CN1253950A - d,1－α－生育酚的生产方法 - Google Patents

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Abstract

通过三甲基氢醌和异植醇的催化缩合反应制备d,1－α－生育酚的方法,包括在催化剂双－(三氟甲基磺酰基)胺[HN(SO2CF3)2]或式Met[N(SO2CF3)2]n(Ⅰ)的其金属盐存在下,其中Met表示金属原子,选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、钕、镨、铕、镝、镱、铪、铂和金,n表示金属原子Met的相应化合价(1,2,3或4),在溶剂超临界二氧化碳或一氧化二氮中进行缩合反应。可以使用的另外的溶剂(助溶剂)是低级脂族链烷醇、酮或烃。本方法的产物是维生素E类中最具活性的成员。

Description

d，l-α-生育酚的生产方法
本发明涉及在溶剂中通过三甲基氢醌和异植醇的催化缩合反应制备d，l-α-生育酚的新方法。众所周知，d，l-α-生育酚是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映体混合物，而α-生育酚是维生素E类中最有活性和工业上最重要的成员。
文献中已经描述了很多在不同的催化剂或催化剂系的存在下，在不同的溶剂中通过三甲基氢醌(TMHQ)和异植醇(IP)的缩合反应制备d，l-α-生育酚的方法。这些方法可以追溯到Karrer等、Bergel等以及Smith等人的工作[分别参见瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)21，520-525(1938)，自然(Nature)142，36(1938)，以及科学(Science)88，37-38(1938)和美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)61，2615-2618(1939)]。当Kareer等人在无水氯化锌(ZnCl2；一种路易斯酸)的存在下，用TMHQ和溴四甲基十六碳烯合成d，l-α-生育酚时，Bergel等和Smith等人的工作也是使用TMHQ和植醇作为起始反应物。以后几年的工作进展是在改进上，例如更换了溶剂和路易斯酸。1941年从Karrer等人的工作中人们开发出一种技术上令人感兴趣的方法，即在催化剂系ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下，基于TMHQ和IP的缩合反应制备d，l-α-生育酚的方法(美国专利2411969)。在后来的公开文献中，例如日本专利公开(Kokai)54380/1985、64977/1985和226979/1987[分别参见化学文摘(C.A.)103，123731s(1985)、C.A.103，104799d(1985)和C.A.110，39217r(1989)]，描述了这个在锌和ZnCl2及Bronsted(质子)酸(例如，氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等)，特别是作为催化剂系的ZnCl2/HCl存在下的缩合反应。这些方法和另外已经公开的以将ZnCl2与Bronsted酸结合在一起使用为特征的方法，其缺点是所说的酸的具有腐蚀性，以及由于催化作用需要很大量的ZnCl2而产生的含锌离子的废水污染。
在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)存在下，通过TMHQ与氯四甲基十六碳烯、植醇或异植醇的反应制备d，l-α-生育酚的方法可参见德国专利960720和1015446以及美国专利3444213。然而BF3也具有腐蚀性。
在作为催化剂系的Lewis酸如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)、强酸如HCl和胺盐的存在下，用TMHQ与IP或其它的植基(phytyl)衍生物进行缩合反应可参见欧洲专利公开(EP)100471。在较早的专利公开德国公开文本(DOS)2606830中，IP或植醇先用氨或胺预处理，然后将其在ZnCl2和一种酸的存在下与TMHQ进行缩合反应。在这两种方法中均存在腐蚀问题。
另一种用TMHQ和IP制备d，l-α-生育酚的令人感兴趣的方法，包括使用一种分离出来的TMHQ-BF3或-AlCl3配合物作为催化剂和一种以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS1909164)。这个方法因为反应条件温和，所以避免了大量不希望有的副产物的生成。基于IP和使用的溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷，得到的d，l-α-生育酚的产率是77％。然而，使用这样一种溶剂混合物是有缺点的。
使用金属离子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂配合物，通过TMHQ和IP的缩合反应制备d，l-α-生育酚的方法公开在日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)50，2477-2478(1977)；除了其他已经公开的缺点以外，这个方法的产品产率也不能令人满意。
在TMHQ和IP的缩合反应中使用大网状离子交换剂例如Amberlyst15作为催化剂可参见美国专利3459773。
EP603695描述了在酸性催化剂如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下，在液体或超临界二氧化碳中通过TMHQ与IP的缩合反应制备d，l-α生育酚的方法。
在含有氯化亚铁(II)、金属铁及HCl气体的催化剂系存在下的缩合反应可参见DOS2160103和美国专利3789086。与上述使用ZnCl2/HCl的方法相比，优点是生成的副产物较少。然而，同样有腐蚀问题和氯化物污染等缺点。
另一个用TMHQ和IP缩合制备d，l-α-生育酚的令人感兴趣的方法包括使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP12824)。虽然在这个方法中避免了使用HCl，但是所选择的催化剂相对较为昂贵。
首次使用杂多钨酸作为TMHQ和IP缩合反应的催化剂可参见反应催化动力学通信(React.Kinet.Catal.Lett.)47(1)，59-64(1992)。使用不同的溶剂，本方法可以得到产率大约为90％的d，l-α-生育酚。
可见于文献[EP658552；日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)68，3569-3571(1995)]的另一个合成d，l-α-生育酚的方法是基于使用钪、钇或镧系元素的氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐，例如三氟甲磺酸钪。使用至多过量大约10％的IP，该方法的产率可达98％。
使用经过(例如)氯化钪和其他金属盐(钇、镧等)处理的离子交换的膨润土、蒙脱石或滑石粉作为TMHQ与IP缩合反应的催化剂的方法，其缺点是需要大量的催化剂[EP677520；日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)69，137-139(1996)]。
根据EP694541的实施例，当使用碳酸酯、脂肪酸酯和混合溶剂体系作为溶剂，用ZnCl2/HCl进行催化时，由TMHQ和IP生成α-生育酚的缩合反应产率高并且产品纯度好。这个方法的缺点是除了含锌离子废水的污染以外，使用的ZnCl2的“催化剂用量”通常较大。
根据WO97/28151，TMHQ和IP的酸催化缩合反应可在环状碳酸酯或α-内酯溶剂中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸，或者醚合三氟化硼。
最后，WO98/21197描述了在非质子性溶剂如脂族和环状的酮或酯以及芳香烃中，用双(三氟甲基磺酰基)胺或其金属盐并任选结合一种强Bronsted酸作为催化剂，由TMHQ和IP来制备d，l-α-生育酚的方法。
从上述说明中可以明显看出，大多数现有已知的方法有很多缺点。例如，对所有使用酸催化剂如三氟化硼的方法来说，它们都存在腐蚀问题。三氟化硼加合物还存在毒性问题，当使用铁或锌时，所说的金属离子的废水污染在现今是不可接受的。尤其严重的问题是，在一些方法中生成了不希望有的副产物，例如植基甲苯和氯代植醇。此外，使用有机溶剂使得在产品分离过程中要进行将其除去或再循环的复杂步骤。
本发明的目标是提供一种方法，在催化剂和溶剂的存在下，通过三甲基氢醌与异植醇的缩合反应制备d，l-α-生育酚，该方法不存在现有方法的缺点。在这一点上，使用的催化剂必须没有腐蚀性、无毒、不污染环境，仅使用少量(真正是催化量)就能尽可能选择性地催化所需要的反应且高收率，并且还应该易于分离并可再重复使用若干次。使用的溶剂应该比迄今为止使用的有机溶剂更易于产品的分离。
本发明的目标是通过如下方法来实现：在一种特殊的胺催化剂存在下，在超临界二氧化碳或一氧化二氮中用三甲基氢醌与异植醇进行缩合反应。所说的缩合反应如下面按常规给出的反应图所示：
根据本发明的通过三甲基氢醌和异植醇的催化缩合反应制备d，l-α-生育酚的方法，其特征在于所说的缩合反应是在催化剂双-(三氟甲基磺酰基)胺[HN(SO2CF3)2]或其下式所示的金属盐的存在下，
Met[N(SO2CF3)2]n           I其中Met表示金属原子，选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、锰、铁、钴、
镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、钕、镨、铕、
镝、镱、铪、铂和金，n表示金属原子Met的相应化合价(1，2，3或4)，在溶剂超临界二氧化碳或一氧化二氮中进行。
双-(三氟甲基磺酰基)胺和一些式(I)的金属盐都是已知的化合物[参见，例如EP364340，日本专利公开(Kokai)246338/1995，DOS 19533711，合成通信(Synlett)1996，171-172，合成通信(Synlett)1996，265-266，化学通信(Chem.Lett.)1995，307-308以及其中所列举的文献]。式I的新金属盐可以根据本身已知的方法，即类似于已知金属盐的制备方法由相应的金属乙酸盐、氧化物、氢氧化物和醇化物制备。对双-(三氟甲基磺酰基)胺的铝盐和锌盐(分子式分别是Al[N(SO2CF3)2]3和Zn[N(SO2CF3)2]2)来说，可以由相应的烷基金属或氢化二烷基金属，例如分别用二乙基锌、三乙基铝或氢化二异丁基铝制备这些盐。
双-(三氟甲基磺酰基)胺的金属盐可以以单体或聚合物形式存在，因此，这就意味着式I包括所有这些形式。而且，可以将这些催化剂分离出来后再使用或者原位制备后直接使用。
根据本发明，所说的术语“超临界二氧化碳”是指在温度和压力超过了它的临界温度31℃和临界压力73.8巴(7.38MPa)下存在的二氧化碳。类似地，“超临界一氧化二氮”是指在温度和压力超过了它的临界温度36.5℃和临界压力72.6巴(7.26MPa)下存在的一氧化二氮。这两种物质在生态上都是可接受的，在超临界状态对于本发明方法的反应物和产物均是极好的溶剂。
除超临界二氧化碳或一氧化二氮之外，也可以使用另外的溶剂(助溶剂)，它可以是有机质子性或非质子性溶剂。当助溶剂是低级脂族链烷醇，例如甲醇和乙醇；低级脂肪酮，例如丙酮、甲基异丁基酮和二乙基酮；及低级脂肪烃，例如丙烷时，这些有机溶剂尤其具有实际意义。使用这样的助溶剂代表了本发明的另一方面。
如果使用助溶剂，所说的助溶剂与超临界二氧化碳或一氧化二氮的重量比适宜在1∶30-1∶1的范围内，优选在1.2∶30-9∶30的范围内。
根据本发明的方法，适当考虑三甲基氢醌和异植醇的缩合反应在使反应溶剂能保持在临界状态的温度和压力下进行的必要性。所说的缩合反应适宜在大约40-200℃/大约80-270巴(大约8-27MPa)的温度/压力下进行，优选的温度/压力是大约110-160℃/大约130-170巴(大约13-17MPa)。应用这些参数与是使用超临界二氧化碳或还是超临界一氧化二氮作为溶剂无关，使用助溶剂时这些条件不变。
此外，缩合作用的反应混合物中三甲基氢醌与异植醇的摩尔比适宜是大约0.8∶1-1.2∶1；三甲基氢醌∶异植醇的这一摩尔比优选为大约0.9∶1-1.1∶1，最优选为大约l∶1(尽可能接近等摩尔量)。
催化剂的使用量，即催化剂与较少摩尔量的离析物(三甲基氢醌或异植醇)的摩尔比适宜是大约1∶1000-1∶100。对于双(三氟甲基磺酰基)胺来说摩尔比优选为大约1∶500，对于式(I)的金属盐来说摩尔比优选为大约1∶200。
至于超临界二氧化碳或一氧化二氮的使用量，在两种情况下，超临界二氧化碳或一氧化二氮与较少摩尔量的离析物(三甲基氢醌或异植醇)的重量比适宜是大约2∶1-8∶1，优选大约5∶1-8∶1，最优选大约6∶1。如果还使用了助溶剂，可根据上面所述的助溶剂与超临界溶剂的重量比，适当地提高超临界二氧化碳或一氧化二氮与助溶剂的总重量。
实际反应通常持续大约1-5小时，优选大约2-4小时，最优选大约2.5-3小时。
根据本发明的方法可以按照非常简单的方式进行操作，即通过在高压釜(以保持能恒定地处于超临界状态所必需的温度和压力)中将两种离析物三甲基氢醌和异植醇、催化剂以及足够的二氧化碳或一氧化二氮，任选与助溶剂一起加热。在缩合反应完成后，把高压釜适当地冷却到室温，释放掉压力。将粗产品溶解在合适的有机溶剂如低级链烷醇(例如甲醇)中，减压浓缩溶液以分离出产品，此时，如果必要的话，可以通过标准分析方法如气相色谱法分析产品纯度。
根据本发明的方法，使用的催化剂易于分离并可再重复使用若干次。
在根据本发明的方法中，将催化剂和超临界溶剂结合使用的优点在于除了d，l-α-生育酚的产率高以外，还避免了腐蚀，避免了重金属离子的废水污染，高选择性以及在反应后生成的d，l-α-生育酚易于从反应混合物中分离出来。
下面的实施例是对本发明方法进行的说明：
                       实施例1-10
                    分批法的一般方法
在装有电磁或机械搅拌器的不锈钢高压釜(35ml：“较小”型；或170ml：“较大”型)中，搅拌下将三甲基氢醌(1.52g，9.79mmol(基于纯度98％的离析物)：“较小”型；或者7.38g，47.52mmol(基于纯度98％的离析物)：“较大”型)、异植醇(大约3g/3.8ml，大约9.6mmol(基于纯度96％的离析物)：“较小”型；或者14.92g/18.4ml，46.46mmol(基于纯度96％的离析物)：“较大”型)、不同量的催化剂和不同量的溶剂(超临界CO2或N2O)的混合物从室温加热至150℃，测定在所说的较高温度下的压力。把反应混合物在150℃保持3小时，然后再冷却至室温。高压釜内的压力释放掉以后，通过溶于甲醇并减压蒸馏来将高压釜的内容物进行后处理。然后通过标准气相色谱方法分析所得的产品，以确定所得到的d，l-α-生育酚的产率。
实验方法的其它具体细节和相应得到的d，l-α-生育酚的产率如下表所示：
 实施例   型号   催化剂，用量(毫克)    溶剂，重量(克)  压力(巴)   产率
  12345678910  较小型““““较大型较小型““较大型   HN(SO2CF3)2，10.0“，1.5“，10.0“，10.0“，10.0“，48.6AgN(SO2CF3)2，10.0“，65.0“，10.0“，32.4  CO2，3.7CO2，3.8CO2，9.5CO2，15.2N2O，10.0N2O，48.6CO2，3.8CO2，11.6N2O，10.0N2O，48.6     757516022515516085160160160  84.679.886.485.488.389.681.481.889.083.1
(1巴＝0.1MPa)
                   实施例11
本实施例是对本发明方法的半分批法进行的说明：
在装有机械搅拌器的380ml高压釜中，将15.2g(98％，100mmol)的三甲基氢醌、100.2mg的NH(SO2CF3)2、10ml(8.11g，96％，25.22mmol)的异植醇和48.6g的CO2的混合物从室温加热至150℃，压力为85巴(8.5MPa)。在85分钟内加入另外的异植醇(27ml，21.9g，68.2mmol)，继续搅拌反应混合物90分钟。在反应结束后，将高压釜冷却至室温。然后收集所得的反应混合物并真空浓缩。通过气相色谱法分析得到的粗产品，结果显示得到了产率为84.23％的d，l-α-生育酚。

Claims (7)

1.一种通过三甲基氢醌和异植醇的催化缩合反应制备d，l-α-生育酚的方法，该方法的特征是：在催化剂双-(三氟甲基磺酰基)胺[HN(SO2CF3)2]或下式所示的其金属盐的存在下，
Met[N(SO2CF3)2]n           I其中Met表示金属原子，选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、锰、铁、钴、
镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、钕、镨、铕、
镝、镱、铪、铂和金，n表示金属原子Met的相应化合价(1，2，3或4)，在溶剂超临界二氧化碳或一氧化二氮中进行该缩合反应。
2.根据权利要求1的方法，其中还使用了另外的溶剂(助溶剂)，它是低级脂族链烷醇、低级脂肪酮或低级脂肪烃。
3.根据权利要求2的方法，其中所述助溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或丙烷。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述缩合反应在大约40-200℃的温度和大约80-270巴(大约8-27MPa)的压力下进行，优选温度为大约110-160℃，压力为大约130-170巴(大约13-17MPa)。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在反应混合物中三甲基氢醌与异植醇的摩尔比大约是0.8∶1-1.2∶1，优选为大约0.9∶1-1.1∶1，最优选为大约1∶1。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中催化剂与三甲基氢醌和异植醇中量较少的一种的摩尔比是大约1∶1000-1∶100。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中超临界二氧化碳或一氧化二氮与三甲基氢醌和异植醇中量较少的一种的重量比是大约2∶1-8∶1，优选大约5∶1-8∶1。
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