CN1186337C - 以高产率制备DL－α－生育酚的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种以高产率制备DL-α-生育酚的方法，该方法包括使异植醇或植醇衍生物与三甲基氢醌在Zn-Al异源催化剂系统的存在下缩合。在80-120℃，该缩合在包涂了Zn(II)离子的氧化铝-二氧化硅催化剂的存在下在正戊烷中进行2-7小时。该合成的包涂了Zn(II)离子的二氧化硅-氧化铝合成催化剂系统可显著减少异植醇或植醇衍生物与TMHQ缩合后的副反应，从而以高纯度高产率生产DL-α-生育酚。此外，该催化剂系统非常便于操作，因此可用于制备DL-α-生育酚的连续反应。由于具有这些优点，该催化剂系统可有效地用于以商业规模高产率地制备高纯度DL-α-生育酚。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备DL-α-生育酚的方法，该方法包括在Zn-Al异源催化剂的存在下使异植醇或植醇衍生物与三甲基氢醌(TMHQ)缩合。更具体而言，本发明涉及一种包涂了Zn(II)的二氧化硅-氧化铝合成催化剂，这种催化剂被Zn位点和Al位点同时锚定，因而在以高产率制备DL-α生育酚方面非常有效。
现有技术
过去几十年，在使用Zn(II)离子作为金属催化剂(路易斯酸催化剂)有效制备DL-α-生育酚方面作出了巨大的努力。通常，通过异植醇和三甲基氢醌(TMHQ)的缩合来制备DL-α-生育酚，其反应如下：
例如，美国专利4217285(下文称为′285专利)公开了在酸(尤其是HCl)的存在下，在甲苯或正己烷溶剂中用ZnCl2和二氧化硅-氧化铝(或二氧化硅-凝胶)进行的DL-α-生育酚的合成，声称可以95-96％的纯度、99％或更高的产率制得生育酚。同时，转让给BASF的两个美国专利4634781和7639533公开了生产DL-α-生育酚的方法，其中在ZnCl2和HCl的存在下，使异植醇与胺如十三烷胺反应，然后与TNHQ反应，这些方法有较为复杂且低效。在这些例子中，据称可以94-95％的纯度和95-98％的产率制得生育酚。
但是，常规的技术还有提高纯度的余地，因为采用这些技术制得的DL-α-生育酚的平均纯度低为95％。具体而言，BASF的专利是低效率的，原因在于这些方法不能满足生产DL-α-生育酚所需的产率。
在′285专利中，甲苯或己烷用作溶剂，但是它们使DL-α-生育酚的总产率很差。当使用甲苯时，甲苯自身有部分与异植醇反应，生成不需要的副产物。己烷虽然不与异植醇反应，但是由于其沸点低(大约69℃)的缘故而延长了反应的时间，从而时催化剂加剧了异植醇的脱水。此外，当DL-α-生育酚的合成是以这样的步骤进行时，会获得较大量的结构与DL-α-生育酚相似的副产物，从而降低了DL-α-生育酚的纯度。当使用酸或碱作共催化剂时，更为如此。在单独使用ZnCl2而非与基于Al的催化剂如AlCl3或SiO2-Al2O3一起使用的例子中，类似的副产物的量也很大。此外，常规的技术还受到必须处理因使用酸或碱(如盐酸)而产生的废水这个严峻问题的困扰。
发明的公开
按照催化反应机制的知识得以修改和调整，从而导致了本发明。
本发明者对DL-α-生育酚的制备进行了广泛而深入的研究，结果发现，通过烧结将ZnCl2包涂在二氧化硅-氧化铝上而获得一种新颖的催化剂系统，可用来非常容易地以高产率制备高纯度的DL-α-生育酚。
ZnCl2和二氧化硅-氧化铝的效力得到使用混合的ZnCl2和AlCl3的催化剂系统的各种试验的支持，这些试验的结果是Zn(II)离子在DL-α-生育酚的合成中起到作为催化剂的重要作用，而Al(III)离子则作为辅助催化剂，减少了副反应并增加了最终产物的纯度。总的来说，已发现使用Zn-Al混合催化剂系统能以高产率获得纯DL-α-生育酚。
基于这些发现，本发明者将Zn(II)离子催化剂系统发展成为基于Zn-Al的催化剂系统，为DL-α-生育酚提供了理想的合成位点。在进行大量的试验后，发现用Zn(II)离子包涂的二氧化硅-氧化铝催化剂从很少量的异植醇或植醇衍生物中制备DL-α-生育酚是最有效的，且基本上没有副产物产生。
因此，本发明的一个目的是提供一种非常容易地以高产率制备DL-α-生育酚的方法。
本发明的另一目的是提供一种制备DL-α-生育酚的方法，这种方法可以很便利地用于以商业规模生产DL-α-生育酚的连续反应中。
本发明的又一目的是提供一种制备DL-α-生育酚的方法，该方法基本上没有产生副产物，因此可以很少的量使用昂贵的异植醇或植醇衍生物。
根据本发明，通过提供一种以高产率制备DL-α-生育酚的方法，可实现上述目的，所述方法包括在80-120℃，在包涂了Zn(II)离子的二氧化硅-氧化铝催化剂系统的存在下，在烃溶剂(尤其是正戊烷溶剂)中，使异植醇或植醇衍生物与三甲基氢醌缩合2-7小时。
本发明的最佳实施方式
根据本发明，通过使异植醇或植醇衍生物与TMHQ在非极性溶剂中，在包涂了Zn(II)离子的二氧化硅-氧化铝异源催化剂的存在下缩合而制得DL-α-生育酚。
用于本发明的异植醇或植醇衍生物由下述式I或II表示：
式中，X和Y独立为羟基、卤素原子或乙酸基。
从根本上说，现有技术中的混合催化剂系统受到由分别使用成分催化剂引起的问题的困扰。此外，它们并不便于操作。由于存在这些缺点，常规的混合催化剂系统相当难以用于DL-α-生育酚的连续制备方法。但是，使用本发明的Zn(II)包涂在二氧化硅-氧化铝的催化剂系统可克服常规催化剂系统中存在的问题。本发明合适的催化剂被制成Zn(II)支撑在二氧化硅-氧化铝上的形式，这样该催化剂同时有锚定Zn(II)和Al(III)的位点。通过将ZnCl2注入二氧化硅-氧化铝载体中，然后在约400℃烧结2小时，从而将Zn(II)离子包涂在二氧化硅-氧化铝载体上。例如，在ZnCl2以二氧化硅-氧化铝50重量％的量使用并进行烧结后而获得的催化剂系统中，其组成分析的结果如在表1所示，这些结果证明，ZnCl2被成功地浸渍到该二氧化硅-氧化铝载体中。
表1
| 成分 | Si | Al | Zn | Cl |
| 重量％ | 21.6 | 12.6 | 17.9 | 12.7 |
当在此催化剂的存在下制备DL-α-生育酚时，发现所得的产物与分别存在ZnCl2和二氧化硅-氧化铝时所得的产物一样好，甚至更好。这个发现毫无疑问地证明了本发明催化剂提供制备DL-α-生育酚的理想环境的能力。
当每100重量份TMHQ使用20-450重量份本发明的催化剂时可获得较佳的结果。在制备DL-α-生育酚时，100-200重量份范围的催化剂会获得更好的结果。在制备本发明的催化剂时，较佳是每100重量份二氧化硅-氧化铝使用5-250重量份的ZnCl2，最佳是100重量份二氧化硅-氧化铝使用20-80重量份ZnCl2。根据催化有效量，当催化剂相对于TMHQ的量保持在一个特定的范围内，且当ZnCl2与SiO2-Al2O3的量的比值维持在这样一个范围时，可获得优异的生育酚产物。
用于本发明的溶剂例子包括芳族溶剂，如甲苯、苯和二甲苯，以及脂族的饱和烃溶剂如正戊烷、正己烷和正辛烷，优选甲苯和正戊烷。在这些溶剂中，正戊烷能保证本发明获得最佳的合成结果。
最佳的反应时间范围为2-7小时，而合适的反应温度范围为80-120℃。
下表2给出了反应条件和结果。
表2
根据下述反应条件制备DL-α-生育酚
| 催化剂 | 溶剂 | 反应温度(℃) | 反应时间(小时) | 产率(％) | 纯度(％) |
| ZnCl2-Si-Al | 甲苯 | 110 | 3 | 93.4 | 99.4 |
| 包涂了ZnCl2的Si-Al | 正戊烷 | 99 | 4 | 99.4 | 99.1 |
| 包涂了ZnCl2的Si-Al | 甲苯 | 110 | 3 | 93.3 | 99.1 |
采用气相色谱法(HP-5890系列)，用HP-1色谱柱分析所有的反应产物。
表2中所总结的是等量的TMHQ和异植醇在各自的溶剂中用不同的催化剂进行反应的结果。从表2可明显看出，使用包涂了Zn(II)的Si-Al催化剂所获得的产物几乎等于使用在相同溶剂中使用ZnCl2和Si-Al的催化剂混合物所获得的产物。当使用甲苯时，从93-94％的产率可知，大约6％的TMHQ未发生反应。因此，异植醇的相应量也没有参加反应，并且发现这部分被该催化剂分解。另一方面，正戊烷将产率提高到至少99％，使未反应的TMHQ的量在1％或更少的水平。因此，99％或更多的异植醇参与了反应，而其相应的量，即1％或更少的异植醇被催化剂分解。这个结果表明，异植醇在戊烷中要比在其它溶剂中更稳定。结果是，使用戊烷作为反应溶剂可将与给定量的TMHQ完全反应所需的异植醇的量减到最小，从而减少生产DL-α-生育酚所需的原料成本。
根据下述实施例，可更好理解本发明，这些实施例是阐述性的，而非限制本发明。
比较例1
用氮气吹拂装备有Dean-Stark装置和冷凝器的100ml的圆底烧瓶，之后，将3g的TMHQ和1g的ZnCl2加到该烧瓶中，然后加入50ml的甲苯，搅拌该溶液。将2g二氧化硅-氧化铝加到该溶液中后，将该烧瓶装配上滴液漏斗，同时将氮气吹入烧瓶中。将6g异植醇在10ml甲苯中的溶液加到该滴液漏斗中，在氮气气氛中加热回流该烧瓶。在回流时，在2小时的时间内将异植醇的甲苯溶液缓慢加到该烧瓶中。在完全加入后，再回流1小时。采用GC分析产物混合物，发现TMHQ的转化率为93％，DL-α-生育酚的纯度为99％或更高。
制备例
包涂了Zn(II)的二氧化硅-氧化铝催化剂的制备
在15g H2O和3g、35％的HCl水溶液的混合液中溶解15g的ZnCl2，然后加入30g二氧化硅-氧化铝。为了将ZnCl2浸渍到该二氧化硅-氧化铝中，过量得到沉淀，然后干燥，在400℃烧结2小时，得到包涂了Zn(II)的二氧化硅-氧化铝催化剂。
实施例1
在与比较例1相同的反应条件下，将3g TMHQ和4g根据制备例制得的催化剂加到烧瓶中，然后加入50ml的正戊烷作为溶剂。在回流时，在氮气气氛中缓慢加入6g异植醇在正戊烷中的溶液。在全部加入后，继续回流2个多小时。采用GC分析产物混合物，发现TMHQ的转化率为99％或更高，DL-α-生育酚的纯度为99％或更高。
如本文先前所述，本发明的包涂了Zn(II)的二氧化硅-氧化铝催化剂系统与用于制备DL-α-生育酚的常规催化剂相比，显著减少了异植醇与TMHQ缩合后的副反应，从而能以高纯度高产率生产DL-α-生育酚。此外，本发明的催化剂系统在操作方面以及用于制备DL-α-生育酚的连续反应方面也得到极大的改进。由于具有这些优点，本发明的包涂了Zn(II)的二氧化硅-氧化铝催化剂可有效地用于以商业规模以高产率生产高纯度的DL-α-生育酚。
已以阐述的方式描述了本发明，应理解，所使用的术语仅仅是阐述性质的，而非限制性的。根据上述公开内容，可对本发明作出许多修改和变动。因此，应理解，在附带的权利要求书的范围之内，本发明可以本文所具体描述以外的其它方式实施。
Claims (7)
1.一种制备下式的DL-α-生育酚的方法，
其特征在于，该方法包括在80-120℃，在包涂了Zn(II)离子的二氧化硅-氧化铝催化剂的存在下，在正戊烷溶剂中使异植醇或植醇衍生物与三甲基氢醌缩合2-7小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将ZnCl2掺入二氧化硅-氧化铝载体中，然后在400℃烧结掺入了ZnCl2的载体2小时，获得所述包涂了Zn(II)离子的二氧化硅-氧化铝。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，每100重量份的二氧化硅-氧化铝载体使用5-250重量份的ZnCl2。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，每100重量份的二氧化硅-氧化铝载体使用20-80重量份的ZnCl2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异植醇或植醇衍生物由下述化学式I或II表示：
式中，X和Y独立为羟基、卤素原子或乙酸基。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每100重量份的三甲基氢醌使用20-450重量份的所述催化剂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每100重量份的三甲基氢醌使用100-200重量份的所述催化剂。
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