CN1310902C - α－生育酚的生产 - Google Patents

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Abstract

一种通过三甲基氢醌与异植醇或植醇的酸催化反应来生产(全消旋)-α-生育酚的方法，其特征在于在有机溶剂中，在三磺酸甲烷作为催化剂的存在下进行该反应。该反应的产物是维生素E族中最有活性和工业上最重要的成员。

Description

α-生育酚的生产
本发明涉及通过在溶剂中三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)或植醇(PH)的酸催化反应来生产(全消旋)-α-生育酚的新方法。如已知的，(全消旋)-α-生育酚(或如现有技术中已被通常表示的，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映异构体混合物，其是维生素E族中最有活性和工业上最重要的成员。
通过在催化剂或催化剂体系的存在下，在溶剂或溶剂体系中TMHQ与IP或PH的反应来生产“d，l-α-生育酚”(以下所回顾的文献中这样称呼)的许多方法在文献中有描述。这些方法追溯到Karrer等、Bergel等以及Smith等的工作。[分别参见Helv.Chim.Acta  21，520等(1938)，Nature 142，36等(1938)和Science  88，37等(1938)和J.Am.Chem.Soc. 61，2615等(1939)]。虽然Karrer等进行了在无水氯化锌(ZnCl2；路易斯酸)的存在下，由TMHQ和植基溴化物合成d，l-α-生育酚，但是不仅Bergel等而且Smith等都使用TMHQ和PH作为起始原料。在随后的多年里，主要是对例如可替换的溶剂和路易斯酸进行了改进。从Karrer等的工作起，在1941年已开发出了在催化剂体系ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下，基于TMHQ与IP的反应来生产d，l-α-生育酚这种技术上具吸引力的方法(美国专利2,411,969)。随后的出版物，例如日本专利公开(Kokai)1985/054380、1985/064977和1987/226979[化学文摘(C.A.) 103，123731s(1985)，C.A.103，104799d(1985)和C.A. 110，39217r(1989)]描述了在锌和/或ZnCl2和Brnsted(质子)酸，例如HCl的氢卤酸，三氯乙酸，乙酸等，特别是ZnCl2/HCl作为催化体系的存在下的这种反应。这些和其它已公布的以ZnCl2结合Brnsted酸为特征的方法的缺点在于酸的腐蚀性和由于需要大量ZnCl2用于催化而导致的含锌离子废水的污染。
在三氟化硼(BF3)或其乙醚络合物(BF3·Et2O)的存在下，通过TMHQ与植基氯化物、PH或IP的反应来生产d，l-α-生育酚在德国专利960,720和1,015,446以及美国专利3,444,213中有描述。但是，BF3也具有腐蚀性。
而且，在路易斯酸，例如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)，强酸，例如HCl，和胺盐作为催化体系的存在下，TMHQ与IP或PH的反应在欧洲专利公开(EP)100,471中有描述。在更早的专利公开，DOS 2,606,830中，在ZnCl2和酸的存在下与TMHQ反应之前，用氨或胺预处理IP或PH。这两种情况都存在腐蚀问题。
另一由TMHQ与IP生产d，l-α-生育酚的有趣的方法包括使用经分离的TMHQ-BF3或-AlCl3络合物和以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS1,909,164)。该方法很大程度上避免了不想要的副产物的形成，因为它涉及温和的反应条件。使用IP和二氯甲烷/硝基甲烷的溶剂混合物的方法，d，l-α-生育酚的产率为77％。但是，这种溶剂混合物的使用存在缺点。
使用金属离子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂络合物，通过TMHQ与IP的反应来生产d，l-α-生育酚在Bull.Chem.Soc.Japan 50，2477-2478(1977)中公开了；除了其他的缺点之外，其提供的产物的产率不令人满意。
使用大孔离子交换剂，例如Amberlyst15作为TMHQ与IP反应的催化剂在美国专利3,459,773中有描述。但是，获得的d，l-α-生育酚的纯度不能满足要求。
EP 603,695描述了在酸性催化剂，例如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下，通过TMHQ与IP或PH的反应生产在液态或超临界二氧化碳中的d，l-α-生育酚。所报告的产率无法令人满意。
在由氯化亚铁(II)、金属铁和HCl气体或水溶液组成的催化体系的存在下的反应在DOS 2,160,103和美国专利3,789,086中有描述。相比较前述使用ZnCl2/HCl的方法，更少副产物的形成是有利的。但是，腐蚀问题和氯污染却同样不利。
另一由TMHQ与IP的反应生产d，l-α-生育酚的有趣的替换方法包括使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP 12824)。虽然在该方法中避免了使用HCl，但是该催化剂相对昂贵。
对TMHQ与IP的反应使用杂多酸12-磷钨酸或12-硅钨酸作为催化剂第一次在React.Kinet.Catal.Lett. 47(1)，59-64(1992)中被描述。使用各种溶剂，所得d，l-α-生育酚的产率约90％。
在对于d，l-α-生育酚合成的文献中[EP 658,552；Bull.Chem.Soc.Japan68，3569-3571(1995)]所述的另一方法是基于使用各种镧系元素的三氟甲烷磺酸盐(triflates)，例如三氟甲烷磺酸钪作为该反应的催化剂。使用约过量高达10％的IP，该方法的产率达到98％。
对TMHQ与IP或PH的反应使用通过用例如氯化钪和其它金属盐(钇、镧等)处理的、经离子交换的班脱土、蒙脱土或皂石作为催化剂的缺陷在于需要大量的催化剂[EP 677,520；Bull.Chem.Soc.Japan  69，137-139(1996)]。
根据EP 694,541的实施例，当使用诸如碳酸酯、脂肪酸酯和某种混合溶剂体系的溶剂时，可以由TMHQ与IP反应以高产率、高产品纯度得到α-生育酚，举例说明了用ZnCl2/HCl实现的催化。这种方法的缺点在于除了锌离子废水的污染之外，所用ZnCl2的“催化剂量”通常很大。
根据WO 97/28151，TMHQ与IP的酸催化反应可以在作为溶剂的环状碳酸酯或α-内酯中进行。优选催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸、或三氟化硼乙醚络合物的混合物。
WO 98/21197描述了在诸如脂族和环状酮或酯以及芳烃的这种非质子溶剂中，使用二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺或其金属盐可选地与强Brnsted酸一起作为催化剂，由TMHQ与IP来生产d，l-α-生育酚。
使用同种二(三氟甲基磺酰基)酰亚胺催化剂，在EP 1,000,940中已表明d，l-α-生育酚生产方法也可以在作为溶剂的超临界二氧化碳或一氧化二氮中实现。
从前面的回顾来看，显然大多数已知方法都存在许多缺点。因而，在所有使用例如三氟化硼这种酸催化剂的方法中都会发生腐蚀问题。三氟化硼加合物的毒性问题也会发生，并且当使用铁或锌时，会存在含金属离子废水的污染，而这在今天是不再可接受的。在某些方法中，所不想要的副产物，例如植基甲苯、氯植醇和IP或PH的脱水产物，即所谓的植二烯的形成是特别严重的问题：反应的选择性不能令人满意。在多数情况下，产率不能令人满意。
本发明的目的是提供一种在溶剂中、在催化剂的存在下，通过三甲基氢醌与异植醇或植醇的反应来生产(全消旋)-α-生育酚的方法，该方法不会有已知工艺的缺点。在这点上，所用催化剂必须没有或者至少被大量减弱的腐蚀作用，无毒，不会例如以氯化的副产物或重金属离子污染环境，并尽可能有选择性地、在尽可能少地共生成诸如植二烯这样的副产物的情况下、以高产率催化所期望的反应。而且，该催化剂应该以少的实际催化量就显示出其活性，并且应该易于分离和可多次再使用。
本发明的这个目的是通过在有机溶剂中，在式CH(SO3H)3的三磺酸甲烷(methane trisulphonate)作为催化剂的存在下，三甲基氢醌与异植醇或植醇进行反应来实现的。
因此，本发明涉及通过三甲基氢醌与异植醇或植醇的酸催化反应来生产(全消旋)-α-生育酚的方法，该方法的特征在于在有机溶剂中，在三磺酸甲烷作为催化剂的存在下进行该反应，该三磺酸甲烷催化剂的量为离析三甲基氢醌或异植醇/植醇中摩尔量更小的任一种的量的约0.01mol％～约0.1mol％。
在本发明方法中作为催化剂使用的化合物三磺酸甲烷是已知的化合物，可由丙酮或乙酰苯胺在发烟硫酸中制得，例如在J.Prakt.Chem. 336，373-374(1994)中所述的。这种和其它多磺酸烷烃的酸性在Z.Naturforsch.51b，1691-1700(1996)中有讨论：见其表II中的化合物24。
理论上，可用于Friedel-Crafts反应的所有类型的溶剂都可用作本发明的方法中的溶剂。但是，特别适合使用极性非质子有机溶剂，诸如碳酸二烷基酯和碳酸烷基二酯，例如分别是碳酸二甲酯和碳酸二乙酯以及碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和碳酸1，2-丁二酯；脂族酯，例如乙酸丁酯；脂族酮，例如二乙基甲酮；和内酯，例如γ-丁内酯；和这些溶剂中的两种或更多种的混合物。最优选的是一方面包含极性非质子有机溶剂且另一方面包含非极性非质子有机溶剂的两相溶剂体系，后者的实例是以上所有的脂族烃，特别是烷烃。特别优选地，这种两相溶剂体系是包含：碳酸乙二酯或碳酸丙二酯或碳酸1，2-丁二酯、或这些极性非质子有机溶剂中的两种或所有三种的混合物作为一(极性非质子有机溶剂)相；己烷、庚烷或辛烷作为另一(非极性非质子有机溶剂)相的那些溶剂，特别是碳酸乙二酯和庚烷、碳酸丙二酯和庚烷、以及碳酸乙二酯和碳酸丙二酯的混合物和庚烷。
三磺酸甲烷催化剂的量为离析三甲基氢醌或异植醇/植醇中摩尔量更小的任一种，一般是异植醇/植醇的量的约0.01mol％～约0.1mol％，优选约0.0125mol％～约0.08mol％。
该方法适宜在从约80℃～约160℃，优选从约90℃～约150℃，特别优选从约100℃～约142℃的温度下来完成。
而且，三甲基氢醌与异植醇或植醇的摩尔比适宜为约1.25∶1～约2.2∶1，优选为约1.5∶1～约2∶1。
如果该方法在两相溶剂体系中进行，特别在是由极性非质子有机溶剂，诸如并优选的为环状碳酸酯，例如碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和碳酸1，2-丁二酯或两种或所有这三种环状碳酸酯的混合物，以及非极性非质子有机溶剂，诸如脂族烃，例如己烷、庚烷或辛烷组成的体系中，那么非极性溶剂与极性溶剂的体积比适宜在从约1∶10～约5∶1的范围中，优选在约1∶3～约5∶1的范围中，最优选在从约1∶1.25～约2∶1的范围中。而且，当包含碳酸乙二酯和碳酸丙二酯的混合物被用作一相时，碳酸乙二酯与碳酸丙二酯的体积比适合在约1∶100～约100∶1的范围中，优选在约1∶10～约10∶1的范围中，最优选为约1∶1。
适宜地，对于每mmol三甲基氢醌，使用约0.5～2ml、优选约0.75～1.25ml、最优选约0.9～1.1ml的极性非质子有机溶剂。
该方法适宜在惰性气体氛围中，优选在氮气或氩气中进行。
实际反应一般持续约0.5～约2.5小时，优选约0.75～1.5小时。
根据本发明的方法可以间歇进行或者连续进行，并且一般可操作性地以非常简单的方式进行，例如通过将异植醇或者植醇(其本身或者溶液)逐部分地添加到催化剂、三甲基氢醌和例如两相溶剂体系的溶剂的混合物中。催化剂可以以固体形式加入，或者优选地作为水溶液加入。异植醇或者植醇的加入速率不是关键的。适宜地，在约5分钟～约1小时，优选约10～30分钟的时间段中连续地、优选原样地加入异植醇或者植醇。在异植醇/植醇的加入完成，并随后经过一段合适的反应时间之后，通过有机化学中通常所用的工序，可以完成收集(working-up)。
如果需要，通过标准工艺过程[例如参见第5版Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A 27，pages 484-485(VCHVerlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996)]，所得的(全消旋)-α-生育酚可以被转化为其乙酸酯、琥珀酸酯、聚(氧亚乙基)琥珀酸酯、烟酸酯和其它已知应用形式。
根据本发明的方法使得所用催化剂能够容易地被分离出，并多次再用。该方法中使用该催化剂的另一优点是该方法产物(全消旋)-α-生育酚的产率高，避免了腐蚀，避免了重金属离子的废水污染，高选择性以及在反应之后能够从混合物中轻松地分离出所得的(全消旋)-α-生育酚。
通过下面的实例来说明根据本发明的方法：
                              实例1
将7.55g(50mmol)三甲基氢醌(纯度99.7％)、40g碳酸乙二酯(或碳酸丙二酯)和50ml庚烷引入到装有回流冷凝器、水分离器、机械搅拌器和氩气气化装置的200ml四颈烧瓶内，并在氩气氛围中将其加热到回流温度(浴温为140℃)。在加入三磺酸甲烷的水溶液(对于0.05mol％的CH(SO3H)3，基于随后添加的异植醇的摩尔量，使用4.23mg＝391μl的催化剂)之后，以0.6ml/min的速率加入12.026ml(33mmol)异植醇。这样三甲基氢醌与异植醇的体积比约为1.5∶1。随后，庚烷被蒸馏掉，并将混合物加热到125-130℃经过30分钟，接着将其冷却到80℃。将50ml庚烷加入到碳酸乙二酯相。在50℃下将反应混合物再搅拌10分钟。接着，在减压下将庚烷层分离并蒸发，得到作为粘稠油的(全消旋)-α-生育酚，产率被示于下面的表1和2中，其中EC表示碳酸乙二酯，PC表示碳酸丙二酯，IP表示异植醇。
表1
催化剂的量(相对于IP的mol％)     溶剂     产率(％)
0.160.056     EC+庚烷EC+庚烷     98.297.2
0.05     EC+庚烷     95.3
0.05     PC+庚烷     91.2
表2
  EC与庚烷的比(g∶ml) 添加IP的持续时间(分钟)   产率(％)
  10∶8010∶80 2060   99.297.7
  20∶70 20   96.1
  10∶50 20   92.4
  20∶50 20   94.5
  40∶50 20   95.3
如果需要，通过标准工艺过程，可以将粗产品转化为其乙酸酯。

Claims (20)

1.一种通过三甲基氢醌与异植醇或植醇的酸催化反应来生产(全消旋)-α-生育酚的方法，其特征在于在有机溶剂中，在三磺酸甲烷作为催化剂的存在下进行该反应，该三磺酸甲烷催化剂的量为原料三甲基氢醌或异植醇/植醇中摩尔量更小的任一种的量的0.01mol％～0.1mol％。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子有机溶剂，所述极性非质子有机溶剂选自碳酸二烷基酯或碳酸烷基二酯，脂族酯，脂族酮，内酯，或这些溶剂中的两种或更多种的混合物，或者所述溶剂是两相溶剂体系，所述两相溶剂体系包含极性非质子有机溶剂以及非极性非质子有机溶剂，所述极性非质子有机溶剂为上述溶剂中的一种或其中数种的混合物，所述非极性非质子有机溶剂选自烷烃。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碳酸二烷基酯或碳酸烷基二酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二酯、碳酸丙二酯或碳酸1，2-丁二酯，所述脂族酯为乙酸丁酯，所述脂族酮为二乙基甲酮，所述内酯为γ-丁内酯；并且其中，所述烷烃选自己烷、庚烷或辛烷。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是两相溶剂体系，包括碳酸乙二酯、碳酸丙二酯或碳酸1，2-丁二酯、或这些极性非质子有机溶剂中的两种或所有三种的混合物作为一种溶剂相，己烷、庚烷或辛烷充当作为非极性非质子有机溶剂的另一溶剂相。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述溶剂是碳酸乙二酯和庚烷、碳酸丙二酯和庚烷、或碳酸乙二酯和碳酸丙二酯的混合物和庚烷的两相溶剂体系。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是两相溶剂体系，其中非极性非质子有机溶剂与极性非质子有机溶剂的体积比在1∶10～5∶1的范围中。
7.如权利要求6所述的方法，其中非极性非质子有机溶剂与极性非质子有机溶剂的体积比在1∶3～5∶1的范围中。
8.如权利要求7所述的方法，其中非极性非质子有机溶剂与极性非质子有机溶剂的体积比在1∶1.25～2∶1的范围中。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中三磺酸甲烷催化剂的量为原料三甲基氢醌或异植醇/植醇中摩尔量更小的任一种的量的0.0125mol％～0.08mol％。
10.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中三甲基氢醌与异植醇或植醇的摩尔比为1.25∶1～2.2∶1。
11.如权利要求10所述的方法，其中三甲基氢醌与异植醇或植醇的摩尔比为1.5∶1～2∶1。
12.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应在从80℃～160℃的温度下来完成。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述反应在从90℃～150℃的温度下来完成。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述反应在从100℃～142℃的温度下来完成。
15.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中对于每mmol三甲基氢醌，使用0.5～2ml的极性非质子有机溶剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中对于每mmol三甲基氢醌，使用0.75～1.25ml的极性非质子有机溶剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中对于每mmol三甲基氢醌，使用0.9～1.1ml的极性非质子有机溶剂。
18.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述方法在惰性气体氛围中进行。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述方法在在氮气或氩气中进行。
20.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述方法间歇地或者连续地进行，并且通过将异植醇或者植醇本身或者溶液逐部分地添加到催化剂、三甲基氢醌和溶剂的混合物中。
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