KR100452291B1

KR100452291B1 - 고수율 및 고순도로 ＤＬ-α-토코페롤를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR100452291B1
Application number: KR10-1999-0057483A
Authority: KR
Inventors: 이시준; 김정수; 윤영식; 김명준; 최준태; 곽병성
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2004-10-08
Also published as: DE60011673T2; CN1173966C; EP1237885B1; JP2003516983A; WO2001044224A1; EP1237885A1; ATE269317T1; EP1237885A4; US6441200B1; CN1402719A; KR20010056064A; DE60011673D1

Abstract

본 발명은 2가 금속할로겐화합물(MX₂; 여기서 M은 2가의 금속이온, X는 할로겐원소)과 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나, 및 브뢴스테드산을 촉매로 사용하여 반응물인 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 트리메틸하이드로퀴논의 축합반응을 통하여 DL-α-토코페롤을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 MX₂와 실리카겔 복합 촉매를 사용하고, 브뢴스테드산을 부가촉매 및 실리카겔의 재생물질로서 사용하며, 적절한 반응용매 존재하에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ의 축합 반응을 통해 상업적으로 유용한 DL-α- 토코페롤을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기의 방법은 주촉매중 하나인 고체 실리카겔 촉매의 재사용이 가능하여 연속반응을 통한 DL-α-토코페롤의 제조시 촉매의 사용량을 최소화 할 수 있고, 반응시간을 단축할 수 있으며, 또한 고수율 및 고순도로 DL -α-토코페롤을 제조할 수 있다.

Description

고수율 및 고순도로 ＤＬ-α-토코페롤를 제조하는 방법{Method for preparing DL-α-tocopherol with a high yield and purity}

본 발명은 2가 금속할로겐화합물인 MX₂(여기서 M은 2가의 금속이온, X는 할로겐원소)와 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나, 및 브뢴스테드산(Brφnsted acid)을 촉매로 사용하여 반응물인 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 트리메틸하이드로퀴논 (trimethylhydroquinone, 이하 "TMHQ"라 함)의 축합반응을 통하여 DL-α-토코페롤을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 MX₂와 실리카겔 복합 촉매를 사용하고, 브뢴스테드산을 부가촉매 및 실리카겔의 재생물질로서 사용하며, 적절한 용매 존재하에서 하기 반응식 1과 같이 이소파이톨과 TMHQ의 축합 반응을 통해 상업적으로 유용한 DL-α- 토코페롤을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

지난 수십년간 Zn(II)양이온 화합물을 루이스산 (Lewis acid) 형태의 촉매로 사용하여 DL-α-토코페롤을 효율적으로 제조하기 위한 시도들이 많이 이루어져 왔다. 이와 관련된 선행 특허중 하나로서는 니신(Nisshin)사의 미국특허 제4,217,285호가 있다. 상기 특허에서는 ZnCl₂와 실리카-알루미나 (또는 실리카겔)를 산, 특히 염산 존재하에서, 용매로서는 톨루엔 또는 n-헥산을 사용하여 DL-α-토코페롤을 합성하였다. 그 결과로 DL-α-토코페롤을 수율 99% 이상, 순도 95~96% 수준으로 제조하였다.

또한 바스프사(BASF)의 미국특허 제4,634,781호 및 제4,639,533호에서는 이소파이톨을 트리데실아민 또는 옥타데실아민과 같은 아민류와 먼저 반응시키거나 또는 동시에 주입한 후, ZnCl₂와 염화수소 존재하에서 TMHQ와 반응시켜 DL-α-토코페롤을 제조하는 다소 복잡하고 비효율적인 방법을 제시하고 있는데, 이때 생성되는 DL-α-토코페롤의 수율은 약 95∼98%이고, 순도는 94∼95%였다.

또한 에이자이(Eisai)사의 미국특허 제5,663,376호 및 제5,886,197호에서는ZnCl₂와 HCl을 촉매로 사용하여 무극성 용매와 알코올류 또는 카보네이트 에스테르(Carbonate ester)의 복합용매계에서 이소파이톨과 TMHQ를 반응시켜 DL-α-토코페롤을 제조하였다. 이때 수율은 94∼98%였고, 순도는 92∼97%정도였다.

그러나 상기 특허들의 방법에 의해 제조된 DL-α-토코페롤은 순도가 전체적으로 95% 수준으로 비교적 낮아, 고순도의 DL-α-토코페롤을 필요로 하는 경우는 추가로 정제비용이 증가하게 되므로 원가 경쟁력이 떨어지며, 특히 바스프나 에이자이사의 경우 DL-α-토코페롤의 수율 측면에서도 그리 만족스럽지 못한 결과를 나타내었는데, 그 원인은 조촉매로 사용된 염산과 같은 브뢴스테드산이 반응초기부터 존재할 경우에는 반응물 중에 이소파이톨이 브뢴스테드산에 의해서 탈수반응이 진행되어 자체 분해되는 양이 많아지게 되어 전체 수율이 감소하게 된다.

니신사와 같이 반응용매로서 톨루엔이나 헥산을 사용하는 경우, 전체 수율이 비교적 낮은데, 이는 톨루엔을 사용할 경우에는 이소파이톨이 톨루엔과 일부 반응하여 원하지 않은 부반응물을 생성하기 때문이고, 헥산을 사용하는 경우에는 이소파이톨이 헥산과 반응을 하지는 않지만, 헥산의 끓는점(약 69℃)이 낮아서 반응시간이 길어지기 때문에 촉매에 의한 이소파이톨의 탈수반응이 늘어나기 때문으로 판단된다. 아울러 상기 용매를 사용하여 반응을 수행할 경우에는 DL-α-토코페롤의 GC (가스 크로마토그라피) 피크 주변에 DL-α-토코페롤과 유사구조를 갖는 부반응물이 상대적으로 다량 존재하게 되어 DL-α-토코페롤의 최종 분리시 분리가 어려워, 순도가 저하되거나 고순도로 정제시 수율이 낮아지는 단점이 있게 된다.

또한 니신사의 경우, 고체촉매로서 실리카겔 또는 실리카-알루미나를 사용 함으로써 수율은 상기의 경우와 대비하여 높은 편이나 실리카는 특정 유기물질들에 흡착성을 갖고 있기 때문에 반응 물질중의 TMHQ와 반응 중간체 (축합 반응은 반응 메카니즘상 2개의 중간체가 존재할 수 있음) 및 생성물인 DL-α-토코페롤이 실리카겔 표면에 흡착되어 실리카겔 촉매의 활성기를 가로막음으로써 촉매는 활성을 빠르게 잃게 된다. 따라서 실리카겔 촉매는 재사용이 불가능해진다. 뿐만 아니라 실리카겔 표면에 흡착되어 있는 DL-α-토코페롤을 분리하여 회수하지 않을 경우에는 전체 반응 수율도 감소할 수 있다. 니신사의 경우 염산이 초기부터 존재하게 되는데 상기에서 언급한 바와 같이 염산은 이소파이톨을 자체 분해시켜 수율을 감소시킬 뿐만 아니라, 이소파이톨과 TMHQ간 반응시 일어날 수 있는 다른 부반응을 야기시켜 비타민(Vitamin) E와 유사한 분자량의 부산물을 발생시켜 순도도 저하된다.

이에 본 발명에서는 DL-α-토코페롤을 제조하는 반응의 단계를 세분하여 MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)를 사용하여 반응 중간체를 반응 혼합물내에 형성시키고, 중간체 형성이 완료된 시점에서 브뢴스테드산을 반응 혼합물에 첨가하여 DL-α-토코페롤을 형성시키는 반응을 완료함으로써 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 자체 분해 및 부산물 생성을 최소화시킬 수 있음을 발견하였고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 MX₂촉매와 조촉매를 사용하는 혼합 촉매계를 보다 효율적으로 개발, 발전시켜 부산물의 발생을 최소화시킴으로써, 정제비용을 낮추고, 반응에 소모되는 상대적으로 고가의 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체 사용량을 최소화시켜 원가경쟁력이 있는 DL-α-토코페롤의 제조방법을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 중간체가 형성되는 단계에서 브뢴스테드산을 사용함으로써 미반응 TMHQ를 최소화하여 수율을 높이고, 반응시간을 단축시킴으로써 상업생산시 반응기의 크기를 최소화하며, 또한 주촉매중 하나인 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 촉매 표면에 흡착된 물질을 탈착시킴으로써 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)을 연속해서 사용할 수 있을 뿐만 아니라 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 표면에 흡착된 DL-α-토코페롤을 회수하여 분리 손실을 최소화할 수 있는 DL-α-토코페롤의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 방법은 반응용매 존재하에서 MX₂(여기서, M은 Zn, Fe 또는 Sn이고, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)와 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나를 촉매로 사용하여 80∼135℃에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체를 TMHQ에 30분∼1시간동안 천천히 첨가하여 중간체를 형성시킨 다음, 상기 반응 혼합물내에 브뢴스테드산을 첨가하여 반응시켜 생성물을 얻고, 잔류한 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나를 극성 용매로 세척하여 걸러서 회수하는 것으로 이루어진다.

이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

본 발명에 따르면, DL-α-토코페롤은 주촉매인 MX₂(여기서, M은 Zn, Fe 또는 Sn과 같은 2가의 금속이온이고, X는 F, Cl, Br 또는 I과 같은 할로겐원소이다)와 조촉매로서 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나), 및 부가 촉매로 브뢴스테드산(특히, HCl 수용액)을 사용하여, 지방족 포화탄화수소, 방향족 탄화수소, 또는 적정한 극성용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합 반응용매 존재하에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ의 축합반응을 통해 제조된다.

본 발명에 있어서, 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ를 사용하여 MX₂와 여러 가지 보조 촉매계에서 축합반응을 통해 DL-α-토코페롤 제조 실험을 수행한 결과, 이 반응은 2단계로 중간체들의 형성을 거쳐서 진행됨을 확인하였다. 이때, MX₂는 주촉매로서 중간체를 형성하는데 주로 기여하고, 보조촉매는 부반응을 억제하는 역할과 MX₂촉매와 함께 작용하여 중간체에서 DL-α-토코페롤을 형성하는 역할을 수행함을 확인하였다. 이때 보조촉매로는 실리카겔 (및/또는 실리카-알루미나)이 부반응을 억제하는데 적합한 것으로 확인되었으나, 이 경우 실리카겔 촉매의 표면에 미반응 TMHQ와 분해된 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체, 중간체들, 및 DL-α-토코페롤이 흡착되어 실리카겔 촉매의 활성기를 포획함으로써 실리카겔이 활성을 잃어버리기 때문에 재사용할 수 없는 단점이 발견되었다.

반면, 전술한 니신사에서 사용한 것과 같이 ZnX₂와 실리카겔, 및 HCl을 동시에 사용할 경우에는 실리카겔에 흡착된 물질들의 총량이 HCl을 사용하지 않는 경우와 비교할 때 상대적으로 감소하지만, 그 양이 세척과정을 포함하는 본 발명과 비교할 때 상대적으로 많은 편이며, 또한 초기부터 HCl이 존재하는 상태에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체를 첨가시키므로, 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체를 초기에 상대적으로 많이 자체 분해시켜 수율 측면에서 좋지 않고, 또한 HCl에 의한 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ간의 부반응으로 인해 순도도 감소됨을 알 수 있었다. 그리고 실리카겔의 연속사용도 수회 이내로 한계가 있음을 확인하였다.

이에 본 발명에서는 MX₂와 보조촉매 혼합계를 보다 효율적으로 개발, 발전시켜 부산물의 발생은 거의 없고, 반응에 소모되는 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 양도 최소화시키며, 아울러 사용되는 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 촉매를 20회 이상 연속으로 재사용할 수 있는 방법을 개발하였다.

본 발명은 MX₂촉매가 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ로 부터 중간체들의 형성단계까지, 그리고 보조촉매가 중간체들에서 DL-α-토코페롤로 전환시키는 단계에 주로 역할을 수행한다는 것에 주안점을 두고 개발하였다. 또한, 부반응은 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ가 반응하여 중간체들을 생성하는 첫번째 또는 두번째 단계에서 주로 발생한다는 사실에서부터 본 발명이 개발되었다.

즉, TMHQ와 MX₂촉매, 실리카겔 및 적정 용매가 존재하는 상태에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체를 적하 깔대기를 통해서 천천히 첨가시켜 반응시키면 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 첨가가 끝난 시점에서 10∼30분 이내에 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 대부분이 TMHQ와 반응하여 중간체들을 형성한다. 그 후 브뢴스테드산을 적당량 반응기에 첨가하면, 미량 남아있던 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ가 반응하여 중간체들이 형성되는 동시에 중간체들에서 DL-α-토코페롤 생성 단계의 반응이 가속화되면서 DL-α-토코페롤을 제조하는 반응이 완료된다. 이때 브뢴스테드산은 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)의 표면에 흡착된 TMHQ, 자체 분해된 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체, 일부 부반응물, 중간체들, 및 DL-α-토코페롤을 효과적으로 탈착시켜 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)을 재생시켜 주는 동시에, 탈착된 중간체들을 반응 혼합물내 존재하는 MX₂및 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)과 함께 촉매로 작용하여 DL-α-토코페롤로 변환, 제조하여 줌으로써, 실리카겔 촉매의 재생과 반응수율 증대의 두가지 기능에 모두 기여한다. 뿐만 아니라, 중간체들 형성 이후에 브뢴스테드산을 주입함으로써 브뢴스테드산에 의해 반응 초기에 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체가 분해되는 양을 억제하여 주고, 오히려 미량 남아있는 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ를 중간체들로 전환시켜 주는 역할을 수행함으로써, 반응의 수율을 높여주는 결과를 얻었다. 이때 반응이 완료된 후 생성물을 뽑아내고 남은 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 촉매를 극성 용매를 사용하여 세척해주면 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 표면에 붙어있는 TMHQ 및 DL-α-토코페롤이 극성 용매에 용해되어 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)이 다시 촉매로써 재생되고 수율도 증가한다.

본 발명에 사용된 브뢴스테드산은 염산, 염산 수용액, 인산, 황산, 질산 및 p-톨루엔설포닉산으로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택되며, 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시된다.

여기서, X는 수산화기(hydroxy group), 할로겐 원자 또는 아세톡시기이다.

여기서, Y는 수산화기(Hydroxy group), 할로겐 원자 또는 아세톡시기이다.

기존의 MX₂촉매,실리카겔(및/또는 실리카-알루미나), 및 브뢴스테드산 촉매를 사용하여, 용매 존재하에 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ의 축합반응을 통해 DL-α-토코페롤을 제조한 경우와, 브뢴스테드산을 사용하지 않고 MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)촉매로 용매 존재하에 DL-α-토코페롤을 제조한 경우, 그리고 본 발명에 의해 개선된 방법인 MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나) 존재하에 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ를 용매 존재하에 반응시켜 중간체들이 형성된 후, 그 후에 브뢴스테드산을 추가하여 DL-α-토코페롤을 제조한 결과를 비교 실험해 본 결과, 본 발명에 의한 경우가 수율 및 순도 측면에서 상대적으로 우수한 결과를 나타냄을 확인하였다.

본 발명의 촉매계의 경우, 촉매의 사용량적인 측면에서 TMHQ 100중량부에 대하여 MX₂+ 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)의 양은 20∼300중량부 범위에서 사용할 때 바람직한 결과를 얻었고, 특히 50∼150중량부 범위 내에서 우수한 결과를나타냈다. 이때 MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)의 비율은 무게비로 1 : 0.5∼5를 사용할 때 바람직한 결과를 나타냈고, 특히 0.7∼2의 범위일 때 우수한 결과를 나타냈다. 이는 촉매량적인 측면에서 TMHQ에 대해 사용 촉매의 양이 일정범위로 사용될 때 DL-α-토코페롤의 제조반응에서 우수한 결과를 나타내기 때문이다. 즉, MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)의 상호작용에 있어서 적절한 비율이 유지될 때 DL-α-토코페롤 제조반응에서 우수한 결과를 나타내기 때문이다.

반응에 사용되는 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 경우 특별한 제약은 없으나, 실리카겔은 BET 표면적이 100m²/g 이상인 것이 특히 좋으며, 실리카-알루미나는 BET 표면적이 500m²/g 이상인 것이 특히 바람직하다.

중간체가 형성되는 시점에 첨가되는 브뢴스테드산의 경우에 있어서 촉매의 양적인 측면에 대해 브뢴스테드산의 첨가량은 THMQ 100중량부에 대하여 3∼200중량부가 사용될 때 바람직한 결과를 얻었고, 이중 특히 10∼50 중량부 범위일 때 가장 우수한 결과를 얻었다. 이는 브뢴스테드산의 사용량이 상기 범위일 때 반응시 부반응이 억제되면서 수율이 최대로 되고, 또 촉매재생도 가능해지기 때문이다.

브뢴스테드산의 첨가에 대해 시점적인 측면에서 보면, 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체가 반응 혼합물에 적하된 시점부터 3∼60분정도 범위에서 가장 바람직한 결과를 나타냈고, 이중 특히 5∼20분 범위일 때 수율 및 순도 측면에서 가장 우수한 결과를 나타냈다. 이때 브뢴스테드산의 첨가 시점이 상기 범위보다 상대적으로 늦어져도 수율 및 순도에 영향은 크게 미치지 않지만, 전체 반응시간이 길어지게 되므로 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 첨가가 종료된 직후부터 2시간 이내에서 유지하는 것이 바람직하다.

또한, 반응 용매적인 측면에서 보면, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등의 무극성 방향족 용매계통과 n-헵탄, 혼합(mixed)-헵탄, n-헥산, 혼합-헥산, n-옥탄, 혼합-옥탄, n-데칸, 혼합-데칸 등의 무극성 지방족 포화탄화수소 용매 계통, 및 부틸아세테이트, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디에틸말로네이트(Diethylmalonate)와 같은 일부 극성용매에서 바람직한 결과를 나타내었다. 이들 가운데서 특히 톨루엔, n-헵탄, 혼합-헵탄 등에서 우수한 결과를 보였고, 이중, n-헵탄과 혼합-헵탄에서 가장 우수한 결과를 나타내었다. 아울러, 촉매를 세척하는데 사용되는 극성 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트(초산에 틸), 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 펜틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올 및 옥탄올로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택된다.

반응온도는 80∼135℃ 정도범위에서가 바람직한 조건이었고, 반응시간은 약 2∼7시간 정도 (이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체 첨가시간 포함)에서 분포를 보였으며, 특히 2∼3시간이 바람직하였다.

이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 TMHQ에 대한 당량비는 TMHQ 100당량에 대해 95∼110당량비 범위에서 수율 측면에서 바람직한 결과를 보였으며, 특히 100∼105범위에서 우수한 결과를 나타냈다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 하기 예에본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

비교예 1

500ml 둥근바닥 플라스크에 딘-스탁 (DeanStark) 장치와 응축기를 부착하고, 질소를 통과시켜 플라스크 내부를 세척한 뒤, TMHQ 6.24g ( 0.041몰)과 실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 넣고 n-헵탄을 134ml 가해서 교반시켰다. 여기에 질소를 통과시키면서 적하 깔때기(dropping funnel)을 설치한다. 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 n-헵탄 10ml에 묽힌 용액을 적하 깔때기에 넣고 나서, 질소분위기 하에서 플라스크를 가열하여 환류시켰다. 환류하에 이소파이톨과 n-헵탄 혼합용액을 적하 깔대기를 통하여 반응 플라스크에 약 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 2시간 정도 더 환류 조건에서 반응시킨 후, 기체상 크로마토그래피를 통해 반응 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, TMHQ 전환율이 96.9%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 99.1%로 나타났다.

비교예 2

비교예 1과 동일 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰),실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰), 37% HCl 수용액 2g (HCl 0.019몰)을 반응 플라스크에 첨가하고 용매인 n-헵탄 134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 동일하게 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 1시간 더 환류 조건에서 반응시킨 후 기체상 크로마토그래피를 통해 반응의 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, TMHQ 전환율 96%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 96.5%의 결과를 얻었다.

실시예 1

비교예 1과 같은 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰), 실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 플라스크에 첨가하고 반응용매인 n-헵탄 134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 똑같이 이소파이톨 12.48g(0.042몰)을 약 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 10분이 지난 시점에 37% HCl 수용액 2g (0.019몰)을 첨가하여 50분간 더 환류 조건에서 반응시킨 후 기체상 크로마토그래피를 통해 반응 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, TMHQ 전환율 99.4%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 99.1%의 결과를 얻었다.

실시예 2

비교예 1과 같은 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰), 실리카-알루미나4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 플라스크에 첨가하고 반응 용매인 n-헵탄134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 동일하게 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 약 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 10분이 지난 시점에 37% HCl 수용액 2g (0.019몰)을 첨가하여 50분간 더 환류 조건에서 반응시킨 후 기체상 크로마토그래피를 통해 반응의 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, TMHQ 전환율 99.2%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 98.8%의 결과를 얻었다.

실시예 3

비교예 1과 같은 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰), 실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 플라스크에 첨가하고 반응용매로 톨루엔 134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 동일하게 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 약 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 10분이 지난 시점에 37% HCl 수용액 2g (0.019몰)을 첨가하여 50분간 더 환류 조건에서 반응시킨 후 기체상 크로마토그래피를 통해 반응의 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, TMHQ 전환율 96.5%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 99.1%의 결과를 얻었다.

이상의 결과를 정리하면 하기 표 1과 같다.

분 류	사용 촉매	용 매	반응온도(℃)	반응시간(시간)	수 율(%)	순 도(%)
비교예 1	ZnCl₂/실리카겔	n-헵탄	95	3	96.9	99.1
비교예 2	ZnCl₂/실리카겔/HCl	n-헵탄	95	2	96.0	96.5
실시예 1	ZnCl₂/실리카겔 & HCl(나중주입)	n-헵탄	95	2	99.4	99.1
실시예 2	ZnCl₂/실리카,알루미나& HCl(나중주입)	n-헵탄	95	2	99.2	98.8
실시예 3	ZnCl₂/실리카겔 & HCl(나중주입)	톨루엔	110	2	96.5	99.1

다음은 본 발명의 개선점인 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 연속사용 가능성을 실시예를 통하여 살펴보았다.

비교예 3

비교예 1과 같은 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰), 실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 플라스크에 첨가하고 반응용매로 n-헵탄 134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 동일하게 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 약 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 2시간동안 더 환류 조건에서 반응시킨 후, 생성물을 필터가 부착된 펌프를 통해 모두 뽑아낸다. 반응기내에 실리카겔에 반응 용매인 n-헵탄 50ml를 넣고 5분간 교반시킨 후 걸러서 회수한 실리카겔을 재사용하여 비교예 3의 실험을 5회동안 반복 실험하였다. 매 반응시, 반응 생성물을 기체상 크로마토그래피를 통해 반응 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, 실리카겔을 5회 재사용시 TMHQ 전환율은 82.4%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 78.8%로 좋지않은 결과를 나타냈다.

실시예 4

비교예 3과 같은 조건에서 TMHQ 6.24g (0.041몰), 실리카겔 4.16g, ZnCl₂2.08g (0.015몰)을 플라스크에 첨가하고 반응용매로 n-헵탄 134ml를 가한 후, 교반시켰다. 그리고, 질소 분위기하에서 환류시키면서 비교예 1과 동일하게 이소파이톨 12.48g (0.042몰)을 약 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 10분이 지난 시점에 37% HCl 수용액 2g (0.019몰)을 첨가하여 50분간 더 환류시킨 후, 생성물을 필터가 부착된 펌프를 통해 모두 뽑아낸다. 반응기내에 남아 있는 실리카겔에 초산에틸 50ml를 넣고 5분간 교반시킨 후, 걸러서 회수한 실리카겔을 재사용하여 실시예 1의 실험을 20회동안 반복 실험하였다. 매 반응시, 반응 생성물을 기체상 크로마토그래피를 통해 반응 진행정도를 확인하였다. 확인 결과, 실리카겔을 20회 재사용시 TMHQ 전환율 98.7%, 생성된 DL-α-토코페롤의 순도는 99.0%의 우수한 결과를 얻었다.

이상의 비교예 3과 실시예 4에 대한 정량적인 결과 비교를 하기 표 2에 나타내었다.

분류	비교예 3	실시예 4
재사용횟수	ZnCl₂/ 실리카겔 /n-헵탄	ZnCl₂/실리카겔/ HCl(나중주입)/ n-헵탄
	수율(%)	순도(%)	수율(%)	순도(%)
1	96.9	99.1	99.4	99.1
2	94.2	98.6	98.8	98.9
3	92.1	96.2	99.0	99.1
4	90.5	88.3	99.4	99.2
5	82.4	78.8	98.8	98.8
6	-	-	99.0	99.2
8			98.6	98.8
10			98.4	98.9
15			98.5	98.8
20			98.7	99.0

본 발명에서는, MX₂와 실리카겔(및/또는 실리카-알루미나)를 혼합 촉매로 사용하여 중간체를 형성시키고, 그 후, 일정량의 브뢴스테드산을 첨가하여 DL-α-토코페롤 제조를 완료하는 방법으로써, 기존의 DL-α-토코페롤 제조방법들과 비교해서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체와 TMHQ의 축합 반응시 발생하는 부반응을 획기적으로 줄임으로써 DL-α-토코페롤을 고수율 및 고순도로 얻을 수 있었다.

아울러, 본 발명의 촉매계는 기존의 ZnCl₂/실리카겔 (또는 실리카-알루미나)계와 비교해 볼 때 형성되는 유기물들이 실리카겔 (또는 실리카-알루미나)에 흡착하는 것에 의한 촉매의 활성저하 현상을 억제하여 실리카겔의 연속 재사용이 가능해짐으로써, DL-α-토코페롤의 제조 원가를 낮추고, 제조후 발생되는 산업폐기물을 저감시키는 결과를 가져왔다. 따라서, 향후 상업적으로 중요한 DL-α-토코페롤을고순도 및 고수율, 및 경제적으로 생산할 수 있는 등의 개선효과를 기대할 수 있다.

Claims

반응용매 존재하에서 주촉매로 MX₂(여기서, M은 Zn, Fe 또는 Sn이고, X는 F, Cl, Br 또는 I이다)와 보조촉매로 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나를 사용하여 80∼135℃에서 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체를 TMHQ에 30∼60분동안 천천히 첨가하여 중간체를 형성시킨 다음, 상기 반응 혼합물내에 브뢴스테드산을 첨가하여 반응시켜 생성물을 얻고, 잔류한 보조촉매인 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나를 극성용매로 세척하여 회수하는 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응용매가 지방족 포화탄화수소, 방향족 탄화수소 및 극성용매로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택됨을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 방향족 탄화수소가 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌이고, 상기 지방족 포화탄화수소가 n-헵탄, 혼합-헵탄, n-헥산, 혼합-헥산, n-옥탄, 혼합-옥탄, n-데칸 또는 혼합-데칸이며, 상기 극성용매가 부틸아세테이트, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 또는 디에틸말로네이트임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드산은 염산, 염산 수용액, 인산, 황산, 질산 및 p-톨루엔설포닉산으로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택됨을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 촉매를 세척하기 위한 극성 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 펜틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올 및 옥탄올로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택됨을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시됨을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.

화학식 1

여기서, X는 수산화기(hydroxy group), 할로겐 원자 또는 아세톡시기이다.

화학식 2

여기서, Y는 수산화기(Hydroxy group), 할로겐 원자 또는 아세톡시기이다.
제1항에 있어서, 상기 MX₂와 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 사용량은 TMHQ 100중량부에 대하여 20∼300중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 MX₂와 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 사용량은 TMHQ 100중량부에 대하여 50∼150중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도의 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 사용량은 MX₂100중량부에 대하여 50∼500중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 실리카겔 및/또는 실리카-알루미나의 사용량은 MX₂100중량부에 대하여 70∼200중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 보조촉매로 사용되는 실리카겔의 BET 표면적이 100m²/g이상이고, 실리카-알루미나의 BET 표면적이 500m²/g 이상인 것을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드산의 첨가 시점은 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 첨가가 종료된 직후부터 2시간 이내임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드산의 반응에의 사용량은 TMHQ 100중량부에 대하여 3∼200중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 브뢴스테드산의 반응에의 사용량은 TMHQ 100중량부에 대하여 10∼50중량부임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 사용량은 트리메틸하이드로퀴논 100당량에 대하여 95∼110당량임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 이소파이톨 유도체 또는 파이톨 유도체의 사용량은 트리메틸하이드로퀴논 100당량에 대하여 100∼105당량임을 특징으로 하는 고수율 및 고순도로 DL-α-토코페롤을 제조하는 방법.