CN100344621C - α－生育酚乙酸酯的生产方法 - Google Patents
α－生育酚乙酸酯的生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种生产α-生育酚乙酸酯的新方法，包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，使2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自下面式Ⅲ和Ⅳ表示的植醇(式IV中R＝OH)、异植醇(式Ⅲ中R＝OH)或(异)植醇衍生物反应，并且如果需要，将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化，生成α-生育酚乙酸酯，在表示(异)植醇衍生物的式Ⅲ和Ⅳ中，R＝C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子，n是阳离子Mn+的价态，R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。在催化剂中，Mn+是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+或Hf4+。
Description
本发明涉及生产α-生育酚乙酸酯的新方法。
维生素E(α-生育酚)的工业合成基于2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)与(异)植醇或者植基卤化物的反应：见Ullmann’Encyclopedia of IndustrialChemistry Vol.A27，VCH(1996)，pp.478-488。TMHQ可由异佛尔酮经由2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯(例如在EP-A 0 850 910，EP-A 0 916 642，EP-A0 952 137或EP-A 1 028 103中描述的)以及后者的皂化来获得。
EP-A 0 658 552还公开了生产α-生育酚及其衍生物的方法，其中氟代磺酸盐[M(RSO3)3]、硝酸盐[M(NO3)3]和硫酸盐[M2(SO4)3]用作催化剂，M表示Sc、Y或镧系原子，R表示氟、氟代低级烷基或可被一个或多个氟原子取代的芳基。该反应在对催化剂以及起始原料TMHQ和烯丙基醇衍生物或烯基醇(例如植醇或异植醇)呈惰性的溶剂中进行，该溶剂的实例有脂族烃、芳族烃和脂族酯。优选烯丙基醇衍生物或烯基醇的摩尔用量相比较TMHQ过量4％或10％。
因为α-生育酚在氧化环境下不稳定，所以它通常被转换成其更稳定、更方便处理的乙酸酯。因此，维生素E的通常商品形式，即生育酚乙酸酯的生产包括酯化(由TMHQ与(异)植醇或者植基卤化物的反应得到的)α-生育酚的附加步骤。
后者的实例是DE-OS 2 160 103中描述的方法，其中在氯化铁或氯化亚铁和氯化氢的存在下，(异)植醇或者植基卤化物与TMHQ或2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯反应。在所有情况下，得到的α-生育酚必须在附加步骤中转化成其乙酸酯。当使用象DE-OS 24 04 621中所公开的那些固态酸催化剂时，这同样适用。甚至如根据DE-A 100 11 402的方法中那样，使用2，3，6-三甲基氢醌-1，4-二乙酸酯作为起始原料，得到大量的α-生育酚，以致附加的部分乙酰化是必需的，因为α-生育酚和α-生育酚乙酸酯不容易通过蒸馏分离开。
因此，本发明的目的是提供一种在催化剂的存在下，由2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯生产α-生育酚乙酸酯的方法，其中避免了附加的乙酰化步骤。
该目的是通过一种新的生产α-生育酚乙酸酯(TCPA)的方法实现的。根据该方法，2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQA)或者与植醇(PH)、异植醇(IP)或(异)植醇衍生物反应来生成TCPA或3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(PTMHQA)，随之后者发生闭环来得到TCPA。
因此，第一方面，本发明涉及下面这种方法：在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，由下式II表示的TMHQA与选自下面R＝C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(＝tosyloxy)的式III和IV表示的(异)植醇衍生物、植醇(式IV中R＝OH)或异植醇(式III中R＝OH)，优选选自下面R＝乙酰氧基或苯酰氧基的式III和IV表示的(异)植醇衍生物、植醇或异植醇，更优选选自植醇或异植醇，最优选异植醇的化合物反应，来得到下式I表示的α-生育酚乙酸酯，
在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子，n是阳离子Mn+的价态，R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
另一方面，本发明涉及一种方法，其包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，TMHQA与选自植醇、异植醇或由式III和IV(定义如上并具有同样的优选形式)表示的(异)植醇衍生物的化合物反应，来生成下式V表示的3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和/或其双键异构体，并环化所得的3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和/或其双键异构体(如下解释的)以生成α-生育酚乙酸酯，在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+、n和R1定义如上。
对于取代基R：术语“C2-5烷酰氧基”包括线性C2-5烷酰氧基和带支链的C4-5烷酰氧基。“C2-5烷酰氧基”的优选实例是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
对于金属阳离子Mn+：可存在于用在本发明中的催化剂中的稀土金属阳离子实例是Sc3+、Y3+、Lu3+、La3+、Ho3+、Tm3+、Gd3+和Yb3+。优选阳离子是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+和Hf4+，特别优选Ag+、Ga3+、Sc3+和Hf4+。
对于取代基R1：术语“C1-8全氟代烷基”包括线性C1-8全氟代烷基和带支链的C3-8全氟代烷基。优选地，C1-8全氟代烷基是三氟甲基、五氟乙基或九氟正丁基，更优选三氟甲基或九氟正丁基，最优选是三氟甲基。
优选的“全氟芳基”实例是可被三氟甲基单取代或多取代的全氟苯基。更优选的全氟芳基是全氟苯基。
式Mn+(R1SO3 -)n的催化剂例如可根据US 3,615,169或Journal ofOrganometallic Chemistry 2001，624，392-394中公开的过程得到。例如，催化剂Gd(F3CSO3)3可根据Moulay El Mustapha Hamidi和Jean-Louis Pascal在Polyhedron 1994，13(11)，1787-1792中描述的过程得到。Gd(F3CSO3)3以及Sc(F3CSO3)3、La(F3CSO3)3、Ho(F3CSO3)3、Tm(F3CSO3)3、Yb(F3CSO3)3、F3CSO3Ag、F3CSO3Cu苯络合物和Hf(F3CSO3)4·H2O也可从Aldrich(Buchs，Switzerland)商购。Y(F3CSO3)3和Lu(F3CSO3)3可从Fluka(Buchs，Switzerland)商购。Ga(F3CSO3)3可从Acros Organics(Geel，Belgium)商购。
起始原料TMHQA例如可通过EP 1 239 045中描述的2，3，5-三甲基氢醌-二乙酸酯的选择性水解得到。通过本领域技术人员已知的常规方法可生产(异)植基化合物。式IV表示的植醇及其衍生物可作为E/Z混合物以及以纯E-或纯Z-形式使用。优选使用E/Z混合物的式IV表示的植醇及其衍生物。
虽然(全消旋)α-生育酚乙酸酯的生产是优选的，但本发明并不限于这种特定空间排列形式的生产，其它空间排列形式可通过使用植醇、异植醇或其衍生物的合适异构形式作为起始原料来获得。因而，当使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇或(S，R，R)-异植醇、(RS，R，R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物时，将得到(R，S，R，R)-α-生育酚乙酸酯。
在本发明特别优选的实施方案中，TMHQA与植醇和/或异植醇，更优选与异植醇反应，并且如果需要，中间产物PTMHQA和/或其双键异构体被环化成α-生育酚乙酸酯。
对例如甲醇、乙醇和水之类的质子溶剂稳定的式Mn+(R1SO3 -)n催化剂可以固态形式使用，也可以溶液或悬浮液形式使用，其中水或例如环状碳酸酯的极性有机溶剂可用作溶剂或分散介质。溶液中催化剂的浓度不是关键的。如果该反应在双相溶剂体系(见下)中进行，则催化剂可在反应后从该极性相中回收。优选地，催化剂以固态形式使用。
根据本发明适合TMHQA与由式III和/或IV表示的化合物反应生成PTMHQA(和其双键异构体)/TCPA的溶剂实例是例如脂族烃、芳族烃及其混合物(优选为脂族烃)的非质子非极性有机溶剂以及例如脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯(内酯)、脂族和环状酮及其混合物的非质子极性溶剂。
优选的脂族烃实例是线性的、带支链的或环状的C5至C15烷烃。特别优选的是线性的、带支链的或环状的C6至C10烷烃，尤其优选的是己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。芳族烃的优选实例是苯、甲苯、邻-、间-和对-二甲苯及其混合物。最优选的非极性溶剂是庚烷。
优选的脂族和环状碳酸酯的实例是碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯和碳酸1，2-丁烯酯。优选的脂族酯和环状酯(内酯)实例是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和γ-丁内酯。优选的脂族和环状酮实例是二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮和异佛尔酮。特别优选的是环状碳酸酯和内酯，尤其是碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯和γ-丁内酯。最优选的是环状碳酸酯，尤其是碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯及其混合物。
更优选的是包括极性和非极性溶剂的双相溶剂体系。
在这种双相溶剂体系中非极性溶剂的实例是上述非极性溶剂。
在这种双相溶剂体系中极性溶剂的实例是上述极性溶剂。
最优选的双相溶剂体系是碳酸乙烯酯和/或碳酸丙烯酯与己烷、庚烷或辛烷的混合物，尤其是碳酸乙烯酯与庚烷的混合物、碳酸丙烯酯与辛烷的混合物和碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯与庚烷的混合物。
在反应混合物中TMHQA与由式III和/或IV表示的化合物的摩尔比适宜在约3∶1至约0.8∶1，优选在约2∶1至约1∶1，更优选在约1.75∶1至约1∶1之间变化。
催化剂Mn+(R1SO3 -)n的用量基于TMHQA或由式III或IV表示的化合物两者之中摩尔用量更少的那一种的量。通常式Mn+(R1SO3 -)n催化剂与TMHQA或由式III或IV表示的化合物的相对量为约0.001至约1mol％，优选约0.001至约0.1mol％，更优选约0.003至约0.1mol％。这种催化量的Mn+(R1SO3 -)n足以得到高产率的期望产物。在文中，“Mn+(R1SO3 -)n的量”表达方式应理解为指存在的纯Mn+(R1SO3 -)n的重量，即使催化剂可以不纯和/或以与溶剂的加合物形式使用。
基于1mmol的方法中所应用的由式III或IV代表的化合物，有机溶剂的适宜用量为从0.25ml至约6ml，优选约0.5ml至约3ml，这些量都指溶剂的总量，即不管该反应是否在单相或双相溶剂体系(单种溶剂或溶剂混合物)中进行。
如果该方法在双相溶剂体系中进行，那么非极性溶剂与极性溶剂的体积比适宜在约1∶5至约30∶1，优选在约1∶3至约20∶1，最优选在约10∶1至约15∶1的范围中。
已发现双相溶剂体系中所用的环状碳酸酯可以循环回收多次。
该烷基化反应适宜在约20℃至约160℃，优选约80℃至约150℃，更优选约105℃至约150℃，最优选约125℃至约145℃的温度下进行。
该反应适宜在大气压下进行。
而且，该方法适宜在惰性气体氛围中，优选氮气或氩气中进行。
根据本发明的方法可以间歇地或连续地进行，并一般以非常简单的可操作方式进行，例如(1)将由式III或IV表示的化合物原样地或溶解在例如以上提到的非极性溶剂中(如果反应在非极性溶剂中或双相溶剂体系中进行)，逐部分地或连续地加入式Mn+(R1SO3 -)n的催化剂、TMHQA和溶剂/双相溶剂体系的混合物中，优选原样地加入。
也可以(2)依次将催化剂(优选原样地)以及由式III或IV表示的化合物原样地或溶解在例如以上提到的非极性溶剂中(如果反应在非极性溶剂中或双相溶剂体系中进行)加入TMHQA和溶剂/双相溶剂体系中，由式III或IV表示的化合物优选原样地加入。
所加入的一种组分与其它组分的比不是关键的。适宜地，以约0.2至约1ml/min，优选约0.4至约0.8ml/min的速率连续地加入由式III或IV表示的化合物。催化剂优选一次加入到已达反应温度的TMHQA和溶剂/双相溶剂体系的混合物中。
在完成由式III或IV表示的化合物(在非极性溶剂中)的加入之后，适合在反应温度下将反应混合物再加热约10至约60分钟，优选约20至约30分钟。通过有机化学中常规使用的工艺可完成处理。
通过本发明的方法将TMHQA转化为TCPA可以在一个步骤中进行，或者将中间体PTMHQA离析出进行。而且，在反应混合物中可能形成少量的PTMHQA异构体，即(Z)-或(E)-乙酸4-羟基-2，5，6-三甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六-3-烯基)-苯基酯(式VIa)和/或乙酸-4-羟基-2，5，6-三甲基-3-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(式VIb)。
所有这些中间体可以通过加热环化生成所期望的产物TCPA。利用与烷基化中所用的相同催化剂和反应条件可进行这种环化。
本发明提供了高选择性、高产率地生产TCPA的方法。
在根据本发明的方法中使用如上定义的Mn+(R1SO3 -)n作为催化剂的另一优点是除了高产率、高选择性地得到(全消旋)-TCPA并使得能够容易地将所生成的(全消旋)-TCPA从反应后混合物中离析出之外，还基本上避免了α-生育酚的形成。在本发明文中“基本上避免”表示所形成的α-生育酚≤3％，优选≤2.5％，更优选≤1.5％，基于TMHQA或由式III或IV表示的化合物两者之中用量较低的那一种。
下面的实施例进一步说明本发明。
实施例
在下面的实施例中，“OTf”表示“三氟甲磺酸”(triflate)，即“F3CSO3”。
实施例1
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中，在氩气氛围中将19.7g(100mmol)TMHQA和25ml的溶剂(见表1)搅拌加热到回流温度(油浴140至145℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP，见下表1)之后，以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后，在回流下将反应混合物加热30分钟。冷却反应混合物，并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率，见表1。通过延长反应时间，所形成的PTMHQA也可在受控的反应条件下环化成TCPA，得到更高总产率的TCPA。
表1：在非极性或极性溶剂中的反应结果
| 催化剂 | 催化剂的相对量[mol％] | 溶剂 | TCPA的产率[％] | TCP的产率[％] | PTMHQA的产率[％]* | 植二烯的产率[％]◆ |
| AgOTf | 0.01 | 甲苯 | 55.4 | 0 | 11.1 | 24.1 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 甲苯 | 64.6 | 0.2 | 6.2 | 22.9 |
| Hf(OTf)4 | 0.005 | 甲苯 | 47.8 | 0.2 | 19.4 | 26.1 |
| Ga(OTf)3 | 0.01 | 甲苯 | 71.6 | 0.8 | 0.1 | 20.8 |
| Hf(OTf)4 | 0.005 | 庚烷 | 54.1 | 0 | 19.6 | 20.1 |
| AgOTf | 0.01 | 乙酸正丁酯 | 62.4 | 0.4 | 0.3 | 27.4 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 乙酸正丁酯 | 53.8 | 0.3 | 7.7 | 30.2 |
| Hf(OTf)4 | 0.005 | 乙酸正丁酯 | 60.7 | 0.6 | 1.6 | 29.3 |
| Ga(OTf)3 | 0.01 | 乙酸正丁酯 | 59.2 | 1.2 | 0.8 | 31.0 |
*包括少量的双键异构体
◆“植二烯”是起始原料(由式III或IV表示的化合物)的脱氢反应形成的几种C-20异构体的混合物，并且可以例如通过蒸馏的简单方式从产物中脱除。
实施例2
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中，在氩气氛围中将19.7g(100mmol)TMHQA和25ml的γ-丁内酯搅拌加热到约110℃(油浴115℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP，见表2)之后，以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后，在回流下将反应混合物加热30分钟。将反应混合物冷却到80℃，并用50ml庚烷萃取三次。在减压下蒸发合并的庚烷相。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率，见表2。
表2：在γ-丁内酯中的反应结果
| 催化剂 | 催化剂的相对量[mol％] | PTMHQA的产率[％]* | TCPA的产率[％] | TCP的产率[％] | 植二烯的产率[％] |
| AgOTf | 0.01 | 50.6 | 2.0 | 0 | 23.6 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 37.4 | 18.5 | 0.2 | 24.9 |
| Hf(OTf)4 | 0.005 | 46.0 | 6.5 | 0 | 22.4 |
| Ga(OTf)3 | 0.01 | 41.3 | 9.4 | 0 | 24.6 |
*包括少量的异构体
实施例3
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中，在氩气氛围中将39.24g(200mmol)TMHQA、30g碳酸乙烯酯和450ml庚烷搅拌加热到回流(油浴140℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP，见表3)之后，以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。将反应混合物再加热10分钟，然后在大致20分钟内将庚烷蒸发掉。随后在80至90℃下将反应混合物加热经过表3中所列出的时间。将反应混合物冷却到80℃。向反应混合物中加入150ml的庚烷。在80至90℃下将反应混合物再搅拌10分钟。移走机械搅拌器，并将反应混合物冷却到5℃。分离出庚烷层，并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率，见表3。
表3：在碳酸乙烯酯和庚烷的双相溶剂体系中的反应结果
| 催化剂 | 催化剂的量[mol％] | 庚烷被蒸馏出后的反应时间[分钟] | TCPA的产率[％] | PTMHQA的产率[％]* | TCP的产率[％] | 植二烯的产率[％] |
| Sc(OTf)3 | 0.0125 | 60 | 90.7 | 1.6 | 0.5 | 3.5 |
| Sc(OTf)3 | 0.0125 | 75 | 92.1 | 0.6 | 0.6 | 3.3 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 25 | 92.3 | 0 | 2.5 | 3.2 |
| AgOTf | 0.01 | 25 | 87.0 | 6.1 | 0.3 | 3.9 |
| AgOTf | 0.01 | 60 | 93.0 | 0 | 2.1 | 2.5 |
| Hf(OTf)4 | 0.005 | 60 | 93.3 | 0.2 | 1.4 | 3.0 |
| Ga(OTf)3 | 0.01 | 25 | 92.2 | 0 | 2.1 | 3.2 |
*包括少量的双键异构体
实施例4
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中，在氩气氛围中将39.24g(200mmol)TMHQA、30g碳酸乙烯酯和450ml庚烷加热到回流(油浴140℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP，见下表4)之后，以表4中所列出的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后，分离出大约1.8ml的水。随后在回流下将反应混合物加热10分钟。在搅拌下将反应混合物冷却到5℃。将庚烷层分离出，并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(E，Z)-(全消旋)-PTMHQA(E∶Z＝2.2-2.4∶1)的产率，见表4。
表4：在由碳酸乙烯酯和庚烷组成的双相溶剂体系中的反应结果
| 催化剂 | 催化剂的量[mol％] | IP的加入速率[ml/min] | PTMHQA的产率[％]* | TCPA的产率[％] | TCP的产率[％] | 植二烯的产率[％] | IP的产率[％] |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 0.8 | 55.6 | 33.4 | 1.3 | 6.4 | 0 |
| Sc(OTf)3 | 0.01 | 0.8 | 72.5 | 1.9 | 0 | 4.8 | 12.1 |
| Sc(OTf)3 | 0.01 | 0.4 | 85.9 | 2.6 | 0 | 5.7 | 0 |
| Ga(OTf)3 | 0.0075 | 0.8 | 69.0 | 20.2 | 0.4 | 5.9 | 0 |
*包括少量的双键异构体
实施例5
在带有机械搅拌器、温度计、水分离器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中，加入9.7g(49.5mmol)TMHQA、40g碳酸乙烯酯、催化剂Gd(F3CSO3)3(催化剂的相对量基于IP，见表5)和50ml庚烷。在氩气氛围中加热反应混合物到回流(油浴140至145℃)。以0.6ml/min的速率加入11.9ml(33mmol)IP。在完成IP的加入之后，收集到大约0.2ml的水。在大致20分钟内蒸馏掉庚烷。随后在125至130℃下将反应混合物加热22小时。将反应混合物冷却到80℃。向碳酸酯相中加入50ml庚烷。在50℃下将反应混合物再搅拌10分钟。庚烷层分离出，并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油，并通过气相色谱(GC)(使用由1.0g角鲨烯、100ml吡啶和100ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)+1％三甲基氯硅烷(TMCS)组成的内标物)进行分析。基于IP的(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率，见表5。
表5：在Gd(F3CSO3)3作为催化剂时的反应结果
| Gd(F3CSO3)3的相对量[mol％] | 反应时间[小时] | TCPA的产率[％] | PTMHQA的产率[％]* | TCP的产率[％] | 植二烯的产率[％] |
| 2 | 22 | 61.4 | 11.7 | 0.4 | 6.4 |
| 1 | 22 | 62.4 | 12.9 | 0.4 | 6.0 |
| 0.5 | 17 | 64.3 | 11.1 | 0.5 | 7.4 |
| 0.2 | 20 | 35.2 | 40.2 | 0.0 | 7.0 |
*包括少量的双键异构体
实施例6
在氩气氛围中将1.00mmol(E/Z)-(全消旋)-PTMHQA转移到Schlenk管中，并将其溶解在3ml乙酸正丁酯或3ml γ-丁内酯或3ml甲苯或1.2g碳酸乙烯酯中。该溶液被加热到130至140℃(油浴温度)，并加入25μl(0.05mol％，基于PTMHQA)或12.5μl(0.025mol％，基于PTMHQA)的催化剂在水中的储备溶液(Sc(OTf)30.2mol；Ga(OTf)30.2mol；AgOTf 0.2mol；Hf(OTf)4 0.2mol)。将反应混合物加热1小时。接着该溶液被冷却到室温，并在减压下将溶剂脱除(在使用甲苯或乙酸正丁酯作为溶剂的情况下)。在使用γ-丁内酯作为溶剂的情况下，用约5ml庚烷萃取反应混合物三次。在使用碳酸乙烯酯作为溶剂的情况下，向反应混合物中加入5ml庚烷，并将混合物冷却至5℃，分离层，在真空中浓缩庚烷相。通过气相色谱(GC)分析来检测所得的油。基于PTMHQA的产率，见表6。
表6：PTMHQA环化成TCPA的结果
| 催化剂 | 催化剂的量[mol％] | 油浴温度[℃] | 溶剂 | TCPA的产率[％] | TCP的产率[％] | PTMHQA的产率[％]* | 植二烯的产率[％] |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 碳酸乙烯酯 | 94.9 | 0.1 | 6.0 | 0.9 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 140 | 碳酸乙烯酯 | 99.4 | 1.3 | 0.1 | 0.9 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | γ-丁内酯 | 100.7 | 1.0 | 0.1 | 1.2 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 乙酸正丁酯 | 5.7 | 0 | 85.8 | 4.7 |
| Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 甲苯 | 39.0 | 0 | 63.5 | 1.0 |
| AgOTf | 0.05 | 140 | 碳酸乙烯酯 | 94.8 | 0.3 | 6.0 | 0.9 |
| Ga(OTf)3 | 0.025 | 140 | γ-丁内酯 | 98.9 | 3 | 0 | 0.9 |
| Hf(OTf)4 | 0.025 | 140 | γ-丁内酯 | 97.6 | 0.7 | 0.7 | 1.6 |
*包括少量的双键异构体
Claims (34)
1.一种生产α-生育酚乙酸酯的方法，包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，使2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自由下面式III和IV表示的植醇、异植醇或植醇衍生物或异植醇衍生物反应，
其中当R＝OH时，式IV表示植醇；当R＝OH时，式III表示异植醇；在表示所述植醇衍生物或异植醇衍生物的式III和IV中，R＝C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子，n是阳离子Mn+的价态，R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述催化剂中，Mn+是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+或Hf4+。
3.如权利要求1所述的方法，其中在所述催化剂中，Mn+是Ag+、Ga3+、Sc3+或Hf4+。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中在所述催化剂中，R1是三氟甲基。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中基于2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或由式III或IV表示的化合物两者之中摩尔用量更少的那一种计算，所述催化剂的相对用量为0.001mol％至1mol％。
6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自植醇和异植醇的化合物反应。
7.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法在非质子非极性或非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法在极性溶剂和非极性溶剂的两相溶剂体系中进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述极性溶剂选自脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯、脂族和环状酮或其混合物，所述非极性溶剂选自脂族烃或芳族烃。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述极性溶剂至少是环状碳酸酯，所述非极性溶剂至少是线性的、带支链的或环状的C5至C15烷烃。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述极性溶剂是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯或其混合物，所述非极性溶剂是己烷、庚烷、辛烷、环己烷或甲基环己烷或其混合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中基于每mmol的该方法中所应用的由式III或IV代表的化合物，有机溶剂的用量为0.25ml至6ml，这些量都指溶剂的总量，即不管该反应是否在单相非极性有机溶剂或极性有机溶剂中进行或在非极性有机溶剂和极性有机溶剂双相溶剂体系中进行。
13.如权利要求12所述的方法，其中基于每mmol的该方法中所应用的由式III或IV代表的化合物，有机溶剂的用量为0.5ml至3ml。
14.如权利要求8所述的方法，其中在双相溶剂体系中非极性溶剂与极性溶剂的体积比在1∶5至30∶1的范围中。
15.如权利要求14所述的方法，其中在双相溶剂体系中非极性溶剂与极性溶剂的体积比在1∶3至20∶1的范围中。
16.如权利要求14所述的方法，其中在双相溶剂体系中非极性溶剂与极性溶剂的体积比在10∶1至15∶1的范围中。
17.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中在反应混合物中存在的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与由式III和IV表示的化合物的摩尔比在3∶1至0.8∶1之间。
18.如权利要求17所述的方法，其中在反应混合物中存在的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与由式III和IV表示的化合物的摩尔比在2∶1至1∶1之间。
19.如权利要求17所述的方法，其中在反应混合物中存在的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与由式III和/或IV表示的化合物的摩尔比在1.75∶1至1∶1之间。
20.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中该反应在20℃至160℃的温度下进行。
21.如权利要求20所述的方法，其中该反应在80℃至150℃的温度下进行。
22.如权利要求20所述的方法，其中该反应在105℃至150℃的温度下进行。
23.如权利要求20所述的方法，其中该反应在125℃至145℃的温度下进行。
24.如权利要求1所述的方法，其中在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，在非质子有机溶剂中使2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与异植醇或植醇反应，在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子，n是阳离子Mn+的价态，R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
25.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化，生成α-生育酚乙酸酯。
26.一种生产3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体的方法，包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下，使2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自由下面式III和IV表示的植醇、异植醇或植醇衍生物或异植醇衍生物反应，
其中当R＝OH时，式IV表示植醇；当R＝OH时，式III表示异植醇；在表示所述植醇衍生物或异植醇衍生物的式III和IV中，R＝C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；在式Mn+(R1SO3 -)n中，Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子，n是阳离子Mn+的价态，R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
27.如权利要求26所述的方法，其中在所述催化剂中，Mn+是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+或Hf4+。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中在所述催化剂中，R1是三氟甲基。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述方法在非质子非极性或非质子极性有机溶剂中进行。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述方法在极性溶剂和非极性溶剂的两相溶剂体系中进行。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述极性溶剂选自脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯、脂族和环状酮或其混合物，所述非极性溶剂选自脂族烃或芳族烃。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述极性溶剂至少是环状碳酸酯，所述非极性溶剂至少是线性的、带支链的或环状的C5至C15烷烃。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述极性溶剂是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯或其混合物，所述非极性溶剂是己烷、庚烷、辛烷、环己烷或甲基环己烷或其混合物。
34.如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中在双相溶剂体系中非极性溶剂与极性溶剂的体积比在1∶5至30∶1的范围中。
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071024 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |