, 16.9 Hz, 10H, CH2), 1.14~0.97 (m, 6H, CH2), 0.85 (dd,J = 11.8, 5.0 Hz, 12H, CH3).
（4）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷5.23 g (35.3 mmol)于盛有40 mL甲醇的100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌下加入40 mL含有4.96 g (8.8 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液，温度在40℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物3.17 g (化合物2)，产率为51.8 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1,v/v)。HR-ESI-MS m/z: Calcd for C43H68N2O5 {[M+H]+} 693.5201, found 693.5195; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d,J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 4.93 (s, 2H, OH), 4.86 (s, 1H, NCHN), 2.62 (t,J = 6.7 Hz, 2H, PhCH2), 2.12 (s, 3H, PhCH3), 2.05 (s, 3H, PhCH3), 1.85 (t,J = 6.7 Hz, 2H, CH2), 1.82~0.68 (m, 20H, CH2, CH), 1.09~0.91 (s, 3H, CH3), 1.09~0.68 (m, 12H, CH3), 0.86 (d,J = 6.9 Hz, 12H, CH3); IR (KBr, ν/cm− 1) 3250(O-H), 2926, 2868(C-H), 1736(C=O), 1462, 1378(N-O), 1274, 1241, 1092(C-O), 860。
（5）化合物3的合成
冰浴下，将0.87 g (1.25 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圆底烧瓶中,加20 mL含有0.29 g (1.34 mmol)高碘酸钠的水溶液，搅拌反应30 min，反应液颜色由灰绿色逐渐变成蓝黑色，然后将反应液倒入分液漏斗，静止分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物0.84 g (化合物3)，产率为97.3 %，Rf=0.66 (乙酸乙酯：石油醚=12:1,v/v)。HR-ESI-MS m/z: Calcd for C43H65N2O5 {[M+H]+} 690.4966, found 690.4962; Anal.calcd for C43H65N2O5: C 74.91, H 9.43, N 4.06; found C 74.55, H 8.69, N 3.96; IR (KBr, ν/cm− 1) 3095(C-H), 2931, 2863(C-H), 1735(C=O), 1609(C=N), 1459, 1366(N-O), 1271, 1239, 1090(C-O), 856。ESR: g=2.0070，｜a N｜=7.53 G。
实施例2
（1）化合物1的合成
分别称取2.16 g (5.0 mmol) α-生育酚和0.78 g (5.2 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷30 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，10 min后缓慢滴加10 mL含有2.06 g (10.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，22 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物2.75 g (化合物1)，产率为97.8 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷10.46 g (70.6 mmol)于盛有40 mL乙醇的100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌，然后加入40 mL含有9.92 g (17.6 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液，温度在40 ℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物6.22 g (化合物2)，产率为51.1 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
冰浴下，将1.73 g (2.51 mmol)化合物2加入到盛有100 mL二氯甲烷的圆底烧瓶中,加入17.3 g (72.3 mmol)过氧化铅，加速搅拌反应1 h，反应液颜色由灰绿色逐渐变成蓝黑色，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物1.65 g (化合物3)，产率为95.4 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
实施例3
（1）化合物1的合成
分别称取1.29 g (3.0 mmol) α-生育酚和0.54 g (3.6 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷20 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，10 min后缓慢滴加20 mL含有1.03 g (5.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，22 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物1.56 g (化合物1)，产率为92.5 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷5.22 g (35.3 mmol)于盛有30 mL甲醇的100 mL圆底烧瓶中，然后加入30 mL含有3.96 g (7.06 mmol)化合物1的三氯甲烷溶液，温度在40 ℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物2.49 g (化合物2)，产率为50.9 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
冰浴下，将1.38 g (2.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圆底烧瓶中,加入13.8 g (57.7 mmol)过氧化铅，加速搅拌反应2 h，反应液颜色由灰绿色逐渐变成蓝黑色，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物1.33 g (化合物3)，产率为96.5 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
实施例4
（1）化合物1的合成
分别称取0.87 g (2.0 mmol) α-生育酚和0.36 g (2.4 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷60 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，再滴加20 mL含有0.75 g (4.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，12 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物1.07 g (化合物1)，产率为95.2 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷6.36 g (42.3 mmol)于盛有30 mL乙醇的100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌，然后加入30 mL含有5.96 g (10.6 mmol)化合物1的三氯甲烷溶液，温度在50℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物3.82 g (化合物2)，产率为52.1 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
冰浴下，将0.692 g (1.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL三氯甲烷的圆底烧瓶中,再加入6.92 g (28.9 mmol)过氧化铅，加速搅拌反应1.5 h，过滤反应液，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物0.65 g (化合物3)，产率为94.3 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
实施例5
（1）化合物1的合成
分别称取3.24 g (7.5 mmol) α-生育酚和1.35 g (9.0 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷60 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，20 min后滴加20 mL含有3.71 g (18.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，12 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物4.05 g (化合物1)，产率为96.1 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷3.92 g (26.5 mmol)于盛有20 mL乙醇100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌，然后加入20 mL含有2.98 g (5.3 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液，温度在45℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物1.85 g (化合物2)，产率为50.4 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
冰浴下，将4.16 g (4.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL四氢呋喃的圆底烧瓶中,再加入7.65 g (32.0 mmol)过氧化铅，加速搅拌反应3 h，反应液颜色由灰绿色逐渐变成蓝黑色，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物2.71 g (化合物3)，产率为98.3 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
实施例6
（1）化合物1的合成
分别称取5.40 g (12.5 mmol) α-生育酚和2.25 g (15.0 mmol) 4-甲酰苯甲酸于100 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷60 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，再滴加20 mL含有4.12 g (20.0 mmol) DCC的无水二氯甲烷溶液，12 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物6.65 g (化合物1)，产率为94.7 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷2.12 g (14.1 mmol)于盛有20 mL甲醇的100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌，然后加入20 mL含有1.98 g (3.53 mmol)化合物1的氯仿溶液，温度在40℃回流2天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物1.17 g (化合物2)，产率为47.9 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
冰浴下，将1.73 g (2.5 mmol)化合物2加入到盛有50 mL二氯甲烷的圆底烧瓶中,再加入1.19 g (5 mmol)过氧化铅，加速搅拌反应2.5 h，过滤反应液，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得蓝色油状物1.62 g (化合物3)，产率为94.1 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。
实施例7
（1）化合物1的合成
分别称取2.52 g (5.8 mmol) α-生育酚和0.90 g (6.0 mmol) 4-甲酰苯甲酸于50 mL圆底烧瓶中，再移入无水二氯甲烷60 mL，搅拌下向圆底烧瓶中加入0.12 g (1.0 mmol) 的DMAP，10 min后滴加20 mL含有1.24 g (6.0 mmol) DCC的无水三氯甲烷溶液，20 h后将反应混合物过滤，滤液旋干后柱层析纯化，得黄绿色油状物3.17 g (化合物1)，产率为97.3 %，Rf≈0.65 (乙酸乙酯:石油醚=1:4)。
（2）化合物2的合成
称取2, 3-二甲基-2, 3-二羟氨基丁烷1.48 g (10.0 mmol)于盛有20 mL乙醇的100 mL圆底烧瓶中，室温搅拌，然后加入20 mL含有2.81 g (5.0 mmol)化合物1的二氯甲烷溶液，温度在40℃回流3天。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，纯化，得淡绿色油状物1.85 g (化合物2)，产率为53.7 %，Rf=0.31 (乙酸乙酯:石油醚=1:1)。
（3）化合物3的合成
室温下，将2.77 g (4.0 mmol)化合物2加入到盛有50 mL氯仿的圆底烧瓶中,再加入3.42 g (16 mmol)高碘酸钠，加速搅拌反应20 min，过滤反应液，滤液减压旋蒸除去溶剂，纯化，得深蓝色油状物2.66 g (化合物3)，产率为96.4 %，Rf=0.33 (乙酸乙酯：石油醚=6:1)。

Claims (6)

1.一种α-生育酚自旋标记衍生物，其特征在于该衍生物的结构式为：
。
2.如权利要求1所述α-生育酚自旋标记衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1）以α-生育酚和4-甲酰苯甲酸为反应物，二氯甲烷为溶剂，以N,N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化缩合体系，合成4-甲酰苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8, 12-三甲基十三烷基) -6-色满酯，即化合物1；
2）以化合物1和2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷为反应物，甲醇或乙醇和二氯甲烷或氯仿为溶剂，回流反应，产物经纯化得化合物2；
3）以化合物2和高碘酸钠为反应物，在二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中，经高碘酸钠或过氧化铅氧化，分离纯化，得4-[2-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3-二氧基-2-吡咯啉基)]苯甲酸-2, 5, 7, 8-四甲基- 2-(4, 8, 12-三甲基十三烷基) -6-色满酯，即α-生育酚自旋标记衍生物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤1）中所述α-生育酚、4-甲酰苯甲酸、DCC和DMAP的摩尔比为1~4: 1~10 : 1~40: 0.05~0.5，反应温度为20℃~25℃，反应时间为10 h~24 h。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤2）中所述化合物1和2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷的摩尔比为1~2:3~6，反应温度为38℃~50℃，反应时间为72 h~96 h。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤3）中所述化合物2和高碘酸钠或过氧化铅的摩尔比为1~4 : 1~40，反应温度为0℃~15℃，反应时间为20 min~3 h。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述纯化为柱层析分离，所用硅胶均为200~300目。
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